ijcsInternational Journal of Cardiovascular SciencesInt. J. Cardiovasc. Sci.2359-48022359-5647Sociedade Brasileira de CardiologiaXzMLwz45zHRXgptNwzyr7pmS2359-5647201700050039110.5935/2359-4802.20170065Original ArticlesDoppler Echocardiographic Follow-Up of Mitral and Aortic Regurgitation in Children and Adolescents with Subclinical and Mild Rheumatic CarditisCarvalhoLelia Maria de AlmeidaAraújoFátima Derlene da RochaMeiraZilda Maria AlvesUniversidade Federal de Minas GeraisHospital das ClínicasBelo HorizonteMGBrazilHospital das Clínicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG − BrazilUniversidade Federal de Minas GeraisMailing Address: Fátima Derlene da Rocha Araújo, Rua Indiana, 789, apto. 301. Postal Code: 30460-350. Jardim América, Belo Horiozonte, MG − Brazil. E-mail: fatima.derlene@hotmail.com; cleverpsi@hotmail.com
Author contributions
Conception and design of the research: Meira ZMA. Acquisition of data: Meira ZMA, Araújo FDR, Almeida LMC. Analysis and interpretation of the data: Meira ZMA, Araújo FDR, Almeida LMC. Statistical analysis: Araújo FDR, Almeida LMC. Writing of the manuscript: Meira ZMA, Araújo FDR, Almeida LMC. Critical revision of the manuscript for intellectual content: Meira ZMA.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Sep-Oct20173005391400161120160703201717042017This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.AbstractBackground:
Mild rheumatic carditis (MRC) and subclinical rheumatic carditis (SRC) are basically differentiated through auscultation of mitral regurgitation murmur. The evolution of these forms is not well established in the literature.
Objective:
To evaluate the evolution of mild and subclinical rheumatic carditis, considering mitral and aortic regurgitation (acute phase) and regression, maintenance or worsening of these diseases at the end of follow-up (chronic phase).
Methods:
Retrospective, longitudinal study, including patients with mild and subclinical rheumatic carditis. The echocardiographic evolution of mitral and aortic regurgitation was compared in both groups, considering the analysis at the end of follow-up. The Chi-square test and Kaplan-Meier survival curves were used, with significance level established at p < 0.05.
Results:
A total of 125 patients were included, 69 (55.2%) with subclinical rheumatic carditis and 56 (44.8%) with mild rheumatic carditis, with a mean age in the acute phase of 10.4 ± 2.6 years and, at the end of study, 19.9 ± 4.6 years. The time of follow-up ranged from 2 to 23 years (mean: 9.38 ± 4.3 years). In the acute phase, mild/moderate or moderate mitral regurgitation was more frequent in patients with mild rheumatic carditis (p = 0.001). Mild or mild/moderate aortic regurgitation was also more common in the mild rheumatic carditis group (p = 0.045). In the chronic phase, we observed that both mitral (p < 0.0001) and aortic regurgitation (p = 0.009) were more frequent in patients with mild rheumatic carditis, and survival free of rheumatic heart disease was higher in the subclinical rheumatic carditis group (p = 0.010). Residual mitral regurgitation was higher in the mild rheumatic carditis group p < 0.0001), and residual aortic regurgitation was similar in both groups (p = 0.099).
Conclusion:
Mitral regurgitation resolution was higher in patients with subclinical rheumatic carditis, and the involution of aortic regurgitation was less frequent and similar in both groups. (Int J Cardiovasc Sci. 2017;30(5):391-400)
Rheumatic fever (RF) is still responsible for high morbidity and mortality in young individuals in developing countries, despite the decline in Acute RF (ARF) and Chronic Rheumatic Cardiopathy (CRC) in developed countries.1-4 Brazil is considered a country with a medium prevalence of the disease, with a rate of 3.6/1,000.2 Echocardiographic (echo) screening studies carried out in schoolchildren in the metropolitan area of Belo Horizonte, state of Minas Gerais, Brazil, showed a prevalence of around 40/1,000.5,6
It is known that carditis is the most severe manifestation of ARF, being the only one that can leave sequelae. Carditis may be subclinical - normal cardiac auscultation - or clinical - auscultation of Mitral Regurgitation (MR) and/or aortic regurgitation murmurs, with or without signs and symptoms of heart failure. Mild carditis is characterized by MR murmur auscultation, whereas in the subclinical form, cardiac auscultation is normal, and the echocardiographic alterations are similar to those observed in mild carditis. The evolution of these two forms of carditis is not well established in the literature, particularly in relation to subclinical carditis. In moderate or severe carditis, a higher frequency of residual valve lesions is expected. However, in mild and subclinical cardiac involvement, the possibility of resolution of these lesions is not known, or even if evolution to more severe regurgitation or mitral stenosis will occur.7-9
In the last review of the Jones criteria,10 subclinical carditis was considered the major manifestation in all patients, whether from countries with high or low prevalence. In our service, echocardiography has been performed since 1992 in all patients diagnosed with ARF, with or without cardiac auscultation, and during patient follow-up.
The aim of this study was to evaluate the evolution of mild and subclinical rheumatic carditis, considering mitral and/or aortic valve regurgitation (acute phase) and disease regression, maintenance or worsening at the end of follow-up (chronic phase).
