ijcs International Journal of Cardiovascular Sciences Int. J. Cardiovasc. Sci. 2359-4802 2359-5647 Sociedade Brasileira de Cardiologia 7N4rWfL4yNYTX7DSQyGLKyd S2359-56472017000500425 10.5935/2359-4802.20170072 Original Articles Cardiorenal Syndrome Type 2: A Strong Prognostic Factor of Survival Salim Arous Benouna Mohamed El Ghali Habbal Rachida El Mourid Monia CHU Ibn Rush Casablanca Marrocos CHU Ibn Rush, Casablanca - Marrocos Mailing Address: Arous Salim, 2 Résidence Riad El Hamd Route De La Mecque. Postal Code: 20500, Casablanca - Marrocos. E-mail: arous.salim@hotmail.fr; aroussalim1@gmail.com Sep-Oct 2017 30 05 425 432 22 10 2016 04 11 2016 24 02 2017 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

Renal failure is common in patients with chronic heart failure, with a prevalence ranging from 20 % to 57% worldwide. It is associated with a poor prognosis and a high risk of readmission.

 Objectives:

The purpose of our study is to show the epidemiological, clinical, paraclinical and therapeutic features of Moroccan patients with chronic heart failure who had developed a chronic renal failure. The endpoints were cardiac death and any cause of hospitalization.

 Methods:

563 patients followed for chronic heart failure at the heart failure unit in the Department of Cardiology of the University Hospital Ibn Rushd of Casablanca in Morocco, between July 30, 2012 and July 30, 2016 were assessed. Patients were divided into two groups according to the presence or absence of cardiorenal syndrome.

 Results:

Compared to patients who had no cardiorenal syndrome, patients with cardiorenal syndrome tended to be more aged, hypertensive and diabetic. Clinically more patients were at dyspnea stage III or IV. Biologically their hemoglobin was lower and their blood uric acid level was higher. Regarding echocardiography, their ejection fraction of the left ventricle was lower, with more of systolic dysfunction of the right ventricle and pulmonary hypertension in the CRS group, with a higher risk of readmission (p < 0.0001). The mortality was significantly higher in the group CRS (p < 0.0001).

 Conclusion:

The deterioration of renal function in chronic renal failure is associated with poor prognosis, including a high risk of rehospitalization, cardiovascular events and death. Patients who are elderly, diabetic, with a low left ventricular ejection fraction and pulmonary hypertension are the most concerned.

 Keywords: Cardio-Renal Syndrome Heart Failure Renal Insufficiency Chronic / mortality Renal Insufficiency Chronic / prognosis Patient Readmission Introduction

Renal failure is common in patients with chronic heart failure, with a prevalence ranging from 20 % to 57% worldwide. It is associated with a poor prognosis and a high risk of readmission.1

There is a complex relationship between heart and kidney in patients with heart failure, and the exact pathophysiological mechanisms of this association remain unclear.2 Important pathophysiological triggers of renal disease progression include chronic increases in renal venous pressure, maladaptive activation of the renin-angiotensin -aldosterone axis and the sympathetic nervous system, as well as a chronic inflammatory state.3

The purpose of our study was to show epidemiological, clinical, paraclinical and therapeutic features of Moroccan patients with chronic heart failure who had developed chronic renal failure.

 Methods

We conducted a monocentric, cross-sectional study on 563 patients attending the Unit of Heart Failure of the Department of Cardiology of the University Hospital Ibn Rushd of Casablanca in Morocco, during the 3-year period between July 30, 2012 and July 30, 2016.

The Unit of Heart failure is a day hospital attended only by stable patients, who are checked up every 3 or 6 months. Our patients were clinically stable and were followed up for the occurrence of cardiac events. The endpoints were cardiac death and any hospitalization due to worsening heart failure with or without an aggravation of renal function, acute coronary syndrome and severe arrhythmia. The mean follow up was 681 ± 105 days. Follow-up and events were adjudicated using medical consultations each three months and/or phone calls.

Patients were divided into two groups depending on whether they have developed a cardiorenal syndrome (CRS) or not.

Diagnosis of CRS type 2 was established based on Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)/Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) guidelines: albuminuria and/or GFR < 60 mL/in/1,73 m2, or a sustained decrease in GFR > 5ml/min/1,73 m2/year or > 10 ml/min/1,73 m2/5 years or sustained increase in albuminuria, along with documented or suspected appearance of congestive heart failure before the onset or progression of chronic kidney disease, and association of the event or degree of kidney disease with underlying heart disease.

Regarding echographic findings, a left ventricle was considered dilated when its diameter diastolic was above 57 mm in men and 53mm in women. The left atrium was considered dilated when its surface was greater than 15cm2 or diameter greater than 35 mm. The right ventricle was considered in systolic dysfunction if TAPSE (tricuspid annular plane systolic excursion) was less than 16mm, S-wave longitudinal velocity using DTI (Doppler tissue imaging) was less than 11.5 cm/s, or the fractional shortening was less than 30%. We defined pulmonary hypertension as any value of systolic pulmonary artery pressure, measured by the flow of tricuspid insufficiency greater than 40 mmHg.

The echocardiography was performed one month after starting treatment.

Baseline characteristics were the data recorded during the first consultation at the Heart Failure Unit. We included all patients who developed CRS at any time of the follow-up, even if it was at the first consultation.

Among the causes of readmission we selected patients who were admitted to emergency care for acute coronary syndrome, congestive heart failure or severe arrhythmia. We defined severe arrhythmia as any atrial or ventricular arrhythmia causing hemodynamic instability or requiring drug treatment.

We excluded all patients with renal failure secondary to another etiology including other CRSs, patients who did not meet the definition of CRS type 2, and hemodialysis patients.

Statistical analysis

Results are presented as the mean ± SD for continuous variables and as numbers and percentages for categorical variables. If data were not normally distributed, the Mann-Whitney U test was used. Baseline characteristics of patients in the two groups specified above were compared using the chi-square test for dichotomous variables and paired student's t-test for continuous variables. A p value < 0.05 was considered statistically significant. Significant variables selected in the univariate analysis were entered into the multivariable analysis. The cardiac event-free survival rates were calculated using the Kaplan-Meier analysis. All analyses were performed using SPSS statistical package, version 17.0(SPSS Inc, Chicago, IL).

 Results Clinical findings

Among the 563 patients analyzed, 46.5 %( 262 patients) had CRS type 2.

The mean age was significantly higher in the group CRS (67 years vs. 61). By dividing patients into four age brackets, CRS was more common in patients over 70 years (Figure 1).

distribution of patients with and without cardio-renal by age.

Higher frequency of male was observed in both groups, 53.1% in the CRS group and 60.1% in the group without CRS, but the difference was not statistically significant (p = 0.105).

Concerning the risk factors, the percentage of patients with hypertension and diabetes was significantly higher in the CRS group compared to the group without CRS (55.3% and 42%, respectively, in the CRS group vs. 39.5% and 26.6%, respectively, in the group without CRS, p < 0.0001). Among hypertensive patients, the proportion of those with uncontrolled hypertension was significantly higher in the CRS group (16.8% vs. 9.3%).

No difference between the two groups was observed for other risk factors.

Clinically, New York Heart Association class III and IV was reported in 25.6% in the CRS vs. 13.3% in the group without CRS (p < 0.0001). Mean heart rate was slightly higher in the group CRS (p = 0.453).

Higher, but not significant proportion of patients with atrial fibrillation was observed in the CRS group (17.2% vs. 13%).

Table 1 summarizes all these features.

Baseline characteristics by the presence or absence of cardiorenal syndrome
n = 563 CARDIORENAL SYNDROME p value Multivariate analyses
NO n = 301 (53,5%) YES n = 262 (46,5%)
Age (years) 61.45 ± 12.60 67.53 ± 10.80 ‹0.0001 ‹0.0001
Male 181(60.1%) 139(53.1%) 0.105 0.274
Smokers 111(36.9%) 77(29.4%) 0.073 0.182
Hypertension 113(39.5%) 145(55.3%) < 0.0001 < 0.0001
Balanced 91(30.2%) 101(38.5%)
Unbalanced 28(9.3%) 44(16.8%)
Diabetes 80(26.6%) 110(42%) < 0.0001 < 0.0001
Hyperlipidemia 43(14.3%) 48(18.3%) 0.208 0.329
Dyspnea stage III or IV 40(13.3%) 67(25.5%) < 0.0001
Heart rate 68.58 ± 12.59 69.42 ± 14.03 0.453
BMI (kg/m2) 25.407 ± 3.70 25.474 ± 3.54 0.848 0.395
Atrial fibrillation 39(13%) 45(17.2%) 0.192 0.804
Etiologies
IHD 202(67.1%) 179(68.3%) 0.096 NS
DCM 58(19.3%) 63(24%)
Valve disease 8(2.7%) 6(2.3%)
Others 33(11%) 14(5,3%)
Echographic parameters
LVDd (mm) 57.71 ± 11.51 59.11 ± 8.01 0.1 NS
LVDs (mm) 44.23 ± 9.45 46.79 ± 9.46 0.001 0.085
LVEF (%) 37.57 ± 7.50 33.50 ± 8.52 < 0.0001 < 0.0001
DcT (msec) 161.59 ± 47.45 137.70 ± 50.62 < 0.0001 < 0.0001
Area of the left atrium (cm2) 18.95 ± 6.25 21.73 ± 6.82 < 0.0001 < 0.0001
RV dysfunction 36(12%) 50(19.1%) 0.025 0.168
Pulmonary hypertension 64(21.3%) 148(56.5%) < 0.0001 < 0.0001
Biological parameters
Hemoglobin 13.05 ± 1.52 12.34 ± 1.75 < 0.0001 < 0.0001
BUN (mg/l) 0.36 ± 0.11 0.67 ± 0.36 < 0.0001 NS
Serum creatinine (mg/l) 9.51 ± 1.85 16.84 ± 8.72 < 0.0001
Serum sodium 140.1 ± 3.8 139.4 ± 4.2 0.044
Serum potassium 4.53 ± 0.50 4.83 ± 0.64 < 0.0001
Serum calcium 93.56 ± 4.98 91.447 ± 4.84 < 0.0001 0.758
CRP 11.51 ± 18.22 24.65 ± 40.65 0.037 0.135
Uric acid 53.33 ± 14.52 71.47 ± 19.53 < 0.0001 < 0.0001
Medication
β-blocker 287(95,3%) 237(90.5%) 0.030
ACE inhibitor or ARB 298(99%) 257(98.1%) 0.482
CCB 39(13%) 55(21%) 0.013
Antiplatelet agents 249(82.7%) 234(89.3%) 0.029
Statin 248(82.4%) 234(89.3%) 0.022
Spironolactone 135(44.9%) 138(52.7%) 0.076
Readmission 16(5.30%) 78(30.20%) < 0.0001
Mortality 6(2%) 34(13%) < 0.0001

BMI: body mass index; IHD: ischemic heart disease; DCM: dilated cardiomyopathy; LVDd: left ventricular end-diastolic diameter; LVDs: left ventricular end-systolic volume; LVEF: left ventricular ejection fraction; DcT: deceleration time; RV: right ventricular; BUN: blood nitrogen urea; CRP: C reactive protein; ACE: angiotensin-converting enzyme; ARB: angiotensin-receptor blocker; CCB: calcium channel blocker.

 Biological findings

The mean serum levels of sodium, calcium, and hemoglobin were significantly lower in the CRS group (139.1, 91.4 and 12.3, respectively) than in the group without CRS (140.1, 93.5 and 13.05, respectively).

Inversely, mean levels of serum potassium, uric acid and C-reactive protein (CRP) were significantly higher in the CRS group (4.8, 71.4 and 24.6, respectively) than in the group without CRS (4.5, 53.3 and 11.5, respectively).

 Echographic findings

Mean ejection fraction (EF), left atrial dimensions and deceleration time of mitral flow were significantly lower in the group with CRS cardiorenal syndrome (33.50%, 43.6 and 137.70 , respectively) than in the group without CRS (37.57%, 39.96, and 161.59, respectively). Systolic right ventricular function was impaired in 19.1 % of patients with CRS, and only 12% in the group without CRS (p = 0.025). Compared with the group without CRS, 56.5% of the patients who developed CRS had a pulmonary hypertension (p < 0.0001) (Table 1).

 Therapy

Mean ejection fraction (EF) and deceleration time of mitral flow were significantly lower in the group with CRS (33.50% and 137.70 ms, respectively) than in the group without CRS (37.57% and 161.59 ms, respectively). Left atrial area was significantly higher in the group with CRS (21.73 cm2 vs. 18.95 cm2). Systolic right ventricular function was impaired in 19.1% of patients with CRS, and only 12% in the group without CRS (p = 0.025). Compared with the group without CRS, 56.5% of the patients who developed CRS had a pulmonary hypertension (p < 0.0001) (Table 1).

The multivariate analysis showed that age, hypertension, diabetes, low ejection fraction, pulmonary hypertension, left atrium diameter, time of deceleration of mitral flow, anemia, high CRP and hyperuricemia are independents risks factors of CRS.

 Readmission

Readmission for congestive heart failure, severe arrhythmia or acute coronary event was more frequent in the group CRS, observed in 30.2% of patients vs. 5.3% (p < 0.0001) (Table 1).

 Mortality and cardiac events

The mortality was significantly higher in the group CRS 13% vs. 2% in the group without CRS. Patients with CRS had higher rates of cardiac death and re-hospitalization due to worsening heart failure than those without CRS. This was also clearly demonstrated by Kaplan-Meier analysis (Figure 1).

 Discussion

The major finding in our study was that, compared with patients without CRS, patients with CRS tended to be older, hypertensive and diabetic. Clinically, higher percentage of patients had dyspnea stage III or IV. Biologically, patients with CRS had lower hemoglobin and higher blood uric acid. Regarding echocardiographic findings, these patients also showed lower left ventricular EF, with higher prevalence of right ventricular and pulmonary hypertension, and higher risk of readmission.

The CRS is characterized by chronic abnormalities in cardiac function leading to kidney injury or dysfunction.4

Worsening cardiac performance in heart failure results in renal hypoperfusion, with subsequent activation of the renin-angiotensin-aldosterone pathway and the sympathetic nervous system, which can further impair renal function. Chronic kidney disease and consequent uremia can lead to abnormal regulation of myocyte calcium homeostasis and contractile function, increased sympathetic activity, endothelial dysfunction, microvessel dysfunction and accelerated atherosclerosis.5,6

Pre-existing chronic renal failure is found in 45% of chronic heart failure patients, and is associated with a higher risk of hospitalization and death7. This percentage is consistent with that of our series (46.5 % of patients with CRS).

Deterioration of renal function increases with age. In our study, patients with CRS were relatively older than patients with normal renal function. In all the studies that have been conducted, advanced age was a factor associated with the occurrence of the CRS. In the study by Lu et al.,8 mean age of patients with CRS was 77 ± 8 years.

In our study, diabetes and uncontrolled hypertension were the major risk factors found in patients with CRS. It has been suggested an interplay of diabetes and/or hypertension- induced and heart failure-associated renal injury with a related and mutually perpetuating pathophysiology, as it was demonstrated in the model of Kishimoto et al.9

Anemia is associated with high mortality in all patients with heart failure and reflects an advanced state of the disease. Also, it is particularly considered as an independent risk factor of morbidity and mortality in all CRSs.10 Sato et al.11 reported that peak VO2, B-type natriuretic peptide levels, anemia and uric acid levels were independent prognostic factors of type 2 CRS11. Anemia, chronic heart failure and chronic kidney disease are capable of causing or worsening each other, forming a vicious circle.12 Recently, a new term has been used - cardiorenal anemia syndrome. In all studies on heart failure, the average hemoglobin level was lower in the group with chronic renal failure, which was associated with a risk of re-hospitalization and higher mortality rates. Lu et al.8 had reported a 4-year death rate of 51% in patients with cardiorenal anemia syndrome vs. 26% in those without the syndrome. Age and serum potassium were the predictive factors cardiorenal anemia syndrome progression among patients with heart failure.13 More recently, it has been shown that anemia is common in diabetes mellitus, with chronic kidney disease and functional erythropoietin deficiency hypothesized as major contributing factors.14

Kaplan-Meier cardiac event-free survival analysis in patients with and without cardiorenal syndrome

Recent progresses in the treatment of anemia in heart failure have focused on the use of erythropoiesis-stimulating agents and intravenous iron transfusion. A recent meta-analysis involving more than 11 studies concluded that erythropoiesis-stimulating agents help improve symptoms, reduce hospitalization, and mortality.15

In our study, patients with CRS were less likely to be treated with beta-blocker, and more likely to receive loop diuretics and calcium channel blockers. This is explained by a higher rate of congestive heart failure, difficulties in the control of blood pressure and symptoms, and diuretic resistance. The cause of diuretic resistance is multifactorial: inadequate dosing of diuretic, increased sodium intake, delayed intestinal absorption of drugs, decreased diuretic tubular secretion, renal underperfusion and use of non-steroidal anti-inflammatory drugs.16

Our study had some limitations. This is an observational study and reflects the data from patients only from a single center, which is not representative of the Moroccan population. Some patients were not included, such as hemodialysis patients, who have a worse prognosis, to not create an ambiguity between all types of CRS. For this reason, a cause-consequence relationship has not been clearly established.

 Conclusion

Deterioration of renal function in chronic renal failure is associated with poor prognosis, including a high risk of rehospitalization, cardiovascular events and death. More attention should be paid to elderly, diabetic patients, with a very low left ventricular EF or pulmonary hypertension.

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CEP: 20500, Casablanca - Marrocos. E-mail: arous.salim@hotmail.fr; aroussalim1@gmail.com Resumo

Fundamento: A insuficiência renal é comum em pacientes com insuficiência cardíaca crônica, com uma prevalência entre 20% a 57%, e está associada a um mau prognóstico e um alto risco de reinternações.

Objetivo:

O objetivo deste estudo foi apresentar características epidemiológicas, clínicas e terapêuticas de pacientes marroquinos com insuficiência cardíaca crônica que desenvolveram insuficiência renal crônica.

 Métodos:

Foram avaliados 563 pacientes acompanhados por insuficiência cardíaca crônica na Unidade de Insuficiência Cardíaca do Departamento de Cardiologia do Hospital Universitário de Ibn Rushd em Casablanca, Marrocos, entre 30 de julho de 2012 e 30 de julho de 2016. Os pacientes foram divididos em dois grupos de acordo com a presença ou ausência de síndrome cardiorrenal.

 Resultados:

Em comparação a pacientes que não desenvolveram síndrome cardiorrenal, os pacientes com síndrome cardiorrenal tenderam a ser mais velhos, hipertensos e diabéticos. Clinicamente, uma porcentagem mais alta dos pacientes apresentou dispneia estágio III ou IV. Biologicamente, os pacientes com SCR apresentaram níveis menores de hemoglobina e níveis plasmáticos maiores de ácido úrico. Em relação aos achados ecocardiográficos, esses pacientes também apresentaram menor FE do ventrículo esquerdo, com maior prevalência de hipertensão ventricular direita e hipertensão pulmonar, e maior risco de readmissão hospitalar (p < 0,0001).

 Conclusão:

A deterioração da função renal na insuficiência renal crônica está associada com um pior prognóstico, incluindo um maior risco de readmissão hospitalar, eventos cardiovasculares, e morte. Maior atenção deve ser dada a pacientes idosos, diabéticos, com valores muito baixos de fração de ejeção do ventrículo esquerdo ou com hipertensão pulmonar.

 Palavras-chave: Síndrome Cardiorrenal Insuficiência Cardíaca Insuficiência Renal Crônica / mortalidade Insuficiência Renal Crônica / prognóstico Readmissão do Paciente Introdução

A insuficiência renal é comum em pacientes com insuficiência cardíaca crônica, com uma prevalência entre 20% a 57%, e está associada a um mau prognóstico e um alto risco de reinternações.1

Existe uma complexa inter-relação entre o coração e o rim nos pacientes com insuficiência cardíaca, e os mecanismos fisiopatológicos exatos dessa interação ainda não foram esclarecidos.2 Estímulos fisiopatológicos importantes à progressão da doença renal incluem elevações crônicas na pressão venosa renal, ativação mal adaptativa do eixo renina-angiotensina-aldosterona e do sistema nervoso central, bem como um estado inflamatório crônico.3

O objetivo de nosso estudo foi apresentar características epidemiológicas, clínicas, paraclínicas e terapêuticas de pacientes com insuficiência cardíaca e renal crônica no Marrocos.

 Métodos

Realizamos um estudo unicêntrico, transversal, com 563 pacientes atendidos na Unidade de Insuficiência Cardíaca do Departamento de Cardiologia do Hospital Universitário de Casablanca, Marrocos, durante o período de três anos entre 30 de julho de 2012 a 30 de julho de 2016.

A Unidade de Insuficiência Cardíaca é um hospital-dia que atende somente pacientes estáveis, a cada 3 ou 6 meses. Nossos pacientes estavam clinicamente estáveis e foram acompanhados pela ocorrência de eventos cardíacos. Os desfechos foram morte cardíaca e hospitalização por insuficiência cardíaca grave com ou sem piora da função renal, síndrome coronária aguda e arritmia grave. O período médio de acompanhamento foi 681 ± 105 dias. O acompanhamento e os eventos foram confirmados por consultas médicas a cada três meses e/ou contato telefônico.

Os pacientes foram divididos em dois grupos, aqueles que desenvolveram síndrome cardiorrenal (SCR), e aqueles que não a desenvolveram.

O diagnóstico de SCR tipo 2 foi estabelecido com base nos critérios do KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes)/ KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative): albuminúria e/ou TFG < 60 mL/min/1,73 m2, ou um decréscimo na TFG > 5 mL/min/1,73m2/ano ou > 10 mL/min/1,73 m2/5 anos ou aumento na albuminúria, juntamente com suspeita ou confirmação de insuficiência cardíaca congestiva antes do início ou progressão da doença renal crônica, e associação do evento ou grau da doença renal com doença cardíaca de base.

Em relação aos achados ecográficos, ventrículo esquerdo foi considerado dilatado se seu diâmetro diastólico fosse superior a 57 mm em homens, e 53 mm em mulheres. Átrio esquerdo dilatado foi considerado quando sua superfície era maior que 15 cm2 ou seu diâmetro era maior que 35 mm. Presença de disfunção sistólica do ventrículo direito foi considerada quando a TAPSE (excursão sistólica do anel tricúspide) era inferior a 16 mm, a velocidade longitudinal da onda S era menor que 11,5 cm/s, ou a fração de encurtamento menor que 30%. Hipertensão pulmonar foi definida como qualquer valor de pressão sistólica da artéria pulmonar, medida pelo fluxo da insuficiência tricúspide, maior que 40 mmHg.

O ecocardiograma foi realizado um mês após início do tratamento.

As características basais foram os dados registrados durante a primeira consulta na Unidade de Insuficiência Cardíaca. Incluímos todos os pacientes que desenvolveram SCR em qualquer momento do seguimento, mesmo que essa tenha ocorrido na primeira consulta.

Entre as causas de readmissão, selecionamos pacientes admitidos no serviço de emergência por síndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva ou arritmia grave. Definimos arritmia grave como qualquer arritmia atrial ou ventricular que causasse instabilidade hemodinâmica ou que requeresse tratamento medicamentoso.

Nós excluímos todos os pacientes com insuficiência renal secundária a outras etiologias, incluindo outras SCRs, pacientes que não apresentavam SCR tipo 2, segundo definição adotada, e pacientes em hemodiálise.

Análise estatística

Os resultados são apresentados em média ± DP para variáveis contínuas e em números e porcentagens para variáveis categóricas. O teste de Mann-Whitney foi usado para dados sem distribuição normal. As características basais dos pacientes nos dois grupos especificados acima foram comparadas pelo teste do qui-quadrado para variáveis dicotômicas e pelo teste t de Student pareado para variáveis contínuas. Um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. As variáveis significativas selecionadas na análise univariada foram inseridas na análise multivariada. A taxa de sobrevida livre de eventos cardíacos foi calculada pela análise de Kaplan-Meier. Todas as análises foram realizadas pelo programa SPSS, versão 17.0

 Resultados Achados clínicos

Entre os 563 pacientes analisados, 46,5% (262 pacientes) apresentaram SCR tipo 2.

A idade média foi significativamente maior no grupo SCR (67 anos vs. 61). Dividindo-se os pacientes em quatro faixas etárias, a SCR foi mais comum em pacientes com idade acima de 70 anos (Figura 1).

Distribuição dos pacientes com síndrome cardiorrenal (SCR) e sem SCR por idade

A maior frequência de homens foi observada em ambos os grupos, 53,1% no grupo SCR e 60,1% no grupo sem SCR, mas a diferença não foi estatisticamente significativa (p = 0,105).

Em relação aos fatores de risco, a porcentagem dos pacientes com hipertensão e diabetes foi significativamente maior no grupo SCR em comparação ao grupo sem SCR (55,3% e 42%, respectivamente, no grupo com SCR vs. 39,5% e 26,6%, respectivamente, no grupo sem SCR, p < 0.0001). Entre os pacientes hipertensos, a proporção dos pacientes com hipertensão não controlada foi significativamente maior no grupo com SCR (16,8% vs. 9,3%).

Não foi observada diferença entre os dois grupos para outros fatores de risco.

Clinicamente, insuficiência cardíaca classe III e IV segundo classificação da New York Heart Association foi relatada em 25,6% no grupo com SCR e 13,3% no grupo sem SCR (p < 0.0001). A frequência cardíaca média foi ligeiramente maior no grupo com SCR (p = 0.453).

Uma maior proporção, porém não significativa, de pacientes com fibrilação atrial foi observada no grupo com SCR (17,2% vs.13%).

A Tabela 1 resume essas características.

Características basais dos pacientes por presença ou ausência de síndrome cardiorrenal
n = 563 SÍNDROME CARDIORRENAL valor de p Análises multivariadas
NO n = 301 (53,5%) YES n = 262 (46,5%)
Idade (anos) 61,45 ±12,60 67,53 ±10,80 < 0,0001 < 0,0001
Homens 181(60,1%) 139(53,1%) 0,105 0,274
Fumantes 111(36,9%) 77(29,4%) 0,073 0,182
Hipertensão 113(39,5%) 145(55,3%) ‹0,0001 ‹0,0001
Controlada 91(30,2%) 101(38,5%)
Não controlada 28(9,3%) 44(16,8%)
Diabetes 80(26,6%) 110(42%) < 0,0001 < 0,0001
Hiperlipidemia 43(14,3%) 48(18,3%) 0,208 0,329
Dispneia estágio III ou IV 40(13,3%) 67(25,5%) < 0,0001
Insuficiência cardíaca 68,58 ± 12,59 69,42 ± 14,03 0,453
IMC (kg/m2) 25,407 ± 3,70 25,474 ± 3,54 0,848 0,395
Fibrilação atrial 39 (13%) 45 (17,2%) 0,192 0,804
Etiologias
DCI 202(67,1%) 179(68,3%) 0,096 NS
CMD 58(19,3%) 63(24%)
Doença valvar 8(2,7%) 6(2,3%)
Outras 33(11%) 14(5,3%)
Parâmetros ecográficos
DDFVE (mm) 57,71 ± 11,51 59,11 ± 8,01 0,1 NS
VSFVE (mm) 44,23 ± 9,45 46,79 ± 9,46 0,001 0,085
FEVE (%) 37,57 ± 7,50 33,50 ± 8,52 < 0,0001 < 0,0001
TD (msec) 161,59 ± 47,45 137,70 ± 50,62 < 0,0001 < 0,0001
Área do átrio esquerdo (cm2) 18,95 ± 6,25 21,73 ± 6,82 < 0,0001 < 0,0001
Disfunção do VD 36 (12%) 50 (19,1%) 0,025 0,168
Hipertensão pulmonar 64 (21,3%) 148( 56,5%) < 0,0001 < 0,0001
Parâmetros biológicos
Hemoglobina 13,05 ± 1,52 12,34 ± 1,75 < 0,0001 < 0,0001
BUN (mg/l) 0,36 ± 0,11 0,67 ± 0,36 < 0,0001 NS
Creatinina sérica (mg/L) 9,51 ± 1,85 16,84 ± 8,72 < 0,0001
Sódio sérico 140,1 ± 3,8 139,4 ± 4,2 0,044
Potássio sérico 4,53 ± 0,50 4,83 ± 0,64 < 0,0001
Cálcio sérico 93,56 ± 4,98 91,447 ± 4,84 < 0,0001 0,758
PCR 11,51 ± 18,22 24,65 ± 40,65 0,037 0,135
Ácido úrico 53,33 ± 14,52 71,47 ± 19,53 < 0,0001 < 0,0001
Medicação
β-bloqueador 287 (95,3%) 237 (90,5%) 0,030
Inibidor de ECA ou BR 298 (99%) 257 (98,1%) 0,482
BCC 39 (13%) 55 (21%) 0,013
Agentes antiplaquetários 249(82,7%) 234(89,3%) 0,029
Estatina 248(82,4%) 234(89,3%) 0,022
Espironolactona 135(44,9%) 138(52,7%) 0,076
Readmissão hospitalar 16(5,30%) 78(30,20%) < 0,0001
Mortalidade 6(2%) 34(13%) < 0,0001

IMC: índice de massa corporal; DCI: doença cardíaca isquêmica; CMD: cardiomiopatia dilatada; DDFVE: diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo; VSFVE: volume sistólico final do ventrículo esquerdo; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; TD: tempo de desaceleração; VD: ventrículo direito; BUN: nitrogênio ureico no sangue; PCR: proteína C reativa; ECA: enzima conversora de angiotensina; BRA: bloqueador de receptor de angiotensina; BCC: bloqueador de canal de cálcio.

 Achados biológicos

Os níveis séricos médios de sódio, cálcio e hemoglobina foram significativamente mais baixos no grupo com SCR (139,1; 91,4 e 12,3, respectivamente) que no grupo sem SCR (140,1; 93,5 e 13,05, respectivamente) no grupo sem SCR.

Por outro lado, os níveis séricos médios de potássio, ácido úrico e proteína C reativa (PCR) foram significativamente maiores no grupo SCR (4,8; 71,4 e 24,6, respectivamente) que no grupo sem SCR e (4,5; 53,3 e 11,5, respectivamente).

 Achados ecográficos

Valores médios de fração de ejeção (FE), dimensões do átrio esquerdo, e tempo de desaceleração do fluxo mitral foram significativamente mais baixos no grupo com SCR (33,50%; 43,6 e 137,70, respectivamente) que no grupo sem SCR (37,57%; 39,96, e 161,59, respectivamente). função sistólica do ventrículo direito foi deficiente em 19,1% dos pacientes com SCR, e em somente 12% no grupo sem SCR (p = 0,025). Em comparação ao grupo sem SCR, 56,5% dos pacientes que desenvolveram SCR tiveram hipertensão pulmonar (p < 0,0001) (Tabela 1).

 Terapia

Os valores médios de fração de ejeção (FE) e do tempo de desaceleração do fluxo mitral foram significativamente mais baixos no grupo com SCR (33,50% e 137,70 ms, respectivamente) que no grupo sem SCR (37,57% e 161,59 ms, respectivamente). A área do átrio esquerdo foi maior no grupo com SCR (21,73 cm2 vs. 18,95 cm2) que no grupo sem CRS (18,95 cm2). A função sistólica do ventrículo direito foi deficiente em 19,1% dos pacientes com SCR, e em somente 12% no grupo sem SCR (p = 0,025). Em comparação ao grupo sem SCR, 56,5% dos pacientes que desenvolveram SCR tiveram hipertensão pulmonar (p < 0,0001) (Tabela 1).

A análise multivariada mostrou que idade, hipertensão, diabetes, baixa FE, hipertensão pulmonar, diâmetro do átrio esquerdo, tempo de desaceleração do fluxo mitral, anemia, PCR elevada e hiperuricemia são fatores de risco independentes para SCR.

 Readmissão hospitalar

Readmissões por insuficiência cardíaca congestiva, arritmia grave ou evento coronário agudo foram mais frequentes no grupo SCR (30,2%) que no grupo sem SCR (5,3%) (p < 0,0001) (Tabela 1).

 Mortalidade e eventos cardíacos

A mortalidade foi significativamente mais alta no grupo com SCR (13%) que no grupo sem SCR. Os pacientes com SCR tiveram taxas mais altas de morte cardíaca e readmissão por insuficiência cardíaca progressiva que o grupo sem SCR. Isso foi claramente demonstrado pela análise de Kaplan-Meier (Figura 1).

 Discussão

Nosso principal achado foi o fato de que, em comparação a pacientes sem SCR, pacientes com SCR tenderam a ser mais velhos, hipertensos e diabéticos. Clinicamente, uma porcentagem mais alta dos pacientes apresentou dispneia estágio III ou IV. Biologicamente, os pacientes com SCR apresentaram níveis menores de hemoglobina e níveis plasmáticos maiores de ácido úrico. Em relação aos achados ecocardiográficos, esses pacientes também apresentaram menor FE do ventrículo esquerdo, com maior prevalência de hipertensão ventricular direita e hipertensão pulmonar, e maior risco de readmissões.

A SCR é caracterizada por anormalidades crônicas na função cardíaca, levando à lesão ou disfunção renal.4

Um pior desempenho cardíaco na insuficiência cardíaca resulta em hipoperfusão renal, com subsequente ativação da via renina-angiotensina-aldosterona e do sistema nervoso simpático, que pode piorar ainda mais a função renal. A doença renal crônica e consequente uremia pode levar à regulação anormal da homeostase do cálcio nos miócitos e da função contrátil, atividade simpática aumentada, disfunção endotelial, disfunção microvascular e aterosclerose acelerada.5,6

Insuficiência renal crônica pré-existente é encontrada em 45% dos pacientes com insuficiência renal crônica, e está associada com um maior risco de hospitalização e morte.7 Essa porcentagem está de acordo com a de nossa série (46,5% dos pacientes com SCR).

A deterioração da função renal aumenta com a idade. Em nosso estudo, pacientes com SCR eram relativamente mais velhos que paciente com função renal normal. Em todos os estudos conduzidos, idade avançada foi um fator associado à ocorrência de SCR. No estudo de Lu et al.,8 a idade média dos pacientes com SCR foi 77 ± 8 anos.

Em nosso estudo, diabetes e hipertensão não controlada foram os principais fatores de risco nos pacientes com SCR. Tem sido sugerida uma inter-relação do diabetes e/ou lesão renal induzida por hipertensão ou associada à insuficiência cardíaca com uma fisiopatologia mutuamente perpetuante, conforme demonstrado no modelo de Kishimoto el al.9

A anemia está associada com alta mortalidade em todos os pacientes com insuficiência cardíaca, e reflete um estado avançado da doença. Ainda, é particularmente considerada um fator de risco independente de mobimortalidade em todas as SCRs.10 Sato et al.11 relataram que o pico de VO2, níveis de peptídeo natriurético tipo-B, anemia e ácido úrico eram fatores prognósticos independentes de SCR tipo 2. Anemia, insuficiência cardíaca crônica, e doença renal crônica são capazes de causarem ou piorarem uma a outra, formando um ciclo vicioso.12 Recentemente, um novo termo tem sido usado - síndrome da anemia cardiorrenal. Em todos os estudos sobre insuficiência cardíaca, o nível médio de hemoglobina era menor no grupo com insuficiência renal crônica, e estava associado com risco de reinternação e altas taxas de mortalidades. Lu et al.8 relataram uma taxa de mortalidade de 4 anos de 51% nos pacientes com síndrome da anemia cardiorrenal, e de 26% naqueles sem a síndrome. A idade e níveis séricos de potássio foram os fatores preditivos da progressão da anemia cardiorrenal entre os pacientes com insuficiência cardíaca.13 Mais recentemente, foi demonstrado que a anemia é comum no diabetes mellitus, e sugerido que a doença renal crônica e a deficiência funcional de eritropoietina funcional são os principais fatores contribuintes para esse quadro.14

Análise da sobrevida livre de eventos cardíacos pelo método Kaplan-Meier em pacientes com síndrome cardiorrenal e pacientes sem síndrome cardiorrenal

Avanços recentes no tratamento da anemia na insuficiência cardíaca focam o uso de agentes estimuladores da eritropoiese e transfusão endovenosa de ferro. Uma metanálise recente envolvendo mais de 11 estudos concluiu que os agentes estimuladores da eritropoiese ajudam a melhorar sintomas, reduzem internações, e mortalidade.15

Em nosso estudo, os pacientes com SCR eram menos propensos a serem tratados com betabloqueadores, e mais propensos a receberem diuréticos de alça e bloqueadores de canais de cálcio. Tal fato deve-se à maior taxa de insuficiência cardíaca congestiva, dificuldades no controle da pressão sanguínea e de sintomas, e resistência a diuréticos. A causa da resistência a diuréticos é multifatorial: dosagem inadequada do diurético, ingestão aumentada de sódio, retardo na absorção intestinal da droga, diminuição na secreção tubular do diurético, perfusão renal inadequada e uso de anti-inflamatórios não-esteroidais.16

Nosso estudo teve algumas limitações. Este é um estudo observacional e reflete os dados de pacientes de um único centro, o que pode não ser representativo da população de Marrocos. Alguns pacientes não foram incluídos no estudo a fim de não gerar ambiguidade entre os tipos de SCR, tais como pacientes em hemodiálise, que têm pior prognóstico. Por esse motivo, uma relação de causa-consequência não foi claramente estabelecida.

Conclusão

A deterioração da função renal na insuficiência renal crônica está associada com um pior prognóstico, incluindo um maior risco de readmissão hospitalar, eventos cardiovasculares, e morte. Pacientes idosos, diabéticos, com valores muito baixos de FE do ventrículo esquerdo ou com hipertensão pulmonar merecem mais atenção.