ijcsInternational Journal of Cardiovascular SciencesInt. J. Cardiovasc. Sci.2359-48022359-5647Sociedade Brasileira de CardiologiayNb5FHXb9LsdcTZYCNfcSQmS2359-5647201700020013610.5935/2359-4802.20170038Original ArticlesCorrelation Between Cardiac Calcium Index and Coronary Artery DiseaseSáCintia Rocha Fortes de1WermelingerAna Cristina Camarozano1RafaelDaniane1DarwichRubens Zenóbio2FortunatoJerônimo AntonioJunior2CarmoDaniela de Castro1BaronciniLiz Andréa Villela1Instituto Saber e AprenderCuritibaPRBrazilInstituto Saber e AprenderHospital da Cruz VermelhaCruz Vermelha BrasileiraFilial do Estado do ParanáCuritibaPRBrazilHospital da Cruz Vermelha - Cruz Vermelha Brasileira- Filial do Estado do Paraná, Curitiba, PR - BrazilMailing Address: Cintia Rocha Fortes de Sá, Rua José Brusamolin, 658, Casa 2. Postal Code: 82210-280. São Lourenço, Curitiba, PR - Brazil. E-mail: cintiarochafortesdesa@hotmail.com; ffortes@uol.com.br
Author contributions
Conception and design of the research and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Sá CRF, Baroncini LAV, Wermelinger ACC; Acquisition of data: Sá CRF, Rafael D, Darwich RZ, Fortunato Junior JA, Carmo DC; Analysis and interpretation of the data and Statistical analysis: Sá CRF, Baroncini LAV; Obtaining funding and Writing of the manuscript: Sá CRF.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Mar-Apr2017302136144231020161011201601122016This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.ResumoIntroduction:
Valvular deposits of calcium quantified by transthoracic echocardiography are associated with the occurrence of systemic atherosclerotic disease, but its prognostic value and influence of associated cardiovascular risk factors have not been defined yet.
Objectives:
To correlate the valvular cardiac calcium index by transthoracic echocardiography with cardiovascular risk factors and presence of coronary artery disease (CAD).
Methods:
We selected 203 patients (61.2 ± 14.3 years; 57.6% females) who underwent transthoracic echocardiography with cardiac calcium index quantification. The presence or absence of CAD, hypertension, diabetes mellitus (DM), dyslipidemia, and smoking was assessed.
Results:
Age above 65 years (p < 0.001) and the presence of hypertension (p < 0.001) showed a significant correlation with the presence of cardiac calcification, whereas DM (p = 0.056) and CAD (p = 0.08) showed only a trend toward a correlation with calcification. Mitral valve calcification alone correlated significantly with age above 65 years (p < 0.001), presence of CAD (p = 0.004), hypertension (p = 0.054), and DM (p = 0.07). On multivariate analysis, CAD (odds ratio [OR] 3.39, 95% confidence interval [95%CI] 1.58-7.29, p = 0.002) and age > 65 years (OR 1.05, 95%CI 1.02-1.08, p = 0.003) correlated significantly and independently with mitral valve calcification. Aortic valve calcification alone showed no correlation with the presence of CAD (p = 0.435), but correlated significantly with age above 65 years (p < 0.001) and hypertension (p < 0.001). On multivariate analysis, only age (OR 1.1, 95%CI 1.06-1.14, p < 0.001) remained independently and significantly correlated with aortic calcification.
Conclusion:
Age above 65 years and hypertension were independent risk factors for the presence of valvular cardiac calcification, with mitral valve calcification alone emerging as significantly and independently associated with the presence of CAD.