Methods
This was a retrospective, longitudinal, observational study (concurrent cohort), carried out in an outpatient clinic specific for the care of patients with RF. The patients were recruited from data recorded in the service, from 1992 to 2014.
Patients with a diagnosis of ARF according to the Jones criteria,10,11 with subclinical carditis (normal cardiac auscultation and mitral and/or aortic regurgitation in the echocardiography) and mild carditis (MR murmur and mitral and/or aortic regurgitation in the echocardiography) making regular use of secondary prophylaxis were included. All patients had echocardiographic examination performed in the acute and chronic phases, after a follow-up period of 2 or more years.
Patients were allocated to two groups, namely those with subclinical rheumatic carditis (SRC) and mild rheumatic carditis (MRC).
The degree of valvular regurgitation at the echocardiographic Doppler examination in the acute and chronic phases was classified as absent, mild, mild/moderate, and moderate according to criteria established by the American Society of Echocardiography (ASE)12. The morphological and Doppler echocardiographic criteria used for the definition of MR and non-physiological Aortic Regurgitation (AoR) were based on a consensus established by the World Health Organization working group and other authors.11-15
In the analysis of the evolution of the valvular lesions, the first echocardiography of the acute phase and the last one of the chronic phase were considered. Residual valvulopathy was defined as the presence of any degree of MR associated with AoR or greater than mild MR. The good evolution was defined as absence of valvular dysfunction or permanence of mild MR in the last evaluation.
The research protocol was approved by the UFMG Research Ethics Committee (CAAE 31821614.0.0000.5149).
Statistical Analysis
The analyses were processed using the Statistical Package for Social Sciences (SPSS), version 22.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). The normal distribution of the variables was tested by the Shapiro-Wilkstest. The continuous quantitative variables with normal distribution wereshown as mean and standard deviation, and the variables with non-parametric distribution, as median and their maximum and minimum values. Categorical variables were described as numbers and/or percentages. The unpaired Student's t test was used to compare age means. For the categorical variables, Pearson's chi-square test or Fisher's test was used, as appropriate. For the evaluation of survival free of residual valvulopathy, the Kaplan-Meier curve was used with the log-rank test. All tests were performed considering a significance level of 5%, two-tailed probability and 95% Confidence Interval (95% CI).
Results
Of the 462 patients who were regularly followed at the service and underwent echocardiography assessments in the acute and chronic phases, 330 had carditis, of which 135 (40.9%) were classified as having mild rheumatic carditis and 72 (21.8%) as subclinical rheumatic carditis. Of these, 125 patients met the inclusion criteria, of which 69 (55.2%) were allocated in the MRC Group and 56 (44.8%) in the SRC Group (Figure 1).
Flowchart: selection of patients with subclinical and mild rheumatic.
The age of presentation of the acute phase was 5 to 15 years (mean of 10.4 ± 2.6 years). The age at the end of the study was 10 to 34 years (mean 19.9 ± 4.6 years), and follow-up ranged from 2 to 23 years (mean of 9.38 ± 4.3 years). At the end of the study, 51.2% patients were aged between 10 and 20 years and 47.2% between 21 and 30 years. There was a predominance of females (64%) and ARF was more frequent in the age range of 5 to 10 years (54.4%).
There was a higher association of chorea with subclinical carditis (p < 0.0001) and of arthritis with mild carditis (p < 0.0001). The general characteristics of the population of the two groups are shown in table 1.
General characteristics of patients with subclinical (n = 69) and mild (n = 56) carditis
Characteristics
Rheumatic carditis
p value
Subclinical
Mild
Female gender
44
36
0.551
Presenceof chorea
53
16
< 0.0001
Presenceofarthritis
24
47
< 0.0001
Ageat theacute phase, mean, years
10.3 ± 2.6
10.4 ± 2.7
0.913
Age at theendof the study,mean, years
19.2 ± 4.1
20.7 ± 5.0
0.071
None of the patients in the MRC and SRC groups used corticosteroids in the acute phase, even those in which moderate valve regurgitation was observed at the echocardiography. According to the current therapeutic protocol in the service, corticosteroids were used only in patients with moderate or severe carditis. All patients were receiving regular secondary prophylaxis with penicillin G benzathine every 21 (most) or 28 days. No recurrence was reported in any of the patients.
Echocardiographic analysis of rheumatic mitral and aortic valve disease (acute phase)
All patients with mild rheumatic carditis had MR at the echocardiography performed in the acute phase. Only one patient with subclinical rheumatic carditis did not have MR, but showed altered mitral valve morphology and mild non-physiological AoR. In the MRC Group, there was a higher frequency of mild/ moderate or moderate MR when compared to the SRC Group (p = 0.001).
AoR was present in 20 (29%) patients with subclinical rheumatic carditis and 27 (48%) with mild rheumatic carditis. In the SRC group, all AoR cases were mild ones, but in the MRC group, there were four cases of mild/moderate AoR (p = 0.045). The mitral and aortic valve involvement in each group is shown in table 2.
Valvular involvement in subclinical and mild rheumatic carditis
Echocardiographic analysis of rheumatic mitral and aortic valve diseases (chronic phase)
In the chronic phase of RF (Figure 2), according to the echocardiographic evaluation, MR was present in 47 (68%) patients of the SRC Group, and in only two the degree of the lesion was mild / moderate. In the MRC group, MR persisted in 54 (96.4%), of which 15 (28.8%) had mild / moderate or moderate degree (p < 0.0001).
