ijcsInternational Journal of Cardiovascular SciencesInt. J. Cardiovasc. Sci.2359-48022359-5647Sociedade Brasileira de CardiologiaFGjqvtP4YcTFvRZ3V83jpzJS2359-5647201700060049610.5935/2359-4802.20170084S2359-56472017005003102Original ArticlesCirrhotic Patients with Child-Pugh C Have Longer QT IntervalsLanzieriPedro GemalGismondiRonaldo AltenburgChimelliMatheus de Castro Abi-RamiaCysneRaíssa PereiraGuaranáThaisMesquitaCláudio TinocoMocarzelLuís OtávioUniversidade Federal FluminenseNiteróiRJBrazilPrograma de Pós-graduação em Ciências Cardiovasculares da Universidade Federal Fluminense (UFF), Niterói, RJ - BrazilUniversidade Federal FluminenseMailing Address: Pedro Gemal Lanzieri, Departamento de Clínica Médica (MMC), Hospital Universitário Antônio Pedro Rua Marquês do Paraná, 303, 6º andar, Postal Code: 24033-900 Centro, Niteroi, RJ - Brazil. E-mail: pedrogemal@id.uff.br
Author contributions
Conception and design of the research: Lanzieri PG, Gismondi RA, Chimelli MCA, Cysne RP, Guaraná T, Mesquita CT, Mocarzel LO. Acquisition of data: Lanzieri PG, Gismondi RA, Chimelli MCA, Cysne RP, Guaraná T, Mesquita CT, Mocarzel LO. Analysis and interpretation of the data: Lanzieri PG, Gismondi RA, Chimelli MCA, Cysne RP, Guaraná T, Mesquita CT, Mocarzel LO. Statistical analysis: Lanzieri PG, Gismondi RA, Chimelli MCA, Cysne RP, Guaraná T, Mesquita CT, Mocarzel LO. Writing of the manuscript: Lanzieri PG, Gismondi RA, Chimelli MCA, Cysne RP, Guaraná T, Mesquita CT, Mocarzel LO. Critical revision of the manuscript for intellectual content: Lanzieri PG, Gismondi RA, Chimelli MCA, Cysne RP, Guaraná T, Mesquita CT, Mocarzel LO.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
23102017Nov-Dec2017306496503251120160504201710052017This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.AbstractBackground and aims:
Cirrhotic cardiomyopathy has been used to describe chronic cardiac dysfunction in cirrhotic patients with no previous structural heart disease. Additionally, QT prolongation is one of the most important cardiac alterations related to cirrhosis. Previous studies suggest that QT prolongation is associated with a higher mortality rate among cirrhotic patients. The aim of this study was to analyze QT intervals according to cirrhosis severity as measured by the Child-Pugh classification.
Materials and methods:
In a cross-sectional study, a total of 67 patients with nonalcoholic cirrhosis underwent clinical and electrocardiographic evaluation. Cirrhosis severity was classified according to the Child-Pugh score. The QT interval was measured by a 12-lead electrocardiogram.
Results:
The QT intervals were longer in patients in the Child-Pugh C group than those in the Child-Pugh A and B groups (459 ± 33 vs 436 ± 25 and 428 ± 34 ms, respectively, p = 0.004). There was a positive correlation between the QT interval and the Child-Pugh score in individuals with Child-Pugh scores ≥ 7 (r = 0.50, p < 0.05) and QT intervals ≥ 440 ms (r = 0.46, p < 0.05).
Conclusion:
The present study showed longer QT intervals in patients with Child-Pugh C cirrhosis, which reinforced the relationship between the severity of cirrhosis and electrocardiographic findings of cirrhotic cardiomyopathy. Moreover, this finding emerged in patients with no cardiac symptoms, which highlighted the importance of a simple and noninvasive method (ECG) to identify cirrhotic patients with cardiomyopathy.