Studies have shown that calcium deposits in the cardiovascular system are associated with atherosclerotic disease.1-4 Similar to computed tomography (CT), bidimensional transthoracic echocardiography (TTE) is capable of detecting cardiac calcium deposits, and is a portable, noninvasive, nonradioactive, and low-cost method.5 Coronary angiotomography is known to predict individual risk of coronary events, evaluating the calcium score of the coronary arteries and the semiquantitative scores of valvular calcium.5
A study by Gaibazzi et al.6 has established a cardiac calcification index by TTE and predicted the presence of important coronary calcification, with results comparable to those of coronary angiotomography.6 In patients with coronary artery disease (CAD), mitral annular calcification and aortic valve sclerosis on TTE are independent risk factors for cardiovascular events.7 Some studies have shown that calcium deposition in the aortic leaflets and fibrous skeleton at the base of the heart is related to aging. In the elderly, up to 55% of the bidimensional TTEs demonstrate calcifications.8,9 Other studies have shown that the absence of cardiac calcification is a stronger predictor of absence of coronary disease than the absence of traditional risk factors, with the exception of diabetes mellitus (DM).10 Mitral annular calcification is associated with calcification of other cardiac structures, such as the aortic root, papillary muscles, chordae tendineae, and aortic valves, suggesting that it may be a result of a degenerative process that increases with age, or secondary to increased valvular stress.11 As a result of the increased turbulence and mechanical stress, the aortic valve serves as a focus of deposition of lipids involved in the process of atherosclerosis. Histopathological studies of aortic valves with valve sclerosis show accumulation of atherogenic lipoproteins, infiltration of inflammatory cells, extracellular matrix, and microscopic calcifications.12 Finally, aortic valve sclerosis may be related to systemic atherosclerosis and cardiovascular events, but its usefulness in predicting CAD is questionable.13
The aim of this study was to correlate the cardiac calcification index on TTE with cardiovascular risk factors and the presence of CAD.
Methods
This observational, cross-sectional study evaluated consecutive outpatients users of the public health system who underwent TTE with quantification of the cardiac calcification index from May 2015 to February 2016.
Patients
Among the outpatient population referred by the attending physician for TTE due to any clinical indication, we selected patients of both genders, older than 18 years of age, and of any race. The exclusion criteria were patients with chronic kidney disease undergoing dialysis, since these patients show changes in calcium metabolism and ectopic calcification associated with the renal dysfunction, patients with prosthetic heart valves, and patients with valvular stenosis, due to calcification of the valves being due primarily to mechanical stress. The following clinical data were evaluated: age, gender, body mass index (BMI), hypertension, DM, CAD, smoking (current or previous), dyslipidemia, and use of medications (statins, angiotensin-converting enzyme inhibitors [ACEIs], angiotensin receptor blockers [ARBs], aspirin, and beta-blockers). The diagnoses of hypertension, DM, dyslipidemia, and smoking were retrieved from medical records and/or reported by the patients. The presence of CAD was confirmed by data from medical records and included the occurrence of non-fatal myocardial infarction and surgical or percutaneous myocardial revascularization.
All patients signed two copies of a free and informed consent form and retained one of the copies. The study was approved by the local Research Ethics Committee (CAAE 58034716.9.0000.0093).
Echocardiographic equipment
We used the following echocardiographic equipment with enabled harmonic imaging software: Philips iE33, Philips Envisor, and Vivid (GE). The examinations were performed by two experienced echocardiographers, and the composite valvular cardiac calcium index was calculated according to the Gaibazzi score6 (Table 1) by a cardiologist blinded to the patients' clinical data. This score defines aortic valvular sclerosis as focal areas of increased reflectivity and thickening of the aortic valve leaflet in the absence of aortic stenosis (transvalvular speed < 2.5 m/sec). Each aortic valve leaflet is graded on a scale of 0 (normal) to 3 (severe) according to leaflet thickening and calcium deposits; the highest score given to a particular leaflet is designated as the overall degree of aortic valve sclerosis. Mitral annular calcification is defined as a hyperreflective and bright structure located at the junction between the atrioventricular groove and the posterior mitral valve leaflet, measured from the leading anterior to the posterior edge of the valve leaflet and graded on a scale of 0 (normal) to 3 (severe). Papillary muscle calcification is determined in the presence of a hyperreflective area in the head of one or both papillary muscles. Aortic root calcification is defined by the presence of a focal or diffuse hyperreflective area and aortic annular thickening in the parasternal short-axis. The final score is the sum of all identified calcium deposits and ranges from 0 (no visible calcification) to 8 (extensive cardiac and aortic annular calcification deposits).