Echocardiographic evolution of mitral regurgitation in patients with subclinical (A) and mild (B) rheumatic carditis.
Regarding the echocardiographic assessment of the aortic valve in the chronic phase (Figure 3), AoR was mild in nine (13%) patients of the SRC Group and in 19 (34%) patients in the MRC Group, whereas mild/moderate AoR was found in four patients from the MRC Group (p = 0.009).
Echocardiographic evolution of aortic regurgitation in patients with subclinical (A) and mild (B) rheumatic carditis.
The type of mitral and aortic valve involvement in each group is described in table 3.
Chronic rheumatic valve disease in patients with subclinical and mild carditis
The time of echocardiography in the chronic phase ranged from 2 to 23 years, with a mean of 9.38 ± 4.3 years (median of 9 years).
Regarding the MR evolution, it was observed that of the 69 patients in the SRC Group, 22 (31.9%) had full resolution. Among those who had full resolution, in 18 (81.8%) the MR was mild and in four (18.2%) the MR was mild / moderate in the acute phase. Of the 56 patients in the MRC Group, only four (7.1%) had full MR resolution, one (25%) mild MR and three (75%) moderate MR in the acute phase. A higher rate of MR resolution was observed in the SRC Group (p < 0.0001). MR also regressed more frequently when it was isolated and not associated with AoR (p < 0.0001, odds ratio 2.51, 95%CI: 1.53-4.09) in both groups. None of the patients showed evolution to stenotic lesions. Only two patients from the SRC group had mild worsening of the MR: from mild in the acute phase to mild/moderate in the chronic phase.
Regarding the evolution of the AoR, in patients with subclinical rheumatic carditis, resolution occurred in 13 (18.8%) of them, all of them with previously mild AoR. In patients with mild rheumatic carditis, AoR resolution was observed in nine (16.1%) patients, all of them also with previously mild lesions. There was no difference between the groups (p = 0.099). Neither of the two groups showed mild to moderate AoR resolution.
Data on the echocardiographic evolution of mitral and aortic valve lesions are shown in Figures 2 and 4.
Kaplan-Meier curve of survival free of residual valvulopathy (greater than light mitral regurgitation, associated or not to aortic regurgitation) in patients with subclinical and mild carditis.
The evaluation of Kaplan-Meier survival curves regarding survival free of residual valvulopathy (CRC), defined as the presence of MR greater than mild or mild MR associated with AoR, showed a difference between the two groups (p = 0.010), being higher in SRC patients, due to the higher MR resolution. When considering the AoR-free survival, there was no difference between the two groups (p = 0.099).
The survival curves for residual valvulopathy (CRC) and for residual aortic valvulopathy are shown in Figures 3 and 5.
Kaplan-Meier curve for survival free of residual aortic valvulopathy in patients with subclinical and mild carditis.
Discussion
The frequency of mild and subclinical rheumatic carditis in the study population was 40.9% and 21.8%, respectively. The literature shows great variation in the frequency of subclinical rheumatic carditis, varying from 16.7 to 43.3%,7,16-20 the same occurring in relation to mild rheumatic carditis, which can be explained by the difference in the classification criteria.7,8,16,19
The highest observed association frequency between arthritis with mild rheumatic carditis and of chorea with subclinical rheumatic carditis agrees with that described by other authors. 8,19-24 There was also agreement on the predominance of mitral valve involvement in both groups, both in the acute and chronic phases. 7-9,25
Previous studies have concluded that CRC progression is proportional to the severity of carditis: the more severe the valve lesion in the initial outbreak, the worse the valve damage in the chronic phase.7 However, the echocardiographic evolution of valvular lesions (mitral and aortic) observed in patients with SRC and MRC regarding progression to greater severity or onset of stenotic lesions, or whether they remain stable or regress, remains to be elucidated.
Historically, prior to the use of the echocardiographic examination, Décourt26 described that, in patients with mild carditis, approximately 80% of clinical manifestations disappeared, as well as residual valvular lesions. Thomas,27 in the 1960s, also reported that the clinical examination remained normal in the follow-up of patients who had no cardiac abnormalities in the acute phase, without murmurs. Differently from this pre-echocardiographic era, when only the clinical evolution (murmur persistence) was considered, later studies showed that the valvular lesion persists at a higher frequency. Of the 56 patients with mild rheumatic carditis evaluated here, only four (7%) showed MR regression, according to the echocardiographic evaluation. In the 69 patients with subclinical rheumatic carditis, 22 (31.9%) had total MR resolution. These data corroborate the findings of a previous study, in which MR resolution was observed in 28% of patients with subclinical rheumatic carditis.8
Several authors have concluded that subclinical valvular lesions may persist for a long time. Figueroa et al.18 observed that half of the patients, at the end of 5 years of follow-up, remained with valvular lesions at the echocardiographic examination, with no evolution being observed to severe regurgitation or stenotic lesion. Of the 40 patients with subclinical rheumatic carditis from the Ozkutho and Hallioglu study,28 33 had MR, 6 has AoR and only one had MR associated with AoR. After a mean follow-up period of 18 months, it was observed that the valvular lesion disappeared in 23 patients (57.5%). However, in the present study, considering a mean evolution of 10 years, there was a lower frequency of total MR regression, which occurred in 22/69 patients (31.9%). Karaaslanet al.29 followed 23 patients with subclinical rheumatic carditis (19 with MR, one with AoR and three with MR and AoR), for a mean follow-up period of 9.91 months. The echocardiographic analysis in this period showed that the degree of MR improved in 13 patients (59.1%) and disappeared completely in six (27.3%). The AoR improved in two and disappeared completely in two.
