ijcsInternational Journal of Cardiovascular SciencesInt. J. Cardiovasc. Sci.2359-56472359-4802Sociedade Brasileira de CardiologiakR6HmdVHHkw78P36pvG8KZbS2359-5647201700030025110.5935/2359-4802.20170035Review ArticlesEffects of Hypoxia on Heart Rate Variability in Healthy Individuals: A Systematic ReviewOliveiraAndré Luiz Musmanno Branco12RohanPhilippe de Azeredo13GonçalvesThiago Rodrigues12SoaresPedro Paulo da Silva123Universidade Federal FluminenseLaboratório de Fisiologia do Exercício Experimental e AplicadaBrazilLaboratório de Fisiologia do Exercício Experimental e Aplicada (LAFE-EA) - Universidade Federal Fluminense (UFF)Universidade Federal FluminenseUFFFaculdade de MedicinaPrograma de Pós-graduação em Ciências CardiovascularesBrazilPrograma de Pós-graduação em Ciências Cardiovasculares (PPGCCV) - Faculdade de Medicina (UFF)Universidade Federal FluminenseUFFDepartamento de Fisiologia e FarmacologiaPrograma de Pós-graduação em Ciências BiomédicasNiteróiRJBrazilPrograma de Pós-graduação em Ciências Biomédicas - Departamento de Fisiologia e Farmacologia (UFF), Niterói, Rio de Janeiro - BrazilUniversidade Federal FluminenseMailing Address: Pedro Paulo da Silva Soares, Rua Prof. Hernani Melo, 101, sala 304Y. Postal Code: 24.210-130, São Domingos, Niterói, RJ - Brazil. Email: ppssoares@id.uff.br
Author contributions
Conception and design of the research: Oliveira ALMB, Rohan PA, Gonçalves TR, Soares PPS. Acquisition of data: Oliveira ALMB, Rohan PA, Gonçalves TR, Soares PPS. Analysis and interpretation of the data: Oliveira ALMB, Rohan PA, Gonçalves TR, Soares PPS. Writing of the manuscript: Oliveira ALMB, Rohan PA, Gonçalves TR, Soares PPS. Critical revision of the manuscript for intellectual content: Oliveira ALMB, Rohan PA, Gonçalves TR, Soares PPS.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
May-Jun2017303251261300820162301201727022017This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.AbstractBackground:
Hypoxia is a physiological condition that may affect the cardiac autonomic modulation, which can be assessed by spontaneous fluctuations in heart rate, know as heart rate variability (HRV). Studies have reported reductions or maintenance of HRV in hypoxic situation presenting controversial effects. There is a knowledge gap in relation to changes in HRV during hypoxia.
Objective:
The aim of this study was to systematically review the effects of hypoxia on HRV in unacclimatized healthy adults at rest.
Methods:
This systematic review was performed according to PRISMA guidelines. Search terms used in MEDLINE, SCOPUS, LILACS and EUROPE PMC database were: "heart rate variability" OR "cardiac autonomic modulation" OR "cardiac autonomic regulation" AND NOT intermittent NOT sleep (hypoxia OR altitude). Records were filtered by species, age group and language. Results: At the end of the screening and eligibility, 13 manuscripts remained for qualitative synthesis.
Discussion:
The studies used different experimental protocols involving difference in barometric pressure, oxygen level, time of exposure to hypoxia and control of respiratory rate. Possibly the influence of these factors and also the interindividual variation to hypoxia may justify different responses in HRV.
Conclusion:
Based on the investigated studies, hypoxia has been capable of generating a decrease in HRV, either by reduction or maintenance of vagal modulation, or by sympathetic predominance or even the combination of these responses in healthy adults unacclimatized to hypoxia. This effect appears to be dependent on altitude level and barometric pressure. (Int J Cardiovasc Sci. 2017;30(3):251-261)
Keywords:Heart RateHipóxiaAltitudeAtmospheric PressureAutonomic Nervous SystemReviewCAPESFAPERJE-26/110.166/2014This study was funded by CAPES e FAPERJ (E-26/110.166/2014).Introduction
Several physiological conditions, such as hypoxia, can exert influence on the cardiac autonomic modulation.1 This condition consists of a lower availability of oxygen in the tissues and can be caused during the ascent to altitude. At high altitudes hypoxia occurs due to a high altitude pressure of oxygen in the atmosphere (PO2) compared to sea level. The reduction in the fraction of inspired oxygen (FiO2), made with specific equipment, also leads to hypoxia, and has been used to simulate the altitude at normobaric condition. Both types of hypoxia reduces the partial pressure of arterial oxygen (PaO2) leading to decreased arterial oxygen saturation (SaO2). These effects stimulate peripheral chemoreceptors to adjust lung ventilation (LV) in order to try to restore arterial oxygen levels.2
Breathing3 and the activity of the chemoreceptors influence the modulation of heart rate (HR) during exposure to hypoxia.4 At rest in normoxia, HR and blood pressure (BP) are modulated beat to beat mainly by arterial baroreceptors.5 However, during exposure to hypoxia, peripheral chemoreceptors also act as regulators of autonomic activity and resets baroreflex control of heart rate and sympathetic activity, allowing higher levels of HR, BP and sympathetic drive, but without changing baroreflex sensitivity.4
The autonomic nervous system controls the heart beats through its sympathetic and parasympathetic discharging on the sinus node. Each branch performs different functions, where increased sympathetic activation reflects in an increase in HR, while increased parasympathetic or vagal activation leads to decreased heart beats.5 The combination of these humoral and neural mechanisms modulate HR. A widely used non-invasive tool to assess cardiac autonomic modulation by fluctuations in R-R intervals is HR variability (HRV).6,7
HRV may be assessed by the dynamics of RR intervals time series in the time-domain and in the frequency-domain by the spectral method,7 the indexes: the square root of the mean of the squares of the successive differences between adjacent RR intervals (rMSSD) and percentage of adjacent R-R intervals that varied by more than 50 ms (pNN50) represent parasympathetic modulation, while the standard deviation of all normal RR intervals (SDNN) and the standard deviation of the means of the normal RR intervals (SDANN) represent all cyclical components related to variability during the recording period. In the frequency-domain,6,7 obtained using spectral analysis, the three major indexes used are: Very low frequency (VLF: 0 - 0.04 Hz) which although its physiological application is not well defined seems to correspond to the influence of the thermoregulatory and renin-angiotensin-aldosterone systems; the spectral component of low frequency (LF: 0.04 - 0.15 Hz) at rest refers to sympathetic and parasympathetic modulation, but mostly sympathetic, being related to the tonic baroreflex activity, and high frequency spectral component (HF: 0.15 - 0.40 Hz) corresponding to vagal and respiratory modulation. The components obtained using spectral analysis may be described in absolute values (ms2), normalized units, or normalized by neperian logarithm based on absolute values.6,7
Although many studies have used HRV to assess cardiac autonomic modulation during hypoxia, the results have been controversial, particularly due to differences present in the experimental designs,3,8,9 such as the altitude level,10 hypoxia in hypobaric (HH) or normobaric (NH) environment11, length of exposure,12 natives or non-natives in altitude13 and acclimation condition.14 Furthermore, other factors may interfere with the HRV even in normoxia, such as respiratory frequency (RF), change in corporal position,15,16 physical capacity,17 age,18 temperature,19 which if not controlled may lead to conflicts in the results and undermine the interpretation of the impact of hypoxia on HR modulation. In this sense, the objective of this study is to systematically review this issue to clarify the effects of hypoxia on cardiac autonomic modulation in unacclimatized healthy young adults at rest.