Liver cirrhosis is a progressive pathological process characterized by fibrosis and nodular regeneration. A variety of well-known etiologies can cause cirrhosis, such as hepatitis virus infection (hepatitis B and C virus), drugs (including alcohol), autoimmune diseases, genetic diseases and nonalcoholic steatohepatitis. In addition to liver damage, cirrhotic patients have renal, pulmonary, hemodynamic and cardiac dysfunction that increase morbidity and mortality.1
Cirrhotic cardiomyopathy has been used to describe chronic cardiac dysfunction in cirrhotic patients with no previous structural heart disease.1 It is defined by the finding of one or more of the following changes: normal or augmented systolic function at rest but poor contractile response to stress; diastolic dysfunction; structural abnormalities in cardiac chambers; and electrophysiological changes.2 These abnormalities occur to a varied degree in up to 50% of cirrhotic patients.3
Most patients with cirrhotic cardiomyopathy are asymptomatic and, for this reason, complementary exams are important to identify them.1 The electrocardiography (ECG) is a low-cost and noninvasive method that may help to identify patients with cirrhotic cardiomyopathy. QT prolongation is one of the most important cardiac alterations related to cirrhosis and is easily determined by ECG. A prolonged QT interval is associated with a higher mortality rate among patients with chronic liver disease.4 In a study on QT prolongation in cirrhotic patients, when QT intervals were over 440 ms, the survival rate was significantly lower than in patients with shorter QT intervals. In the same study, during a median follow-up of 19 months, cirrhotic patients who died had longer QT intervals than those who survived (463 ± 7 versus 435 ± 3 ms, p < 0.001).5
Most previous studies have included patients with cirrhosis of alcoholic etiology.2,6,7 As alcohol may have direct cardiac toxicity, it is important to study QT intervals in nonalcoholic cirrhosis. The aim of this study was to analyze QT intervals in patients with nonalcoholic cirrhosis according to their cirrhosis severity estimated by the Child-Pugh classification.
Materials and MethodsPatient population
Patients were recruited from our outpatient cirrhosis clinics. The inclusion criterion was a previous diagnosis of cirrhosis confirmed by histopathology, clinical features and/or liver transient elastography. We excluded patients with alcoholic cirrhosis, electrolytic disorders in the last three months, angina, exertional dyspnea, palpitations, syncope and/or previous structural cardiac disease (including atrial fibrillation, myocardial infarction, valvar disease, heart failure, and/or complete left branch block). All of the patients agreed to participate by written informed consent. The hospital ethics committee approved the study (CAAE 3844813.5.0000.5243).
Study design
The present study had a cross-sectional design. At the same visit, patients underwent a clinical evaluation, ECG and Child-Pugh score calculation.8 The Child-Pugh score was used to divide patients in groups A, B and C. A post hoc analysis was done to compare cirrhosis etiologies between patients receiving and not receiving beta-blocker therapy. Laboratory data were collected from patient's medical records, and those conducted more than three months before this study were excluded from the analysis. Patients underwent 12-lead ECGs using an Eletrotouch EP-3 (Philips Dixtal, São Paulo, Brazil) at a paper speed of 25 mm/s. The QT interval was manually measured from the beginning of the Q wave (or R wave when Q was absent) until the end of the T wave in all 12 leads. The end of the T wave was defined as the point of return to the T-P baseline or the nadir of the curve between the T and the U wave when U waves were present. Leads in which the end of the T wave could not be determined, with a low-amplitude T wave, and isoelectric leads were eliminated. Three consecutive sinus beats were measured per lead, and a mean QT interval was calculated. The maximum average QT interval in any of the 12 leads was obtained for each patient. The measurements were made by a single observer blinded to the Child-Pugh classification. Additionally, QT was corrected according to heart rate (RR interval) using both the Bazett and Fridericia formulas (QTc = QT/2√RR and QTc = QT/3√RR, respectively).9,10 Both formulas have been previously used to study QT prolongation in cirrhotic patients with no significant difference between them.11
Statistical analysis
We used the Kolmogorov-Smirnov test to assess the normality of data. Parameters with normal distribution are presented as mean ± standard deviation (SD). The other parameters are presented as median ± interquartile range (25-75). An ANOVA (parametric) or Kruskal-Wallis (nonparametric) was used to compare the three groups, and the Tukey's HSD test was used for the subgroup analysis. Correlations were evaluated using Pearson's correlation coefficient and categorical variables were compared using chi-square test. We used previous studies on QT intervals in similar populations to estimate the sample size. Assuming an alpha error of 5% and a SD of 35 ms, we included 11 patients in each group with 80% power to detect a 45 ms difference in the QT intervals between the groups.12 Statistical significance was determined by a-level of 0.05. We used Statistica 12 (Statsoft, Tulsa, USA) for the database management and statistical analysis.
Results
In total, 67 patients were included by consecutive sampling and classified according to the Child-Pugh score (Table 1). Hepatitis virus infection was the most common etiology in all the groups, representing 71.6% of the entire study sample. Demographic, clinical and laboratorial data are shown in Table 1.