Meira et al.,7 in a comparative study of the echocardiographic evolution of valvular lesions in 258 children and adolescents with RF during a follow-up period of 2 to 15 years, observed the regression of the lesions in 25% in the patients with mild rheumatic carditis, 2.5% of those with moderate carditis and in none of those with severe carditis. When compared to the present study, regression in the MRC group occurred in 7% of patients.
Pekpaket al.,30 when assessing 56 patients with ARF, observed that 103 (66%) had carditis, of which 29 (28.2%) had subclinical rheumatic carditis. After 1 year or more of follow-up, none of the patients had worsening of the valvular lesion; in four (15%), valvular dysfunction remained unaltered; and in 25 (85%), the lesion regressed. The regression rate was higher than that observed in the present study (37.6%).
Basturk et al.31 followed 30 patients with subclinical rheumatic carditis and compared their echocardiographic evolution with that of 82 patients with clinical carditis after at least 2 years of disease. They observed that the regression rate was similar in both groups and there was no resolution of isolated AoR, but there was a significant recovery of the isolated MR or when associated with AoR.
The current study is the first to compare the echocardiographic evolution of subclinical with mild rheumatic carditis, during a mean period of almost a decade. The most favorable evolution was that of MR in the SRC Group and was associated with the occurrence of MR alone in ARF. A greater persistence of alterations was observed in patients with an association of MR and AoR. In this association, there is a lower probability that the mitral and aortic dysfunctions will be physiological. This fact allows us to infer it may be difficult to differentiate non-physiological mild MR from physiological MR. When murmur corresponding to MR occurs, there is more significant valve dysfunction at the echocardiographic examination, and the possibility of confusion with physiological MR is also less likely. Physiological AoR is rare at the assessed age range, and neither patients with mild rheumatic carditis nor those with subclinical rheumatic carditis had a corresponding murmur in the acute phase.
In patients with other major manifestations in the acute phase (chorea and / or arthritis), the echocardiographic assessment at this phase does not influence the diagnosis or the therapeutic approach, but it is important to determine if there is persistence or worsening of valve involvement during the follow-up of these patients, with echocardiographic assessment being carried out at the end of the period proposed for secondary prophylaxis. Patients with normal auscultation at 25 years of age or after 10 years of secondary prophylaxis may present with greater than mild valvular dysfunction or even progress to mitral stenosis (valve area < 4 cm2 and > 2.5 cm2).8
Limitations
This study has limitations inherent to a longitudinal study, with a long follow-up period. In the initial phase of the study, the echocardiographic criteria of valvular disease/ mitral and aortic valvulopathy were not well established yet. This may have influenced the findings, especially regarding the differentiation between physiological mild MR and non-physiological MR. Echocardiographic evaluations of mitral and aortic valve dysfunctions carried out after the publication of the World Heart Federation criteria in 2012 might have been more accurate after this date.32
Conclusion
The best evolution of subclinical rheumatic carditis was attributed to the lower frequency of residual mitral regurgitation. However, considering the evolution of aortic regurgitation, there was no difference between patients who had subclinical or mild rheumatic carditis. This fact may be related to the difficulty in the echocardiographic differentiation between mild physiological and non-physiological mitral regurgitation. Despite well-established echocardiographic criteria for the determination of mild non-physiological mitral regurgitation, there is still the influence of the echocardiographist's experience. Considering the evolution of aortic regurgitation, both in patients with subclinical rheumatic carditis and in those with mild rheumatic carditis, the medical conduct regarding the duration of secondary prophylaxis should be similar in the two groups, that is, up to 25 years of age or more, if there is worsening of the valve lesion. Thus, patients with subclinical or mild rheumatic carditis and aortic regurgitation alone or associated with mild mitral regurgitation would undergo prophylaxis for a similar period of time. As for patients in the subclinical rheumatic carditis group with isolated mild mitral regurgitation, whose evolution is more favorable, prophylaxis could be maintained up to 21 years, as currently recommended, unless there is worsening of the valve lesion.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This article is part of the thesis of master submitted by Lélia M. C. Almeida, from Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais.
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Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Meira ZMA. Obtenção de dados: Meira ZMA, Araújo FDR, Almeida LMC. Análise e interpretação dos dados: Meira ZMA, Araújo FDR, Almeida LMC. Análise estatística: Araújo FDR, Almeida LMC. Redação do manuscrito: Meira ZMA, Araújo FDR, Almeida LMC. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Meira ZMA.
Potencial Conflito de Interesse
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento:
As cardites reumáticas leve e subclínica se diferenciam basicamente pela ausculta de sopro regurgitativo mitral. A evolução destas formas não está bem estabelecida na literatura.
Objetivo:
Avaliar a evolução das cardites reumáticas leve e subclínica, considerando as valvites mitral e/ou aórtica (fase aguda) e a regressão, manutenção ou piora delas ao final do seguimento (fase crônica).
Métodos:
Estudo retrospectivo, longitudinal, incluindo pacientes com cardites reumáticas leve e subclínica. A evolução ecocardiográfica das valvites mitral e/ou aórtica foi comparada nos dois grupos, considerando a análise ao final do seguimento. Foram utilizados o teste qui quadrado e as curvas de sobrevida de Kaplan-Meier, com nível de significância p < 0,05.