Echocardiographic grading system of cardiac and aortic root calcium (adapted from Gaibazzi et al.<xref ref-type="bibr" rid="B6">6</xref>)
Degree
Papillary muscle calcium
Mitral annular calcium
Aortic valve sclerosis
Aortic root calcium
0
Absent
Absent
Absent (leaflet thickness < 2 mm)
Absent
1
Present
Mild (< 5 mm)
Mild (leaflet thickness > 2 mm or focal or diffuse increased reflectivity)
Present
2
-
Moderate (5-10 mm)
-
3
-
Severe (> 10 mm)
Severe (leaflet thickness > 6 mm and/or marked hyperreflectivity)
-
Statistical analysis
We described quantitative variables as mean, median, minimum and maximum values, and standard deviation. To summarize the qualitative variables, we used frequencies and percentages. We compared two classifications of a single variable in relation to a quantitative variable with Student's t test for independent samples. To evaluate the association between two qualitative variables, we used the chi-square test and Fisher's exact test. To evaluate the combined association of variables of interest with the presence of CAD, we fitted a logistic regression model using Wald's test to evaluate the statistical significance of each variable included in the model. P values lower than 0.05 indicated statistical significance.
ResultsPopulation characteristics
In all, we evaluated 203 patients with a mean age of 61.2 ± 14.3 years, 117 (57.6%) of whom were female. The most prevalent risk factors were hypertension, dyslipidemia, and smoking (Table 2). The medications mostly used by the patients were ACEI/ARB (65.5%) and beta-blockers (45.3%).
Baseline characteristics of the study population
Variable
Number of patients (n)
Percentage
Female sex
117
57.6%
Male sex
86
42.4%
Age < 65 years
113
56.2%
Age ≥ 65 years
90
44.3%
BMI < 25 kg/m2
58
28.6%
BMI ≥ 25 and < 30 kg/m2
89
43.8%
BMI ≥ 30 kg/m2
56
27.6%
Hypertension
149
73.4%
Dyslipidemia
77
37.9%
Smoking
71
35%
Diabetes
54
26.6%
CAD
44
21.7%
Family history of CAD
12
6%
Use of ACEI/ARB
133
65.5%
Aspirin use
93
45.8%
Beta-blocker use
92
45.3%
Statin use
36
17.7%
Abbreviations: BMI: body mass index; CAD: coronary artery disease; ACEI/ARB: angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers.
Calcification indices
With respect to the presence of valvular calcifications, 41% of the study population presented visible calcifications on TTE, while this index increased to 58.8% in patients older than 65 years (n = 90). In the overall sample, 16% of the calcifications observed affected both the valves, 15% affected only the aortic valve, and 9% affected only the mitral valve (Table 3).
Distribution of valvular cardiac calcification on transthoracic echocardiography
As for the distribution of the indices, 59% of the patients presented a valvular cardiac calcium index of 0 (no calcification), 29.5% presented an index of 1 or 2, and 11.3% had an index of 3, 4 or 5. None of the patients had calcification indices between 6 and 8.
With respect to the calcium index and patients' age, there was a statistically significant difference (p < 0.001) between patients with a calcium index of 0 (mean age 56.9 years) and those with calcium indices of 1 or 2 (mean age 65.6 years) and 3, 4 or 5 (mean age of 72.1 years).