Baseline demographic, clinical and laboratory characteristics of 67 patients with nonalcoholic cirrhosis by Child-Pugh classification
A (n = 36)
B (n = 20)
C (n = 11)
p value
Age
58 ± 11
58 ± 13
61 ± 9
0.828
Men/women (n)
72% (26) / 28% (10)
50%(10) / 50% (10)
27% (3) / 63% (8)
0.255
Etiology (n)
Viral
78% (28)
70% (14)
55% (6)
0.408
Autoimmune
17% (6)
10% (2)
9% (1)
0.770
Drugs
3% (1)
0
0
0.675
Biliary
0
10% (2)
0
0.100
NASH
3% (1)
5% (1)
9% (1)
0.576
Criptogenic
0
5% (1)
27% (3)
0.016a
Beta blocker (n)
30% (11)
75% (15)
27% (3)
0.228
Spironolactone (n)
8% (3)
45% (9)
54% (6)
0.265
Diuretics (n)
33% (12)
55% (11)
27% (3)
0.237
eGFR (ml/min)
77 ± 24
78 ± 26
87 ± 33
0.590
Total Bilirrubin (µmol/l)
24.7 ± 11.6
41.5 ± 29.7
43.4 ± 7.8
0.002a
INR
1.19 ± 0.14
1.33 ± 0.17
1.70 ± 0.18
<0.001a
Serum K (mEq/L)
4.3 ± 0.5
4.1 ± 0.5
4.2 ± 0.3
0.551
Serum Mg (mEq/L)
1.8 ± 0.4
1.8 ± 0.6
1.8 ± 0.2
0.974
Serum Ca (mEq/L)
8.2 ± 0.4
8.4 ± 0.5
8.0 ± 0.3
0.606
Serum Na (mEq/L)
139 ± 2
139 ± 2
134 ± 6
0.001a
Values are mean ± standard deviation or frequency distribution, unless otherwise specified. NASH, non-alcoholic steatohepatitis; eGFR, estimated glomerular filtration rate; INR, international normalized ratio.
p < 0.05, Student t test (continuous variables) or chi-square test (categorical variables).
The QT intervals were longer in patients of the Child-Pugh C group (Figure 1). There were no differences between the Bazett and Fridericia QT correction formulas (data not shown). Differences between the groups persisted when we analyzed the subgroups by viral etiology. Other etiologies had too few patients for a statistical analysis. In the subgroup of patients receiving beta-blockers, the QT intervals were also prolonged in the Child-Pugh C group (Figure 2). In addition, there was a positive correlation between the QT interval and the Child-Pugh score in individuals with Child-Pugh scores ≥ 7 (r = 0.50, p < 0.05) (Figure 3). In subjects with QT intervals ≥ 440 ms, the Child-Pugh score and QT interval were also correlated (r = 0.46, p < 0.05) (Figure 4).
QT intervals in the Child-Pugh A, Child-Pugh B and Child-Pugh C groups. QT intervals are presented as the means + standard deviation. *, p < 0.05 by ANOVA; †, p < 0.05 versus the Child-Pugh A group by Tukey’s HSD test.
QT interval in patients using beta-blockers divided into Child-Pugh A, Child-Pugh B and Child-Pugh C groups. QT interval as mean + standard deviation. *, p < 0.05 by ANOVA; †, p < 0.05 versus the Child-Pugh A group by Tukey’s HSD test.
Correlation between QT interval and Child-Pugh score in subjects with Child-Pugh scores ≥ 7.
Correlation between QT interval and Child-Pugh score in subjects with QT intervals ≥ 440 ms.