Resultados:
Foram incluídos 125 pacientes, sendo 69 (55,2%) com cardite reumática subclínica e 56 (44,8%) com cardite reumática leve, com média de idade na fase aguda de 10,4 ± 2,6 anos e, ao final do estudo, de 19,9 ± 4,6 anos. O tempo de seguimento variou de 2 a 23 anos (média: 9,38 ± 4,3 anos). Na fase aguda, a regurgitação mitral leve/moderada ou moderada foi mais frequente nos pacientes com cardite reumática leve (p = 0,001). A regurgitação aórtica leve ou leve/moderada também foi mais comum no grupo de cardite reumática leve (p = 0,045). Na fase crônica, observou-se que tanto a regurgitação mitral (p < 0,0001) quanto a regurgitação aórtica (p = 0,009) foram mais frequentes nos pacientes com cardite reumática leve, e a sobrevida livre de valvopatia residual foi maior no grupo de cardite reumática subclínica (p = 0,010). A regurgitação mitral residual foi maior no grupo de cardite reumática leve p < 0,0001), e a regurgitação aórtica residual foi semelhante nos dois grupos (p = 0,099).
Conclusão:
A resolução da regurgitação mitral foi maior nos pacientes com cardite reumática subclínica, e a involução da regurgitação aórtica foi menos frequente e semelhante nos dois grupos.
A Febre Reumática (FR) ainda é responsável por alta morbidade e mortalidade entre jovens de países em desenvolvimento, apesar do declínio da FR Aguda (FRA) e da Cardiopatia Reumática Crônica (CRC) nos países desenvolvidos.1-4 O Brasil é considerado um país de média prevalência da doença, com taxa de 3,6/1.000.2 Estudos de screening ecocardiográfico (eco) realizados em escolares na região metropolitana de Belo Horizonte (MG) mostraram prevalência em torno de 40/1.000.5,6
Sabe-se que a cardite é a manifestação mais grave da FRA, por ser a única que pode deixar sequelas. A cardite pode ser subclínica (ausculta cardíaca normal) ou clínica (ausculta de sopros de Regurgitação Mitral - RM e/ou aórtica, com ou sem sinais e sintomas de insuficiência cardíaca). A cardite leve caracteriza-se basicamente pela ausculta de sopro de RM, enquanto que, na subclínica, a ausculta cardíaca é normal, e as alteraçãoes ecocardiográficas são semelhantes às observadas na cardite leve. A evolução destas duas formas de apresentação da cardite não está bem estabelecida na literatura, particularmente em relação à cardite subclínica. Na cardite moderada ou grave, já é esperada maior frequência de lesões valvares residuais. Porém, no envolvimento cardíaco leve e subclínico, não se sabe qual a possibilidade de resolução destas lesões ou mesmo se há evolução para regurgitação mais grave ou estenose mitral.7-9
Na última revisão dos critérios de Jones,10 passou-se a considerar a cardite subclínica como manifestação maior em todos os pacientes, sejam eles procedentes de países de alta ou baixa prevalência. No nosso serviço, o exame eco já vem sendo realizado desde 1992 em todos os pacientes com diagnóstico de FRA, com ou sem alteração na ausculta cardíaca, e no seguimento dos mesmos.
O objetivo deste estudo foi avaliar a evolução das cardites reumáticas leve e subclínica, considerando as valvites mitral e/ou aórtica (fase aguda) e a regressão, manutenção ou piora delas ao final do seguimento (fase crônica).
Métodos
Trata-se de estudo observacional, longitudinal, retrospectivo (coorte concorrente), conduzido em ambulatório específico para o atendimento de pacientes com FR. Os pacientes foram recrutados a partir de dados registrados no serviço, no período de 1992 a 2014.
Foram incluídos pacientes com diagnóstico de FRA segundo os critérios de Jones,10,11 com cardite subclínica (ausculta cardíaca normal e valvite mitral e/ou aórtica no eco) e cardite leve (sopro de RM e valvite mitral e/ou aórtica no eco) em uso regular da profilaxia secundária. Todos tinham exame ecocardiográfico realizado nas fases aguda e crônica, após período de seguimento de 2 ou mais anos.
Os pacientes foram alocados em dois grupos, a saber aqueles com Cardite Reumática Subclínica (CRS) e com Cardite Reumática Leve (CRL).
O grau da regurgitação valvar ao exame Doppler ecocardiográfico, nas fases aguda e crônica, foi classificado em ausente, leve, leve/moderado e moderado, segundo critérios estabelecidos pela American Society of Echocardiography (ASE).12 Os critérios morfológicos e Doppler ecocardiográficos utilizados para a definição da RM e da Regurgitação Aórtica (Rao) não fisiológica foram baseados em consenso estabelecido pelo grupo de trabalho da Organização Mundial da Saúde e outros autores.11-15
Na análise da evolução das lesões valvares, foram considerandos o primeiro eco da fase aguda e o último da fase crônica. Valvopatia residual foi definida comopersistência de qualquer grau de RM associada à RAo ou à RM maior que leve. A boa evolução foi definida como ausência de disfunção valvar ou permanência de RM leve na última avaliação.