Methods
In order to structure the methods applied to this manuscript, PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) was used.20
Types of participants
Healthy, non-altitude resident adults aged 19-44 years.
Types of interventions.
Acute exposure to hypoxia, which have assessed cardiac autonomic modulation by using HRV.
Types of measures investigated
Both time and frequency-domain methods were chosen for better comparison of HRV results. In selected studies, HRV was considered only before and during exposure to hypoxia.
Bibliographic search
Studies were selected by two investigators separately and subsequently discussed together. The studies were obtained from MEDLINE, LILACS, SCOPUS and EUROPE PMC databases. Search terms used in MEDLINE, SCOPUS, LILACS and EUROPE PMC database were: "heart rate variability" OR "cardiac autonomic modulation" OR "cardiac autonomic regulation" AND (hypoxia OR altitude) NOT intermittent NOT sleep. Search terms used in LILACS, SCOPUS and EUROPUBMED database were: ("heart rate variability" OR "cardiac autonomic modulation" OR "cardiac autonomic regulation") AND (hypoxia OR altitude) AND NOT intermittent AND NOT sleep because of the difference in the use of Boolean operators. Those terms were selected so as the search avoided manuscripts containing sleep apnea or intermittent hypoxia. In Medline filters were used for ages between 19 and 44 and only human studies. In Lilacs filters were used only for human and altitude related studies. In Scopus filters available to research only in scientific articles and study area involving environmental science", "medicine" and "neuroscience" were used. In Europe PMC search filters were not used.
Inclusion criteria
Studies in English, Portuguese and Spanish, only with healthy, non-athlete humans at rest were included, which assessment focused mainly on cardiac autonomic modulation by means of HRV during exposure to hypoxia/altitude in temperature controlled environment. In order to enrich the discussion, studies that used or not control of the respiratory rate and arterial CO2 were included. These studies will be discussed separately.
Exclusion criteria
Articles that did not use the HRV using linear dynamics as an assessment method of the cardiac autonomic modulation were excluded, as well as studies of children, fetuses, newborns, the elderly, athletes or individuals with any type of pathological condition, animals, as well as those involving intermittent hypoxia protocols.
Bias Risk in Studies
The studies were analyzed for the use of sample choosing criteria. It was analyzed whether the method used for the assessment of cardiac autonomic modulation was HRV during hypoxia.
Results
In accordance with predetermined criteria in this study, 1252 studies were initially found (180 for Medline, 394 for Scopus, 163 for Lilacs, 515 for Europe PMC) on February 16, 2017. After applying the filters, 847 studies were left, of which 83 for Medline, 225 for Scopus, 24 for Lilacs and 515 for Euro PubMed, according to the following flowchart:
This review aimed to investigate studies that assessed HRV during exposure to hypoxia in unacclimatized healthy young individuals. Although the effects of hypoxia on cardiac autonomic modulation are well studied,10,21,22 even after a rigorous selection criterion of the articles, experimental protocols are considerably different. The results found are shown in Table 1.
Methodological classification and results of HRV during hypoxia
Author/year:
Sample
Intervention
Respiratory frequency
Results (SpO2%):
Results (HRV) during hypoxia
Botek et al.,21 2015
29 young moderately active healthy individuals (26 ± 4.9 years of age),
10 min NH (FiO2= 9.6% at ~6200 m). Two groups: (RG) SpO2≥ 72.2% or (SG) ≤ 72.2%
HH Chamber in 4500 m. Six 30-min assessment periods at 4-hour intervals. Control situation (normoxia) on a different day
Spontaneous breathing
Absent data
R-R ↓, SDNN ↓, pNN50 ↓, LF ↔, HF ↓, LF/HF ↔;(HRV during the day)
Zhang et al.,26 2014
12 young healthy individuals (29 ± 7 years of age)
HH Chamber in 3000 m and 4000 m. Fifteen minutes each level.Gradual rise (0-3000 m; 3000-4000 m)
Spontaneous breathing
SpO2 (↓90 ± 3) 3000m; (↓84 ± 4) 4000m
LF ↓ (4000 m); LF (4000 < 3000 and normoxia); HF ↓ (4000 m); HF (4000 < 3000 and normoxia); LF/HF ↑ 4000 m; LF/HF (4000 m > normoxia)
Rupp et al.,28 2013
11 young healthy individuals (29 ± 6 years of age)
NH (12% O2 at ~4000 m) sudden exposure. Two 4-hour sessions on different days. 3-min in normoxia (baseline), 4h 21% or 12% O2, 15-min recovery.Temperature (23 ± 1)°C and humidity (43 ± 9)%
Spontaneous breathing
SpO2↓ and stabilized at ~85% after 20-min exposure to hypoxia
RR ↓ (relative to baseline and control session); rMSSD ↔; pNN50 ↓ (relative to control session); LFnu ↑ and ↓ HFnu (relative to the control session and baseline from 80 min.); LF/HF ↑ (relative to baseline)
Basualto-Alarcón et al.,11 2012
7 young healthy individuals (22.7 ± 5.8 years of age)
15-min exposure to HH chamber in 3000 m and 15-min exposure to NH tent in 3000 m (different days)
SDNN ↔; Ln rMSSD ↔; Ln VLF ↔; Ln LF ↔; Ln HF ↔; Ln LF/HF ↔ LFnu ↔; HFnu ↔ (in all conditions). The HR ↑ and Ln TP ↓ only in 9.8%FiO2
Krejčí, et al.,24 2016
29 young moderately active healthy individuals (26 ± 4.9 years of age),
10 min NH (FiO2= 9.6% at ~6200m), in supine position
Controlled breathing (12 breaths/min)
SpO2↓ for 10 min: (96.4 ± 2.3 min in the first minute and reaching 71.9 ± 10% in the tenth minute) without stabilizing
ΔHR ↑ (from 1 min); ΔLn rMSSD ↓ (from the 2nd min); ΔLn SDNN ↓ and ΔLn SDNN/rMSSD ↑ (both from the 3rd min);
Brown et al.,22 2014
10 healthy young individuals (aged 22 – 42)
6 min HN (FiO2= 10% at ~5500 m), in supine position
Spontaneous breathing
Absent data
HR ↑; LFnu ↔; HFnu ↔
Haddad et al.,25 2012
10 healthy, physically active males (32.7 ± 4 years of age),
At rest: 10 min HN (FiO2= 15.4% at ~2400m), sit down. At 20-23°C)
Spontaneous breathing
Absent resting SpO2
At rest: RR ↔; Ln rMSSD ↔; Ln HF ↔; LF/HF ↔
NH: normobaric hypoxia; HH: hypobaric hypoxia; RG: hypoxia resistant group; SG: hypoxia sensitive group; FiO2: fraction of inspired oxygen; SpO2: oxygen saturation pulse; ΔSaO2: delta SpO2; HRV: heart rate variability; R-R: heartbeat in milliseconds (ms); TP: total power; Ln TP: TP in Neperian logarithm; VLF: very low frequency power; Ln VLF: VLF in Neperian logarithm; LF: low frequency power; HF: high frequency power; LF/HF: sympathovagal balance; LFnu: LF in normalized units; HFnu: HF in normalized units; LnHF: HF in Neperian logarithm; LnLF: LF in Neperian logarithm; Ln LF/HF: LF/HF in Neperian logarithm; rMSSD: square root of the mean of the squared differences between adjacent normal RR intervals; SDNN: standard deviation of all normal RR intervals; SDANN: standard deviation of the means of the normal adjacent RR intervals; pNN50: percentage of adjacent RR intervals that varied by more than 50 ms. Δ: delta or difference; SDNN/rMSSD: ratio in time-domain representing the sympathovagal balance.
DiscussionIntervening factors of hypoxia in HRV
Among the selected studies, some had short exposure to hypoxia - of around 6-15 minutes,8,11,21-25 while others had longer exposure periods of one to twelve hours.4,12 Furthermore, the studies used gradual rise protocols10,12,26 or sudden exposure to hypoxia.8,11,20,22-26 The length of stay and type of rise to a simulated altitude could generate different cardiac autonomic modulation responses, as shown in the table 1.12,27,28 Likewise, the different levels of oxygen used in the studies, ranging from 19% to 9.6% of FiO210,21,23 also appear to induce different HRV responses.
The hypobaric hypoxia (HH) condition occurs in actual altitude or decompression chambers. Another manner to study the effects of hypoxia is through simulators that reduce FiO2, without changing the barometric pressure, known as normobaric hypoxia (NH). Some studies suggested different physiological responses and symptoms in HH and NH conditions for a given inspired pressure of oxygen (PiO2).29,30 It is possible, therefore, that this is an intervenient factor in the regulation of HR when the oxygen level of NH condition is similar to HH. Different responses in HRV between HH and NH conditions were observed by Basualto-Alarcón et al.11 to a simulated altitude of ~3000 m for a 15-minute exposure, indicating sympathetic predominance in HH only. However, SpO2 was reduced in the same proportion in both conditions; other studies suggest a relationship between HRV and ΔSpO2.9,21-24 Although those studies differ in the type of hypoxia, one of them being in hypobaric environment9 and the others in normobaric environment.21,24 Furthermore, other studies using a similar level of hypoxia also had varied responses in cardiac autonomic modulation both in HH26 and NH.10,23 Although LF/HF balance tends to increase during hypoxia, the LF component increased and HF remained the same, in NH, with 15%O2 to ~2700m for 10-min exposure, in the study by Iwasaki et al.10 while LF and HF did not change in the study by Zhang et al.26 to an altitude of ~3000m in HH. However, in the study by Giles et al.23 using NH, HRV did not change in hypoxia of 14.5% FiO2 to ~3000 m.
The level of hypoxia also generates different responses in HRV, as observed in studies that performed such comparison.10,23,26 The findings by Zhang et al.26 demonstrated the predominance of sympathetic (LF) with reduced vagal (HF) only when a 4000 m altitude was simulated. The same did not occur to the level of 3000m. While Iwasaki et al.10 found LF increases and sympathovagal balance (LF/HF) at the level of ~2700 m. The findings by Giles et al.23 only demonstrated change in HRV caused by the fall in the Ln Total Power to ~6000 m. However, different protocols were used. Various responses in HRV can be observed at high altitudes,8,12,21,26,28 moderate altitudes11,14 and low altitudes.10
Sample Flowchart PRISMA - Identification, Screening, Eligibility and Inclusion of selected manuscripts.
Intervening factors extrinsic to hypoxia in HRV
Some factors extrinsic to hypoxia such as age, temperature, exercise, health, RF, etc., are some of the variables that can interfere with HRV.18,19,31 Therefore, few studies could be selected for comparison of findings, since there is a wide variety of experimental protocols for similar goals. However, a stringent method to control these variables was not always followed.
Exposure to Hypoxia and its effects on HRV
Of the selected studies, five showed an increase in sympathovagal balance, estimated by the LF/HF ratio10-12,26,28 after exposure to hypoxia. Studies by Rupp et al.28, Basualto-Alarcon et al.11 and Guger et al.12, showed an increase in LFnu component and a decrease in HFnu, suggesting sympathetic predominance, which corroborates with the findings by Iwasaki et al.10 and Zhang et al.26 However, the fall in LFms2 and HFms2 when 4000 m HH was simulated by Zhang et al.26 suggest impaired cardiac autonomic modulation. Unlike what was found by Iwasaki et al.10 who observed maintenance of the spectral power of HFms2 and increased LFms2, demonstrating that vagal withdrawal did not occur. In the study by Guger et al.12 after eleven hours' exposure to HH, rMSSD, SDANN and SDNN components were reduced, indicating cardiac vagal withdrawal.
Regulation of the cardiac autonomic control during acute exposure (10 min) to severe hypoxia.
Buchheit et al.,8 Zuzewicz et al.32 and Giles et al.12 found no significant difference in sympathovagal balance in hypoxia. However, Buchheit et al.8 and Zuzewicz et al.32 reported reductions in time-domain components. Buchheit et al.8 found decrease in the rMSSD index and HFms2 and maintenance of SDNN and LFms2. Although indexes in the time-domain and frequency-domain absolute values indicate vagal withdrawal, the same was not found in normalized units. In the study by Zuzewicz et al.32 there was a decrease in RR intervals, SDNN, pNN50, HFms2 and maintenance LFms2 and LF/HF, also suggesting vagal withdrawal. However, Giles et al.23 found no changes in HRV indexes at NH level similar to those of comparative studies. The studies used similar levels of hypoxia - ~4800 m, ~4500 m and ~4450 m, respectively - although the length of exposure and barometric hypoxic conditions were different.
The study by Giles et al.23 experienced 5 different levels of oxygen (20.3%, 17.4%, 14.5%, 12% and 9.8%) for ten-minute exposure. Each oxygen level was carried out on different days at 24-hour intervals between analyzes in a random manner. Observing the HRV linear data, the authors found no changes in SDNN, rMSSD, VLF, LF and HF (Ln or %) components for all levels of oxygen. However, a significant reduction in Ln TP was found during the most severe level (9.8% O2 to simulated altitude of ~6000 m), indicating a reduction in cardiac autonomic modulation. Although randomization was made, one of the limitations of this study is that reproducibility of HRV measurements were not carried out for the different levels of FiO2. This may be a possible confounding factor to establish the effect of hypoxia on HRV. Furthermore, there may be differences between physically conditioned and unconditioned individuals. Although no increase in LF and no decrease in HF was found, a fall in Ln TP may indicate a decrease in cardiac autonomic modulation. The fall in TP may be associated with cardiac risk events.33 Although there has been no statistical significance for Ln VLF, Ln LF and Ln HF indexes, the effect in severe hypoxia was moderate (9.8% O2). A study24 that examined HRV dynamics using time-domain indexes at segments per minute, including the transient portion of the opening minutes of sudden exposure to NH (9.6% FiO2 ~6200 m) for 10 min, found that cardiac autonomic modulation responds proportionally to the reduction in SpO2% during the first five-minute exposure to severe hypoxia. The ΔHR had a gradual increase from the first to the fourth minute, where it reached a steady state, while the ΔLn rMSSD had a reduction from the second to the sixth minute, reaching a steady state. The ΔLn SDNN had a gradual reduction from the third to the sixth minute and then it stabilized. The ΔLn SDNN/rMSSD increased from the third to the fifth minute and then it stabilized. However, SpO2 began to decrease from the first to the tenth minute without reaching a steady state. Those results indicate that during the transient time or opening minutes of exposure to severe hypoxia (9.6% FiO2), a vagal withdrawal, reduction in cardiac autonomic modulation and increased sympathetic modulation occur, following the fall in SpO2. Although the study did not conduct such analysis, the authors suggest that stimulation of peripheral chemoreceptors probably overlaps the other autonomic regulation mechanisms during the first five minutes exposure to this level of hypoxia.24 After this, they suggest two possible routes, one relates to a possible baroreflex response that may counterbalance the initial disturbance, preventing very high levels of HR31 or even, in the possibility of fall in SpO2 below a certain threshold, cause a negligible change in ANS activity.24 Although SpO2 was not been stabilized during 10-min exposure, the study by Rupp et al.28 indicates SpO2 stabilization only after 20-minute exposure to a level of 12% FiO2 at 4000 m, i.e., less than that achieved by Krejci et al.24
One only study21 separated the sample into two groups, RG = SpO2 ≥ 72.2% and SG = SpO2 ≤ 72.2%, in addition to controlling RF and using an extreme level of hypoxia of ~6200m. In this study of rapid exposure to NH, the RG group had a decrease in LnHF but with maintenance of Ln LF/HF. While the SG group had a decrease in LnHF and HFnu and an increase in Ln LF/HF and LFnu. The difference between RG and SG (Table 1) indicates that SG has an increased sympathetic modulation associated with decreased vagal modulation during exposure to NH. In the study by Brown et al.22 although the level of oxygen used was 10% FiO2 ~5500 m and increases in HR were found, in LFnu and HFnu components no differences were found in the normoxic condition. This study conducted a six-minute analysis during normoxia (21% O2), hypercapnia (5% CO2) and hypoxia (10% O2) at 5-minute intervals of normoxia between conditions and in a randomized manner. Few HRV indexes were analyzed in this study, but similar results in LF and HF components during exposure to hypoxia have been reported in other studies.23 Furthermore, during the randomization in some individuals, a possible residual effect of hypercapnic conditions may have influenced the subsequent hypoxic condition. SpO2 data were not presented.
Haddad et al.25 focused on the impact of hypoxia on cardiac parasympathetic reactivation measured by HRV after exercise. However, for this review, we considered only the HRV indexes at rest. The section for analysis considered was from the 5th to the 10th min of exposure to 15.4% FiO2 ~2400m. The HRV indexes presented did not change significantly. Suggesting that the magnitude of hypoxia was not sufficient to cause changes in HRV at rest. However, it was sufficient to cause a delay in cardiac parasympathetic reactivation after a submaximal exercise. In addition, this study sample had good physical capacity, which itself tends to respond to better adjustments in the HRV in stressful situations.17 SpO2 data at rest were not presented.
The study by Bhaumik et al.14 used an acclimatization to hypoxia protocol, with assessments after 48 hours and five days, and found that on the second day there was a decrease in the vagal modulation associated with an increase in the LFnu component, leading to an increased sympathovagal balance. However, after the fifth day, despite a reduction in the HFms2 component, there was a recovery of sympathovagal balance when compared to normoxia, suggesting a possible acclimatization induced autonomic adaptation. Although the LFnu component is considered a cardiac sympathetic modulation related marker,7 it has been observed that the LFnu behavior in relation to muscle sympathetic nerve activity (MSNA) converge in specific conditions and this is also associated with the breathing effect.34 Furthermore, in severe hypoxia ~10.5% O2, the LFnu component only converged with ANSM when breathing was controlled at 20 breaths/min, which was not the case during spontaneous breathing.34
Breathing effects on autonomic reflexes have been well described by Bernardi et al.3 and generate impact on HRV indexes, showing changes in spectral components, particularly due to changes in RF.27 In this sense, we believe that the change in breathing pattern during exposure to hypoxia can impact on HRV. Furthermore, chemoreflex stimulation caused by hypoxia may also affect the autonomic control caused by sympathetic activation, which can be counterbalanced, for example, by either the interaction of baroreceptors or the inhibitory effect of pulmonary-stretch lung afferents.35 Therefore, more research is needed to explore the record of spontaneous and controlled RF at HRV indexes during exposure to hypoxia associated with interindividual responsiveness and length of exposure. Furthermore, although the effect of hypocapnia on the sympathetic activity is already known,36 the influence of this state, isolated and associated with hypoxia at HRV indexes, is another factor that needs to be better understood.
Based on the HRV responses observed in this review, we propose a figure with a description of the possible physiological phenomena related to the cardiac autonomic control during acute exposure to severe hypoxia. It is important to note that the figure shows only a general and superficial view of the possible mechanisms in healthy individuals. However, such events can be varied by factors such as the level of FiO2, length of exposure, age, physical capacity, interindividual variations, acclimatization, in addition to physical exercise and postural changes.
Conclusion
This review presented the main studies involving the response of HRV during acute hypoxia in healthy individuals. In general, based on the studies investigated in this review, exposure to hypoxia is capable of changing HRV and result in a decrease in the cardiac autonomic modulation, by either reduction or maintaining of vagal modulation, or by sympathetic predominance or even a combination of these responses. However, the magnitude of the response to hypoxia in unacclimatized healthy young adults at rest seems to be mainly dependent on the altitude level, length of exposure, interindividual variation and barometric pressure.
Study limitations
The overall cardiovascular system functions are vast and cardiac autonomic modulation aims to modulate the heart beat behavior. This study is limited to investigate the cardiac autonomic modulation by HRV, which is a non-invasive and selective method. This method aims to assess the spontaneous fluctuations of HR using several mathematical calculations aimed at indicating the cardiac vagal, sympathetic and sympathovagal drive. This study is also limited to study only the acute hypoxia, rejecting the effects of chronic and intermittent hypoxia on HRV. Furthermore, this study included only healthy individuals and their impact on exposure to hypoxia. This may limit a possible understanding of the effects of hypoxia on HRV in unhealthy individuals, particularly with cardiac disease. However, this review with healthy individuals becomes primary in the investigation of the physiological effects of hypoxia on HRV in humans and can go forward in the investigation of cardiorespiratory interaction. This review is also expected to reflect in future studies and/or reviews, aiming not only healthy but unhealthy individuals such as hypertensive, diabetic, obese and other individuals.
Sources of Funding
This study was funded by CAPES e FAPERJ (E-26/110.166/2014).
Study Association
This article is part of the thesis of Master submitted by André Luiz Musmanno Branco Oliveira, from Universidade Federal Fluminense.
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Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa: Oliveira ALMB, Rohan PA, Gonçalves TR, Soares PPS. Obtenção de dados: Oliveira ALMB, Rohan PA, Gonçalves TR, Soares PPS. Análise e interpretação dos dados: Oliveira ALMB, Rohan PA, Gonçalves TR, Soares PPS. Redação do manuscrito: Oliveira ALMB, Rohan PA, Gonçalves TR, Soares PPS. Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Oliveira ALMB, Rohan PA, Gonçalves TR, Soares PPS.
Potencial Conflito de Interesse
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoFundamento:
A hipóxia é uma condição fisiológica que pode influenciar a modulação autonômica cardíaca, qualpode ser avaliada pelas flutuações espontâneas da frequência cardíaca, chamada de variabilidade da frequência cardíaca (VFC). Estudos têm reportado reduções ou manutenção da VFC em situação de hipóxia apresentando efeitos controversos. Há uma lacuna no conhecimento em relação às modificações da VFC durante a hipóxia.
Objetivo:
Revisar sistematicamente estudos que investigaram os efeitos da hipóxia na VFC em adultos saudáveis e não aclimatados durante o repouso.
Métodos:
A presente revisão sistemática foi realizada a partir da diretriz PRISMA. Os termos utilizados para a busca nas bases MEDLINE, SCOPUS, LILACS e EUROPE PMC foram: "heart rate variability" OR "cardiac autonomic modulation" OR "cardiac autonomic regulation" AND (hypoxia OR altitude) NOT intermitente NOT sleep. Os registros foram filtrados por espécie, idade e idiomas.
Resultados:
Ao final da triagem e elegibilidade restaram 13 artigos para a síntese qualitativa.
Discussão:
Os estudos utilizam protocolos experimentais variados que envolvem diferença na pressão barométrica, no nível de oxigênio, no tempo de exposição à hipóxia e no controle da frequência respiratória. Possivelmente a influência desses fatores e também a variação interindividual à hipóxia podem justificar diferentes respostas na VFC.
Conclusão:
A partir dos estudos investigados, a hipóxia foi capaz de gerar uma queda na VFC, seja por retirada ou manutenção da modulação vagal, ou por predomínio simpático ou mesmo pela combinação dessas respostas em adultos saudáveis não aclimatados a hipóxia. Este efeito parece ser dependente do nível de altitude e da pressão barométrica. (Int J Cardiovasc Sci. 2017;30(3):251-261)
Diversas condições fisiológicas, como a hipóxia, podem exercer influência na modulação autonômica cardíaca.1 Esta condição consiste em uma menor disponibilidade de oxigênio nos tecidos e pode ser causada durante a ascensão à altitude. Em grandes altitudes a hipóxia ocorre devido a uma menor pressão parcial de oxigênio no ambiente (PO2) quando comparado ao nível do mar. A redução da fração inspirada de oxigênio (FiO2), feita com equipamentos específicos, também leva a hipóxia, e tem sido utilizada para simular a altitude. Ambos os tipos de hipóxia reduzem a pressão parcial de oxigênio arterial (PaO2) levando a diminuição da saturação de oxigênio arterial (SaO2). Esses efeitos estimulam os quimiorreceptores periféricos a ajustar a ventilação pulmonar (VE) para assim tentar reestabelecer os níveis de oxigênio arterial.2
A respiração3 e a atividade dos quimiorreceptores influenciam a modulação da frequência cardíaca (FC) durante a exposição à hipóxia.4 Durante o repouso em normóxia a FC e a pressão arterial (PA) são moduladas momento a momento principalmente pelos barorreceptores do arco-aórtico e do seio carotídeo.5 Entretanto, na exposição à hipóxia, os quimiorreceptores periféricos também atuam como reguladores da atividade autonômica resetando o controle barorreflexo da FC e da atividade simpática, permitindo níveis mais elevados de FC, PA e atividade vasoconstrictora simpática, mas sem alterar a sensibilidade barorreflexa.4
O sistema nervoso autônomo (SNA) controla os batimentos cardíacos através dos ramos simpático e parassimpático ao nodo sinusal. Cada ramo exerce distintas funções, onde uma maior ativação simpática repercute em um aumento na FC, enquanto uma maior ativação parassimpática ou vagal leva a diminuição dos batimentos cardíacos.5 A combinação desses mecanismos autonômicos e, também, mecanismos humorais modulam a FC. Uma ferramenta não invasiva amplamente utilizada para a avaliação da modulação autonômica cardíaca através de oscilações nos intervalos R-R é a variabilidade da FC (VFC).6,7
A VFC pode ser avaliada pelo domínio do tempo que utilizam a série temporal de intervalos RR e pelo domínio da frequência através do método espectral. Na análise pelo domínio do tempo,7 os índices: raiz quadrada da média do quadrado das diferenças entre intervalos RR normais adjacentes (rMSSD) e porcentagem dos intervalos RR adjacentes com diferença de duração maior que 50ms (pNN50) representam modulação parassimpática, enquanto o desvio padrão de todos os intervalos RR normais (SDNN) e o desvio padrão das médias dos intervalos RR normais (SDANN) representam todos os componentes cíclicos relacionados a variabilidade durante o período de registro. No domínio da frequência,6,7 obtido por análise espectral, os três principais índices utilizados são: muito baixa frequência (VLF: 0 - 0,04Hz) que embora não esteja muito definida a aplicação fisiológica, parece corresponder à influência dos sistemas termorregulatório e renina-angiotensina-aldosterona; o componente espectral de baixa frequência (LF: 0,04 - 0,15Hz) em repouso refere-se à modulação simpática e parassimpática, mas predominantemente simpática, tendo relação com a atividade tônica barorreflexa, e o componente espectral de alta frequência (HF: 0,15 - 0,40Hz) correspondendo a modulação vagal e respiratória. Os componentes obtidos por análise espectral podem ser descritos em valores absolutos (ms2), em unidades normalizadas, ou normalizados por logaritmo neperiano a partir dos valores absolutos.6,7
Embora muitos estudos tenham utilizado a VFC para avaliar a modulação autonômica cardíaca durante a hipóxia, os resultados se mostram controversos, sobretudo pelas diferenças presentes nos desenhos experimentais-3,8,9 tais como o nível de altitude,10 hipóxia em ambiente hipobárico (HH) ou normobárico (HN),11 o tempo de exposição,12 nativos ou não nativos em altitude13 e estado de aclimatação.14 Além disso, outros fatores podem interferir na VFC mesmo em normóxia, como a frequência respiratória (FR), mudança na posição corporal,15,16 capacidade física,17 idade.18 temperatura19 que caso não controlados podem gerar conflitos nos resultados e prejudicar a interpretação do impacto da hipóxia na modulação da FC. Neste sentido, o objetivo deste trabalho é revisar sistematicamente esse tema para esclarecer os efeitos da hipóxia na modulação autonômica cardíaca em jovens adultos saudáveis, não aclimatados durante condição de repouso.
Métodos
Para a estruturação dos métodos empregados neste artigo foi utilizado como referência o PRISMA (Preferred Reporting Items is Systematic reviews and Meta-Analyses).20
Tipos de participantes
Adultos saudáveis com idade entre 19-44 anos, não residentes de locais de altitude.
Tipos de intervenções
Exposição aguda a hipóxia que tenham avaliado a modulação autonômica cardíaca por meio da VFC.
Tipos de medidas investigadas
Os métodos nos domínios do tempo e da frequência foram escolhidos para melhor comparação dos resultados de VFC. Nos estudos selecionados foi considerado apenas a VFC antes e durante a exposição à hipóxia.
Busca bibliográfica
Os estudos foram selecionados por dois pesquisadores separadamente e posteriormente discutidos em conjunto. Os estudos foram adquiridos nas bases de dados MEDLINE, LILACS, SCOPUS e EUROPE PMC. Os termos de busca utilizados na base MEDLINE foram: "heart rate variability" OR "cardiac autonomic modulation" OR "cardiac autonomic regulation" AND (hypoxia OR altitude) NOT intermittent NOT sleep. Na base LILACS, SCOPUS e EUROPUBMED os termos foram: ("heart rate variability" OR "cardiac autonomic modulation" OR "cardiac autonomic regulation") AND (hypoxia OR altitude) AND NOT intermittent AND NOT sleep, devido a diferença na utilização dos operadores booleanos. Foram selecionados esses termos para não incluir na busca artigos com apneia do sono ou hipóxia intermitente. No Medline foram utilizados filtros para idade entre 19 a 44 anos e estudos apenas com humanos. No Lilacs foi utilizado filtros para estudos relacionados à altitude e apenas com humanos. No Scopus foram utilizados filtros disponíveis para pesquisa apenas em artigos científicos e área de estudo: "environmental science", "medicine" e "neuroscience". No Europe PMC não foram utilizados filtros de busca.
Critérios de inclusão
Foram incluídos os estudos em inglês, português e espanhol, somente com humanos saudáveis e não atletas, durante o repouso, que avaliaram como foco principalmente a modulação autonômica cardíaca por meio da VFC durante a exposição à hipóxia/altitude em ambiente de temperatura controlada. A fim de enriquecer a discussão foram incluídos estudos que utilizaram ou não o controle da frequência respiratória e do CO2 arterial. Estes estudos serão discutidos separadamente.
Critérios de exclusão
Os artigos que não utilizaram a VFC por dinâmica linear como método de avaliação da modulação autonômica cardíaca foram excluídos, bem como, estudos com crianças, fetos, recém-nascidos, idosos, atletas ou indivíduos com qualquer tipo de condição patológica, com animais, também aqueles que envolveram protocolos de hipóxia intermitente.
Risco de Viés nos Estudos
Foi analisado se nos estudos, houve critérios para eleger a amostra. Se o método utilizado para a avaliação da modulação autonômica cardíaca foi a VFC durante a hipóxia.
Resultados
Em acordo com os critérios pré-determinados no presente estudo, inicialmente foram encontrados 1252 estudos (180 no Medline, 394 no Scopus, 163 no Lilacs, 515 no Europe PMC) na data de 16 de fevereiro de 2017. Após a aplicação dos filtros, restaram 847 estudos, sendo no Medline mantidos 83 artigos, 225 no Scopus, 24 no Lilacs e 515 no Europubmed, conforme o fluxograma:
A presente revisão se propôs a investigar estudos que avaliaram a VFC durante a exposição à hipóxia em sujeitos jovens saudáveis e não aclimatados. Embora os efeitos da hipóxia na modulação autonômica cardíaca sejam bem estudados,10,21,22 mesmo após um rigoroso critério de seleção dos artigos, os protocolos experimentais são consideravelmente diferentes. Os resultados encontrados estão descritos na Tabela I.
Classificação metodológica e resultados de VFC durante hipóxia
Autor /ano
Amostra
Intervenção
Frequência respiratória
Resultados (SpO2 %)
Resultados (VFC) durante a hipóxia
Botek et al.,21 2015
29 jovens saudáveis (26 ± 4,9) anos, moderadamente ativos
10 min de HN (FiO2= 9,6% ~6200m). Dois grupos: (RG) SpO2 ≥ 72,2% ou (SG) ≤ 72,2%
HN (12% O2 ~4000m) exposição repentina. Duas sessões de 4h em dias diferentes. Três min de baseline em normóxia, 4h de 21% ou 12% O2, 15 min recuperação.Temperatura (23 ± 1)°C e umidade (43 ± 9)%
Respiração espontânea
SpO2↓ e se estabilizou em ~85% após 20 min de exposição a hipóxia
R-R ↓ (em relação ao baseline e sessão controle); rMSSD ↔; pNN50 ↓(em relação a sessão controle); LFnu ↑ e HFnu ↓ (em relação a sessão controle; e ao baseline a partir de 80 min); LF/HF ↑ (em relação ao baseline)
Basualto-Alarcón et al.,11 2012
7 homens jovens e saudáveis (22,7 ± 5,8) anos
15min de exposição à câmara de HH 3000m e 15min de exposição à tenda de HN 3000m (dias diferentes)
Respiração espontânea
SpO2↓ tanto em HH (91,6 ± 4,2), quanto em HN (89,1 ± 3,8)
SDNN ↔; LnrMSSD ↔; LnVLF ↔; LnLF ↔; LnHF ↔; LnLF/HF ↔ LFnu ↔; HFnu ↔ (em todas as condições). A FC ↑ e aLnTP ↓ apenas em 9,8%FiO2
Krejčí, et al.,24 2016
29 jovens saudáveis (26 ± 4,9) anos, moderadamente ativos
10 min de HN (FiO2 = 9,6% ~6200m) em posição supina
Respiração controlada (12 ciclos/min)
SpO2 ↓ ao longo dos 10 min: (96,4 ± 2,3 no primeiro min e alcançando 71,9 ± 10% no décimo min) sem se estabilizar
ΔFC ↑ (a partir do 1 min); ΔLnrMSSD ↓ (a partir do 2ª min); ΔLn SDNN ↓ e ΔLn SDNN/rMSSD ↑ (ambos a partir do 3º min);
Brown et al.,22 2014
10 indivíduos saudáveis (22 – 42) anos
6 min de HN (FiO2 = 10% ~5500m) em posição supina
Respiração espontânea
Dado ausente
FC ↑; LFnu ↔; HFnu ↔
Haddad et al.,25 2012
10 homens saudáveis (32,7 ± 4) anos, fisicamente ativos
Em repouso: 10 min de HN (FiO2 = 15,4% ~2400m) sentados. A temperatura (20-23ºC)
Respiração espontânea
SpO2 de repouso ausente
Em repouso: RR ↔; LnrMSSD ↔; Ln HF ↔; LF/HF ↔
HN: hipóxia normobárica; HH: hipóxia hipobárica; RG: grupo resistente a hipóxia; SG: grupo sensitivo a hipóxia; FiO2: fração inspirada de oxigênio; SpO2: saturação de pulso de oxigênio; ΔSaO2: delta de SpO2; VFC: variabilidade da frequência cardíaca; R-R: batimento cardíaco em milissegundo (ms); TP: potência total; Ln TP: TP em logaritmo neperiano; VLF: potência de muito baixa frequência; Ln VLF: VLF em logaritmo neperiano; LF: potência de baixa frequência; HF: potência de alta frequência; LF/HF: balanço simpatovagal; LFnu: LF normalizado; HFnu: HF normalizado; LnHF: HF logaritmo neperiano; LnLF: LF logaritmo neperiano; Ln LF/HF: LF/HF logaritmo neperiano; rMSSD: raiz quadrada da média do quadrado das diferenças entre intervalos RR normais adjacentes; SDNN: desvio padrão de todos os intervalos RR normais; SDANN: desvio padrão das médias dos intervalos RR normais; pNN50: porcentagem dos intervalos RR adjacentes com diferença de duração maior que 50ms. Δ: delta ou diferença; SDNN/rMSSD – razão no domínio do tempo representando o balanço simpatovagal.
DiscussãoFatores intervenientes da hipóxia na VFC
Entre os estudos selecionados, alguns apresentaram curta exposição à hipóxia, em torno de 6-15 minutos,8,11,21-25 enquanto outros realizaram tempo mais prolongado, de uma a doze horas de exposição.4,12 Além disso, os estudos utilizaram protocolos de ascensão gradual10,12,26 ou por exposição repentina a hipóxia.8,11,20,22-26 O tempo de permanência e tipo de ascensão à altitude simulada puderam gerar diferentes respostas na modulação autonômica cardíaca conforme observado na tabela 1.12,27,28 Da mesma forma, os diferentes níveis de oxigênio utilizados nos estudos, que variaram entre 19% a 9,6% da FiO210,21,23 também parecem induzir a diferentes respostas na VFC.
A condição de hipóxia hipobárica (HH) ocorre em altitude real ou em câmaras de descompressão. Outra maneira de estudar os efeitos da hipóxia é através de simuladores que reduzem a FiO2, entretanto, não alteram a pressão barométrica, conhecida como hipóxia normobárica (HN). Alguns estudos sugerem respostas e sintomas fisiológicos diferentes entre as condições de HH e HN para uma mesma pressão de oxigênio inspirada (PIO2).29,30 Sendo assim, é possível que esse fator seja interveniente na regulação da FC quando o nível de oxigênio da condição HN é similar a HH. Diferentes respostas na VFC foram observadas entre as condições de HH e HN por Basualto-Alárcon et al.,11 em altitude simulada à ~3000m durante 15 minutos de exposição, indicando predomínio simpático apenas em HH. Entretanto, a SpO2 reduziu na mesma proporção em ambas as condições, outros estudos sugerem uma relação entre VFC e ΔSpO2.9,21,24 Embora, estes estudos difiram no tipo de hipóxia, sendo um em ambiente hipobárico9 e os outros em normobárico.21,24 Além disso, outros estudos com em nível semelhante de hipóxia também observaram variadas respostas na modulação autonômica cardíaca tanto em HH26 quanto em HN.10,23 Embora ocorra uma tendência do balanço LF/HF aumentar durante a hipóxia, o componente LF aumentou e o HF se manteve, em HN com 15%O2 ~2700m durante 10 min de exposição no estudo de Iwasaki et al,10 enquanto o LF e HF não se alteraram no estudo de Zhang et al.,26 para o nível de altitude ~3000m em HH. Entretanto, no estudo de Giles et al.,23 utilizando HN, a VFC não se alterou em hipóxia de 14,5% FiO2 ~3000m.
O nível de hipóxia também gera diferentes respostas da VFC como observado nos estudos que realizaram esse tipo de comparação.10,23,26 Os achados de Zhang et al.,26 demonstram predominância de simpática (LF), com redução vagal (HF) somente quando simulado 4000 m de altitude, não ocorrendo o mesmo no nível de 3000 m. Enquanto que Iwasaki et al.,10 encontrou aumentos de LF e de balanço simpatovagal (LF/HF) no nível de ~2700m. Os achados de Giles et al.,23 demonstraram alterações na VFC pela queda do Ln TP somente em ~6000 m. No entanto, os protocolos empregados foram diferentes. Variadas respostas de VFC podem ser observadas em grandes altitudes,8,12,21,26,28 altitudes moderadas11,14 e altitudes menores.10
Fluxograma modelo PRISMA - Identificação, triagem, elegibilidade e inclusão dos artigos selecionados.
Fatores intervenientes extrínsecos a hipóxia na VFC
Alguns fatores extrínsecos a hipóxia como idade, temperatura ambiente, exercício, estado de saúde, frequência respiratória, entre outros são algumas das variáveis que podem interferir na VFC.18,19,31 Por isso, poucos estudos puderam ser selecionados para comparações entre seus achados, uma vez que há uma grande variedade de protocolos experimentais para objetivos semelhantes. No entanto, o rigor metodológico para o controle destas variáveis nem sempre foi realizado.
Exposição a Hipóxia e suas repercussões na VFC
Dos estudos selecionados, cinco apresentaram aumento no balanço simpatovagal estimado pela razão LF/HF 10-12,26,28. após a exposição à hipóxia. Os estudos de Rupp et al.,28 Basualto-Alarcón et al.,11 e Guger et al.,12 apresentaram aumento do componente LFnu e diminuição do HFnu, o que sugere predominância simpática, que corrobora com o encontrado por Iwasaki et al.,10 e Zhang et al.,26 Entretanto, a queda do LFms2 e HFms2 observados quando foi simulado 4000m de HH por Zhang et al.,26 sugerem prejuízo na modulação autonômica cardíaca. Diferentemente do encontrado por Iwasaki et al.,10 que observou manutenção da potencia espectral de HFms2 e aumento de LFms2, demonstrando não ocorrer retirada vagal. No estudo de Guger et al.,12 após onze horas de exposição a HH houve redução dos componentes rMSSD, SDANN e SDNN, indicando retirada vagal cardíaca.
Regulação do controle autonômico cardíaco durante a exposição aguda (10 min) a hipóxia severa. PaO<sub>2</sub>: pressão de oxigênio arterial; SaO<sub>2</sub>: saturação de oxigênio arterial; SNA: sistema nervoso autônomo; VFC: variabilidade da frequência cardíaca
PaO2: pressão de oxigênio arterial; SaO2: saturação de oxigênio arterial; SNA: sistema nervoso autônomo; VFC: variabilidade da frequência cardíaca.
Buchheit et al.,8 Zuzewicz et al.,32 e Giles et al.,12 não encontraram diferença significativa no balanço simpatovagal em hipóxia. Entretanto, Buchheit et al.,8, Zuzewicz et al.,32 verificaram reduções em componentes no domínio do tempo. Buchheit et al.,8 encontrou diminuição no índice rMSSD e HFms2 e manutenção do SDNN e LFms2. Embora os índices no domínio do tempo e os absolutos no domínio da frequência indiquem retirada vagal, o mesmo não foi observado em unidades normalizadas. No estudo de Zuzewicz et al.,32 houve uma queda nos intervalos R-R, SDNN, pNN50, HFms2 e manutenção de LFms2 e LF/HF, sugerindo também retirada vagal. No entanto, Giles et al.,23 não encontraram mudanças nos índexes de VFC em nível de HN semelhante aos estudos comparados. Os estudos utilizaram níveis de hipóxia semelhantes ~4800m,~4500m e ~4450m, respectivamente, embora o tempo de exposição e a condição barométrica da hipóxia foram diferentes.
O estudo de Giles et al.,23 experimentaram 5 diferentes níveis de oxigênio (20,3%; 17,4%; 14,5%; 12% e 9,8%) por dez minutos de exposição. Cada nível de oxigênio foi realizado em dias diferentes com intervalos de 24h entre as análises de forma randomizada. Observando os dados lineares de VFC, os autores não encontraram alterações nos componentes SDNN, rMSSD, VLF, LF e HF (Ln ou %) para todos os níveis de oxigênio. Entretanto, foi encontrado uma redução significativa na LnTP durante o nível mais severo (9,8% O2 ~ 6000m de altitude simulada), indicando uma redução na modulação autonômica cardíaca. Embora tenha sido feita a randomização, uma das limitações desse estudo é que não foram feitas medidas de reprodutibilidade da VFC para os diferentes níveis de FiO2. Este fato pode ser um possível fator de confusão para se estabelecer o efeito da hipóxia na VFC. Além disso, podem existir diferenças entre indivíduos bem condicionados fisicamente e os não condicionados. Embora não tenha sido observado aumento de LF e redução de HF, uma queda na LnTP pode indicar uma diminuição na modulação autonômica cardíaca. A queda da TP pode ser associada com eventos de risco cardíaco.33 Embora, não se tenha ocorrido significância estatística para os índices Ln VLF, Ln LF e Ln HF, houve moderado tamanho de efeito em hipóxia severa (9,8% O2). Em um estudo24 que analisou a dinâmica da VFC utilizando índices no domínio do tempo em seguimentos por minuto, incluindo o trecho transiente dos minutos iniciais da exposição repentina à HN (9,6% FiO2 ~6200m) durante 10 min, encontrou que a modulação autonômica cardíaca responde de forma proporcional a redução da SpO2% nos primeiros cinco minutos de exposição a hipóxia severa. O ΔFC foi aumentando do primeiro minuto até o quarto, onde alcançou seu estado estável, enquanto o ΔLn rMSSD seguiu reduzindo do segundo minuto até o sexto, atingindo o estado estável. O ΔLn SDNN também foi decrescente a partir do terceiro minuto até o sexto e após isto se estabilizou. O ΔLn SDNN/rMSSD aumentou no terceiro e continuou até o quinto minuto, depois entrou também em estado estável. No entanto, a SpO2 começou a reduzir a partir do primeiro minuto e continuou a reduzir até o décimo sem alcançar estado estável. Esses resultados indicam que no momento transiente ou minutos iniciais de exposição à hipóxia severa (9,6% FiO2) ocorrem retirada vagal, redução da modulação autonômica cardíaca e aumento da modulação simpática, ocorrendo de forma a seguir a queda da SpO2. Embora o estudo não tenha feito tal análise, os autores sugerem que a estimulação dos quimiorreceptores periféricos provavelmente se sobrepõe aos demais mecanismos de regulação autonômica nos cinco minutos iniciais da exposição a esse nível de hipóxia.24 Após isso, sugerem duas possíveis vias, uma se trata de uma possível resposta barorreflexa podendo contrabalançar o distúrbio inicial, impedindo níveis muito elevados de FC31 ou mesmo, na possibilidade da queda da SpO2 abaixo de determinado limiar provocar uma alteração insignificante na atividade do SNA.24 Embora a SpO2 não tenha se estabilizado durante 10 min de exposição, o estudo de Rupp et al.,28 indica a estabilização da SpO2 somente após 20 minutos de exposição a um nível de 12% FiO2 ~4000m, ou seja, menor do que o realizado por Krejcí et al.,24
Um único estudo21 separou a amostra em dois grupos, os RG = SpO2 ≥ 72,2% e os SG = SpO2 ≤ 72,2%, além de controlar a FR e utilizar um nível de hipóxia extremo ~6200m. Nesse estudo de rápida exposição à HN, o grupo RG teve diminuição do LnHF porém com manutenção do Ln LF/HF. Enquanto o grupo SG teve redução do LnHF e HFnu, aumento do Ln LF/HF e LFnu. A diferença entre SG e RG (tabela 1) indica que a SG tem maior modulação simpática associada a uma menor modulação vagal durante a exposição à HN. No estudo de Brown et al.,22 embora o nível de oxigênio utilizado foi de 10% FiO2 ~5500m e ser observado aumentos na FC, nos componentes LFnu e HFnu não foram encontradas diferenças em relação a condição de normóxia. Esse estudo realizou análise de seis minutos durante a normóxia (21% O2), hipercapnia (5% CO2) e hipóxia (10%O2) com intervalos de 5 minutos em normóxia entre as condições e em ordem randomizada. Foram analisados poucos índexes de VFC nesse estudo, porém resultados semelhantes nos componentes LF e HF durante a exposição à hipóxia já foram reportados em outros estudos.23 Além disso, durante a randomização em alguns indivíduos um possível efeito residual da condição de hipercapnia pode ter influenciado na condição posterior de hipóxia. Os dados de SpO2 não foram apresentados.
Haddad et al.,25 teve como foco o impacto da hipóxia na reativação parassimpática cardíaca medida pela VFC após o exercício físico. No entanto, para a presente revisão, foram considerados apenas os índices de VFC em repouso. O trecho para análise foi considerado do 5º ao 10º min de exposição a 15,4% FiO2 ~2400m. Os índices de VFC apresentados não se alteraram significativamente. Sugerindo que a magnitude da hipóxia não foi suficiente provocar alterações na VFC durante o repouso. No entanto, foi suficiente para causar um atraso na reativação parassimpática cardíaca após o exercício submáximo. Além disso, a amostra deste estudo possuía boa capacidade física, o que por si só tende a responder com melhores ajustes na VFC frente a situações de estresse.17 Os dados de SpO2 durante o repouso não foram apresentados.
O estudo de Bhaumik et al.,14 utilizou um protocolo de aclimatação à hipóxia, com avaliações após 48h e 5 dias, observando que no segundo dia ocorreu uma diminuição da modulação vagal associado à um aumento do componente LFnu, levando à um maior balanço simpatovagal. Entretanto, após o quinto dia, apesar de ainda haver redução no componente HFms2, ocorreu uma recuperação do balanço simpatovagal quando comparado à normóxia, sugerindo uma possível adaptação autonômica induzida por aclimatação. Embora o componente LFnu seja considerado como um marcador relacionado a modulação simpática cardíaca,7 têm sido observado que o comportamento do LFnu em relação a atividade nervosa simpática muscular (ANSM) se convergem em condições seletas e isso está também associado ao efeito da respiração.34 Além disso, em hipóxia severa à ~10,5% O2, o componente LFnu somente convergiu com a ANSM quando a respiração foi controlada ~20 ciclos/min, não ocorrendo o mesmo durante a respiração espontânea.34
Os efeitos da respiração sobre os reflexos autonômicos têm sido bem descritos por Bernardi et al.,3 e geram repercussões nos índices de VFC demonstrando alterações nos componentes espectrais, principalmente devido as mudanças na FR.27 Neste sentido, acreditamos que a mudança do padrão respiratório durante a exposição à hipóxia, pode repercutir na VFC. Além disso, a estimulação quimiorreflexa provocada por hipóxia também pode afetar o controle autonômico por ativação simpática a qual pode ser contrabalanceada, por exemplo, pela interação dos barorreceptores ou pelo efeito inibitório das fibras aferentes de estiramento pulmonar.35 Portanto, é preciso mais estudos que explorem o registro da FR espontânea e controlada nos índices de VFC durante a exposição à hipóxia associado à responsividade interindividual e ao tempo de exposição. Além disso, embora já se saiba o efeito da hipocapnia na atividade simpática,36 a influência deste estado, isolado e associado à hipóxia nos índices de VFC é outro fator que precisa ser mais bem compreendido.
Baseando-nos nas respostas de VFC observados nos estudos da presente revisão, propomos uma figura com uma descrição dos possíveis fenômenos fisiológicos relacionados ao controle autonômico cardíaco durante a exposição aguda a hipóxia severa. É importante observar que a figura apresenta apenas uma visão geral e superficial dos possíveis mecanismos em indivíduos saudáveis. No entanto, tais eventos podem sofrer variações por fatores como o nível de FiO2, o tempo de exposição, a idade, a capacidade física, as variações interindividuais, a aclimatação, além do exercício físico e mudanças posturais. Parte dos mecanismos apresentados ainda não está completamente elucidada.
Conclusão
A presente revisão apresentou os principais estudos envolvendo a resposta da VFC durante a hipóxia aguda em indivíduos saudáveis. Em geral, a partir dos estudos investigados pela presente revisão, a exposição à hipóxia é capaz de modificar a VFC podendo levar a diminuição da modulação autonômica cardíaca, seja por retirada ou manutenção da modulação vagal, ou por predomínio simpático, ou mesmo pela combinação dessas respostas. Entretanto, a magnitude da resposta a hipóxia em adultos saudáveis não aclimatados em condição de repouso, parece ser dependente principalmente do nível de altitude, tempo de exposição, variação interindividual e pressão barométrica.
Limitações do estudo
O sistema cardiovascular em geral é vasto em suas funções e a modulação autonômica cardíaca tem por objetivo modular o comportamento dos batimentos cardíacos. O presente estudo limita-se a investigar a modulação autonômica cardíaca através da VFC, o qual é um método não invasivo e seletivo. Este método visa avaliar as flutuações espontâneas da frequência cardíaca por diversos cálculos matemáticos objetivando indicar o drive vagal, simpático e simpatovagal cardíaco. O presente estudo também se limita a estudar somente a hipóxia aguda abdicando dos efeitos da hipóxia crônica e intermitente na VFC. Além disso, o presente estudo incluiu somente indivíduos saudáveis e sua repercussão a exposição à hipóxia. Isto pode limitar uma possível compreensão dos efeitos da hipóxia na VFC em indivíduos não saudáveis, principalmente com patologias cardíacas. Entretanto, a presente revisão com indivíduos saudáveis torna-se primário na investigação dos efeitos fisiológicos da hipóxia na VFC em seres humanos e pode avançar na investigação da interação cardiorrespiratória. Espera-se também que a presente revisão possa repercutir em futuros estudos e/ou revisões objetivando, além de indivíduos saudáveis, indivíduos não saudáveis como hipertensos, diabéticos, obesos e outros.
Full texts in English - http://www.onlineijcs.org
Fontes de Financiamento
O presente estudo foi financiado por CAPES e FAPERJ (E-26/110.166/2014).
Vinculação Acadêmica
Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de André Luiz Musmanno Branco Oliveira pela Universidade Federal Fluminense