Discussion
The present study showed a longer QT interval in Child-Pugh C cirrhotic patients, which reinforced the notion of a relationship between severity of cirrhosis and ECG findings of cirrhotic cardiomyopathy. Other studies have reported similar results, highlighting the importance of a simple and noninvasive method (ECG) to identify cirrhotic patients with cardiomyopathy.1,11,12
Even though the mechanism of the prolongation of QT intervals is not fully elucidated, it is attributed to autonomic changes caused by cirrhosis.14 The QT interval extends from the earliest activation of ventricular myocardium to the end of the latest ventricular repolarization. Therefore, QT intervals can be prolonged either because of a delay in the activation or because the complex process of repolarization is prolonged. Repolarization, per se, could be prolonged due to electrolytic abnormalities or previous cardiac disease.7 In our study, we chose to exclude patients with these conditions so that the QT prolongation could be attributed solely to autonomic dysfunction caused by cirrhosis. In addition, reductions in circulating blood volume and hyperdynamic circulation enhance sympathetic nervous system and renin-angiotensin-aldosterone system activities. The resulting increased cardiac output and reduced systemic vascular resistance may induce myocardial remodeling and left ventricular hypertrophy, causing systolic and diastolic dysfunction and, hence, cardiomyopathy. Sympathetic nervous system hyperactivity also contributes to myocardial dysfunction because of an increase in the levels of inflammatory cytokines such as interleukin-1b, interleukin-6 and tumor necrosis factor alpha.13
Other factors associated with prolonged QT intervals in cirrhosis are disease severity, serum uric acid levels and alcoholic etiology.12 The majority of our patients had hepatitis virus infection as the cause of cirrhosis, and this subgroup analysis also showed QT prolongation in cirrhotic Child-Pugh C patients. In addition, patients with more severe cirrhosis had a positive correlation between QT interval and Child-Pugh score. As alcohol is directly toxic to myocytes, we chose to exclude patients with alcoholic cirrhosis from this study.13 However, previous studies on alcoholic cirrhosis observed QT prolongation in patients with Child C cirrhosis.2,14 Regarding electrolytic alterations, serum potassium, calcium and magnesium levels were similar between the groups. Hyponatremia observed in the Child-Pugh C group was expected in these patients and was not severe.11 We believe that hyponatremia did not influence QT prolongation in the patients with Child-Pugh C cirrhosis.
In a study with 38 cirrhotic patients (50% male), Mozos et al. showed that corrected QT values were higher in Child-Pugh C cirrhotic patients (Child-Pugh A: 462 ± 25 ms, Child-Pugh B: 493 ± 62 ms and Child-Pugh C: 520 ± 45 ms, p < 0.001). Genovesi et al.12 also observed that Child-Pugh C patients had higher QT intervals.7 In a study of 409 cirrhotic patients, Bal et al.6 reported higher corrected QT in the Child-Pugh C group than the Child-Pugh B group (451±43 vs 434 ± 31 ms, p < 0.001).8 Despite similar ages and genders, mean corrected QT in our study was lower than the study by Mozos et al.12 and similar to the results by Genovesi et al.7 and Bal et al.8 The exclusion of alcoholic etiology and inclusion of patients receiving beta-blockers may explain the observed differences in corrected QT in absolute values. Most of all, these studies strengthened the notion that Child-Pugh C patients should be monitored for QT prolongation.
Beta-blocker use reduces QT intervals as well as portal pressure and hyperdynamic response in cirrhotic patients.13,14 Thus, this medication was indicated in most patients in the Child-Pugh B and C groups as variceal bleeding prophylaxis.15-17 Hypotension is the most common reason for beta-blocker withdrawal in Child-Pugh C patients.16,17 Most of our subjects in the Child-Pugh B and C groups were receiving beta-blockers. In a post hoc analysis of patients receiving beta-blockers, QT was longer in the Child-Pugh C group than in the A and B groups. Most of the previous studies on QT prolongation in cirrhosis have excluded the use of this medication.2,9,10,11,12 In our opinion, it is important to report this population because most real-world Child-Pugh B and Child-Pugh C cirrhotic patients are beta-blocker users.
A limitation of our study was the small sample size and the cross-sectional design. Thus, a study with a larger cohort is needed to confirm our results and better understand the prognosis of a prolonged QT interval. Such study could also clarify the relationship between cirrhotic cardiomyopathy and the severity of liver disease. In addition, the predominant etiology of cirrhosis in our patients was hepatitis C virus infection. Studies of other common etiologies of cirrhosis, such as nonalcoholic steatohepatitis , are highly desirable.
Conclusion
Patients with Child-Pugh C non-alcoholic cirrhosis show longer QT interval than Child-Pugh A or B patients. This difference persists despite beta-blocker use. Thus, an ECG should be considered in patient with more severe non-alcoholic cirrhosis.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This article is part of the thesis of master submitted by Pedro Gemal Lanzieri, from Universidade Federal Fluminense.
Ethics approval and consent to participate
This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.
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Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento e objetivos:
A cardiomiopatia cirrótica tem sido usada para descrever a disfunção cardíaca crônica em pacientes cirróticos sem doença cardíaca estrutural prévia. Além disso, o prolongamento do intervalo QT é uma das alterações cardíacas mais importantes relacionadas à cirrose. Estudos prévios sugerem que o prolongamento QT está associado com uma taxa de mortalidade mais alta em pacientes cirróticos. O objetivo deste estudo foi analisar intervalos QTs segundo a gravidade da cirrose, medida pela classificação Child-Plugh.