O protocolo de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da instituição UFMG (CAAE 31821614.0.0000.5149).
Análise estatística
As análises foram processadas pelo Statistical Package for Social Science (SPSS), versão 22.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). A normalidade da distribuição das variáveis foi testada pela estatística de Shapiro-Wilk. As variáveis quantitativas contínuas com distribuição normal foram apresentadas como média e desvio padrão, e as variáveis com distribuição não paramétrica, como mediana e seus valores máximo e mínimo. As variáveis categóricas foram descritas como números e/ou porcentagens. Para comparação das médias das idades, foi utilizado o teste t de Student não pareado. Para as variáveis categóricas, foi utilizado o teste qui quadrado de Pearson ou teste de Fisher, quando apropriado. Para a avaliação da sobrevivência livre de valvopatia residual, empregou-se a curva de Kaplan-Meier com teste de Log-rank. Todos os testes foram realizados considerando nível de significância de 5%, probabilidade bicaudal e Intervalo de Confiança de 95% (IC95%).
Resultados
Dos 462 pacientes que estavam em acompanhamento regular no serviço e tinham realizado eco nas fases aguda e crônica, 330 apresentaram cardite, sendo 135 (40,9%) classificadas como com cardite reumática leve e 72 (21,8%) com cardite reumática subclínica. Destes, 125 pacientes preencheram os critérios de inclusão, sendo que 69 (55,2%) foram alocados no Grupo CRL e 56 (44,8%) no Grupo CRS (Figura 1).
Fluxograma: seleção de pacientes com cardite reumática (CR) subclínica e leve.
A idade da apresentação da fase aguda foi de 5 a 15 anos (média de 10,4 ± 2,6 anos). A idade ao final do estudo foi de 10 a 34 anos (média de 19,9 ± 4,6 anos), e o tempo de seguimento variou de 2 a 23 anos (média de 9,38 ± 4,3 anos). Ao final do estudo, 51,2% tinham idade entre 10 e 20 anos e 47,2% entre 21 e 30 anos. Houve predominância do sexo feminino (64%) e a FRA foi mais frequente na faixa etária de 5 a 10 anos (54,4%).
Houve maior associação de coreia com cardite subclínica (p < 0,0001) e de artrite com cardite leve (p < 0,0001). As características gerais da população dos dois grupos estão demonstradas na tabela 1.
Características gerais dos pacientes com cardite subclínica (n=69) e leve (n=56)
Características
Cardite reumática
Valor de p
Subclínica
Leve
Sexo feminino
44
36
0,551
Presença de coreia
53
16
< 0,0001
Presença de artrite
24
47
< 0,0001
Idade na fase aguda, média, anos
10,3 ± 2,6
10,4 ± 2,7
0,913
Idade ao final do estudo, média, anos
19,2 ± 4,1
20,7 ± 5,0
0,071
Nenhum paciente dos Grupos CRL e CRS fez uso de corticoide na fase aguda, mesmo aqueles nos quais foi constatada regurgitação valvar de grau moderado ao eco. De acordo com o protocolo terapêutico vigente no serviço, o corticoide apenas era usado em paciente com cardite moderada ou grave. Todos estavam em profilaxia secundária regular com penicilina G benzatina aplicada a cada 21 (a maioria) ou 28 dias. Não houve relato de recidivas em nenhum dos pacientes.
Análise ecocardiográfica das valvites reumáticas mitral e aórtica (fase aguda)
Todos os pacientes com cardite reumática leve apresentavam RM no eco realizado na fase aguda. Apenas um paciente com cardite reumática subclínica não apresentou RM, mas exibia alteração da morfologia da valva mitral e RAo leve não fisiológica. No Grupo CRL, houve maior frequência de RM leve/moderada ou moderada em comparação ao Grupo CRS (p = 0,001).
Já a RAo esteve presente em 20 (29%) pacientes com cardite reumática subclínica e em 27 (48%) com cardite reumática leve. No Grupo CRS, todas as RAo foram de grau leve, mas no Grupo CRL, ocorreram quatro casos de RAo leve/moderada (p = 0,045). A forma de acometimento valvar mitral e aórtico em cada grupo está discriminada na tabela 2.
Envolvimento valvar na cardite reumática subclínica e leve
Análise ecocardiográfica das valvopatias reumáticas mitral e aórtica (fase crônica)
Na fase crônica da FR (Figura 2), segundo a avaliação ecocardiográfica, a RM esteve presente em 47 (68%) dos pacientes do Grupo CRS, sendo que em apenas dois o grau da lesão era leve/moderado. Já no Grupo CRL, houve persistência da RM em 54 (96,4%), sendo em 15 (28,8%) de grau leve/moderado ou moderado (p < 0,0001).
Evolução ecocardiográfica da regurgitação mitral nos pacientes com cardite reumática subclínica (A) e leve (B).
Quanto à avaliação ecardiográfica da valva aórtica na fase crônica (Figura 3), a RAo foi leve em nove (13%) pacientes do Grupo CRS e em 19 (34%) pacientes do Grupo CRL, sendo que RAo leve/moderada foi encontrada em quatro pacientes do Grupo CRL (p = 0,009).
Evolução ecocardiográfica da regurgitação aórtica nos pacientes com cardite reumática subclínica (A) e leve (B).
A forma de acometimento valvar mitral e aórtico em cada grupo está discriminada na tabela 3.
