ijcs International Journal of Cardiovascular Sciences Int. J. Cardiovasc. Sci. 2359-4802 2359-5647 Sociedade Brasileira de Cardiologia Wn9g8Rgk4GXsPQDJTbqh67P S2359-56472017000600466 10.5935/2359-4802.20170090 Editorial New Cholesterol Targets of SBC Guidelines on Dyslipidemia Magalhães Maria Eliane Campos UERJ Hospital Universitário Pedro Ernesto Rio de Janeiro RJ Brazil Hospital Universitário Pedro Ernesto (UERJ) e Hospital Pró-Cardíaco, Rio de Janeiro, RJ - Brazil Universidade do Estado do Rio de Janeiro Hospital Pró-Cardíaco Rio de Janeiro RJ Brazil Hospital Pró-Cardíaco Mailing Address: Maria Eliane Campos Magalhães, Av. N. Sra de Copacabana, 769/603. Postal Code: 22050-002, Copacabana, Rio de Janeiro - Brazil. E-mail: elianecm@gmail.com Nov-Dec 2017 30 6 466 468 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Keywords: Atherosclerosis Cholesterol / standards Dyslipidemias Risk Factor Reference Standards

Evidence from clinical trials and meta-analysis have demonstrated that the most effective LDL (low-density lipoprotein) cholesterol-lowering treatment is associated with unequivocal benefits for reducing atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) events.1 More recently, clinical trials concluded that the addition of ezetimibe and of a new class of drugs, inhibitors of proprotein convertase subtilisin/kexine type 9 (iPCSK9), to statins, were able to reduce LDL-C to levels not previously achieved with the available therapy so far.2-4

Is this context, the results of the IMPROVE-IT study - Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial,2 with statins plus ezetimibe compared to statin monotherapy, achieved strict lipid control (LDL-c of 53.7 vs. 69.5 mg/dL, respectively) in patients with acute coronary syndrome, that is, individuals at high cardiovascular risk. In this study, patients achieving LDL-cholesterol levels less than 50 mg/dL had a significantly lower risk of major cardiovascular events compared to patients with LDL cholesterol levels above this value. The risk category was proportionally lower as the level of LDL-C decreased.2 Although at modest levels, there was an incremental cardiovascular event risk reduction, except mortality.

More recent clinical trials, also in subjects at high cardiovascular risk, on secondary prevention of atherosclerotic disease with PCSK9 inhibitors, notably with evolocumab (The Fourier study - Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk)3 and with bococizumab (Spire 1 and Spire 2 trials - Studies of PCSK9 Inhibition and the Reduction of Vascular Events,),4 in combination with high-dose statin treatment regimens, have also shown major cardiovascular events reduction (except cardiovascular and general mortality). In the Fourier study,3 LDL cholesterol levels decreased to a median of 30 mg per deciliter (with LDL-C reduction of 59% from baseline in 48 weeks) and reduced by 15% the risk of the composite primary outcome (cardiovascular death, myocardial infarction, stroke, hospitalization for unstable angina and coronary revascularization). However, only the Spire 2 study showed a significant benefit associated with the use of bococizumab.4 It is worth noting that, in the joint analysis of the SPIRE 1 and 2 trials, LDL-C had decreased by 56% by the 14th week of the study. The findings are in line with those observed with the evolocumab in the Global Assessment of Plaque Regression with a PCSK9 Antibody as Measured by Intravascular Ultrasound (GLAGOV)5 trial, which evaluated the volume of atherosclerotic plaque, and showed that the cardiovascular benefits persisted even when LDL-C levels were reduced to 20-25 mg/dL. The study showed an average reduction of 1% in atheroma volume after 18 months of treatment and about two-thirds of patients showed plaque regression.5

On the other hand, Mendelian randomization studies involving more than 300,000 carriers of more than 50 genetic variants had already consistently demonstrated that lower LDL-C levels throughout life were associated with a decreased risk of ASCVD development. This not only demonstrated the causal relationship between LDL-C and ASCVD, but also a consistent dose-dependent log-linear association between the magnitude of LDL-C reduction and the risk of developing ASCVD.6

Due to these evidences, the Department of Atherosclerosis of the Brazilian Society of Cardiology (SBC-DA) released, in 2017, the Update of the Brazilian Dyslipidemias Directive and Prevention of Atherosclerosis,7 in accordance with the major international Guidelines on the subject,8 and created the "very high cardiovascular risk category" for individuals with severe atherosclerotic coronary, cerebrovascular or peripheral vascular disease. For these subjects, targets for LDL-C were reduced to < 50 mg/dL (or a percentage reduction of at least 50% from baseline) and < 80 mg/dL for non-HDL (Non-high-density lipoprotein) cholesterol, maintaining the recommendation of achieving LDL-C goals as the primary target and non-HDL-C as a secondary treatment target.7