Materiais e métodos:
Em um estudo transversal, um total de 67 pacientes com cirrose não alcoólica submeteu-se à avaliação clínica e eletrocardiográfica. A gravidade da cirrose foi classificada de acordo com o escore Child-Pugh. O intervalo QT foi medido por um eletrocardiograma de 12 derivações.
Resultados:
Os intervalos QTs foram mais longos em pacientes no grupo Child-Plugh C que nos grupos Child-Pugh A e B (459 ± 33 vs 436 ± 25 e 428 ± 34 ms, respectivamente, p = 0,004). Houve uma correlação positiva entre o intervalo QT e o escore Child-Pugh em indivíduos com escore Child-Pugh ≥ 7 (r = 0,50; p < 0,05) e intervalos QT ≥ 440 ms (r = 0,46, p < 0,05).
Conclusão:
O presente estudo mostrou que pacientes com cirrose Child-Plugh C apresentam intervalos QTs mais longos, o que reforçou a relação entre a gravidade da cirrose e achados eletrocardiográficos da cardiomiopatia cirrótica. Além disso, esse resultado foi encontrado em pacientes sem sintomas cardíacos, o que destacou a importância de um método simples e não invasivo, como o eletrocardiograma, para identificar pacientes cirróticos com cardiomiopatia. (Int J Cardiovasc Sci. 2017; [online].ahead print, PP.0-0)
Palavras-chave:CardiomiopatiasCirrose Hepática / mortalidadeSíndrome do QT LongoEletrocardiografia / métodosIntrodução
A cirrose hepática é um processo patológico progressivo caracterizado por fibrose e regeneração nodular. A cirrose pode ser causada por uma variedade de causas bem conhecidas, tais como infecção pelo vírus da hepatite (hepatite B e C), drogas (incluindo álcool), doenças autoimunes, doenças genéticas, e esteatose hepática não alcoólica. Além do dano hepático, os pacientes cirróticos também apresentam disfunção renal, pulmonar, hemodinâmica, e cardíaca que aumentam a morbimortalidade.1
A cardiomiopatia cirrótica tem sido usada para descrever a disfunção cardíaca crônica em pacientes cirróticos sem doença cardíaca estrutural prévia.1 A condição é definida pela presença de uma ou mais destas alterações: função sistólica normal ou aumentada em repouso, mas baixa resposta contrátil ao estresse; disfunção diastólica; anormalidades estruturais nas câmaras cardíacas; e alterações eletrofisiológicas.2 Tais anormalidades ocorrem em graus variados em até 50% dos pacientes cirróticos.3
A maioria dos pacientes com cardiomiopatia cirrótica são assintomáticos e, por isso, são importantes exames complementares para identificá-los.1 A eletrocardiografia (ECG) é um método de baixo custo, não invasivo, que pode auxiliar na identificação de pacientes com cardiomiopatia cirrótica. O prolongamento do intervalo QT é uma das principais alterações cardíacas relacionadas à cirrose, e facilmente determinado por ECG. Um intervalo QT prolongado está associado com uma taxa de mortalidade mais elevada entre pacientes com doença hepática crônica.4 Em um estudo sobre prolongamento do QT, a taxa de sobrevida foi significativamente mais baixa em pacientes com intervalos QTs maiores que 440 ms que em pacientes com intervalos QTs mais curtos. No mesmo estudo, durante um acompanhamento de 19 meses (mediana), os pacientes cirróticos que morreram apresentavam intervalos QTs mais longos que aqueles que sobreviveram (463 ± 7 versus 435 ± 3 ms, p < 0.001).5 A maioria dos estudos prévios incluiu pacientes com cirrose de etiologia alcoólica.2,6,7 Uma vez que o álcool pode ter uma toxicidade cardíaca direta, é importante estudar intervalos de QT em pacientes com cirrose não alcoólica. O objetivo deste estudo foi analisar os intervalos QT em pacientes com cirrose não alcoólica, segundo a gravidade da cirrose estimada pela classificação de Child-Pugh.
Materiais e MétodosPopulação
Os pacientes foram recrutados no ambulatório de cirrose de nossa instituição. O critério de inclusão foi diagnóstico prévio de cirrose confirmado por histopatologia, características clínicas e/ou elastografia hepática transitória. Excluímos pacientes com cirrose alcoólica, distúrbios eletrolíticos nos últimos três meses, angina, dispneia aos esforços, palpitações, síncope e/ou doença cardíaca estrutural prévia (incluindo fibrilação atrial, infarto do miocárdio, doença valvar, insuficiência cardíaca e/ou bloqueio completo do ramo esquerdo). Todos os pacientes concordaram em participar mediante termo de consentimento por escrito. O comitê de ética do hospital aprovou o estudo (CAAE 3844813.5.0000.5243).
Delineamento do estudo
Este foi um estudo de delineamento transversal. Em uma mesma visita, os pacientes submeteram-se a uma avaliação clínica, ECG, e cálculo do score Child-Pugh.8 O escore Child-Pugh foi usado para dividir os pacientes em grupos A, B e C. Uma análise post hoc foi utilizada para comparar as etiologias da cirrose entre pacientes recebendo betabloqueadores e pacientes sem tratamento com betabloquadores. Dados laboratoriais foram coletados de prontuários médicos, e aqueles realizados há mais de três meses do estudo foram excluídos da análise. Os pacientes foram submetidos a ECG de 12 derivações usando o aparelho Eletrotouch EP-3 (Philips Dixtal, São Paulo, Brasil) e velocidade do papel de 25 mm/s. O intervalo QT foi medido manualmente do início da onda Q (ou onda R na ausência da onda Q) até o final da onda T em todas as 12 derivações. O final da onda T foi definido como o ponto de retorno ao T-P basal ou como o nadir da curva entre a onda T e a onda U quando ondas U estavam presentes. Foram excluídas derivações em que não foi possível determinar o final da onda T, derivações com onda T de baixa amplitude, e derivações isoelétricas. Três batimentos sinusais consecutivos foram medidos por derivação, e calculado o intervalo QT médio. O maior intervalo QT médio em qualquer uma das 12 derivações foi obtido de cada paciente. As medidas foram feitas por um único observador cego quanto à classificação Child-Pugh. Além disso, o intervalo QT foi corrigido de acordo com a frequência cardíaca (intervalo RR) usando as fórmulas de Bazett e de Fridericia (QTc = QT/2√RR e QTc = QT/3√RR, respectivamente).9,10 Ambas as fórmulas foram previamente utilizadas no estudo do prolongamento do QT em pacientes cirróticos, sem diferença significativa entre elas.11
Análise estatística
Utilizamos o teste de Kolmogorov-Smirnov para avaliar a normalidade dos dados. Os parâmetros com distribuição normal são apresentados em média ± desvio padrão. Os outros parâmetros são apresentados em mediana ± intervalo interquartil (25-75). Comparações entre os três grupos foram realizadas pela ANOVA (paramétrico) ou Kruskal-Wallis (não paramétrico), e o teste de Tukey HSD foi usado para análise dos subgrupos. As correlações foram avaliadas pelo coeficiente de correlação de Pearson e as variáveis categóricas foram comparadas pelo teste do qui-quadrado. Nós estimamos o tamanho da amostra com base em estudos prévios sobre intervalos QT em populações similares. Assumindo um erro alfa de 5% e um desvio padrão de 35 ms, incluímos 11 pacientes em cada grupo, com poder de 80% para detectar uma diferença de 45 ms nos intervalos QT entre os grupos.12 A significância estatística foi determinada por um α de 0,05. Utilizamos o programa Statistica 12 (Statsoft, Tulsa, EUA) para o gerenciamento dos dados e análise estatística.
Resultados
No total, 67 pacientes foram incluídos por amostragem consecutiva, e classificados de acordo com o escore Child-Pugh (Tabela 1). A infecção por vírus da hepatite foi a etiologia mais comum em todos os grupos, representando 71,6% da amostra total. Dados demográficos, clínicos e laboratoriais são apresentados na Tabela 1.
Características demográficas, clínicas e laboratoriais basais de 67 pacientes com cirrose não alcoólica por classificação Child-Pugh
A (n = 36)
B (n = 20)
C (n = 11)
Valor p
Idade
58 ± 11
58 ± 13
61 ± 9
0,828
Homens/mulheres (n)
72% (26) / 28% (10)
50%(10) / 50% (10)
27% (3) / 63% (8)
0,255
Etiologia (n)
Viral
78% (28)
70% (14)
55% (6)
0,408
Autoimune
17% (6)
10% (2)
9% (1)
0,770
Medicamentosa
3% (1)
0
0
0,675
Biliar
0
10% (2)
0
0,100
NASH
3% (1)
5% (1)
9% (1)
0,576
Criptogênica
0
5% (1)
27% (3)
0,016a
Betabloqueador (n)
30% (11)
75% (15)
27% (3)
0,228
Espironolactona (n)
8% (3)
45% (9)
54% (6)
0,265
Diuréticos (n)
33% (12)
55% (11)
27% (3)
0,237
TFGe (ml/min)
77 ± 24
78 ± 26
87 ± 33
0,590
Bilirrubina Total (µmol/l)
24,7 ± 11,6
41,5 ± 29,7
43,4 ± 7,8
0,002a
INR
1,19 ± 0,14
1,33 ± 0,17
1,70 ± 0,18
< 0,001a
K sérico (mEq/L)
4,3 ± 0,5
4,1 ± 0,5
4,2 ± 0,3
0,551
Mg sérico (mEq/L)
1,8 ± 0,4
1,8 ± 0,6
1,8 ± 0,2
0,974
Ca sérico (mEq/L)
8,2 ± 0,4
8,4 ± 0,5
8,0 ± 0,3
0,606
Na sérico (mEq/L)
139 ± 2
139 ± 2
134 ± 6
0,001a
Valores em média ± desvio padrão ou distribuição de frequência, ou outro especificado. NASH: Nonalcoholic Steatohepatitis; TFGe, taxa de filtração glomerular estimada; INR, razão normalizada internacional.
p < 0,05, teste t de Student (variáveis contínuas) ou teste do qui quadrado (variáveis categóricas).
Os intervalos QT foram mais longos nos pacientes do grupo Child-Plugh C (Figura 1). Não houve diferenças entre as fórmulas de Bazett e de Fridericia de correção de QT (dados não apresentados). As diferenças entre os grupos persistiram quando analisamos os subgrupos por etiologia viral. Outras etiologias tinham muito poucos pacientes para uma análise estatística. No subgrupo de pacientes recebendo betabloqueadores, os intervalos QT também foram prolongados no grupo Child-Pugh C (Figura 2). Além disso, houve uma correlação positiva entre o intervalo QT e o escore Child-Pugh nos pacientes com escore de Child-Pugh ≥ 9 (r = 0,50; p < 0,05) (Figura 3). Nos indivíduos com intervalos QT ≥ 440 ms, também houve correlação entre o escore de Child-Pugh e o intervalo QT (r = 0,46; p < 0,05) (Figura 4).
Intervalos QT nos grupos Child-Pugh A, Child-Pugh B e Child-Pugh C. Intervalos QT são apresentados em média + desvio padrão. *, p < 0,05 pela ANOVA; †, p < 0,05 versus grupo Child-Pugh A pelo teste de Tukey HSD.
Intervalo QT em pacientes usando betabloqueadores divididos em grupos Child-Pugh A, Child-Pugh B e Child-Pugh C. Intervalo QT apresentado em média + desvio padrão. *, p < 0,05 pela ANOVA; †, p < 0,05 versus grupo Child-Pugh A pelo teste de Tukey HSD.
Correlação entre o intervalo QT e o escore Child-Pugh em indivíduos com escore Child-Pugh ≥ 7.
Correlação entre o intervalo QT e o escore Child-Pugh em indivíduos com intervalos QT ≥ 440 ms.
Discussão
O presente estudo mostrou que pacientes cirróticos Child-Pugh C apresentam um intervalo QT mais longo, o que reforça a ideia de uma relação entre a gravidade da cirrose e achados ecocardiográficos na cardiomiopatia cirrótica. Outros estudos relataram resultados similares, destacando a importância de um método simples e não invasivo (ECG) para identificar pacientes cirróticos com cardiomiopatia.1,11,12
Apesar de não ter sido totalmente elucidado, o mecanismo do prolongamento dos intervalos QT é atribuído a alterações autonômicas causadas pela cirrose.14 O intervalo QT dura do início da ativação do miocárdio ventricular até o final da última repolarização ventricular. Assim, os intervalos QT podem estar prolongados devido a um atraso na ativação ou a um prolongamento do complexo processo de repolarização. A repolarização, em si, poderia estar prolongada devido a distúrbios eletrolíticos ou doença cardíaca prévia.7 Em nosso estudo, optamos por excluir pacientes com essas condições de modo que o prolongamento do QT poderia ser atribuído unicamente à disfunção autonômica causada pela cirrose. Ainda, reduções no volume sanguíneo circulante e a circulação hiperdinâmica aumentam as atividades do sistema nervoso simpático e do sistema renina-angiotensina-aldosterona. O aumento do débito cardíaco e a redução da resistência vascular resultantes podem levar ao remodelamento do miocárdio e hipertrofia ventricular esquerda, causando disfunção sistólica e diastólica e, assim, cardiomiopatia. A hiperatividade do sistema nervoso simpático também contribui à disfunção miocárdica devido a um aumento nos níveis de citocinas inflamatórias, tais como interleucina-1b, interleucina-6, e fator de necrose tumoral alfa.13
Outros fatores associados com intervalos QT prolongados na cirrose são gravidade da doença, níveis de ácido úrico, e etiologia alcoólica.12 A maioria de nossos pacientes apresentaram infecção por vírus da hepatite como causa da cirrose, e este subgrupo também mostrou prolongamento do intervalo QT em pacientes cirróticos Child-Pugh. Ainda, pacientes com cirrose mais grave apresentaram uma correlação positiva entre o intervalo QT e o escore Child-Pugh. Uma vez que o álcool é diretamente tóxico aos miócitos, optamos também por excluir pacientes com cirrose alcoólica do presente estudo.13 Contudo, estudos prévios sobre cirrose alcoólica observaram prolongamento do intervalo QT em pacientes com cirrose Child C.2,14 Em relação às alterações eletrolíticas, os níveis de potássio, cálcio e magnésio foram similares entre os grupos. A hiponatremia observada no grupo Child-Pugh C era esperada nesses pacientes e não era grave.11 Acreditamos que a hiponatremia não tenha influenciado o prolongamento do QT nos pacientes com cirrose Child-Pugh C.
Em um estudo com 38 pacientes cirróticos (50% homens), Mozos et al.12 mostraram que os valores QT corrigidos foram maiores nos pacientes cirróticos Child-Pugh C (Child-Pugh A: 462 ± 25 ms, Child-Pugh B: 493 ± 62 ms e Child-Pugh C: 520 ± 45 ms, p < 0,001). Genovesi et al.6 também observaram que pacientes Child-Pugh C apresentaram intervalos QT mais elevados. Em um estudo com 409 pacientes cirróticos, Bal et al.7 relataram intervalo QT corrigido mais elevado no grupo Child-Pugh C que no grupo Child-Pugh B (451 ± 43 vs 434 ± 31 ms, p < 0.001). Apesar de idades e sexo similares, o QT corrigido médio em nosso estudo foi mais baixo que no estudo de Mozos et al.12 e similar aos resultados apresentados por Genovesi et al.6 e Bal et al.7 A exclusão da etiologia alcoólica e a inclusão dos pacientes recebendo betabloqueadores podem explicar as diferenças observadas no QT corrigido em valores absolutos. Esses estudos, principalmente, reforçaram a ideia de que pacientes Child-Pugh C devem ser monitorados quanto ao prolongamento QT.
O uso de betabloqueadores reduz os intervalos QT, bem como a pressão portal e a resposta hiperdinâmica em pacientes cirróticos.13,14 Portanto, essa medicação foi indicada à maioria dos pacientes nos grupos Child-Pugh B e C como profilaxia ao sangramento varicoso.15-17 A hipotensão é a causa mais comum da descontinuação de betabloqueadores em pacientes Child-Pugh C.16,17 A maioria dos indivíduos nos grupos Child-Pugh B e C estava recebendo betabloqueadores. Em uma análise post hoc de pacientes recebendo betabloqueadores, o intervalo QT foi mais longo no grupo Child-Pugh C que nos grupos Child-Pugh A e B. A maioria dos estudos prévios com prolongamento do QT em pacientes cirróticos excluiu o uso dessa medicação.2,9,10,12 Em nossa opinião, é importante mencionar pacientes usuários de betabloqueadores, uma vez que, no mundo real, a maioria dos pacientes cirróticos Child-Pugh B e C são usuários de betabloqueadores.
Uma limitação deste estudo foi o pequeno tamanho da amostra e o delineamento transversal. Assim, um estudo com uma coorte maior é necessário para confirmar nossos resultados e melhor compreender o prognóstico de um intervalo QT prolongado. Tal estudo poderia também esclarecer a relação entre a cardiomiopatia cirrótica e a gravidade da doença hepática. Além disso, a etiologia predominante de cirrose em nossos pacientes foi infecção pelo vírus C da hepatite. Estudos incluindo outras etiologias comuns da cirrose, tais como a esteatohepatite não alcoólica, são desejáveis.
Conclusão
Pacientes com cirrose não alcoólica Child-Pugh C apresentam intervalo QT mais longo que pacientes Child-Pugh A ou B. Essa diferença persiste mesmo com o uso de betabloqueadores. Assim, o exame de ECG deveria ser considerado em pacientes com cirrose não alcoólica mais grave.
Fontes de Financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação Acadêmica
Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Pedro Gemal Lanzieri pela Universidade Federal Fluminense.
Aprovação Ética e consentimento informado
Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.