Valvopatia reumática crônica nos pacientes que apresentaram cardite subclínica e leve
O tempo de realização do eco na fase crônica variou de 2 a 23 anos com média de 9,38 ± 4,3 anos (mediana de 9 anos).
Em relação à evolução da RM observou-se que, dos 69 pacientes do Grupo CRS, 22 (31,9%) tiveram resolução total. Dentre os que resolveram, em 18 (81,8%) a RM era leve e, em quatro (18,2%), a RM era leve/moderada na fase aguda. Já dos 56 pacientes do Grupo CRL, apenas quatro (7,1%) tiveram resolução total da RM, sendo um (25%) RM leve e três (75%) RM moderada na fase aguda. Observou-se maior resolução da RM no Grupo CRS (p < 0,0001). A RM também regrediu mais frequentemente quando isolada e não associada com RAo (p < 0,0001; odds ratio 2,51; IC95% 1,53-4,09) nos dois grupos. Nenhum paciente apresentou evolução para lesões estenóticas. Apenas dois pacientes do Grupo CRS apresentaram leve piora da RM: de grau leve, na fase aguda, para leve/moderado, na fase crônica.
Quanto à evolução da RAo, nos pacientes com cardite reumática subclínica, sua resolução ocorreu em 13 (18,8%) deles, sendo todos com RAo anteriormente leve. Nos pacientes com cardite reumática leve, a resolução da RAo foi observada em nove (16,1%) pacientes, sendo todos eles também com lesão previamente leve. Não houve diferença entre os grupos (p = 0,099). Em nenhum dos dois grupos houve resolução da Rao de grau leve/moderado.
Os dados relativos à evolução ecocardiográfica das lesões valvares mitral e aórtica estão discriminados nas figuras 2 e 4.
Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de valvopatia residual (regurgitação mitral maior que leve, associada ou não à regurgitação aórtica) nos pacientes com cardite subclínica e leve
A avaliação das curvas de sobrevida por Kaplan-Meier quanto a sobrevida livre de valvopatia residual (CRC), definida como presença de RM maior que leve ou RM leve associada à RAo, mostrou diferença entre os dois grupos (p = 0,010), sendo maior nos pacientes com CRS, devido à maior resolução da RM. Quando considerada a sobrevida livre de Rao, não houve diferença nos dois grupos (p = 0,099).
As curvas de sobrevida para valvopatia residual (CRC) e para valvopatia residual aórtica estão demonstradas nas figuras 3 e 5.
Curva de Kaplan-Meier para sobrevida livre de valvopatia aórtica residual nos pacientes com cardite subclínica e leve.
Discussão
A frequência cardite reumática leve e cardite reumática subclínica na população estudada foi de 40,9% e 21,8%, respectivamente. Na literatura, observa-se grande variação da frequência de cardite reumática subclínica, variando de 16,7 a 43,3%,7,16-20 o mesmo ocorrendo em relação à cardite reumática leve, o que pode ser explicado pela diferença nos critérios de classificação.7,8,16,19
A maior frequência observada de associação de artrite com cardite reumática leve e de coreia com cardite reumática subclínica está de acordo com o descrito por outros autores.8,19-24 Houve concordância também sobre a predominância do acometimento valvar mitral nos dois grupos estudados, tanto na fase aguda quanto na crônica.7-9,25
Estudos pregressos já concluíram que a evolução para CRC é proporcional à gravidade da cardite: quanto mais grave a lesão valvar no surto inicial, pior o dano valvar na fase crônica.7 Todavia, ainda é pouco elucidada a evolução ecocardiográfica das lesões valvares (mitral e aórtica) presentes nos pacientes com CRS e CRL quanto à progressão para maior gravidade ou surgimento de lesões estenóticas, ou se permanecem estáveis ou se regridem.
Historicamente, antes do uso do exame ecocardiográfico, Décourt26 descreveu que, em pacientes com cardite de grau leve, cerca de 80% das manifestações clínicas desapareciam, assim como as lesões valvares residuais. Thomas,27 na década de 1960, também relatou que, no acompanhamento de pacientes que não tiveram anormalidades cardíacas na fase aguda, o exame clínico se manteve normal, sem sopro. Diferentemente desta era pré-ecocardiográfica, quando se considerava apenas a evolução clínica (persistência do sopro), estudos posteriores demonstraram que a lesão valvar persiste com maior frequência. Dos 56 pacientes com cardite reumática leve aqui avaliados, em apenas quatro (7%) a RM regrediu segundo a avaliação ecocardiográfica. Já nos 69 pacientes com cardite reumática subclínica, 22 (31,9%) tiveram resolução total da RM. Estes dados corroboram os achados de estudo anterior, no qual observou-se resolução da RM em 28% dos pacientes com cardite reumática subclínica.8
Diversos autores concluíram que as lesões valvares subclínicas podem persistir por longo tempo. Figueroa et al.18 observaram que metade dos pacientes, ao final de 5 anos de acompanhamento, permanecia com lesões valvares ao exame ecocardiográfico, sem observar evolução para regurgitação grave ou lesão estenótica. Dos 40 pacientes com cardite reumática subclínica do estudo de Ozkutho e Hallioglu,28 33 apresentaram RM, seis RAo e somente um RM associada com RAo. Após período de seguimento médio de 18 meses, constatou-se que a lesão valvar desapareceu em 23 pacientes (57,5%). Entretanto, no presente estudo, considerando evolução média de 10 anos, houve menor frequência de regressão total da RM, que ocorreu em 22/69 (31,9%). Karaaslan et al.29 acompanharam 23 pacientes com cardite reumática subclínica (19 com RM, um com RAo e três com RM e RAo), com seguimento médio de 9,91 meses. A análise ecocardiográfica neste período demonstrou que o grau de RM melhorou em 13 pacientes (59,1%) e desapareceu completamente em seis (27,3%). A RAo melhorou em dois e desapareceu completamente em dois.