With respect to the calcium index versus presence of hypertension, we observed that 50.7% of the hypertensive patients (versus 81.8% of the non-hypertensive ones) presented a calcium index of 0; 35.8% (versus 12.7% of non-hypertensive ones) had indices between 1 and 2; and 13.5% (versus 5.5% of non-hypertensive ones) had indices of 3, 4 or 5. From these data, we conclude that hypertension is associated with the presence of calcification (p < 0.001).
Risk factors and combined mitral and aortic valvular cardiac calcification
The present study showed an independent association between age above 65 years and the presence of valvular cardiac calcification (p < 0.001), as shown in Figure 1. It also revealed an independent association between the presence of hypertension and the occurrence of valvular cardiac calcification (p < 0.001), as shown in Figure 2. The variables DM (p = 0.056) and CAD (p = 0.08) showed a trend toward an independent association with valvular calcification. Dyslipidemia (p = 0.45), smoking (p = 0.37), BMI (p = 0.22), and sex (p = 0.53) showed no significant correlation with cardiac calcification.
Association between cardiac calcification and age.
Association between cardiac calcification and hypertension.
Risk factors and mitral valve calcification
The risk factors associated with mitral annular or papillary muscle calcification were age over 65 years (p < 0.001), presence of hypertension (p = 0.05), and presence of CAD (p = 0.004). The presence of DM showed only a trend toward an association with mitral valve calcification (p = 0.076). On multivariate analysis, the presence of CAD (p = 0.002, odds ratio [OR] 3.39, 95% confidence interval [CI] 1.58-7.29) was an independent risk factor for the presence of mitral annular and/or papillary muscle calcification (Figure 4). Similarly, age above 65 years (p = 0.003, OR 1.05, 95%CI 1.02-1.08) emerged as an independent risk factor for the presence of mitral valve calcification. Each additional year of age estimated a 5% OR increase in the occurrence of calcification (Figure 3). Dyslipidemia (p = 0.34), smoking (p = 0.24), BMI (p = 0.36), and sex (p = 0.26) showed no correlation with mitral valve calcification.
Association between mitral calcification and age. EP: standard error; SD: standard deviation
Combined association between mitral calcification and coronary artery disease. CAD: coronary artery disease.
Risk factors and aortic valve calcification
Regarding the presence of aortic root calcification and/or aortic valve sclerosis, the risk factors associated were age over 65 years (p < 0.001) and presence of hypertension (p < 0.001). The presence of CAD did not correlate with aortic calcification (p = 0.435). On multivariate analysis, only age above 65 years (p < 0.001, OR 1.1, 95%CI 1.06-1.14) remained as an independent risk factor for the presence of aortic valve calcification and/or aortic valve sclerosis (Figure 5). Each additional year of age estimated a 10% OR increase in the occurrence of valvular sclerosis or aortic root calcification. Dyslipidemia (p = 0.69), DM (p = 0.17), smoking (p = 0.6), BMI (p = 0.65), and sex (p = 0.78) showed no correlation with aortic calcification.
Association between aortic calcification and age. EP: standard error; SD: standard deviation.
Discussion
The present study identified the occurrence of mitral valve annular calcification as a risk factor independently and significantly associated with CAD. This fact has been already demonstrated in necropsy1 and population studies, which have shown the occurrence of calcium deposits in the cardiovascular system of individuals with atherosclerotic disease.2-4
TTE is a practical tool to assess cardiac calcium and its efficacy is comparable to that of angiotomography, as demonstrated in the Heinz Nixdorf Recall study, published in JAMA in 2010.5 There is no standardization in regards to the quantification of cardiac calcium on TTE, and the present study used the Gaibazzi6 score for this purpose.
Numerous studies have correlated cardiac calcium to established CAD. A 2015 study published in the American Journal of Cardiology7 including 595 outpatients with stable CAD undergoing TTE has shown that the risk of death was higher in patients with a calcium score ≥ 2, even when adjusted for age, previous revascularization, DM, diastolic blood pressure, and glomerular filtration rate. However, the presence of cardiac calcification did not emerge as an independent risk factor in our study patients with previous CAD.
