ijcs International Journal of Cardiovascular Sciences Int. J. Cardiovasc. Sci. 2359-4802 2359-5647 Sociedade Brasileira de Cardiologia XZFg3hhdd9MMPPC7SwKLFHR S2359-56472017000600469 10.5935/2359-4802.20170082 S2359-56472017005002102 Original Articles NT-ProBNP at Admission Versus NT-ProBNP at Discharge as a Prognostic Predictor in Acute Decompensated Heart Failure Magalhães Janine Soares Fábio Noya Márcia Neimann Gabriel Andrade Lucas Correia Luiz Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública Salvador BA Brazil Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, Salvador, BA - Brazil Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública Mailing Address: Luis C. L. Correia, MD, PhD Av. Princesa Leopoldina, 19/402. Postal Code: 40.150-080, Salvador, BA - Brazil E-mail: lccorreia@terra.com.br

Author contributions

Conception and design of the research: Magalhães J., Soares F., Correia L. Acquisition of data: Magalhães J. Analysis and interpretation of the data: Soares F. Statistical analysis: Soares F. Writing of the manuscript: Noya M. Critical revision of the manuscript for intellectual content: Noya M. Supervision / as the major investigador: Niemann G., Andrade L.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 25 09 2017 Nov-Dec 2017 30 6 469 475 11 07 2015 04 09 2015 05 06 2017 This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License Abstract Background:

Patients admitted for decompensated heart failure (HF) receive intensive diuretic and vasodilator therapy in the first days. Normally, this is a successful approach that leads to HF compensation and hospital discharge. However, recurrences within the first week of discharge are common.

 Objective:

to evaluate whether the main predictor of recurrent outcomes in patients with HF is the severity of decompensation at admission or patient's blood volume after clinical management.

 Methods:

Prospective, cohort study of patients admitted between January 2013 and October 2014, with diagnosis of acute decompensated HF, who were followed-up for 60 days after discharge. Inclusion criterion was increased plasma NT-proBNP (> 450 pg/mL for patients younger than 50 years or > 900 pg/mL for patients older than 50 years). Primary outcome was the combination of cardiovascular death with rehospitalization for decompensated HF in 60 days.

 Results:

Ninety patients were studied, with median NT-proBNP at admission of 3,947pg/mL (IQR: 2,370 - 7,000 pg/mL), and median NT-proBNP at discharge of 1,946pg/mL (IQR: 1,000 - 3,781 pg/mL). The incidence of combined outcome was 30% (12.2% of deaths and 20% of rehospitalization). The area under the ROC curve for NT-proBNP at admission and 60-day cardiovascular events was 0.49 (p = 0.89; 95% CI = 0.36 - 0.62). The area under the curve of NT-proBNP absolute variation for 60 day-events was 0.65 (p = 0.04; 95%CI = 0.51 - 0.79), and the area under the curve for NT-BNP at discharge was 0.69 (p = 0.03; 95%CI = 0.58 - 0.80). In the multivariate analysis, pre-discharge NT-proBNP was a predictor of the primary outcome, independently of the NT-proBNP at admission and other risk factors.

 Conclusion:

Different from the severity of decompensation at hospitalization, blood volume after compensation of HF is associated with recurrent event. This finding suggests that, regardless of initial severity, therapy response during hospitalization is determinant of the risk of recurrent decompensation.

 Keywords: Heart Failure / therapy Heart Failure / mortality Ventricular Dysfunction Natriuretic Peptide Hospitalization Introduction

Acute decompensated heart failure (ADHF) is the main cause of hospitalization in individuals older than 65 years.1 Usually, the use of intravenous diuretics and vasodilators during hospitalization promotes a rapid relief of congestive HF. Nevertheless, hospitalization rate is high. Thus, it is important to identify mechanisms of symptom recurrence after hospital discharge, in order to determine whether the major triggering factor is the severity of initial decompensation or the capacity of patients to respond to the therapy.

Plasma concentration of NT-proBNP (N-terminal of the prohormone brain natriuretic peptide) reflects alteration of blood volume regulation in patients with ADHF, with a positive correlation with pulmonary capillary pressure.2-4 Besides, the reduction in NT-proBNP levels directly reflects blood volume response to diuretic therapy.5-7

With the aim of assessing the prognostic role of blood volume in both clinical decompensation at hospital admission and clinical compensation at discharge, plasma levels of NT-proBNP were measured in 90 consecutive patients admitted to a cardiac intensive care unit.

 Methods Sample selection

Patients with diagnosis of ADHF consecutively admitted to a cardiac unit of a tertiary hospital between January 2013 and October 2014 were included in the Heart Failure Registry. The inclusion criteria to this registry are the increase in plasma NT-proBNP (> 450 pg/mL in patients younger than 50 years or > 900 pg/mL for patients older than 50 years), and the presence of at least one of these characteristics: 1) dyspnea at rest or in the last 15 days; 2) signs of low cardiac output (hypotension - systolic blood pressure < 90 mHg; oliguria - urine output < 0.5 mL/kg/h; decreased level of consciousness); 3) signs of right heart failure (hepatomegaly, edema in lower limbs, jugular vein stasis). Exclusion criteria included age under 18 years, pregnancy, or refusal to participate in the study. The study was approved by the Ethics Committee of the institution, and all patients signed the informed consent form.

 Determination of NT-proBNP plasma levels

NT-proBNP plasma levels were determined in blood samples collected as soon as the patient was admitted to the emergency, to obtain the shortest time between the onset of symptoms and blood collection. Another measurement was performed when the patient was clinically stable according to physician's judgment and able to be discharged. NT-proBNP measurements were performed in serum by ELFA (Enzyme-Linked Fluorescent Assay).

 Cardiovascular outcomes

Primary outcome was defined as 60-day cardiovascular death and/or rehospitalization by decompensated heart failure. Patients' follow-up was performed during hospitalization and by telephone interview for assessment of combined symptoms at day 60 after discharge. Cardiovascular death was defined as sudden death or heart failure decompensation.

 Statistical analysis

NT-proBNP values were expressed as median and interquartile range (IQR) and, as they were normally distributed, between-group comparisons were performed by the Mann-Whitney test. Analysis of NT-proBNP as a prognostic factor for cardiovascular outcomes in 60 days was performed by analysis of the area under the ROC (Receiver Operating Characteristics - ROC) curve. We also evaluated values of plasma NT-proBNP at hospital admission and discharge, as well as the absolute variation (difference between NT-proBNT at admission and NT-proBNT at discharge).

NT-proBNT was adjusted for clinical variables of death and rehospitalization for ADHF by logistic regression. First, an exploratory analysis of predicting variables was conducted, and then these variables were inserted into the model by the backward method. Kaplan Meier survival curves were plotted for patients with NT-proBNT levels above and below the median, and compared by the Log-rank test. Statistical significance was set at p < 0.05. Spearman correlation test (non-parametric test) was also conducted between NT-proBNT at admission and NT-proBNT absolute variation. Analyzes were performed by the SPSS software version 17.0 (SPSS Inc., Chicago, USA).

 Sample size calculation

Sample size was estimated for adequate statistical power of pre-established analyzes, and to obtain a statistically significant ROC curve, with an area under the curve of 0.75 and event rates of 25%. A pilot study was conducted with the first 30 patients, and we found an event rate of 30%.

 Results Sample characteristics

A total of 90 patients (55% men) with diagnosis of ADHF, aged 69 ± 16 years were studied; 92% of them had dyspnea as a symptom of decompensation, and 95% were hospitalized with NYHA (New York Heart Association Functional Classification) class III/IV. Mean hospitalization period was 5 days. Ischemic heart disease was found in 50% of patients, and 49% of the sample had left ventricular ejection fraction (LVEF) lower than 40%. Among the causes of decompensation, low adherence to treatment was found in 41% of patients, and infection in 21% of patients. Median NT-proBNT at admission was 3,947 pg/mL (IQR: 2,370 - 7,000 pg/mL). Median absolute variation between admission and reversal of decompensation was -1533 pg/mL (IIQ = -3569 - 747 pg/mL), whereas NT-pro-BNP at discharge was 1,946 pg/mL (IIQ = 1000 - 3781 pg/mL).

During hospitalization, all patients received intravenous diuretics, 46% received angiotensin-converting-enzyme inhibitor, 36% received angiotensin receptor blockers, 71% received beta-blockers, 48% received intravenous nitroglycerin and 9% dobutamine. Other clinical features are described in Table 1.

General characteristics of the sample
Variables (n = 90)
Clinical data
Age (years) (mean and SD) 69 ± 16
Male sex 50 (55%)
Systolic blood pressure (mmHg)(mean and SD) 150 ± 35
Heart rate (bpm) (mean and SD) 92 ± 30
Creatinine (mg/dl)(mean and SD) 1.2 ± 0.6
Urea (mg/dl)(mean and SD) 60 ± 30
Prognostic score
ADHERE ( median and IQR) - 3 (IQ = - 3.6 a - 2.2)
OPTIMIZE (mean and SD) 35 ± 6
Heart failure etiology
Ischemic 45 (50%)
Hypertensive 18 (20%)
Chagasic 3 (3%)
Others 24 (27%)
Left ventricular ejection fraction
< 40% 43 (49%)
> 40% 42 (47%)
Therapy during hospitalization
ACEI 32 (46%)
ARB 25 (36%)
Beta-blockers 50 (71%)
Spironolactone 19 (27%)
Furosemide 90 (100%)
Digitalis 16 (23%)
Hydralazine 15 (21%)
Nitrate 30 (43%)
Dobutamine 6 (9%)
Nytroglicerin 34 (48%)
Nitroprusside 6 (9%)
Values of NT-proBNP
At admission 3,947 (IQ = 2,370 a 7,000)
Absolute variation -1,533 (IQ = - 3,569 a 747)
Discharge 1,946 (IQ = 1,000 a 3,781)
60-day cardiovascular outcomes
Combined (cardiovascular death and rehospitalization) 30 (34%)
Cardiovascular deaths after discharge 8 (9%)
Rehospitalization 22 (24%)

ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor blocker

During the first 60 days of admission, there was an incidence of 30% (n = 30) of combined cardiovascular events, 12.2% (n = 11) deaths in the first hospitalization (index hospitalization), and 20% (n = 18) of readmissions for heart failure.

 Association between NT-proBNP and cardiovascular events

Median NT-proBNP at admission was similar between the patients free from events (3,341 pg/mL; IQR: 2,338 - 7,464 pg/mL) and those who had outcomes during the 60 days of follow-up (4,000 pg/mL; IQR = 2,376 - 6,927 pg/mL; p = 0.81). Also, the area under the ROC curve for NT-pro-BNP as an event predictor was 0.49 (95%IC: 0.36 - 0.62; p=0.89), suggesting the absence of predictive value (Figure 1A). Cardiovascular event-free survival was similar between the groups with NT-pro-BNP above the median and those with NT-pro-BNP below the median (67% vs 63%; p = 0.89; HR =1.07; 95%CI = 0.47 - 2.41; p = 0.86).

ROC curve of combined events - 60-day mortality and rehospitalization. NT-proBNP at admission (A); NT-proBNP absolute variation (B); NT-proBNP at discharge (C); Kaplan Meier curve of events or discharge b NT-proBNP at discharge (above or below the median)

Regarding NT-proBNP variation, the absolute reduction was greater in the group free of cardiovascular events (- 2300 pg/mL; IQR: -4024 to -508 pg/mL) than in the group with outcomes after discharge (-1040 pg/mL; IQR = -2500 to - 832 pg/mL; p = 0.018). According to the area under the curve, the performance of NT-proBNP was 0.65 (95%CI: 0.53 - 0.77; p = 0.04) (Figure1B). Event-free survival was statistically different between the groups with absolute NT-proBNP variation above and below the median (52% vs 80%; p = 0.07; HR = 0.35; 95% CI = 0.16 - 0.78; p = 0.01).

NT-proBNP levels at discharge were higher among patients who required rehospitalization (2,300 pg/mL; IQR = 1,400 - 4,007 pg/mL), as compared with those free of events (1,489 pg/ml; IQR = 800 - 2,900 pg/ml; p = 0.003). The performance of this variable according to the area under the ROC curve was 0.69 (95% CI: 0.58 - 0.81; p = 0.03) (Figure 1C). Event-free survival was statistically different between the groups with NT-proBNP above and below the median (53% vs 78%; p = 0.01; HR = 0.097; 95% CI = 0.013 - 0.71; p = 0.02) (Figure 1D).

There was a strong correlation between NT-proBNP at admission and the absolute variation during hospitalization (r= - 0.86; P=0.001), suggesting that these values may influence the medical approach to the negative water balance.

 Multivariate analysis

In logistic regression analysis of both NT-proBNP at discharge (OR = 1.003; 95%CI = 1.0007 - 1.001; p = 0.009) and NT-proBNP absolute variation (OR = 1,001; IC 95% = 0,999 - 1,002; p = 0,17), NT-proBNP at discharge was an independent predictor, regardless of outcome occurrence, whereas the absolute variation lost its significance, which suggests that blood volume prior to hospital discharge is the strongest determinant.

In the second logistic regression model, we tested the predictive value of NT-proBNP at discharge, independently of the variables likely to have a causal effect on the outcome. Covariables included in the model were age, creatinine, and LVEF. After adjustment of the model, NT-proBNP at discharge (OR = 1.002; 95% CI = 1.001 - 1.003; p = 0.027) and creatinine (OR = 6.03; 95%CI = 2.63 - 13.8; P = 0.001) remained associated with the outcome, whereas age and LVEF lost its statistical significance (Table 2).

Logistic regression with NT-proBNP adjusted for the risk factors for combined events (death or rehospitalization)
Variables OR (95%CI) p-value
Age 2.69 (0.94-7.62) 0.85
Creatinine 6.03 (2.63-13.8) 0.001
Left ventricular ejection fraction 1.005 (0.956-1.056) 0.72
NT-proBNP at discharge 1.002 (1.001-1.003) 0.02
Discussion

The present study suggests that blood volume variation during hospitalization is more important than blood volume at admission for the prognosis of patients with ADHF. NT-proBNP at discharge, resulting from the clinical approach during hospitalization, was the strongest prognostic factor.

Different from studies with a blind design, in the present study in which the medical staff had access to the NT-proBNP values, the severity of decompensation at admission was not associated with any of the outcomes. The strong correlation between NT-proBNP at admission and its decrease suggests the possibility that the NT-proBNP levels were used as a base for therapy intensity, resulting in a greater reduction in blood volume. Besides, it is possible that hypervolemic patients are more responsive to diuretic therapy, regardless of the dose applied.

Our results are similar to those reported in an unblinded study by O'Brien et al.,8 which showed that NT-proBNP at discharge, rather than admission, acts as a predictor of adverse prognosis following acute left ventricular failure. A recent systematic review suggests that few studies with high methodological quality has been performed in this area, which emphasizes the importance of our study.9

In our analysis, another predictor factor of cardiovascular events was serum creatinine at admission, as demonstrated in previous studies.10 Changes in renal filtration are recognized as prognostic markers in heart failure patients. Multiple mechanisms, not fully elucidated, may explain this finding, since some of these patients already have pre-existing lesions. Another mechanism is cardiorenal syndrome type 1, which is the acute renal injury secondary to decompensated heart failure.

One limitation of this study is its single-center design which limits the generalization of the results. For a better analysis, an interaction test should be performed between reduced LVEF and NT-proBNP, but such analysis was not possible due to small sample size. Besides, analyses of creatinine levels at discharge and its variation during hospitalization should also be performed for a better evaluation of this variable, similarly to what was performed with NT-proBNP.

From a clinical standpoint, the present study suggests that the therapy should focus on blood volume optimization before hospital discharge. This can be performed by assessment of cumulative water balance, change of body weight and radiologic data as well. On the other hand, due to its objectivity, NT-proBNP may be an important parameter of blood volume control before discharge, since there are limitations in the clinical examination for subclinical congestion.

 Conclusion

Different from the severity of decompensation at hospitalization, blood volume after compensation of heart failure is associated with recurrent events, as evaluated by NT-proBNP plasma levels. This finding suggests that therapy response during hospitalization, rather than initial severity, was determinant of recurrent decompensation within 60 days of hospital discharge. This hypothesis should be confirmed by randomized clinical trials that investigate the use of NT-proBNP during hospitalization.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

 References 1 Rosamond W, Flegal K, Furie K, Go A, Greenlund K, Haase N, et al; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics - 2008 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation. 2008;117(4):e25-e146. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.187998. Erratum in: Circulation. 2010;122(1):e10. Rosamond W Flegal K Furie K Go A Greenlund K Haase N American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee Heart disease and stroke statistics - 2008 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee Circulation 2008 117 4 e25 e146 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.187998 2 Forfia PR, Watkins SP, Rame JE, Stewart KJ, Shapiro EP. Relationship between B-type natriuretic peptides and pulmonary capillary wedge pressure in the intensive care unit. 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Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Magalhães J., Soares F., Correia L. Obtenção de dados: Magalhães J. Análise e interpretação dos dados: Soares F. Análise estatística: Soares F. Redação do manuscrito: Noya M. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Noya M. Supervisão / como investigador principal: Niemann G., Andrade L.

Potencial Conflito de Interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamento:

Pacientes internados por insuficiência cardíaca (IC) descompensada recebem intensa terapia diurética e vasodilatadora nos primeiros dias, conduta normalmente bem-sucedida na compensação do quadro, permitindo alta hospitalar. No entanto, é comum a recorrência de agravamento nas primeiras semanas após a alta.

 Objetivo:

Avaliar se o principal preditor de recorrência de desfechos em pacientes com IC é o grau de descompensação na admissão ou o estado volêmico obtido após controle clínico.

 Métodos:

coorte prospectiva de pacientes admitidos entre janeiro de 2013 e outubro de 2014, com diagnóstico de IC agudamente descompensada, acompanhados até 60 dias após a alta hospitalar. O critério de inclusão foi aumento da dosagem plasmática do NT-proBNP (> 450 pg/mL para pacientes abaixo de 50 anos ou NT-proBNP > 900 pg/mL para pacientes acima de 50 anos). O desfecho primário foi a combinação de óbito cardiovascular após compensação e reinternação por IC descompensada em 60 dias.

 Resultados:

Foram estudados 90 pacientes, com mediana do NT-proBNP da admissão 3947 pg/mL (IIQ = 2370 pg/mL a 7000 pg/mL), mediana da variação absoluta do NT-proBNP de -1533 pg/mL (IIQ = -3569 pg/mL a 747 pg/mL), e mediana do NT-proBNP da alta de 1946 pg/mL (IIQ = 1000 pg/mL a 3781 pg/mL). A incidência do desfecho combinado foi de 30%, sendo 12,2% de óbitos e 20% de readmissão. A curva ROC do NT-proBNP da admissão e eventos cardiovasculares em 60 dias apresentou uma área sob a curva de 0,49 (p = 0,89; IC 95% = 0,36 - 0,62). A variação absoluta do NT-proBNP apresentou área sob a curva de 0,65 (p = 0,04; IC 95% = 0,51 - 0,79) para eventos em 60 dias, e o NT-proBNP da alta apresentou área sob a curva de 0,69 (p = 0,03; IC 95% = 0,58 - 0,80). Em análise multivariada, NT-proBNP que precedeu a alta foi preditor do desfecho primário, independente do valor mensurado na admissão e de outros fatores de risco.

 Conclusão:

Diferente do grau de descompensação que motivou a internação, o estado volêmico obtido após compensação da IC se associa a eventos recorrentes. Este achado sugere que, independentemente da gravidade inicial, é a resposta ao tratamento durante o internamento que determina a vulnerabilidade do paciente para nova descompensação.

 Palavras-chave: Insuficiência Cardíaca / terapia Insuficiência Cardíaca / mortalidade Disfunção Ventricular Peptídeos Natriuréticos Hospitalização Introdução

A insuficiência cardíaca (IC) agudamente descompensada representa o principal motivo de internação em indivíduos com mais de 65 anos.1 A introdução de diurético venoso e vasodilatadores durante o internamento normalmente promove rápida compensação do quadro congestivo. No entanto, a taxa de reinternação é elevada. Dessa forma, torna-se importante identificar mecanismos de recorrência de sintomas após a alta hospitalar, definindo se o maior determinante é a gravidade da descompensação inicial ou a capacidade do paciente em responder à terapêutica instituída.

A concentração plasmática do NT-proBNP (N-terminal of the prohormone brain natriuretic peptide) traduz o grau de descompensação volêmica nos pacientes com IC agudamente descompensada, apresentando correlação positiva com pressão capilar pulmonar.2-4 Além disso, a evidente redução dos valores de NT-proBNP reflete sensivelmente a resposta volêmica do paciente à terapia diurética.5-7

Com o objetivo de avaliar o papel prognóstico da volemia no momento da descompensação na admissão e na alta hospitalar após a compensação clínica, medimos o nível plasmático do NT-proBNP em 90 pacientes consecutivamente internados em unidade cardiológica intensiva.

 Método Seleção da Amostra

Pacientes admitidos consecutivamente em unidade especializada em cardiologia de um hospital terciário, com diagnóstico de IC agudamente descompensada, entre janeiro de 2013 e outubro de 2014, foram incluídos no Registro de Insuficiência Cardíaca. Os critérios de inclusão nesse registro são o aumento da dosagem plasmática do NT-proBNP (> 450 pg/ml para pacientes abaixo de 50 anos ou > 900 pg/ml para pacientes acima de 50 anos) e a presença de pelo menos uma das seguintes características: 1) dispneia em repouso ou nos últimos 15 dias; 2) sinais de baixo débito cardíaco (hipotensão - pressão arterial sistêmica < 90mmHg; oligúria - diurese < 0,5 ml/Kg/h; ou rebaixamento do nível de consciência); 3) sinais de IC direita (hepatomegalia, edema de membros inferiores ou estase de jugular). Critérios de exclusão foram assim estabelecidos: pacientes menores de 18 anos, mulheres grávidas ou pacientes que não concordassem em participar do estudo. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa da Instituição, e todos os pacientes assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

 Dosagem plasmática de NT-proBNP

A dosagem do NT-proBNP foi realizada em amostra de sangue colhida imediatamente após a chegada do paciente à emergência, para obter o menor tempo possível entre o início dos sintomas e a coleta do material. Uma nova dosagem do NT-proBNP foi realizada quando o médico julgou o paciente clinicamente estável e com condições clínicas para receber alta hospitalar. A dosagem foi feita no soro pela técnica ELFA (Enzyme-Linked Fluorescent Assay).

 Desfechos cardiovasculares

O desfecho primário foi definido pela combinação de óbito cardiovascular e/ou re-hospitalização por IC descompensada em 60 dias. Os pacientes foram acompanhados durante toda a fase hospitalar e, após a alta, foi feito contato por telefone aos 60 dias para detecção dos desfechos combinados. O óbito cardiovascular foi definido como morte súbita ou por descompensação da IC.

 Análise Estatística

Os valores do NT-proBNP foram descritos em mediana e intervalo interquartil (IIQ) e comparados entre os dois grupos com o teste não paramétrico de Mann-Whiney, pois apresentaram uma distribuição não normal. A avaliação do desempenho do NT-proBNP como fator prognóstico para desfechos cardiovasculares em 60 dias foi feita pela análise da área sob a curva ROC (Receiver Operating Characteristic). Também foram analisados os valores de NT-proBNP da admissão, da alta, e a sua variação absoluta (diferença entre NT-proBNT na admissão e NT-proBNT na alta hospitalar).

O NT-proBNP foi ajustado para variáveis clínicas conhecidas para morte e re-hospitalização por IC agudamente descompensada por regressão logística, realizando-se primeiro uma análise exploratória das variáveis preditoras e, posteriormente, inserindo-as no modelo pelo método backward. As curvas de sobrevida de Kaplan Meier foram construídas para grupos com valores do NT-proBNP acima e abaixo da mediana, e comparadas pelo teste de Log-rank. O valor de P considerado estatisticamente significante foi de 0,05. Também foi realizado teste de correlação de Spearman (análise não paramétrica) entre o NT-proBNP da admissão e a variação absoluta do NT-proBNP. Foi utilizado o software SPSS para análise dos dados (versão 17.0, SPSS Inc., Chicago, USA).

 Cálculo do Tamanho Amostral

A amostra foi dimensionada para conferir poder estatístico às análises preestabelecidas. O cálculo do tamanho amostral foi utilizado para encontrar uma curva ROC com significância estatística, estimando uma área sob a curva de 0,75 e taxa de eventos de 25%. Realizado um estudo piloto com os primeiros 30 pacientes, encontramos uma taxa de eventos de 30%.

 Resultados Características da Amostra

Foram estudados 90 pacientes, sendo 55% do sexo masculino, com diagnóstico de IC agudamente descompensada e idade de 69 ± 16 anos; 92% apresentaram dispneia como sintoma da descompensação, e 95% foram internados com classe funcional III/IV da New York Heart Association Functional Classification (NYHA). O tempo médio de internação foi de 5 dias. A cardiopatia isquêmica foi encontrada em 50% dos pacientes, e 49% da amostra apresentava fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) abaixo de 40%. Foram identificadas como causas da descompensação a inadequada aderência ao tratamento, encontrada em 41% dos pacientes, e infeção, registrada em 21% dos pacientes. A mediana do NT-proBNP na admissão foi 3947 pg/mL (IIQ: 2370 - 7000 pg/mL). A mediana da variação absoluta entra a admissão e o quadro compensado foi -1533 pg/mL (IIQ = - 3569 - 747 pg/mL), enquanto ao NT-pro-BNP da alta foi de 1946 pg/mL (IIQ = 1000 - 3781 pg/mL).

Durante a hospitalização, todos os pacientes fizeram uso de diurético venoso, 46% usaram algum inibidor da enzima conversora da angiotensina I, 36% utilizaram antagonistas dos receptores da angiotensina, 71% fizeram uso de betabloqueadores, em 48% foi aplicada nitroglicerina venosa e 9% necessitaram de dobutamina. As demais características clínicas estão descritas na Tabela 1.

Características gerais da amostra estudada
Variáveis (n = 90)
Dados Clínicos
Idade (anos) (média e DP) 69 ± 16
Sexo masculino 50 (55%)
Pressão Arterial Sistólica (mmHg)(média e DP) 150 ± 35
Frequência Cardíaca (bpm) (média e DP) 92 ± 30
Creatinina (mg/dl)(média e DP) 1,2 ± 0,6
Ureia (mg/dl)(média e DP) 60 ± 30
Escore prognóstico
ADHERE (mediana e IIQ) - 3 (IQ = - 3,6 a - 2,2)
OPTIMIZE (média e DP) 35 ± 6
Etiologia da IC
Isquêmica 45 (50%)
Hipertensiva 18 (20%)
Chagásica 3 (3%)
Outras 24 (27%)
Fração de Ejeção do VE*
< 40% 43 (49%)
> 40% 42 (47%)
Terapêutica hospitalar
IECA 32 (46%)
BRA 25 (36%)
Beta-bloqueador 50 (71%)
Espironolactona 19 (27%)
Furosemida 90 (100%)
Digital 16 (23%)
Hidralazina 15 (21%)
Nitrato 30 (43%)
Dobutamina 6 (9%)
Nitroglicerina 34 (48%)
Nitroprussiato 6 (9%)
Valores do NT-pro BNP
Admissão 3947 (IQ = 2370 a 7000)
Variação absoluta -1533 (IQ = - 3569 a 747)
Alta 1946 (IQ = 1000 a 3781)
Desfechos cardiovasculares em 60dias
Combinados( óbitos cardiovasculares e reinternação) 30 (34%)
Óbitos cardiovasculares após a alta 8 (9%)
Reinternação 22 (24%)

VE: Ventrículo esquerdo; IECA: Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina; BRA: Bloqueadores dos receptores da Angiotensina II.

O seguimento dos primeiros 60 dias da admissão demonstrou a incidência de eventos cardiovasculares combinados de 30% (n = 30), sendo 12,2% (n = 11) de óbitos na primeira internação índice de internação) e 20% (n = 18) de readmissões por recorrência da IC.

 Associação de NT-proBNP e desfechos cardiovasculares

A mediana do NT-proBNP plasmático na admissão foi semelhante entre os pacientes que evoluíram livre de eventos em 60 dias (3341 pg/ml; IIQ = 2338 - 7464 pg/mL) e aqueles que apresentaram desfechos (4000 pg/mL; IIQ = 2376 - 6927 pg/mL; p = 0,81). Da mesma forma, a área sob a curva ROC do NT-proBNP na predição de eventos foi de 0,49 (IC 95% = 0,36 - 0,62; p = 0,89), rejeitando seu valor preditivo (Figura 1 A). A sobrevida livre de eventos cardiovasculares foi similar entre os grupos de pacientes com NT-proBNP acima e abaixo da mediana (67% vs 63%; p = 0,89; HR = 1,07; IC 95% = 0,47 - 2,41; p = 0,86).

Curva ROC para predizer eventos combinados- mortalidade e reinternamento em 60 dias; A. NT-proBNP de admissão; B. Variação absoluta do NT-proBNP; C. NT-proBNP da alta; D. Curva Kaplan Meier de eventos ou apenas alta, por NT-proBNP da alta (> ou < mediana)

Quanto à variação do NT-proBNP, houve maior redução absoluta no grupo livre de eventos cardiovasculares (- 2300 pg/ml; IIQ = - 4024 a - 508 pg/ml) comparado ao grupo com desfechos após a alta (- 1040 pg/ml; IIQ = - 2500 a - 832 pg/ml; p = 0,018). O desempenho da variação absoluta do NT-proBNP, de acordo com a área abaixo da curva, foi de 0,65 (IC 95% = 0,53 - 0,77; p = 0,04) (Figura1B). A sobrevida livre de eventos foi estatisticamente diferente entre os pacientes, com a variação absoluta do NT-proBNP acima e abaixo da mediana (52% vs 80%; p = 0,07; HR = 0,35; IC 95% = 0,16 - 0,78; p = 0,01).

Quanto ao NT-proBNP medido após o estado de compensação, a concentração foi maior em pacientes que evoluíram com necessidade de novo internamento (2300 pg/mL; IIQ = 1400 - 4007 pg/mL), comparado aos pacientes livres de eventos (1489 pg/mL; IIQ = 800 - 2900 pg/mL; p = 0,003). O desempenho deste NT-proBNP de acordo com a área abaixo da curva foi de 0,69 (IC 95% = 0,58 - 0,81; p = 0,03) (Figura 1C). A sobrevida livre de eventos foi estatisticamente diferente entre os pacientes dos grupos com NT-proBNP da alta acima e abaixo da mediana (53% vs 78%; p = 0,01; HR = 0,097; IC 95% = 0,013 - 0,71; p = 0,02) (Figura 1D).

Houve forte correlação entre o valor do NT-proBNP na admissão e a sua variação absoluta durante a internação (r = - 0,86; p = 0,001), sugerindo que esses valores influenciam a conduta médica quanto à negativação do balanço hídrico.

 Análise multivariada

Em análise de regressão logística na qual foram inseridos simultaneamente o valor NT-proBNP da alta (OR = 1,003; IC 95% = 1,0007 - 1,001; p = 0,009) e a variação absoluta do NT-proBNP (OR = 1,001; IC 95% = 0,999 - 1,002; p = 0,17), o primeiro permaneceu preditor, independentemente de desfechos, enquanto o segundo perdeu significância, indicando que o mais forte determinante é a volemia que precede a alta.

Em segundo modelo de regressão logística, testamos o valor preditor do NT-proBNP da alta, independente de variáveis com plausibilidade de influência causal no desfecho. As covariáveis incluídas no modelo foram idade, creatinina e FEVE. Após ajuste, o NT-proBNP da alta (OR = 1,002; IC 95% = 1,001 - 1,003; P = 0,027) e a creatinina (OR = 6,03; IC 95% = 2,63 - 13,8; P = 0,001) permaneceram associados ao desfecho, enquanto idade e FEVE perderam significância estatística (Tabela 2).

Análise de regressão logística ajustando o valor do NT-proBNP na alta para fatores de risco para eventos combinados (morte e re internamento)
Variáveis OR (IC95%) Valor de p
Idade 2,69 (0,94-7,62) 0,85
Creatinina 6,03 (2,63-13,8) 0,001
Fração de ejeção VE* 1,005 (0,956-1,056) 0,72
NT-proBNP na alta 1,002 (1,001-1,003) 0,02
Discussão

O presente estudo sugere que a variação da volemia durante a internação é mais importante que o estado volêmico no momento da admissão para a determinação do prognóstico de pacientes com IC agudamente descompensada. De fato, o NT-proBNP que precedeu a alta, resultado da evolução durante a internação, foi o mais forte fator prognóstico.

Diferindo de estudos de metodologia cega, no presente trabalho em que a equipe médica conhecia os valores do NT-proBNP, o grau de descompensação no momento da admissão não mostrou associação com os desfechos analisados. A forte correlação entre o valor do NT-proBNP da admissão e sua queda sugere a possibilidade de o resultado do NT-proBNP ter motivado uma maior agressividade de tratamento, resultando em maior redução da volemia. Além disso, é possível que pacientes mais hipervolêmicos sejam mais bem responsivos à terapia diurética, independentemente das doses utilizadas.

Nossos resultados são semelhantes aos de O'Brien et al.,8 que realizaram um estudo não cego, o qual demonstrou que o valor do NT-proBNP da alta, em detrimento do valor da admissão, atua como fator preditor de eventos adversos após insuficiência ventricular esquerda aguda. Uma recente revisão sistemática sugere ser esta uma área pouco explorada por estudos de alta qualidade metodológica, enfatizando a importância de nosso trabalho.9

Outro fator preditor de eventos cardiovasculares, em nossa análise, foi a creatinina sérica da admissão, como já demonstrado em outros trabalhos.10 Alterações da taxa de filtração renal são, reconhecidamente, marcadores prognósticos em pacientes com IC. Mecanismos que justifiquem esse achado são múltiplos e não completamente elucidados, uma vez que parte desses pacientes já apresenta lesão preexistente. Outro mecanismo é a síndrome cardiorrenal tipo I, a lesão renal aguda secundária à descompensação da IC.

Como limitações, este foi um estudo realizado em um único centro, em um hospital terciário, e esses resultados não devem ser generalizados. Para uma melhor análise, um teste de interação deveria ter sido feito entre pacientes com FEVE reduzida e o NT-proBNP, porém o tamanho amostral não permitiu essa análise. Além disso, a creatinina da alta e a sua variação durante o internamento também deveriam ter sido analisadas para melhor avaliação do comportamento dessa variável, assim como foi feito com o NT-proBNP.

Do ponto de vista clínico, o presente estudo sugere que o tratamento deva ser direcionado para a otimização da volemia antes da alta. Isso pode ser realizado pela avaliação do balanço hídrico acumulado, variação do peso e ainda complementado por dados radiológicos. Por outro lado, é possível que o NT-proBNP seja um importante marcador da adequação do controle volêmico antes da alta, dada a sua objetividade, visto que há limitações no exame clínico para avaliar congestão subclínica.

 Conclusão

Diferente do grau de descompensação que motivou a internação, o estado volêmico, conforme avaliado pelo nível plasmático do NT-proBNP após compensação da insuficiência cardíaca se associa a eventos recorrentes. Esse achado sugere que independente da gravidade inicial, é a resposta ao tratamento durante o internamento que determinou a vulnerabilidade do paciente para nova descompensação em 60 dias. Essa hipótese deve ser confirmada por ensaios clínicos randomizados que testem, na prática, a utilização de NT-proBNP durante a internação.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.