Meira et al.,7 em estudo comparativo da evolução ecocardiográfica das lesões valvares em 258 crianças e adolescentes com FR, em seguimento de 2 a 15 anos, observaram a involução das lesões em 25% nos pacientes com cardite reumática leve, 2,5% com cardite moderada e em nenhum com cardite grave. Comparando com o presente estudo, a involução no Grupo CRL ocorreu em 7%.
Pekpak et al.,30 em avaliação de 56 pacientes com FRA, 103 (66%) apresentaram cardite, dos quais em 29 (28,2%) foi cardite reumática subclínica. Após 1 ano ou mais de acompanhamento, nenhum paciente apresentou piora da lesão valvar; em quatro (15%), a disfunção valvar manteve-se inalterada; e em 25 (85%) regrediu. A taxa de regressão foi maior que a observada no presente estudo (37,6%).
Basturk et al.31 acompanharam 30 pacientes com cardite reumática subclínica e compararam a evolução ecocardiográfica deles com a de 82 pacientes com cardite clínica, após pelo menos 2 anos de doença. Eles observaram que a taxa de regressão foi similar nos dois grupos e que não houve resolução da RAo isolada, mas houve recuperação significativa da RM isolada ou quando associada à RAo.
O atual estudo é o primeiro que compara a evolução ecocardiográfica da cardite reumática subclínica com a leve, em um período médio de quase uma década. A evolução mais favorável foi da RM no Grupo CRS e esteve relacionada à ocorrência de RM isolada na FRA. Observou-se maior persistência das alterações nos pacientes com associação de RM e RAo. Nesta associação, há menor probalidade de as disfunções mitral e aórtica serem fisiológicas. Este fato nos leva a deduzir que pode haver dificuldade de diferenciação da RM leve não fisiológica da fisiológica. Quando ocorre sopro correspondente à RM, há disfunção valvar mais significativa no exame ecocardiográfico, e a possibilidade de confusão com RM fisiológica é também menos provável. A RAo fisiológica é rara na idade avaliada, e nem os pacientes com cardite reumática leve e nem aqueles com cardite reumática subclínica apresentaram sopro correspondente na fase aguda.
Nos pacientes que apresentam outras manifestações maiores na fase aguda (coreia e/ou artrite), a avaliação ecocardiográfica nesta fase não influencia no diagnóstico e nem na abordagem terapêutica, mas no acompanhamento destes pacientes é importante determinar se há persistência ou piora do envolvimento valvar, com avaliação ecocardiográfica no final do período proposto para a profilaxia secundária. Pacientes com ausculta normal aos 25 anos de idade ou após 10 anos de uso de profilaxia secundária podem apresentar disfunção valvar maior que grau leve ou mesmo evolução para estenose mitral (área valvar < 4 cm2 e > 2,5 cm2).8
Limitações
Este estudo possui limitações inerentes a estudo longitudinal, com longo período de acompanhamento. Na fase inicial do estudo, os critérios ecocardiográficos de valvite/valvopatia mitral e aórtica não estavam ainda bem estabelecidos. Isto pode ter influenciado nos achados, principalmente com relação à diferenciação da RM leve fisiológica e não fisiológica. As avaliações ecocardiográficas das disfunções valvares mitral e aórtica, realizadas após a publicação dos critérios da World Heart Federation em 2012, podem ter sido mais acuradas a partir desta data.32
Conclusão
A melhor evolução da cardite reumática subclínica foi atribuída à menor frequência de regurgitação mitral residual. Entretanto, considerando-se a evolução da regurgitação aórtica, não houve diferença entre os pacientes que tiveram cardite reumática subclínica ou leve. Este fato pode estar relacionado à dificuldade na diferenciação ecocardiográfica da regurgitação mitral leve fisiológica da não fisiológica. Apesar de critérios ecocardiográficos bem estabelecidos na determinação da regurgitação mitral leve não fisiológica, ainda há influência da experiência do ecocardiografista.
Tendo em vista a evolução da regurgitação aórtica, tanto nos pacientes com cardite reumática subclínica quanto nos com cardite reumática leve, a conduta em relação ao tempo de duração da profilaxia secundária deveria ser semelhante nos dois grupos, isto é, até 25 anos de idade ou mais, se houver piora da lesão valvar. Assim, pacientes com cardite reumática subclínica ou leve e regurgitação aórtica isolada ou associada a regurgitação mitral leve fariam profilaxia por período de tempo semelhante.
Já nos pacientes do Grupo Cardite Reumática Subclínica com regurgitação mitral leve isolada, cuja evolução é mais favorável, a profilaxia poderia ser mantida até 21 anos, como é atualmente recomendada, exceto se houver agravamento da lesão valvar.
Fontes de Financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação Acadêmica
Este estudo é parte da dissertação de Mestrado de Lélia M. C. Almeida pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais.