ijcs International Journal of Cardiovascular Sciences Int. J. Cardiovasc. Sci. 2359-5647 2359-4802 Sociedade Brasileira de Cardiologia 3gF4nwvLG6nrfg8KJCpyMKq S2359-56472017000400334 10.5935/2359-4802.20170052 ORIGINAL ARTICLES Study of Dabigatran Use in a Brazilian Public Hospital Specialized in Cardiology Martins Luise Barros 1 Martins Ivis Levy Fernandes 1 Silva Raíssa Miranda 1 Almeida Flávia Valéria dos Santos 1 2 Scaramello Christianne Bretas Vieira 1 Universidade Federal Fluminense Niterói Rio de Janeiro Brazil Universidade Federal Fluminense, Niterói, Rio de Janeiro; Universidade Federal Fluminense Instituto Nacional de Cardiologia Rio de Janeiro RJ Brazil Instituto Nacional de Cardiologia, Rio de Janeiro, RJ - Brazil Mailing Address: Christianne B. V. Scaramello, Rua Professor Hernani Mello, 101. Postal Code: 24210-130, Ingá, Niterói, RJ - Brazil. E-mail: chrisbretas@gmail.com; christiannebretas@vm.uff.br

Author contributions

Conception and design of the research: Almeida FVS, Scaramello CBV. Acquisition of data: Martins LB. Analysis and interpretation of the data: Scaramello CBV. Statistical analysis: Scaramello CBV. Writing of the manuscript: Scaramello CBV. Critical revision of the manuscript for intellectual content: Martins ILF, Silva RM.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest was reported.

 Jul-Aug 2017 30 4 334 342 13 07 2016 01 08 2016 17 04 2017 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Background:

During its commercialization phase, unprecedented effects of new medicaments can be discovered. Dabigatran is an anticoagulant approved by Brazilian National Health Surveillance Agency in 2008.

 Objectives:

To assess safety, effectiveness adverse event profile and adherence to dabigatran (110 mg and 150 mg) prescribed for patients with non-valvular atrial fibrillation.

 Methods:

Patients taking dabigatran were subjected to interviews during the first year of treatment, evaluating the prescription depending on the dose, age, gender and risk factors as well as the prevalence of adverse events and the profile of the patients involved.

 Results:

Between the beginning and the end of the study there was a reduction in the number of subjects using this anticoagulant (10% for the dose of 110 mg and 30% for the dose of 150 mg), without changes in the proportions of individuals regarding to gender (men ≅65%), age (age <75 anos ≅80%), anticoagulation previous history (≅85%) and risk scores for thromboembolic (CHA2DS2≥VASc = 2 ≅80%) and bleeding (HASBLED <3 ≅50% dose 110 mg and ≅85% dose 150 mg) events. The most common adverse event was dyspepsia (≥10%), regardless of gender, but less frequently in patients over 75 years of age (≅20% of cases). Dyspepsia related to dabigatran was mainly associated to its combination with beta-blockers (≅70%), but minoritarily with oral hypoglycemic (≅20%), antiplatelet agents (≅10%), proton pump inhibitors (≅30%) and antagonists H2 (≅3%). Therapeutic adherence was ≅60% regardless of the described adverse events. There were no cases of thromboembolic event and major bleeding.

 Conclusions:

Dabigatran has shown to be safe and effective in the evaluated conditions.

 Keywords: Pharmacovigilance Anticoagulants Thrombin Atrial fibrillation Introduction

Atrial fibrillation is a supraventricular arrhythmia associated to several complications, such as systemic thromboembolism, which is responsible for the morbidity and mortality of patients with this arrhythmia. Therefore, treatment includes the use anticoagulants.1-3

Dabigatran etexilate, a prodrug, is quickly converted into dabigatran, an anticoagulant that directly and reversibly inhibits thrombin, impeding the conversion of fibrinogen into fibrin.4-6 Doses of 110 mg and 150 mg of dabigatran etexilate, to prevent stroke in patients with atrial fibrillation, were approved by the FDA in 2010, and by the EMA and ANVISA in 2011.7,8

The development of new medication involves the synthesis of molecules with therapeutic potential that are submitted to pre-clinical tests in animals, and then to clinical studies in humans.9-11 These are divided into four stages, the last of which encompasses post-marketing surveillance to map: adverse and rare effects or those which can only be observed in the long run; adherence to the treatment; and drug interaction.12 In Brazil, dabigatran etexilate is not distributed by the Unified Health System (SUS), nor is it standardized in many hospitals, which hinders the monitoring of its use. Thus, the objective of the present study includes the assessment of safety, effectiveness, and adherence to dabigatran prescribed to non-valvular atrial fibrillation in a public Brazilian hospital, specialized in cardiology, by characterizing the profile of adverse events.

 Methods

This pharmacovigilance study was observational, analytical, longitudinal and prospective, to evaluate effectiveness and safety and characterize adverse events associated to a 12-month use of 110 and 150 mg doses of dabigatran in outpatients with non-valvar atrial fibrillation. The drug was obtained with resources from the hospital where the study was developed upon a bidding process and after its insertion on the list of medications standardized by the Institution's Pharmacy and Therapeutics Commission.

The study started with 139 patients, of which 33 received 110 mg. Exclusion criteria included: pregnancy, age < 18 years, and the presence of a heart valve prosthesis. Data collection was done between January 2013 and December 2014 (CAAE 03455512.5.0000.5272). All participants, or legal guardians, signed a free consent form.

Monthly interviews were done, and data were analysed by trimester for the following factors: patients' age and gender, risk scores for bleeding events (HASBLED) and thromboembolic events (CHA2DS2-VASc), therapeutic associations, and adverse reactions observed after the beginning of the new anticoagulant pharmacotherapy.

Estimation on patient adherence to the use of dabigatran was done through the method of recording drug removal described by Obreli-Neto et al. (2011),13 and patients considered as having adhered were those with an agreement level of 80 to 115%.

The study had a few limitations:

- Relatively short follow-up time, small sample for analysis and monitoring of patients in only one health unit;

- Deaths, suspensions, and withdrawals from the treatment;

- Lack of accessibility to data on events that took place outside the health unit since it does not have emergency care.

 Statistical analysis

The descriptive statistical analysis was done through SPSS 22.0, with determination of absolute and relative frequency for categorical variables, thus determining a confidence interval of 95% and relative variation.

 Results

Table 1 compares the profile of patients who joined the study to those who remained in it for at least one year of treatment with dabigatran. Most patients were under 75 years of age, and, in the case of the higher dose, most of them were male. Regarding risk scores, both the higher and the lower doses of dabigatran were prescribed especially to patients with a high risk of thromboembolic events, which was assessed by the score CHA2DS2-VASc. By analysing HASBLED, it was possible to see that the 150 mg dose was prescribed especially to patients at a low risk for bleeding. On the other hand, the frequency of 110 mg prescriptions was similar among patients with high and low risk of bleeding. By comparing the profiles of patients at the beginning and at the end of the study, we can observe that there was no variation of proportions. We can, however, see a reduction of approximately 30% of the number of individuals on anticoagulants in the 150 mg dose group, while that reduction is only of 10% in the 110 mg dose.

Comparison between the profiles of patients who entered the study and those who remained for the 1st year of treatment with dabigatran 110 and 150 mg
Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg
Beginning of the study (N = 33) End of the study (N = 30) Relative variation (CI) Beginning x End Beginning of the study (N = 106) End of the study (N = 68) Relative variation (CI) Beginning x End
Age Group
< 75 years (%; N) 75.8% (25) 76.7% (23) 1.01 (0.77-1.33) 87.7% (93) 92.6% (63) 1.05 (0.96-1.16)
≥75 years (%; N) 24.2% (8) 23.3% (7) 0.96 (0.40-2.33) 12.3% (13) 7.3% (5) 0.60 (0.22-1.61)
Relative variation (CI) Age Group 0.32 (0.17-0.60) 0.30 (0.15-0.60) - 0.14 (0.08-0.23) 0.08 (0.03-0.18) -
Gender
Female (%; N) 42.4% (14) 36.7% (11) 0.86 (0.47-1.6) 34% (36) 29.4% (20) 0.87 (0.55-1.36)
Male (%; N) 57.6% (19) 63.3% (19) 1.10 (0.74-1.64) 66% (70) 70.6% (48) 1.07 (0.87-1.31)
Relative variation (CI) Gender 1.36 (0.83-2.22) 1.73 (1.00-2.97) - 1.94 (1.44-2.62) 2.40 (1.61-3.60) -
CHA2DS2-VASc score
0 - 1 (%; N) 12.1% (4) 16.7% (5) 1.38 (0.41-4.65) 21.7% (23) 26.5% (18) 1.22 (0.71-2.08)
≥ 2 (%; N) 87.9% (29) 83.3% (25) 0.95 (0.77-1.16) 78.3% (83) 73.5% (50) 0.94 (0.79-1.12)
Relative variation (CI) CHA2DS2-VASc 7.25 (2.89-18.33) 5.00 (2.21-11.31) - 3.61 (2.48-5.25) 2.78 (1.82-4.23) -
HASBLED score
0 - 2 (%; N) 48.5% (16) 56.7% (17) 1.17 (0.73-1.87) 86.8% (92) 85.3% (58) 0.98 (0.87-1.11)
≥ 3 (%; N) 51.5% (17) 43.3% (13) 0.84 (0.50-1.42) 13.2% (14) 14.7% (10) 1.11 (0.52-2.36)
Relative variation (CI) HASBLED 1.06 (0.65-1.72) 0.76 (0.46-1.28) - 0.15 (0.09-0.25) 0.17 (0.10-0.31) -

CI: confidence interval.

Analysis of the data about prescription frequency of 110 mg and 150 mg doses for patients over 75 years of age (Table 1) at the end of the study shows that the lower dose was prioritized for older patients (Relative variation = 0.31; CI - 0.11 - 0.91).

The most frequently reported adverse events during the monthly dispensing of dabigatran are shown in Table 2. It is noteworthy that, in general, dyspepsia was the highest occurrence, with a mean frequency above 10%, followed by minor bleeding. Additionally, we can observe a reduction of adverse events and of the number of patients who remained in the study with each trimester. However, specifically in the third trimester, the number of individuals on the 110 mg dose increased, while the use of the higher dose went down. In the fourth trimester, the number of patients on the 110 mg dose was maintained, while the number of those on the higher dose decreased again.

Adverse events reported in each of the treatment's four trimesters
Adverse events 1º trimester 2º trimester 3º trimester 4º trimester
110 mg N=33 150 mg N=106 110 mg N=27 150 mg N=80 110 mg N=30 150 mg N=71 110 mg N=30 150 mg N=68
Dyspepsia
% (N) 36.4 % (12) 44.3 % (47) 3.7% (1) 12.5 % (10) 0.0% (0) 16.9% (12) 10.0% (3) 10.3% (7)
IC 22.2-53.4 35.2-53.8 0.7-18.3 6.9-21.5 0.0-11.3 9.9-27.3 3.5-25.6 5.1-19.8
Vomiting
% (N) 3.0% (1) 4.7% (5) 0.0% (0) 0.0% (0) 0.0% (0) 1.4% (1) 0.0% (0) 0.0% (0)
IC 0.5-15.3 2.0-10.6 0.0-12.5 0.0- 4.6 0.0-11.3 0.2- 7.6 0.0-11.3 0.0-5.3
Dyspnea
% (N) 12.1 % (4) 4.7% (5) 7.4% (2) 6.2% (5) 10.0% (3) 1.4% (1) 10.0% (3) 1.5% (1)
IC 4.8-27.3 2.0-10.6 2.1-23.4 2.7-13.8 3.5-25.6 0.2- 7.6 3.5-25.6 0.3-7.9
Bleeding
% (N) 15.1 % (5) 11.3 % (12) 3.7% (1) 10.0% (8) 6.7% (2) 9.9% (7) 3.5-25.6 5.9% (4)
IC 6.6-30.9 6.6-18.7 0.7-18.28 5.1-18.5 1.8-21.3 4.9-19.0 5.3-29.7 2.3-14.2
Edema
% (N) 3.0 % (1) 1.9% (2) 0.0% (0) 2.5% (2) 3.3% (1) 2.8% (2) 10.0% (3) 2.9% (2)
IC 0.5-15.3 0.5- 6.6 0.0-12.5 0.7- 8.7 0.6-16.7 0.8- 9.7 3.5-25.6 0.8-10.1
Fatigue
% (N) 6.1% (2) 6.6 % (7) 14.8% (4) 7.5% (6) 10.0% (3) 5.6% (4) 10.0% (3) 2.9% (2)
IC 1.7-19.6 3.2-13.0 5.9-32.5 3.5-15.4 3.5-25.6 2.2-13.6 3.5-25.6 0.8-10.1

CI: confidence interval.

Table 3 shows the profile of patients who reported dyspepsia. In general, most individuals were under 75 years of age and presented high risk for thromboembolic events and low risk for bleeding events. No difference was found between genders.

Characterization of patients who presented dyspepsia associated to dabigatran use in each of the four trimesters of follow-up
Dyspepsia 1º Trimester 2º Trimester 3º Trimester 4º Trimester
110 mg(N = 12) 150 mg(N = 47) 110 mg(N = 1) 150 mg(N = 10) 110 mg(N = 0) 150 mg(N = 12) 110 mg(N = 2) 150 mg(N = 8)
Age Group
< 75 years % (N) 83.3% (10) 82.9%(39) 100%(1) 90.0%(9) 0.0%(0) 100%(12) 100%(2) 75.0%(6)
≥75 years % (N) 16.7%(2) 17.1%(8) 0.0% (0) 10.0%(1) 0.0% (0) 0.0% (0) 0.0% (0) 25.0%(2)
Relative variation (CI) 0.20(0.06-0.73) 0.20(0.11-0.39) ND 0.11(0.17-0.72) ND ND ND 0.33(0.09-1.18)
Gender
Female% (N) 58.3%(7) 42.5%(20) 100%(1) 10.0%(1) 0.0% (0) 33.3%(4) 0.0% (0) 50.0%(4)
Male% (N) 41.6%(5) 57.4%(27) 0.0% (0) 90.0%(9) 0.0% (0) 66.7%(8) 100%(2) 50.0%(4)
Relative variation (CI) 0.71(0.32-1.63) 1.35(0.89-2.04) ND 9.00(1.38-58.44) ND 2.00(0.82-4.89) ND 1.00(0.37-2.66)
CHA2DS2-VASc score
0 - 1% (N) 8.3%(1) 17.1%(8) 0.0% (0) 20.0%(2) 0.0% (0) 33.3%(4) 0.0% (0) 12.5%(1)
≥ 2% (N) 91.7%(11) 82.9%(39) 100%(1) 80.0%(8) 0.0% (0) 66.7%(8) 100%(2) 87.5%(7)
Relative variation (CI) 11.00(1.67-72.40) 4.87(2.56-9.30) ND 4.00(1.11-14.35) ND 2.00(0.82-4.89) ND 7.00(1.10-44.60)
HASBLED score
0 - 2% (N) 50.0%(6) 89.4%(42) 100%(1) 90.0%(9) 0.0% (0) 100%(12) 100%(2) 100%(8)
≥ 3% (N) 50.0%(6) 10.6%(5) 0.0% (0) 10.0%(1) 0.0% (0) 0.0% (0) 0.0% (0) 0.0% (0)
Relative variation (CI) 1.00(0.45-2.23) 0.12(0.05-0.27) ND 0.11(0.02-0.72) ND ND ND ND

CI: confidence interval; ND: not determinable.

There was a positive correlation between the use of beta-blockers and the occurrence of dyspepsia, as well as an inversely proportional relation between the occurrence of this adverse event and dabigatran association to proton pump inhibitors, histamine H2-receptor antagonists, oral hypoglycemic agents, and antiplatelets (Table 4). The other reported therapeutic combinations did not influence the occurrence of this adverse event (data not shown).

Therapeutic associations to dabigatran in patients who presented dyspepsia in each of the four trimesters of follow-up
Dyspepsia 1º Trimester 2º Trimester 3º Trimester 4º Trimester
110 mg(N = 12) 150 mg(N = 47) 110 mg(N = 0) 150 mg(N = 12) 110 mg(N = 0) 150 mg(N = 12) 110 mg(N = 2) 150 mg(N = 8)
Hypoglycemic agent
Yes% (N) 16.7%(2) 23.4%(11) 0.0%(0) 16.7%(2) 0.0%(0) 16.7%(2) 50.0%(1) 12.5%(1)
No% (N) 83.3% (10) 76.6% (36) 0.0%(0) 83.3%(10) 0.0%(0) 83.3%(10) 50.0% (1) 87.5%(7)
Relative variation (CI) 5.00(1.38-18.17) 3.27(1.90-5.62) ND 5.00(1.38-18.17) ND 5.00(1.38-18.17) 1.00(0.14-7.10) 7.00(1.10-44.61)
Antiplatelet agent
Yes% (N) 8.3%(1) 10.6%(5) 0.0%(0) 40.0%(4) 0.0%(0) 8.3%(1) 0.0%(0) 12.5%(1)
No% (N) 91.7%(11) 89.4%(42) 100%(1) 60.0%(6) 0.0%(0) 91.7%(11) 100%(2) 87.5%(7)
Relative variation (CI) 11.00(1.67-72.40) 8.40(3.65-19.35) ND 1.50(0.60-3.73) ND 11.00(1.67-72.40) ND 7.00(1.10-44.61)
Βeta-blocker
Yes% (N) 75.0%(9) 59.6%(28) 100%(1) 80.0%(8) 0.0%(0) 91.7%(11) 100%(2) 62.5%(5)
No% (N) 25.0%(3) 40.4%(19) 0.0%(0) 20.0%(2) 0.0%(0) 8.3%(1) 0.0%(0) 37.5%(3)
Relative variation (CI) 0.33(0.12-0.94) 0.68(0.45-1.03) ND 0,25(0.07-0.90) ND 0.09(0.01-0.60) ND 0.60(0.21-1.70)
PPI
Yes% (N) 8.3%(1) 23.4%(11) 100%(1) 40.0%(4) 0.0%(0) 16.7%(2) 50.0%(1) 12.5%(1)
No% (N) 91.7%(11) 76.6%(36) 0.0%(0) 60.0%(6) 0.0%(0) 83.3%(10) 50.0%(1) 87.5%(7)
Relative variation (CI) 11.00(1.67-72.40) 3.27(1.90-5.62) ND 1.50(0.60-3.73) ND 5.00(1.38-18.17) 1.00(0.14-7.10) 7.00(1.10-44.61)
Antagonist H2
Yes% (N) 0.0%(0) 4.2%(2) 0.0%(0) 10.0%(1) 0.0%(0) 8.3%(1) 0.0%(0) 0.0%(0)
No% (N) 100%(12) 95.8%(45) 0.0%(0) 90.0%(9) 0.0%(0) 91.7%(11) 100%(2) 100%(8)
Relative variation (CI) ND 22.5(5.79-87.44) ND 9.00(1.39-58.44) ND 11.00(1.67-72.40) ND ND

PPI: proton pump inhibitors; CI: confidence interval; ND: not determinable

Throughout the four trimesters, most patients adhered to the treatment (Table 5). The occurrence of dyspepsia and minor bleeding did not differ between those who adhered and those who did not. The percentage of individuals that adhered to the treatment was higher among those on dabigatran 110 mg, while in the fourth trimester, the percentage of adherence was higher among those on 150 mg.

Characterization of patients who did and did not adhere to the treatment with dabigatran in each of the four trimesters of follow-up
Trimester 1º (N=139) 2º (N=107) 3º(N=101) 4º (N=98)
% (N) Relative variation (CI) % (N) Relative variation (CI) % (N) Relative variation (CI) % (N) Relative variation (CI)
Total
Adherence 56.8% (79) 0.76 59.8% (64) 0.67 62.4% (63) 0.60 63.3% (62) 0.58
No Adherence 43.2% (60) (0.60-0.96) 40.2% (43) (0.51-0.89) 37.6% (38) (0.45-0.81) 36.7% (36) (0.43-0.78)
110 mg
Adherence 15.8% (22) 0.50 17.7% (19) 0.42 20.8% (21) 0.43 16.3% (16) 0.87
No Adherence 7.9% (11) (0.25-0.99) 7.5% (8) (0.19-0.92) 8.9% (9) (0.21-0.89) 14.3% (14) (0.45-1.69)
150 mg
Adherence 41.0% (57) 0.86 42.0% (45) 0.78 41.6% (42) 0.69 46.9% (46) 0.48
No Adherence 35.2% (49) (0.64-1.16) 32.7% (35) (0.55-1.10) 28.7% (29) (0.47-1.01) 22.4% (22) (0.31-0.73)
< 75 years
Adherence 48.9% (68) 0.73 51.4% (55) 0.69 53.5% (54) 0.61 57.1% (56) 0.54
No Adherence 36.0% (50) (0.56-0.97) 35.5% (38) (0.50-0.95) 32.7% (33) (0.44-0.85) 30.6% (30) (0.38-0.76)
≥ 75 years
Adherence 7.9% (11) 0.91 8.4% (9) 0.56 8.9% (9) 0.56 6.1% (6) 1.00
No Adherence 7.2% (10) (0.40-2.07) 4.7% (5) (0.19-1.60) 4.9% (5) (0.19-1.60) 6.1% (6) (0.33-2.99)
Female
Adherence 19.4% (27) 0.85 16.8% (18) 0.89 19.8% (20) 0.55 18.4% (18) 0.72
No Adherence 16.5% (23) (0.51-1.41) 14.9% (16) (0.48-1.65) 10.9% (11) (0.28-1.09) 13.3% (13) (0.37-1.39)
Male
Adherence 37.4% (52) 0,71 43.0% (46) 0.59 42.6% (43) 0.63 44.9% (44) 0.52
No Adherence 26.6% (37) (0.50-1.01) 25.2% (27) (0.40-0.87) 26.7% (27) (0.42-0.93) 23.5% (23) (0.34-0.79)
Dyspepsia
Adherence 23.7% (33) 0.79 4.7% (5) 1.20 7.9% (8) 0.50 7.1% (7) 0.43
No Adherence 18.7% (26) (0.50-1.24) 5.6% (6) (0.38-3.81) 4.0% (4) (0.15-1.61) 3.1% (3) (0.11-1.61)
Minor bleeding
Adherence 7.9% (11) (0.50-1.24) 5.6% (6) 0.50 5.9% (6) 0.50 4.1% (4) 1.25
No Adherence 4.3% (6) (0.21-1.43) 2.8% (3) (0.13-1.95) 3.0% (3) (0.13-1.94) 5.1% (5) (0.34-4.52)

CI: confidence interval.

No cases of major bleeding or thromboembolic event were recorded during the study.

 Discussion

Although the profile of patients at the end of the treatment is similar to that of the beginning, we found a reduction in the total number of individuals on the medication due to treatment suspension or termination and deaths. Such reduction occurred mainly in the higher dose, considering also that, in some cases, there was a recommendation to switch to the lower dose of 110 mg.

At the end of the study, the proportion of patients over 75 years of age and on the 110 mg dose was larger in comparison to individuals of the same age on the higher dose. Some studies argue that elderly patients present a decrease in blood flow, kidney mass and function, leading to a reduction of creatinine clearance.14,15 This, in turn, reflects the clearance of drugs eliminated through urine, such as dabigatran.4,16 In around 67% of elderly individuals, kidney function decline relative to age was associated to the presence of cardiovascular diseases, among other risk factors.17 In elderly patients, a great dispositional variability of drugs is particularly prominent; the complexity of interactions between comorbidity, polypharmacy, and changes related to age in drug pharmacokinetics and pharmacodynamics justifies the well-known aphorism: "start low, go slow".17 Furthermore, age is taken into account for the calculation of the risk score for bleeding.18

Data shows that prescription and dose determination for the drug were given based on the risk for thromboembolic event and susceptibility to bleeding, respectively.14 When the risks for stroke and hemorrhage are high, dabigatran seems to offer more clinical benefits than warfarin.19 However, according to the study RE-LY,14 the 150 mg dose of dabigatran determined hemorrhagic events in similar proportion, which may justify the inference. It is noteworthy that dabigatran was prescribed to some patients with a CHA2DS2-VASc below 2. According to Seno et al. (2014),19 antithrombotic agents should only be administered under those circumstances, if the patients are male with a risk score of 1.

Adverse reactions to drugs are a type of adverse event considered non-avoidable and are always associated to patient harm.20 According to Costa (2015),21 adverse events are in general responsible for non-adherence and/or consequent therapy alteration, and are also related to treatment termination and medical suspension, according to reports. Minor bleedings are predictable adverse events in any anticoagulant treatment;22 however, in the present study, its incidence decreased considerably throughout the trimesters. Regarding dyspepsia, its occurrence is also described in the literature in relation to dabigatran use, and that is associated to the drug's pharmaceutical formulation.19 Gastric pH affects the solubility of some drugs and, therefore, their absorption when taken orally.23 In the present case, the drug consists of hydroxypropylmethylcellulose capsules that hold tartaric acid granules coated with dabigatran etexilate. This medication was designed to promote an acidic microenvironment, favoring dissolution and absorption of the anticoagulant regardless of gastric pH variations.24

However, dyspepsia was less frequent among individuals over 75 years of age, which may highlight a mechanism that protects gastric mucosa, due to its atrophy in older patients, that leads to an elevation of the local pH.25

Proton pump inhibitors such as omeprazole are largely prescribed for conditions related to an increase in gastric acidity.26 Some show the association between dabigatran and gastroprotective agents, not only proton pump inhibitors, but also histamine H2-receptor antagonists.27,28 These therapeutic associations were also observed in the present work and may explain the reduction of dyspepsia occurrences.27,28 However, changes in gastric pH may alter the drug's solubility, and proton pump inhibitors have proven able to decrease serum concentrations of dabigatran, even though the interaction is not considered clinically significant.24 Apparently, such associations did not compromise the anticoagulant's effectiveness in the present study because no thromboembolic events were recorded.

Dyspepsia syndrome is expected with the use of antidiabetic29 and antiplatelet agents, especially those that decrease the biosynthesis of prostaglandins.30,31 Maybe because of that, patients on such drugs have not associated dyspepsia to the use of dabigratan, as described by Sherid et al. (2014).32

Tominaga et al. (2016)33 reported the association between autonomic activity alterations and dyspepsia symptoms, concluding that Tofisopam, a phosphodiesterase inhibitor that elevates intracellular levels of cyclic nucleotides,34 can help patients with functional dyspepsia. Since beta-blockers impede adrenergic receptor activation by endogenous agonists, thus decreasing cytosolic levels of cyclic nucleotides,35 we can relate this mechanism to the higher prevalence of dyspepsia observed in users of this drug class.

In the present study, the occurrence of adverse events does not seem to have influenced adherence to anticoagulant therapy. Literature describes that emotional problems such as depression may be associated to a lack of treatment adherence, and that men are less susceptible to stress and alterations in mental health.36 That may explain the higher percentage of adherence to treatment among male patients. The literature also suggests that, in general, older patients adhere less to drug treatments.37,38 Indeed, the proportion of patients who adhered to the treatment was higher than that of those who did not among individuals under 75 years of age. The literature also suggests that the dose of the drug may impact on the patient's decision to adhere or not to a treatment, though the source of this conclusion is not available.37 In this study, in the first nine months of follow-up, the percentage of those who did adhere to the treatment was higher among users of dabigatran 110 mg. However, in the fourth trimester, the percentage of adherence was higher among those on 150 mg.

Since there was no occurrence of major bleeding or thromboembolic events, this medication can be associated to safety and effectiveness, respectively.19

Conclusions

Dyspepsia was observed more frequently than mentioned at literature. The association of dabigatran with medication to protect the gastric mucosa seems to explain the reduction in frequency of this adverse event, while the use of beta-blockers seems to increase it. In this study, dabigatran proved to be safe and effective.

Sources of Funding

This study was partially funded by the Comissão de Aperfeiçoamento de Ensino Superior - CAPES - through the provision of master's scholarships.

Study Association

This article is part of the Master's thesis of Luise Barros Martins from Programa de Pós-Graduação em Ciências Cardiovasculares of Universidade Federal Fluminense.

 References 1 Moreira DA, Habib RG, Andalaft R, Moraes LR, Fragata C, Reyés CA, et al. Abordagem clínica da fibrilação atrial. Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2008;18(3):205-20. Moreira DA Habib RG Andalaft R Moraes LR Fragata C Reyés CA Abordagem clínica da fibrilação atrial Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2008 18 3 205 220 2 Magalhães LP, Figueiredo MJ, Cintra FD, Saad EB, Kuniyishi RR, Teixeira RA, et al. II Diretrizes Brasileiras de fibrilação atrial. Arq Bras Cardiol. 2016;106(4Supl.2):1-22. Magalhães LP Figueiredo MJ Cintra FD Saad EB Kuniyishi RR Teixeira RA II Diretrizes Brasileiras de fibrilação atrial Arq Bras Cardiol 2016 106 4 Supl.2 1 22 3 Flato UA, Buhatem T, Merluzzi T, Bianco AC. Novos anticoagulantes em cuidados intensivos. Rev Bras Ter Intensiva. 2010;23(1):68-77. Flato UA Buhatem T Merluzzi T Bianco AC Novos anticoagulantes em cuidados intensivos Rev Bras Ter Intensiva 2010 23 1 68 77 4 Blommel ML, Blommel AL. Dabigatran etexilate: a novel oral direct thrombin inhibitor. Am J Health Syst Pharm. 2011;68(16):1506-19. Blommel ML Blommel AL Dabigatran etexilate: a novel oral direct thrombin inhibitor Am J Health Syst Pharm 2011 68 16 1506 1519 5 Ebner T, Wagner K, Wienen W. Dabigatran acylglucuronide, the major human metabolite of dabigatran: in vitro formation, stability, and pharmacological activity. Drug Metab Dispos. 2010;38(9):1567-75. Ebner T Wagner K Wienen W Dabigatran acylglucuronide, the major human metabolite of dabigatran: in vitro formation, stability, and pharmacological activity Drug Metab Dispos 2010 38 9 1567 1575 6 Ezekowitz MD, Nagarakanti R. Dabigatran in atrial fibrillation: pharmacology and clinical trials. J Interv Card Electrophysiol. 2011;32(3):173-80. Ezekowitz MD Nagarakanti R Dabigatran in atrial fibrillation: pharmacology and clinical trials J Interv Card Electrophysiol 2011 32 3 173 180 7 Bendel, SD, Bona R, Baker, WL. Dabigatran: an oral direct thrombin inhibitor for use in atrial fibrillation. Adv Ther. 2011;28(6):460-72. Bendel SD Bona R Baker SD Dabigatran: an oral direct thrombin inhibitor for use in atrial fibrillation Adv Ther 2011 28 6 460 472 8 Ganetsky M, Babu, KM, Salhanick SD, Brown RS, Boyer EW. Dabigatran: review of pharmacology and management of bleeding complications of this novel oral anticoagulant. J Med Toxicol. 2011;7(4):281-7. Ganetsky M Babu KM Salhanick SD Brown RS Boyer EW Dabigatran: review of pharmacology and management of bleeding complications of this novel oral anticoagulant J Med Toxicol 2011 7 4 281 287 9 Lombardino JG, Lowe JA 3rd. The role of the medicinal chemist in drug discovery - then and now. Nat Rev Drug Discov. 2004;3(10):853-62. Lombardino JG Lowe JA 3rd The role of the medicinal chemist in drug discovery - then and now Nat Rev Drug Discov 2004 3 10 853 862 10 Ferreira FG, Polli MC, Oshima-Franco Y, Fraceto LF. Fármacos: do desenvolvimento à retirada do mercado. Revista Eletrônica de Farmácia. 2009;6(1):14-24. Ferreira FG Polli MC Oshima-Franco Y Fraceto LF Fármacos: do desenvolvimento à retirada do mercado Revista Eletrônica de Farmácia 2009 6 1 14 24 11 Guido RV, Andricopulo AD, Oliva G. Planejamento de fármacos, biotecnologia e química medicinal: aplicações em doenças infecciosas. Revista Estudos Avançados. 2010;24(70):81-98. Guido RV Andricopulo AD Oliva G Planejamento de fármacos, biotecnologia e química medicinal: aplicações em doenças infecciosas Revista Estudos Avançados 2010 24 70 81 98 12 Brick VS, Hossne WS, Hossne RS. Clinical research on new drugs (Phase I). Profile of scientific publications: data from the pre-clinical phase and bioethical aspects. Acta Cir Bras. 2008;23(6):531-5. Brick VS Hossne WS Hossne RS Clinical research on new drugs (Phase I). Profile of scientific publications: data from the pre-clinical phase and bioethical aspects Acta Cir Bras 2008 23 6 531 535 13 Obreli-Neto PR, Guidoni CM, Baldoni AO, Pilger D, Cruciol-Souza JM, Gaeti-Franco WP, et al. Effect of a 36-month pharmaceutical care program on pharmacotherapy adherence in elderly diabetic and hypertensive patients. Int J Clin Pharm. 2011;33(4):642-9. Obreli-Neto PR Guidoni CM Baldoni AO Pilger D Cruciol-Souza JM Gaeti-Franco WP Effect of a 36-month pharmaceutical care program on pharmacotherapy adherence in elderly diabetic and hypertensive patients Int J Clin Pharm 2011 33 4 642 649 14 Rowe JW, Andres R, Tobin JD, Norris AH, Shock NW. The effect of age on creatinine clearance in men: a cross-sectional and longitudinal study. J Gerontol. 1976;31(2):155-63. Rowe JW Andres R Tobin JD Norris AH Shock NW The effect of age on creatinine clearance in men: a cross-sectional and longitudinal study J Gerontol 1976 31 2 155 163 15 Bressler R, Bahl JJ. Principles of drug therapy for the elderly patients. Mayo Clin Proc. 2003;78(12):1564-77. Bressler R Bahl JJ Principles of drug therapy for the elderly patients Mayo Clin Proc 2003 78 12 1564 1577 16 Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron. 1976;16(1):31-41. Cockcroft DW Gault MH Prediction of creatinine clearance from serum creatinine Nephron 1976 16 1 31 41 17 Shi S, Klotz U. Age-related changes in pharmacokinetics. Curr Drug Metab. 2011;12(7):601-10. Shi S Klotz U Age-related changes in pharmacokinetics Curr Drug Metab 2011 12 7 601 610 18 Senoo K, Lane D, Lip GY. Stroke and bleeding risk in atrial fibrillation. Korean Circ J. 2014; 44 (5): 281-90. Senoo K Lane D Lip GY Stroke and bleeding risk in atrial fibrillation Korean Circ J 2014 44 5 281 290 19 Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al; RE-LY steering committee and investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-51. Erratum in: N Engl J Med. 2010;363(19):1877. Connolly SJ Ezekowitz MD Yusuf S Eikelboom J Oldgren J Parekh A RE-LY steering committee and investigators Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation N Engl J Med 2009 361 12 1139 1151 Erratum in N Engl J Med. 2010;363(19):1877 20 Aizenstein ML, Tomassi MH. Problemas relacionados a medicamentos; reações adversas a medicamentos e erros de medicação: a necessidade de uma padronização nas definições e classificações. Rev Ciênc Farm Básica Apl. 2011;32(2):169-73. Aizenstein ML Tomassi MH Problemas relacionados a medicamentos; reações adversas a medicamentos e erros de medicação; a necessidade de uma padronização nas definições e classificações Rev Ciênc Farm Básica Apl 2011 32 2 169 173 21 Costa E, Giardini A, Savini M, Menditto E, Lehane E, Laosa O, et al. Interventional tools to improve medication adherence: review of literature. Patient Prefer Adherence. 2015;9:1303-14. Costa E Giardini A Savini M Menditto E Lehane E Laosa O Interventional tools to improve medication adherence: review of literature Patient Prefer Adherence 2015 9 1303 1314 22 Crowther MA, Warkentin TE. Bleeding risk and the management of bleeding complications in patients undergoing anticoagulant therapy: focus on new anticoagulant agents. Blood. 2008;111(10):4871-9. Crowther MA Warkentin TE Bleeding risk and the management of bleeding complications in patients undergoing anticoagulant therapy: focus on new anticoagulant agents Blood 2008 111 10 4871 4879 23 Bender AD. Effect of age on intestinal absorption: implications for drug absorption in the elderly. J Am Geriatr Soc.1968;16(12):1331-9. Bender AD Effect of age on intestinal absorption: implications for drug absorption in the elderly J Am Geriatr Soc 1968 16 12 1331 1339 24 Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinetics. 2008;47(5):285-95. Stangier J Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate Clin Pharmacokinetics 2008 47 5 285 295 25 Campos MT, Monteiro JB, Ornelas AP. Fatores que afetam o consumo alimentar e a nutrição do idoso. Rev Nutr. 2000;13(3):157-65. Campos MT Monteiro JB Ornelas AP Fatores que afetam o consumo alimentar e a nutrição do idoso Rev Nutr 2000 13 3 157 165 26 Souza FC, Baptista TM, Marques EM, Barros RB, Scaramello CB. Omeprazole does not modulate pharmacokinetic of digoxin in patients with heart failure. Int J Cardiol. 2015;179:343-4. Souza FC Baptista TM Marques EM Barros RB Scaramello CB Omeprazole does not modulate pharmacokinetic of digoxin in patients with heart failure Int J Cardiol 2015 179 343 344 27 Chan EW, Lau WC, Leung WK, Mok MT, He Y, Tong TS, et al. Prevention of dabigatran-related gastrointestinal bleeding with gastroprotective agents: a population-based study. Gastroenterology. 2015;149(3):586-95. Chan EW Lau WC Leung WK Mok MT He Y Tong TS Prevention of dabigatran-related gastrointestinal bleeding with gastroprotective agents: a population-based study Gastroenterology 2015 149 3 586 595 28 He Y, Wong IC, Li X, Anand S, Leung WK, Siu CW, et al. The association between non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and gastrointestinal bleeding: a meta-analysis of observational studies. Br J Clin Pharmacol. 2016;82(1):285-300. He Y Wong IC Li X Anand S Leung WK Siu CW The association between non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and gastrointestinal bleeding: a meta-analysis of observational studies Br J Clin Pharmacol 2016 82 1 285 300 29 Smahelová A. [Dyspeptic syndrome associated with antidiabetic therapy]. Vnitr Lek. 2011;57(4):391-5. Smahelová A Dyspeptic syndrome associated with antidiabetic therapy Vnitr Lek 2011 57 4 391 395 30 Scheiman JM. Strategies to reduce the GI risks of antiplatelet therapy. Rev Cardiovasc Med. 2005;6 Suppl 4:S23-31. Scheiman JM Strategies to reduce the GI risks of antiplatelet therapy Rev Cardiovasc Med 2005 6 Suppl 4 S23 S31 31 Serebruany VL, Dinicolantonio JJ, Can MM, Pershukov IV, Kuliczkowski W. Gastrointestinal adverse events after dual antiplatelet therapy: clopidogrel is safer than ticagrelor, but prasugrel data are lacking or inconclusive. Cardiology. 2013;126(1):35-40. Serebruany VL Dinicolantonio JJ Can MM Pershukov IV Kuliczkowski W Gastrointestinal adverse events after dual antiplatelet therapy: clopidogrel is safer than ticagrelor, but prasugrel data are lacking or inconclusive Cardiology 2013 126 1 35 40 32 Sherid M, Sifuentes H, Sulaiman S, Samo S, Husein H, Tupper R, et al. Risk of gastrointestinal bleeding with dabigatran: a head-to-head comparative study with rivaroxaban. Digestion. 2014;90(2):137-46. Sherid M Sifuentes H Sulaiman S Samo S Husein H Tupper R Risk of gastrointestinal bleeding with dabigatran: a head-to-head comparative study with rivaroxaban Digestion 2014 90 2 137 146 33 Tominaga K, Fujikawa Y, Tsumoto C, Kadouchi K, Tanaka F, Kamata N, et al. Disorder of autonomic nervous system and its vulnerability to external stimulation in functional dyspepsia. J Clin Biochem Nutr. 2016;58(2):161-5. Tominaga K Fujikawa Y Tsumoto C Kadouchi K Tanaka F Kamata N Disorder of autonomic nervous system and its vulnerability to external stimulation in functional dyspepsia J Clin Biochem Nutr 2016 58 2 161 165 34 Murthy VS, Mangot AG. Psychiatric aspects of phosphodiesterases: an overview. Indian J Pharmacol. 2015;47(6):594-9. Murthy VS Mangot AG Psychiatric aspects of phosphodiesterases: an overview Indian J Pharmacol 2015 47 6 594 599 35 Munabi NC, England RW, Edwards AK, Kitajewski AA, Tan QK, Weinstein A, et al. Propranolol targets hemangioma stem cells via cAMP and mitogen-activated protein kinase regulation. Stem Cells Transl Med. 2016;5(1):45-55. Munabi NC England RW Edwards AK Kitajewski AA Tan QK Weinstein A Propranolol targets hemangioma stem cells via cAMP and mitogen-activated protein kinase regulation Stem Cells Transl Med 2016 5 1 45 55 36 Ciechanowski PS, Katon WJ, Russo JE, Walker EA. The patient-provider relantionship: attachment theory and adherence to treatment in diabetes. Am J Psychiatry. 2001;158(1):29-35. Ciechanowski PS Katon WJ Russo JE Walker EA The patient-provider relantionship: attachment theory and adherence to treatment in diabetes Am J Psychiatry 2001 158 1 29 35 37 Griffith S. A review of the factors associated with patient compliance and the taking of prescribed medicines. Br J Gen Pract. 1990;40(332):114-6. Griffith S A review of the factors associated with patient compliance and the taking of prescribed medicines Br J Gen Pract 1990 40 332 114 116 38 Gryfe CI, Gryfe BM. Drug therapy of the aged: the problem of compliance and the roles of physicians and pharmacists. J Am Geriatr Soc. 1984;32(4):301-7. Gryfe CI Gryfe BM Drug therapy of the aged: the problem of compliance and the roles of physicians and pharmacists J Am Geriatr Soc 1984 32 4 301 307 Artigos Originais Estudo do Uso do Dabigatrana em Hospital Público Brasileiro Especializado em Cardiologia Martins Luise Barros 1 Martins Ivis Levy Fernandes 1 Silva Raíssa Miranda 1 Almeida Flávia Valéria dos Santos 1 2 Scaramello Christianne Bretas Vieira 1 Universidade Federal Fluminense, Niterói, Rio de Janeiro; Instituto Nacional de Cardiologia, Rio de Janeiro, RJ - Brasi Correspondência: Christianne B. V. Scaramello Rua Professor Hernani Mello, 101. CEP: 24210-130, Ingá, Niterói, RJ - Brasil E-mail: chrisbretas@gmail.com; christiannebretas@vm.uff.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Almeida FVS, Scaramello CBV. Obtenção de dados: Martins LB. Análise e interpretação dos dados: Scaramello CBV. Análise estatística: Scaramello CBV. Redação do manuscrito: Scaramello CBV. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Martins ILF, Silva RM.

Potencial Conflito de Interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo Fundamentos:

Durante a comercialização de novos medicamentos, efeitos inéditos podem ser descobertos. O dabigratana é um anticoagulante aprovado pela ANVISA em 2008.

 Objetivos:

Avaliar segurança, efetividade, perfil de eventos adversos e adesão terapêutica ao dabigatrana (110 e 150 mg) prescrito para pacientes com fibrilação atrial não valvar.

 Métodos:

Pacientes em uso de dabigatrana foram submetidos a entrevistas ao longo do primeiro ano de tratamento, avaliando-se a prescrição em função da dose, idade, gênero e fatores de risco, bem como a prevalência de eventos adversos e o perfil dos pacientes envolvidos.

 Resultados:

O estudo começou com 139 pacientes havendo redução do número de sujeitos em uso do anticoagulante ao final (10% dose 110 mg e 30% dose 150 mg), sem variação nas proporções dos indivíduos quanto ao gênero (homens≅65%), faixa etária (idade inferior a 75 anos?80%), escores de risco para eventos tromboembólicos (CHA2DS2-VASc≥2 ≅80%) e hemorrágicos (HASBLED<3 ≅50% dose 110mg e ?85% dose 150 mg). O evento adverso mais comum foi a dispepsia (≥10%), independentemente do gênero, porém com menor frequência na faixa etária superior a 75 anos (≅20% dos casos). A dispepsia relacionada ao dabigatrana foi principalmente associada a sua combinação com betabloqueadores (≅70%), porém, minoritariamente com antidiabéticos (≅20%), antiplaquetários (≅10%), inibidores da bomba de prótons (≅30%) e antagonistas de receptores H2 (≅3%). A adesão foi de ≅60%, independentemente dos eventos adversos relatados. Não foram observados casos de evento tromboembólico e nem sangramento maior.

 Conclusão:

O dabigatrana mostrou-se seguro e efetivo nas condições avaliadas

 Palavras Chave: Farmacovigilância Anticoagulantes Trombina Fibrilação atrial Introdução

A fibrilação atrial é uma arritmia supraventricular associada a inúmeras complicações como o tromboembolismo sistêmico, responsável pela morbidade e mortalidade de pacientes com essa arritmia. Seu tratamento inclui, portanto, o uso de anticoagulantes.1-3

O etexilato de dabigatrana, pró-fármaco, é rapidamente convertido em dabigatrana, anticoagulante que inibe direta e reversivelmente a trombina impedindo a conversão do fibrinogênio em fibrina.4-6 Para a prevenção de acidente vascular encefálico em pacientes com fibrilação atrial, o etexilato de dabigatrana nas doses de 110 mg e 150 mg foi aprovado, em 2010, pelo Food and Drug Administration (FDA) e, em 2011 pela EMA e pela ANVISA.7,8

O desenvolvimento de novos medicamentos envolve a síntese de moléculas com potencial terapêutico que são submetidas a testes pré-clínicos em animais e, na sequência, a estudos clínicos em humanos.9-11 Estes são divididos em quatro fases, das quais a última engloba a vigilância pós-comercialização, visando mapear os efeitos adversos, raros ou só observados em longo prazo, a adesão ao tratamento e as interações medicamentosas.12 No Brasil, o etexilato de dabigatrana não é fornecido pelo Sistema Único de Saúde (SUS) nem padronizado em muitos hospitais, o que dificulta o acompanhamento de sua utilização Desse modo, o objetivo do presente trabalho abrange a avaliação da segurança, efetividade e adesão ao dabigatrana prescrito para pacientes com fibrilação atrial não valvar em um hospital público brasileiro especializado em Cardiologia, caracterizando o perfil de eventos adversos.

 Métodos

Este estudo de Farmacovigilância foi do tipo observacional, analítico, longitudinal e prospectivo para avaliação da efetividade e da segurança, bem como para a caracterização de eventos adversos, associados ao uso, por 12 meses, do dabigatrana nas doses de 110 e 150 mg em pacientes ambulatoriais portadores de fibrilação atrial não valvar. O medicamento foi obtido com recursos próprios do hospital, onde o estudo foi desenvolvido, mediante processo licitatório e após sua inserção na lista de medicamentos padronizados pela Comissão de Farmácia e Terapêutica da Instituição.

O estudo foi iniciado com 139 pacientes, destes, 33 receberam 110 mg. Foram critérios de exclusão: gravidez, idade inferior a 18 anos e presença de próteses de válvulas cardíacas. A coleta de dados foi realizada entre janeiro de 2013 e dezembro de 2014 (CAAE 03455512.5.0000.5272). Todos os sujeitos da pesquisa, ou seus representantes legais, assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

Foram realizadas entrevistas mensais sendo os dados analisados por trimestre: idade e gênero do paciente, escores de risco para eventos hemorrágicos (HASBLED) e tromboembólicos (CHA2DS2-VASc), associações terapêuticas e reações adversas observadas após o início da nova farmacoterapia anticoagulante.

A estimativa da adesão dos pacientes em uso de dabigatrana foi realizada por meio do método do registro de retirada de medicamentos descritos por Obreli-Neto et al.,13 sendo considerados aderentes os pacientes com grau de concordância de 80 a 115%.

O estudo apresentou algumas limitações, a saber:

- Tempo de acompanhamento relativamente curto, amostra pequena para análise e acompanhamento dos pacientes de uma única unidade de saúde;

- Óbitos, suspensões e abandonos de tratamento;

- Inacessibilidade aos dados de eventos ocorridos fora da unidade de saúde, uma vez que esta não dispõe de atendimento de emergência.

 Análise estatística

A análise estatística descritiva foi realizada no SPSS 22.0, compreendendo determinação de frequência absoluta e relativa para variáveis categóricas, determinando-se o intervalo de confiança de 95% e variação relativa.

 Resultados

A Tabela 1 compara o perfil dos pacientes que entraram no estudo com os que ali permaneceram até pelo menos um ano de tratamento com dabigatrana. A maioria dos pacientes tinha menos de 75 anos, e, no caso da maior dose, a maioria deles era do sexo masculino. Quanto aos escores de risco, tanto a maior quanto a menor dose do dabigatrana foram prescritas principalmente para pacientes com alto risco de eventos tromboembólicos, o que foi avaliado pela pontuação CHA2DS2-VASc. Ao se analisar o HASBLED, é possível apontar que a dose de 150 mg foi prescrita especialmente para os pacientes com baixo risco de sangramento. Já a frequência de prescrição da dose de 110 mg foi semelhante entre pacientes com alto e baixo risco de sangramento. Comparando o perfil dos pacientes do início e do final do estudo, observa-se que não houve variação das proporções. Nota-se, entretanto, redução de cerca de 30% do número de sujeitos em uso do anticoagulante na dose de 150 mg e de apenas 10% para a dose de 110 mg.

Comparação entre o perfil dos pacientes que entraram no estudo, e o daqueles que ali permaneceram até o final do 1º ano de tratamento utilizando dabigatrana 110 mg e 150 mg
Dabigatrana 110 mg Dabigatrana 150 mg
Início do estudo(N = 33) Final do estudo(N = 30) Variação relativa (IC) Início x Fim Início do estudo(N = 106) Final do estudo(N = 68) Variação relativa (IC) Início x Fim
Faixa etária
< 75 anos (%; N) 75,8% (25) 76,7% (23) 1,01 (0,77-1,33) 87,7% (93) 92,6% (63) 1,05 (0,96-1,16)
≥75 anos (%; N) 24,2% (8) 23,3% (7) 0,96 (0,40-2,33) 12,3% (13) 7,3% (5) 0,60 (0,22-1,61)
Variação relativa (IC) Faixa etária 0,32 (0,17-0,60) 0,30 (0,15-0,60) - 0,14 (0,08-0,23) 0,08 (0,03-0,18) -
Gênero
Feminino (%; N) 42,4% (14) 36,7% (11) 0,86 (0,47-1,6) 34% (36) 29,4% (20) 0,87 (0,55-1,36)
Masculino (%; N) 57,6% (19) 63,3% (19) 1,10 (0,74-1,64) 66% (70) 70,6% (48) 1,07 (0,87-1,31)
Variação relativa (IC)Gênero 1,36 (0,83-2,22) 1,73 (1,00-2,97) - 1,94 (1,44-2,62) 2,40 (1,61-3,60) -
CHA2DS2-VASc score
0 - 1 (%; N) 12,1% (4) 16,7% (5) 1,38 (0,41-4,65) 21,7% (23) 26,5% (18) 1,22 (0,71-2,08)
≥ 2 (%; N) 87,9% (29) 83,3% (25) 0,95 (0,77-1,16) 78,3% (83) 73,5% (50) 0,94 (0,79-1,12)
Variação relativa (IC) CHA2DS2-VASc 7,25 (2,89-18,33) 5,00 (2,21-11,31) - 3,61 (2,48-5,25) 2,78 (1,82-4,23) -
HASBLED score
0 - 2 (%; N) 48,5% (16) 56,7% (17) 1,17 (0,73-1,87) 86,8% (92) 85,3% (58) 0,98 (0,87-1,11)
≥ 3 (%; N) 51,5% (17) 43,3% (13) 0,84 (0,50-1,42) 13,2% (14) 14,7% (10) 1,11 (0,52-2,36)
Variação relativa (IC) HASBLED 1,06 (0,65-1,72) 0,76 (0,46-1,28) - 0,15 (0,09-0,25) 0,17 (0,10-0,31) -

IC: intervalo de confiança.

A análise dos dados de frequência de prescrição das doses de 110 mg e 150 mg para pacientes com idade superior a 75 anos (Tabela 1) ao final do estudo aponta que a menor dose foi priorizada para sujeitos de maior faixa etária (Variação relativa = 0,31; IC = 0,11 - 0,91).

Os eventos adversos mais relatados durante as dispensações mensais do dabigatrana são mostrados na Tabela 2. É importante notar que, de modo geral, a dispepsia foi o mais observado, com frequência média superior a 10%, seguido de sangramento menor. Adicionalmente, observa-se que houve redução do relato de eventos adversos bem como do número de pacientes que permaneceram no estudo a cada trimestre. Entretanto, especificamente no terceiro trimestre, o número de indivíduos em uso da dose de 110 mg aumentou, enquanto os em uso da maior dose diminuiu. No quarto trimestre, o número de pacientes em uso da dose de 110 mg se manteve, enquanto o de sujeitos em uso da maior dose foi novamente reduzido.

Eventos adversos relatados em cada um dos quatro trimestres de tratamento
Eventos adversos 1º trimestre 2º trimestre 3º trimestre 4º trimestre
110 mgN=33 150 mgN=106 110 mgN=27 150 mgN=80 110 mgN=30 150 mgN=71 110 mgN=30 150 mgN=68
Dispepsia
% (N) 36,4 % (12) 44,3 % (47) 3,7% (1) 12,5 % (10) 0,0% (0) 16,9% (12) 10,0% (3) 10,3% (7)
IC 22,2-53,4 35,2-53,8 0,7-18,3 6,9-21,5 0,0-11,3 9,9-27,3 3,5-25,6 5,1-19,8
Vômito
% (N) 3,0% (1) 4,7% (5) 0,0% (0) 0,0% (0) 0,0% (0) 1,4% (1) 0,0% (0) 0,0% (0)
IC 0,5-15,3 2,0-10,6 0,0-12,5 0,0- 4,6 0,0-11,3 0,2- 7,6 0,0-11,3 0,0-5,3
Dispneia
% (N) 12,1 % (4) 4,7% (5) 7,4% (2) 6,2% (5) 10,0% (3) 1,4% (1) 10,0% (3) 1,5% (1)
IC 4,8-27,3 2,0-10,6 2,1-23,4 2,7-13,8 3,5-25,6 0,2- 7,6 3,5-25,6 0,3-7,9
Sangramento
% (N) 15,1 % (5) 11,3 % (12) 3,7% (1) 10,0% (8) 6,7% (2) 9,9% (7) 3,5-25,6 5,9% (4)
IC 6,6-30,9 6,6-18,7 0,7-18,28 5,1-18,5 1,8-21,3 4,9-19,0 5,3-29,7 2,3-14,2
Edema
% (N) 3,0 % (1) 1,9% (2) 0,0% (0) 2,5% (2) 3,3% (1) 2,8% (2) 10,0% (3) 2,9% (2)
IC 0,5-15,3 0,5- 6,6 0,0-12,5 0,7- 8,7 0,6-16,7 0,8- 9,7 3,5-25,6 0,8-10,1
Fadiga
% (N) 6,1% (2) 6,6 % (7) 14,8% (4) 7,5% (6) 10,0% (3) 5,6% (4) 10,0% (3) 2,9% (2)
IC 1,7-19,6 3,2-13,0 5,9-32,5 3,5-15,4 3,5-25,6 2,2-13,6 3,5-25,6 0,8-10,1

IC: intervalo de confiança.

A Tabela 3 apresenta o perfil dos pacientes que relataram dispepsia. Em geral, a maioria dos indivíduos tinha menos de 75 anos e apresentava alto risco para eventos tromboembólicos, bem como baixo risco para eventos hemorrágicos. Não houve diferença entre os gêneros.

Caracterização dos pacientes que apresentaram dispepsia associada ao uso de dabigatrana em cada um dos quatro trimestres de acompanhamento
Dispepsia 1º Trimestre 2º Trimestre 3º Trimestre 4º Trimestre
110 mg(N = 12) 150 mg(N = 47) 110 mg(N = 1) 150 mg(N = 10) 110 mg(N = 0) 150 mg(N = 12) 110 mg(N = 2) 150 mg(N = 8)
Faixa etária
< 75 anos % (N) 83,3% (10) 82,9%(39) 100%(1) 90,0%(9) 0,0%(0) 100%(12) 100%(2) 75,0%(6)
≥75 anos % (N) 16,7%(2) 17,1%(8) 0,0% (0) 10,0%(1) 0,0% (0) 0,0% (0) 0,0% (0) 25,0%(2)
Variação relativa (IC) 0,20(0,06-0,73) 0,20(0,11-0,39) ND 0,11(0,17-0,72) ND ND ND 0,33(0,09-1,18)
Gênero
Feminino% (N) 58,3%(7) 42,5%(20) 100%(1) 10,0%(1) 0,0% (0) 33,3%(4) 0,0% (0) 50,0%(4)
Masculino% (N) 41,6%(5) 57,4%(27) 0,0% (0) 90,0%(9) 0,0% (0) 66,7%(8) 100%(2) 50,0%(4)
Variação relativa (IC) 0,71(0,32-1,63) 1,35(0,89-2,04) ND 9,00(1,38-58,44) ND 2,00(0,82-4,89) ND 1,00(0,37-2,66)
CHA2DS2-VASc escore
0 - 1% (N) 8,3%(1) 17,1%(8) 0,0% (0) 20,0%(2) 0,0% (0) 33,3%(4) 0,0% (0) 12,5%(1)
≥ 2% (N) 91,7%(11) 82,9%(39) 100%(1) 80,0%(8) 0,0% (0) 66,7%(8) 100%(2) 87,5%(7)
Variação relativa (IC) 11,00(1,67-72,40) 4,87(2,56-9,30) ND 4,00(1,11-14,35) ND 2,00(0,82-4,89) ND 7,00(1,10-44,60)
HASBLED escore
0 - 2% (N) 50,0%(6) 89,4%(42) 100%(1) 90,0%(9) 0,0% (0) 100%(12) 100%(2) 100%(8)
≥ 3% (N) 50,0%(6) 10,6%(5) 0,0% (0) 10,0%(1) 0,0% (0) 0,0% (0) 0,0% (0) 0,0% (0)
Variação relativa (IC) 1,00(0,45-2,23) 0,12(0,05-0,27) ND 0,11(0,02-0,72) ND ND ND ND

IC: intervalo de confiança; ND: não determinável.

Houve uma correlação positiva entre o uso de beta bloqueador e a incidência de dispepsia, além de uma relação inversamente proporcional entre a ocorrência desse evento adverso e a associação do dabigatrana aos inibidores da bomba de prótons, antagonistas de receptores H2 para histamina, hipoglicemiantes orais e antiplaquetários (Tabela 4). As demais combinações terapêuticas relatadas não influenciaram a incidência deste evento adverso (dados não mostrados).

Associações terapêuticas à dabigatrana procedidas nos pacientes que apresentaram dispepsia em cada um dos quatro trimestres de acompanhamento
Dispepsia 1º Trimestre 2º Trimestre 3º Trimestre 4º Trimestre
110 mg(N = 12) 150 mg(N = 47) 110 mg(N = 0) 150 mg(N = 12) 110 mg(N = 0) 150 mg(N = 12) 110 mg(N = 2) 150 mg(N = 8)
Hipoglicemiante
Sim% (N) 16,7%(2) 23,4%(11) 0,0%(0) 16,7%(2) 0,0%(0) 16,7%(2) 50,0%(1) 12,5%(1)
Não% (N) 83,3% (10) 76,6% (36) 0,0%(0) 83,3%(10) 0,0%(0) 83,3%(10) 50,0% (1) 87,5%(7)
Variação relativa (IC) 5,00(1,38-18,17) 3,27(1,90-5,62) ND 5,00(1,38-18,17) ND 5,00(1,38-18,17) 1,00(0,14-7,10) 7,00(1,10-44,61)
Antiplaquetário
Sim% (N) 8,3%(1) 10,6%(5) 0,0%(0) 40,0%(4) 0,0%(0) 8,3%(1) 0,0%(0) 12,5%(1)
Não% (N) 91,7%(11) 89,4%(42) 100%(1) 60,0%(6) 0,0%(0) 91,7%(11) 100%(2) 87,5%(7)
Variação relativa (IC) 11,00(1,67-72,40) 8,40(3,65-19,35) ND 1,50(0,60-3,73) ND 11,00(1,67-72,40) ND 7,00(1,10-44,61)
Β-bloqueador
Sim% (N) 75,0%(9) 59,6%(28) 100%(1) 80,0%(8) 0,0%(0) 91,7%(11) 100%(2) 62,5%(5)
Não% (N) 25,0%(3) 40,4%(19) 0,0%(0) 20,0%(2) 0,0%(0) 8,3%(1) 0,0%(0) 37,5%(3)
Variação relativa (IC) 0,33(0,12-0,94) 0,68(0,45-1,03) ND 0,25(0,07-0,90) ND 0,09(0,01-0,60) ND 0,60(0,21-1,70)
IBP
Sim% (N) 8,3%(1) 23,4%(11) 100%(1) 40,0%(4) 0,0%(0) 16,7%(2) 50,0%(1) 12,5%(1)
Não% (N) 91,7%(11) 76,6%(36) 0,0%(0) 60,0%(6) 0,0%(0) 83,3%(10) 50,0%(1) 87,5%(7)
Variação relativa (IC) 11,00(1,67-72,40) 3,27(1,90-5,62) ND 1,50(0,60-3,73) ND 5,00(1,38-18,17) 1,00(0,14-7,10) 7,00(1,10-44,61)
Antagonista H2
Sim% (N) 0,0%(0) 4,2%(2) 0,0%(0) 10,0%(1) 0,0%(0) 8,3%(1) 0,0%(0) 0,0%(0)
Não% (N) 100%(12) 95,8%(45) 0,0%(0) 90,0%(9) 0,0%(0) 91,7%(11) 100%(2) 100%(8)
Variação relativa (IC) ND 22,5(5,79-87,44) ND 9,00(1,39-58,44) ND 11,00(1,67-72,40) ND ND

IBP: inibidores da bomba de prótons; IC: intervalo de confiança; ND: não determinável.

Ao longo dos quatro trimestres, a maior parte dos pacientes foi aderente ao tratamento (Tabela 5). A incidência de dispepsia e sangramento menor não foi diferente entre os aderentes e não-aderentes. O percentual de sujeitos aderentes ao tratamento foi maior dentre os homens e pacientes com menos de 75 anos de idade. Nos nove primeiros meses, o percentual daqueles que aderiram ao tratamento foi maior dentre os usuários de dabigatrana 110 mg, enquanto no quarto trimestre o percentual de aderentes foi maior dentre os usuários da dose de 150 mg.

Caracterização dos pacientes aderentes e não aderentes ao tratamento com dabigatrana em cada um dos quatro trimestres de acompanhamento
Trimestre 1º (N=139) 2º (N=107) 3º(N=101) 4º (N=98)
% (N) Variação Relativa (IC) % (N) Variação Relativa (IC) % (N) Variação Relativa (IC) % (N) Variação Relativa (IC)
Total
Aderente 56,8% (79) 0,76 59,8% (64) 0,67 62,4% (63) 0,60 63,3% (62) 0,58
Não aderente 43,2% (60) (0,60-0,96) 40,2% (43) (0,51-0,89) 37,6% (38) (0,45-0,81) 36,7% (36) (0,43-0,78)
110 mg
Aderente 15,8% (22) 0,50 17,7% (19) 0,42 20,8% (21) 0,43 16,3% (16) 0,87
Não aderente 7,9% (11) (0,25-0,99) 7,5% (8) (0,19-0,92) 8,9% (9) (0,21-0,89) 14,3% (14) (0,45-1,69)
150 mg
Aderente 41,0% (57) 0,86 42,0% (45) 0,78 41,6% (42) 0,69 46,9% (46) 0,48
Não aderente 35,2% (49) (0,64-1,16) 32,7% (35) (0,55-1,10) 28,7% (29) (0,47-1,01) 22,4% (22) (0,31-0,73)
< 75 anos
Aderente 48,9% (68) 0,73 51,4% (55) 0,69 53,5% (54) 0,61 57,1% (56) 0,54
Não aderente 36,0% (50) (0,56-0,97) 35,5% (38) (0,50-0,95) 32,7% (33) (0,44-0,85) 30,6% (30) (0,38-0,76)
≥ 75 anos
Aderente 7,9% (11) 0,91 8,4% (9) 0,56 8,9% (9) 0,56 6,1% (6) 1,00
Não aderente 7,2% (10) (0,40-2,07) 4,7% (5) (0,19-1,60) 4,9% (5) (0,19-1,60) 6,1% (6) (0,33-2,99)
Mulher
Aderente 19,4% (27) 0,85 16,8% (18) 0,89 19,8% (20) 0,55 18,4% (18) 0,72
Não aderente 16,5% (23) (0,51-1,41) 14,9% (16) (0,48-1,65) 10,9% (11) (0,28-1,09) 13,3% (13) (0,37-1,39)
Homem
Aderente 37,4% (52) 0,71 43,0% (46) 0,59 42,6% (43) 0,63 44,9% (44) 0,52
Não aderente 26,6% (37) (0,50-1,01) 25,2% (27) (0,40-0,87) 26,7% (27) (0,42-0,93) 23,5% (23) (0,34-0,79)
Dispepsia
Aderente 23,7% (33) 0,79 4,7% (5) 1,20 7,9% (8) 0,50 7,1% (7) 0,43
Não aderente 18,7% (26) (0,50-1,24) 5,6% (6) (0,38-3,81) 4,0% (4) (0,15-1,61) 3,1% (3) (0,11-1,61)
Sangramento menor
Aderente 7,9% (11) (0,50-1,24) 5,6% (6) 0,50 5,9% (6) 0,50 4,1% (4) 1,25
Não aderente 4,3% (6) (0,21-1,43) 2,8% (3) (0,13-1,95) 3,0% (3) (0,13-1,94) 5,1% (5) (0,34-4,52)

IC: intervalo de confiança.

Ao longo do estudo, não houve nenhum caso de sangramento maior nem de evento tromboembólico registrado.

 Discussão

Embora o perfil dos pacientes ao final do tratamento seja semelhante ao do inicial, constata-se uma redução no número total de indivíduos em uso do medicamento devido à suspensão ou abandono do tratamento, bem como a óbitos. Tal redução se deu principalmente no que tange a maior dose, inclusive porque foi, em alguns casos, recomendada a diminuição da dose para 110 mg.

Ao final do estudo, a proporção de pacientes com idade superior a 75 anos e dose de 110 mg foi maior, comparada à de indivíduos de mesma faixa etária em uso da dose maior. Alguns estudos discutem que o fluxo sanguíneo, a função e a massa renal encontram-se diminuídos no paciente idoso, sendo observada a redução da depuração da creatinina.14,15 Esta, por sua vez, reflete a depuração de fármacos eliminados pela urina, como o dabigatrana.4,16 Em cerca de 2/3 dos indivíduos idosos, o declínio da função renal relativo à idade foi associado à coexistência de doenças cardiovasculares, entre outros fatores de risco.17 Nos idosos, uma grande variabilidade disposicional de fármacos é particularmente proeminente; a complexidade das interações entre comorbidade, polifarmácia e mudanças relacionadas à idade na farmacocinética e farmacodinâmica de fármacos justifica o conhecido aforismo: "começar de baixo, ir devagar".17 Além disso, a idade é considerada para cálculo do escore de risco de sangramento.18

Os dados apontam que a prescrição e a determinação da dose do medicamento decorreu, respectivamente, do risco de eventos tromboembólicos e da susceptibilidade a sangramentos.14 Quando os riscos tanto de acidente vascular encefálico quanto de hemorragia são elevados, dabigatrana parece ter um benefício clínico superior a varfarina.19 Entretanto, de acordo com o estudo RE-LY,14 a dose de 150 mg de dabigatrana determina eventos hemorrágicos em proporção semelhante, o que pode justificar a inferência feita. É importante notar que foi prescrito dabigatrana para alguns pacientes com CHA2DS2-VASc inferior a 2. De acordo com Senoo et al.,19 a administração de antitrombóticos só deve ser realizada nessa circunstância, se os pacientes forem do sexo masculino com escore de risco igual a 1.

As reações adversas a medicamentos são um tipo de evento adverso considerado não evitável e sempre associado a dano ao paciente.20 Segundo Costa et al.,21 os eventos adversos são, geralmente, os responsáveis pela não-adesão e/ou a consequente modificação da terapia, estando relacionados ao abandono do tratamento e à suspensão médica, conforme relatos. Os sangramentos menores são eventos adversos previsíveis em qualquer terapia anticoagulante;22 porém, no presente estudo, sua incidência diminuiu consideravelmente ao longo dos trimestres. No que tange à dispepsia, sua ocorrência também se encontra descrita na literatura mediante o uso do dabigatrana, sendo associada à formulação farmacêutica desse medicamento.19 O pH gástrico afeta a solubilidade de alguns fármacos e, por consequência, sua absorção quando administrados por via oral.23 No presente caso, o medicamento consiste de cápsulas de hidroxipropilmetilcelulose contendo em seu interior grânulos de ácido tartárico revestidos por etexilato de dabigatrana. O medicamento foi projetado para promover um microambiente ácido, favorecendo a dissolução e a absorção do anticoagulante independentemente de variações do pH gástrico.24

A incidência de dispepsia, entretanto, foi menor entre os indivíduos com idade superior a 75 anos, o que pode salientar um mecanismo de proteção à mucosa gástrica decorrente de sua atrofia no idoso, com consequente elevação do pH local.25

Os inibidores da bomba de prótons como o omeprazol são altamente prescritos para condições relacionadas ao aumento da acidez gástrica.26 Há estudos que mostram a associação entre dabigatrana e agentes "gastroprotetores", não só inibidores da bomba de prótons como antagonistas de receptores H2 para histamina.27,28 Essas associações terapêuticas também foram observadas no presente trabalho e podem explicar a redução da incidência de dispepsia.27,28 Entretanto, mudanças no pH gástrico podem alterar a solubilidade do fármaco, e inibidores da bomba de prótons têm se mostrado capazes de diminuir as concentrações séricas de dabigatrana, apesar da interação não ser considerada clinicamente significativa.24 Aparentemente, tais associações não comprometeram a efetividade do anticoagulante no presente estudo, pois não foi registrado nenhum evento tromboembólico.

A síndrome dispéptica é esperada mediante o uso de antidiabéticos29 e antiplaquetários, especialmente aqueles que diminuem a biossíntese de prostaglandinas.30,31 Talvez, em função disso, os pacientes em uso de tais medicamentos não tenham associado dispepsia ao uso de dabigatrana, assim como descrito por Sherid et al.32

Tominaga et al.,33 relataram a associação entre a alteração da atividade autonômica e sintomas de dispepsia concluindo que o Tofisopam, um inibidor de fosfodiesterase que eleva os níveis intracelulares de nucleotídeos cíclicos,34 pode ser útil para pacientes com dispepsia funcional. Como betabloqueadores impedem a ativação de receptores adrenérgicos por agonistas endógenos, diminuindo os níveis citossólicos de nucleotídeos cíclicos,35 podemos relacionar este mecanismo à maior prevalência de dispepsia observada em usuários desta classe de fármacos.

No presente estudo, a ocorrência de eventos adversos não parece ter influenciado a adesão à terapia anticoagulante. A literatura descreve que problemas emocionais como depressão podem estar associados à falta de adesão ao tratamento medicamentoso, e que os indivíduos do gênero masculino são menos propensos ao estresse e menos susceptíveis a alterações na saúde mental,36 o que pode justificar o maior percentual de sujeitos aderentes ao tratamento quando comparado aos não aderentes dentre os homens. A literatura ainda reúne dados que indicam que, de modo geral, os pacientes mais velhos são menos aderentes ao tratamento medicamentoso.37,38 De fato, a proporção de pacientes aderentes foi superior à de não aderentes dentre os indivíduos com idade inferior a 75 anos. Mesmo sem elucidar como, a literatura ainda descreve que a dose do fármaco pode, também, impactar na adesão ao tratamento.37 Neste estudo, nos nove primeiros meses de acompanhamento, o percentual daqueles que aderiram ao tratamento foi maior dentre os usuários de dabigatrana 110 mg. Entretanto, no quarto trimestre, o percentual de aderentes foi maior dentre os usuários da dose de 150 mg.

Como não houve nenhuma ocorrência de sangramento maior nem relatos de eventos tromboembólicos, o medicamento pode ser associado, respectivamente, à segurança e à efetividade.19

Conclusões

A dispepsia foi observada em uma frequência maior do que a esperada. A associação do dabigatrana com medicamentos contendo fármacos protetores da mucosa gástrica parece explicar a redução da frequência deste evento adverso, enquanto o uso de betabloqueadores parece aumentá-la. Neste estudo, o dabigatrana se mostrou seguro e efetivo.

Fontes de Financiamento

O presente estudo foi parcialmente financiado pela Comissão de Aperfeiçoamento de Ensino Superior - CAPES - mediante o fornecimento de bolsas de mestrado.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Luise Barros Martins pelo Programa de Pós-Graduação em Ciências Cardiovasculares da Universidade Federal Fluminense.

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