Table 1 shows the criteria for the analysis of lipid variables. The levels of TC, HDL-C and triglycerides remain interpreted as reference values, and only triglycerides are influenced by the metabolic state before collection (fasting and nonfasting), while LDL-C and non-HDL cholesterol must be interpreted according to individual health-risk category, estimated by the Global Risk Score (GRS)6. The Update of the Guidelines provided an application for calculating the GRS on the SBC-DA website (Risk Calculator 2017).6

Reference values and therapeutic target, according to the cardiovascular risk assessment estimated for adults aged 20 years and over
Lipids With fasting (mg/dL) Without fasting (mg/dL) Referential category
Total cholesterol† < 190 < 190 Desirable
HDL-c > 40 > 40 Desirable
Triglycerides < 150 < 175 ‡ Desirable
Risk category
LDL-c < 130 < 130 Low
< 100 < 100 Intermediary
< 70 < 70 High
< 50 < 50 Very high
Non HDL-c < 160 < 160 Low
< 130 < 130 Intermediary
< 100 < 100 High
< 80 < 80 Very high

* According to the cardiovascular risk assessment estimated by the prescribing physician; Total cholesterol > 310 mg/dL: consider the likelihood of familial hypercholesterolemia; When the triglyceride levels are above 440 mg/dL (without fasting), the prescribing physician must request a new triglycerides measurement after 12-hour fasting and the laboratory should consider this as a new triglycerides test.

Thus, aggressive reduction guidelines and, as a result, the inclusion of new LDL-C targets in the SBC-DA Update of the Guidelines of Dyslipidemia for high cardiovascular risk patients are based on the following rational:

- LDL-C plays an important role in the pathogenesis and perpetuation of ASCVD.

- Elevated levels of LDL-C are related to increased risk of ASCVD events and the reduction of LDL-C is associated with reduction of these events, continuously and incrementally. Therefore the higher the cardiovascular risk, the lower should be the level of LDL-C.

- Studies of Mendelian randomization have shown that individuals with low levels of LDL-C throughout life have a much lower risk of developing ASCVD.

- Randomized clinical trials with lipid-lowering drugs, notably statins, ezetimibe and PCSK9 inhibitors have shown a reduction of ASCVD events.

References 1 Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, et al; Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomized trials. Lancet. 2010;376(9753):1670-81. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61350-5. Baigent C Blackwell L Emberson J Holland LE Reith C Bhala N Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomized trials Lancet 2010 376 9753 1670 1681 10.1016/S0140-6736(10)61350-5 2 Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2015;372(25):2387-97. doi: 10.1056/NEJMoa1410489. Cannon CP Blazing MA Giugliano RP McCagg A White JA Theroux P IMPROVE-IT Investigators Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes N Engl J Med 2015 372 25 2387 2397 10.1056/NEJMoa1410489 3 Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, et al; FOURIER Steering Comitee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-22. doi: 10.1056/NEJMoa1615664. Sabatine MS Giugliano RP Keech AC Honarpour N Wiviott SD Murphy SA FOURIER Steering Comitee and Investigators Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease N Engl J Med 2017 376 18 1713 1722 10.1056/NEJMoa1615664 4 Ridker PM, Revkin J, Amarenco P, Brunell R, Curto M, Civeira F; SPIRE Cardiovascular Outcome Investigators. Cardiovascular efficacy and safety of bococizumab in high-risk patients. N Engl J Med. 2017;376(16):1527-39. doi: 10.1056/NEJMoa1701488. Ridker PM Revkin J Amarenco P Brunell R Curto M Civeira F SPIRE Cardiovascular Outcome Investigators Cardiovascular efficacy and safety of bococizumab in high-risk patients N Engl J Med 2017 376 16 1527 1539 10.1056/NEJMoa1701488 5 Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, Ballantyne CM, Cho L, Kastelein JJ, et al. Effect of evolocumab on progression of coronary disease in statin-treated patients: the GLAGOV randomized clinical trial. JAMA. 2016;316(22):2373-84. doi: 10.1001/jama.2016.16951. Nicholls SJ Puri R Anderson T Ballantyne CM Cho L Kastelein JJ Effect of evolocumab on progression of coronary disease in statin-treated patients: the GLAGOV randomized clinical trial JAMA 2016 316 22 2373 2384 10.1001/jama.2016.16951 6 Ference BA, Yoo W, Alesh I, Mahajan N, Mirowska KK, Mewada A, et al. Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease. A Mendelian randomization analyses. J Am Coll Cardiol. 2012;60(25):2631-9. doi: 10.1016/j.jacc.2012.09.017. Ference BA Yoo W Alesh I Mahajan N Mirowska KK Mewada A Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease. A Mendelian randomization analyses J Am Coll Cardiol 2012 60 25 2631 2639 10.1016/j.jacc.2012.09.017 7 Faludi AA, Izar MC, Saraiva JF, Chacra APM, Bianco HT, Afiune Neto A et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose - 2017. Arq Bras Cardiol. 2017;109(2 supl 1):1-76. doi: 10.5935/abc.20170121. Faludi AA Izar MC Saraiva JF Chacra APM Bianco HT Afiune A Neto Sociedade Brasileira de Cardiologia Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose - 2017 Arq Bras Cardiol 2017 109 2 Suppl 1 1 76 10.5935/abc.20170121 8 Catapano AL, Graham I, De Backer G, Wiklund O, Chapman J, Drexel H, et al; Authors/Task Force Members; Additional Contributor. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J. 2016;37(39):2999-3058. doi:10.1093/eurheartj/ehw272. Catapano AL Graham I De Backer G Wiklund O Chapman J Drexel H Authors/Task Force MembersAdditional Contributor 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias Eur Heart J 2016 37 39 2999 3058 10.1093/eurheartj/ehw272 Novas Metas de Colesterol da Diretriz de Dislipidemia da SBC Magalhães Maria Eliane Campos Hospital Universitário Pedro Ernesto (UERJ) e Hospital Pró-Cardíaco, Rio de Janeiro, RJ - Brasil Correspondência: Maria Eliane Campos Magalhães, Av. N. Sra de Copacabana, 769/603. CEP: 22050-002, Copacabana, Rio de Janeiro - Brasil E-mail: elianecm@gmail.com Palavras-chave: Aterosclerose Colesterol / normas Dislipidemias Fatores de Risco Padrões de Referência

Evidências de ensaios clínicos e metanálises têm demonstrado que o tratamento mais eficaz no alcance de reduções mais agressivas do colesterol LDL (colesterol da lipoproteína de baixa densidade, da sigla derivada do inglês low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C), se associa a inequívocos benefícios na redução de eventos por doença aterosclerótica cardiovascular (DACV).1 Mais recentemente, estudos clínicos com a adição da ezetimibe e de uma nova classe de fármacos, os inibidores da proproteina convertase subtilisina/kexina 9 (iPCSK9), às estatinas conseguiram reduzir o LDL-C para valores não alcançados previamente com a terapia disponível até então.2-4

Nesse contexto, os resultados do estudo IMPROVE-IT - Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial,2 com a associação da ezetimibe à estatina comparada com estatina em monoterapia, obteve um controle lipídico estrito (LDL-C de 53,7 X 69,5 mg/dl, respectivamente) em indivíduos com síndrome coronariana aguda, ou seja, de alto risco cardiovascular. Nesse estudo, pacientes que alcançaram valores de LDL-C abaixo de 50 mg/dl tiveram risco significativamente menor de eventos CV maiores, quando comparados com os que tiveram LDL-C acima deste valor, sendo a categoria de risco proporcionalmente menor, quanto menor fosse o nível do LDL-C alcançado.2 Embora em níveis modestos, houve redução incremental de risco de eventos cardiovasculares, exceto mortalidade.

Ensaios clínicos mais recentes, também em indivíduos de alto risco cardiovascular, e na prevenção secundária da doença aterosclerótica com os iPCSK9, notadamente com o evolocumab (Estudo Fourrier - Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk)3 e com o bococizumab (Estudos Spire 1 e Spire 2 - Studies of PCSK9 Inhibition and the Reduction of Vascular Events),4 também reduziram eventos cardiovasculares maiores (exceto mortalidade geral e cardiovascular) em regime de combinação com estatinas em doses máximas. No estudo Fourrier,3 o alcance de valores medianos de LDL -C de 30 mg/dl (com redução do LDL-C de 59% do basal em 48 semanas) reduziu em 15% o risco do desfecho primário composto (morte cardiovascular, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, hospitalização por angina instável e revascularização coronariana). Entretanto, apenas o estudo Spire 2 mostrou benefício significativo associado ao uso do bococizumab.4 Vale destacar que a redução do LDL-C, na análise conjunta do Spire 1 e 2, foi de 56% na 14(a) semana do estudo. Estes achados estão alinhados com os observados com o evolocumab, no estudo Global Assessment of Plaque Regression with a PCSK9 Antibody as Measured by Intravascular Ultrasound (GLAGOV),5 que avaliou o volume da placa aterosclerótica e mostrou que os benefícios cardiovasculares persistiam, mesmo quando os níveis de LDL-C eram reduzidos a 20-25 mg/Dl. O estudo mostrou uma redução média de 1% no volume do ateroma, após 18 meses de tratamento, e cerca de dois terços dos pacientes mostraram regressão da placa.5

Por sua vez, estudos de randomização Mendeliana, envolvendo mais de 300.000 indivíduos portadores de mais de 50 variantes genéticas, já tinham demonstrado de forma consistente que menores valores de LDL-C, ao longo da vida, se associavam com menor risco de desenvolvimento de DACV, tornando clara não apenas a associação causal entre o LDL-C e a DACV, mas mostrando que essa associação era contínua, dose-dependente, e log linear entre a magnitude de redução do LDL-C e o risco do desenvolvimento de DACV.6

Em função dessas evidências, o Departamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC-DA) publicou, em 2017, a Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose,7 em consonância com as principais Diretrizes internacionais sobre o assunto,8 e criou a categoria de "muito alto risco cardiovascular" para os indivíduos que apresentam doença aterosclerótica significativa em território coronariano, cerebrovascular ou vascular periférico. Para estes indivíduos, as metas do LDL-C foram reduzidas para < 50 mg/dl (ou uma redução percentual > 50% do valor basal) e para o colesterol não-HDL (HDL, do inglês high density lipoprotein) < 80 mg/dl, mantendo a recomendação de se alcançar a meta de LDL-C como meta primária e a do não HDL-C como meta secundária.7

A Tabela 1 mostra os critérios para interpretação dos resultados das variáveis lipídicas. Os valores do CT, HDL-C e triglicérides permanecem sendo interpretados como valores de referência, sendo que apenas os triglicérides sofrem influência do estado metabólico pré-coleta (jejum e sem jejum), enquanto o LDL-c e o colesterol não HDL devem ser interpretados pela categoria de risco do indivíduo, estimado pelo Escore de Risco Global (ERG).6 A Atualização da Diretriz disponibilizou um aplicativo para estimativa do ERG no site da SBC-DA (Calculadora ER 2017).6

Valores de referência e de alvo terapêutico de acordo com o risco cardiovascular estimado para adultos com mais de 20 anos
Lípides Com jejum (mg/dL) Sem jejum (mg/dL) Categoria referencial
Colesterol total † < 190 < 190 Desejável
HDL-c > 40 > 40 Desejável
Triglicérides < 150 < 175 ‡ Desejável
Categoria de risco
LDL-c < 130 < 130 Baixo
< 100 < 100 Intermediário
< 70 < 70 Alto
< 50 < 50 Muito Alto
Não HDL-c < 160 < 160 Baixo
< 130 < 130 Intermediário
< 100 < 100 Alto
< 80 < 80 Muito Alto

* Conforme avaliação de risco cardiovascular estimado pelo médio solicitante;

colesterol total > 310 mg/dL há probabilidade de hipercolesterolemia familiar,

Quando os níveis de triglicérides estiverem acima 440 mg/dL (sem jejum) o médico solicitante faz outra prescrição para a avaliação de triglicérides com jejum de 12 horas e deve ser considerado um novo exame de triglicérides pelo laboratório clínico.

Diante do exposto, a recomendação da redução agressiva e, como consequência, das novas metas de LDL-C da Atualização da Diretriz de Dislipidemias da SBC-DA, em pacientes de alto risco cardiovascular, se baseia no seguinte racional:

- O LDL-C desempenha papel crucial na patogênese e perpetuação da DACV;

- Níveis elevados de LDL-C estão implicados com aumento do risco de eventos por DACV, e a redução do LDL-C está associada com a redução desses eventos de maneira contínua e incremental. Portanto, quanto maior o risco cardiovascular, menor deverá ser o valor do LDL-C;

- Estudos de randomização Mendeliana mostraram que indivíduos expostos a níveis baixos de LDL-c durante a vida têm muito menor risco de desenvolver DACV;

- Ensaios clínicos randomizados com drogas hipolipemiantes, notadamente estatinas, ezetimibe e iPCSK9, mostraram redução de eventos por DACV.