A 2006 study published in Circulation12 attempted to determine whether atherosclerotic calcification of multiple vascular areas would be significantly associated with mitral and aortic annular calcification, independently of traditional risk factors. To determine that, the study evaluated the extension of the atherosclerotic calcification by CT of five vascular beds and mitral and aortic annular calcification in 1,242 patients. It observed that 24% of the patients had aortic annular calcification and 8% had mitral annular calcification, and that age and hypertension were the only cardiovascular risk factors independently associated with the prevalence of these calcifications. We found similar results in the present study: 41% of the study population showed some degree of valvular cardiac calcification on TTE, whereas 15% had calcification only in the aortic valve and 9% only in the mitral valve. Similarly, only age and hypertension emerged as risk factors independently associated with valvular calcification.
Other studies have shown that calcium deposition in the aortic leaflets and cardiac fibrous skeleton (mitral and aortic annuli) is related to the aging process. In elderly individuals, up to 55% of the bidimensional echocardiographic examinations demonstrate valvular calcifications.8,9 At this age, aortic valve sclerosis was identified in 54% of the patients, mitral annular calcification in 42%, and aortic annular calcification in 44%. A combination of all three calcifications was present in 17% of the patients. Patients with calcifications were older than those without calcifications. Similarly, the present study found a higher prevalence of calcification in patients older than 65 years (58.8% had cardiac calcifications), and a 5% increase in odds of mitral valve calcification and 10% in aortic valve calcification at each additional year of age.
A study has shown that patients with mitral annular calcification have cardiovascular, renal, metabolic, and functional profiles worse than those with aortic ring calcification or aortic valve sclerosis. The same study also demonstrated that the more intense the calcification, the greater is the relationship with cardiovascular disease. When the risk was adjusted for the presence of DM, hypertension, previous CAD, ankle-brachial index (ABI) ≤ 0.9, serum creatinine ≥ 1.5 mg/dL, carotid stenosis ≥ 25%, left ventricular ejection fraction (LVEF), and myocardial mass (g), only mitral annular calcification was associated with cardiovascular disease.14 Similarly, the present study revealed in the multivariate analysis that the presence of CAD and age above 65 years are independent risk factors for the presence of mitral annular and/or papillary muscle calcification.
Although several studies have shown a connection between aortic valve sclerosis and risk factors for atherosclerosis and cardiovascular morbidity, the data are still controversial. A 2015 study by Bhatt et al.13 attempted to determine the association between the presence or absence of aortic valve sclerosis and cardiovascular risk factors, CAD extent, and severity of coronary lesions. After allocating 482 patients evaluated with coronary cineangiography into two groups, with and without valvular sclerosis, age was the only independent predictor of aortic valve sclerosis. Aortic valve sclerosis was also not independently associated with the number of obstructed vessels or degree of obstruction, showing that it is probably a benign marker of senile degenerative cardiac changes, regardless of the severity and complexity of the CAD. Finally, aortic valve sclerosis may be related to systemic atherosclerosis and cardiovascular events, but its usefulness in predicting CAD is questionable. In the present study, multivariate analysis revealed that only age was an independent risk factor for the presence of aortic valve calcification. In contrast, some studies have considered the absence of aortic root calcification and mitral annular calcification as a stronger predictor of absence of coronary disease than the absence of traditional risk factors, with the exception of DM.15
The use of ACEIs, aspirin, beta-blockers, and statins was frequent among the patients in this study due to the prevalence of hypertension and dyslipidemia in these individuals. There is no treatment based on evidence to reduce or prevent mitral annular calcification, and it unknown whether commonly used medications such as aspirin, beta-blockers, and statins may prevent its pathogenesis. Several studies suggest that warfarin is associated with increased valvular calcification.11 Although Bhatt et al.13 found no association between hypercholesterolemia and mitral annular calcification, further studies are needed to determine whether the use of statins would affect prognosis in these patients. Although many patients in the present study used drugs such as ACEIs (65.5% of the patients), aspirin (45.8%), and statin (17.7%), the study was not delineated to correlate the use of drugs and the presence of cardiac calcification.
Some factors have limited this study. First, the study population consisted mainly of elderly and hypertensive patients, since these patients were referred to TTE from an outpatient cardiology clinic. Second, the clinical diagnoses of the risk factors were established by self-report by the patients or through information obtained by review of their medical records. Another limiting factor of the study was the relative subjectivity in the quantification of cardiac calcification. Finally, the medications used by the patients were not included in the multivariate analysis.
Conclusion
The present study concluded that age above 65 years and hypertension were independent risk factors for the presence of valvular cardiac calcification, with mitral valvular calcification alone significantly and independently associated with the presence of CAD.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This article is part of the thesis of specialization submitted by Cintia Rocha Fortes de Sá, from Hospital da Cruz Vermelha - Filial Paraná.
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Contribuição dos autores
Concepção e desenho da pesquisa e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Sá CRF, Baroncini LAV, Wermelinger ACC; Obtenção de dados: Sá CRF, Rafael D, Darwich RZ, Fortunato Junior JA, Carmo DC; Análise e interpretação dos dados e Análise estatística: Sá CRF, Baroncini LAV; Obtenção de financiamento e Redação do manuscrito: Sá CRF.
Potencial conflito de interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
ResumoIntrodução:
Depósitos valvares de cálcio quantificados por ecocardiografia transtorácica estão associados à presença de doença aterosclerótica sistêmica, embora seu valor prognóstico e a influência de fatores de risco cardiovascular associados ainda não estejam definidos.
Objetivos:
Correlacionar o índice de calcificação cardíaca valvar pela ecocardiografia transtorácica com fatores de risco cardiovascular e presença de doença arterial coronariana (DAC).
Métodos:
Foram selecionados 203 pacientes (61,2 ± 14,3 anos; 57,6% do sexo feminino) que realizaram ecocardiografia transtorácica com quantificação do índice de cálcio cardíaco. A presença ou não de DAC, hipertensão arterial sistêmica (HAS), diabetes mellitus (DM), dislipidemia e tabagismo foi avaliada.
Resultados:
Idade acima de 65 anos (p < 0,001) e presença de HAS (p < 0,001) mostraram correlação significativa com a presença de calcificação cardíaca, enquanto que o DM (p = 0,056) e a DAC (p = 0,08) apresentaram apenas uma tendência a se correlacionar com a mesma. A calcificação isolada da valva mitral mostrou correlação significativa com idade acima de 65 anos (p < 0,001), presença de DAC (p = 0,004), HAS (p = 0,054) e DM (p = 0,07), sendo que na análise multivariada a DAC (odds ratio [OR] 3,39, intervalo de confiança de 95% [IC95%] 1,58-7,29, p = 0,002) e idade > 65 anos (OR 1,05, IC95% 1,02-1,08, p = 0,003) mostraram correlação significativa e independente com calcificação mitral. A calcificação isolada da valva aórtica não mostrou correlação com a presença de DAC (p = 0,435), mas apresentou uma correlação significativa com idade acima de 65 anos (p < 0,001) e HAS (p < 0,001). Na análise multivariada, apenas a idade (OR 1,1, IC95% 1,06-1,14, p < 0,001) manteve uma correlação independente e significativa com calcificação aórtica.
Conclusão:
Idade acima de 65 anos e hipertensão arterial sistêmica foram fatores de risco independentes para a presença de calcificação cardíaca valvar, sendo que a calcificação isolada da valva mitral esteve associada de forma significativa e independente com a presença de DAC.
Palavras-chave:Canais de CálcioDoença da Artéria CoronarianaCalcificação VascularFatores de RiscoEcocardiografia / métodosIntrodução
Estudos demonstram que depósitos de cálcio no sistema cardiovascular estão associados com a doença aterosclerótica.1-4 À semelhança da tomografia computadorizada (TC), a ecocardiografia transtorácica (ETT) bidimensional é capaz de detectar depósitos de cálcio cardíaco, além de ser portátil, não invasiva, não radiativa e de baixo custo.5 Sabe-se que a angiotomografia de coronárias é capaz de predizer o risco individual de eventos coronarianos ao avaliar o escore de cálcio das artérias coronárias e escores semiquantitativos de cálcio valvar.5
Um trabalho publicado por Gaibazzi et al.6 estabeleceu um índice de calcificação cardíaca pela ETT que identificou a presença de calcificação coronariana importante, com resultados comparáveis aos da angiotomografia de coronárias. Em pacientes com doença arterial coronariana (DAC), a calcificação do anel mitral e a esclerose valvar aórtica à ETT são fatores de risco independentes para eventos cardiovasculares.7 Alguns estudos mostram que a deposição de cálcio nas cúspides aórticas e no esqueleto fibroso da base do coração está relacionada ao envelhecimento. Em idosos, até 55% das ETTs bidimensionais demonstram calcificações.8,9 Outros estudos mostram que a ausência de calcificação cardíaca é um preditor mais forte de ausência de doença coronariana do que a ausência de fatores de risco tradicionais, com exceção do diabetes mellitus (DM).10 A calcificação do anel mitral está associada à calcificação de outras estruturas cardíacas, como a raiz aórtica, músculos papilares, cordas tendíneas e valvas aórticas, sugerindo que possa ser resultado de um processo degenerativo que aumenta com a idade, ou secundário a um aumento do estresse valvar.11 Em decorrência da alta turbulência e estresse mecânico, a valva aórtica serve como foco de deposição de lípides envolvidos no processo de aterosclerose. Estudos histopatológicos de valvas aórticas com esclerose valvar mostram acúmulo de lipoproteínas aterogênicas, infiltrado de células inflamatórias, matriz extracelular e calcificações microscópicas.12 Enfim, a esclerose valvar aórtica pode estar relacionada à aterosclerose sistêmica e eventos cardiovasculares, mas sua utilidade na predição da DAC é questionável.13
O objetivo do presente trabalho foi correlacionar o índice de calcificação cardíaca valvar à ETT com fatores de risco cardiovascular e presença de DAC.
Métodos
Este estudo de coorte observacional e transversal avaliou pacientes ambulatoriais consecutivos, usuários do sistema público de saúde, que realizaram ETT com quantificação do índice de calcificação cardíaca valvar no período de maio de 2015 a fevereiro de 2016.
Pacientes
Dentre a população ambulatorial encaminhada por médicos assistentes para a realização da ETT por qualquer indicação clínica, foram selecionados pacientes de ambos os sexos, com idade acima de 18 anos e de qualquer etnia. Os critérios de exclusão foram pacientes portadores de doença renal crônica dialítica, por apresentarem alterações no metabolismo do cálcio e calcificações ectópicas inerentes à disfunção renal, pacientes portadores de próteses valvares e pacientes com estenoses valvares, devido à calcificação destas valvas ser decorrente primariamente de estresse mecânico. Os seguintes dados clínicos foram avaliados: idade, sexo, índice de massa corpórea (IMC), hipertensão arterial (HAS), DM, DAC, tabagismo (atual ou pregresso), dislipidemia e uso de medicamentos (estatina, inibidores da enzima de conversão da angiotensina [IECA], bloqueadores do receptor da angiotensina [BRA], ácido acetilsalicílico [AAS] e betabloqueador). Os diagnósticos de HAS, DM, dislipidemia e tabagismo constavam dos prontuários dos pacientes e/ou foram relatados pelos mesmos. A presença de DAC foi confirmada por dados de prontuário médico e incluiu a ocorrência de infarto do miocárdio não fatal e revascularização miocárdica cirúrgica ou percutânea.
Todos os pacientes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido em duas vias, uma das quais permaneceu com o próprio participante da pesquisa. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa local (CAAE 58034716.9.0000.0093).
Equipamentos de ecocardiografia
Os seguintes equipamentos de ecocardiografia foram utilizados: Philips iE33, Philips Envisor e Vivid (GE), todos com programas de imagem harmônica habilitados. Os exames foram realizados por dois ecocardiografistas experientes, e o índice composto de cálcio cardíaco valvar foi calculado segundo o escore de Gaibazzi6 (Tabela 1) por um cardiologista cegado para os dados clínicos do paciente. Este escore define esclerose valvar aórtica como áreas focais de aumento da ecogenicidade e espessamento das cúspides valvares aórticas na ausência de estenose aórtica (velocidade transvalvar < 2,5 m/seg). Cada cúspide valvar aórtica é graduada numa escala de 0 (normal) a 3 (importante) de acordo com o espessamento da cúspide e com os depósitos de cálcio; o maior escore dado para determinada cúspide é designado como o grau geral da esclerose valvar aórtica. A calcificação do anel mitral é definida como uma estrutura hiper-refringente e brilhante localizada na junção entre o sulco atrioventricular e o folheto posterior da valva mitral, medida do início ao fim das margens das cúspides valvares e graduada numa escala de 0 (normal) a 3 (importante). A calcificação do músculo papilar é definida como uma hiper-refringência da cabeça de um ou ambos os músculos papilares. A calcificação da raiz aórtica é definida como a presença de uma área focal ou difusa de hiper-refringência e espessamento do anel aórtico na janela paraesternal no eixo curto. O escore final é a soma de todos os depósitos de cálcio identificados em uma faixa de 0 (nenhum cálcio visível) a 8 (extensos depósitos cardíacos de cálcio e depósitos no anel aórtico).
Sistema de graduação ecocardiográfica de calcificação cardíaca e na raiz aórtica (adaptado de Gaibazzi et al.<xref ref-type="bibr" rid="B6">6</xref>)
Grau
Cálcio no músculo papilar
Cálcio no anel mitral
Esclerose valvar aórtica
Cálcio na raiz aórtica
0
Ausente
Ausente
Ausente (espessura da cúspide < 2 mm)
Ausente
1
Presente
Leve (< 5 mm)
Leve (espessura da cúspide > 2 mm ou hiper-refringência focal ou difusa)
Presente
2
-
Moderado (5-10 mm)
Moderado (espessura da cúspide > 4 mm e/ou hiper-refringência acentuada)
-
3
-
Importante (> 10 mm)
Severo (espessura da cúspide > 6 mm e/ou hiper-refringência acentuada)
-
Análise estatística
Para a descrição das variáveis quantitativas, foram consideradas as estatísticas de média, mediana, valor mínimo, valor máximo e desvio padrão. Para sumarização das variáveis qualitativas, foram consideradas frequências e percentuais. A comparação de duas classificações de uma variável em relação a uma variável quantitativa foi realizada com o teste t de Student para amostras independentes. Para avaliação da associação entre duas variáveis qualitativas, foram utilizados os testes do qui-quadrado e exato de Fisher. Para avaliação da associação conjunta de variáveis de interesse com a presença de DAC, foi ajustado um modelo de regressão logística, considerando-se o teste de Wald para avaliação da significância estatística de cada variável incluída no modelo. Valores de p menores do que 0,05 indicaram significância estatística.
ResultadosCaracterísticas da população
Ao todo, foram avaliados 203 pacientes com idade média de 61,2 ± 14,3 anos, dos quais 117 (57,6%) eram do sexo feminino. Os fatores de risco mais prevalentes foram a HAS, dislipidemia e tabagismo (Tabela 2). Os medicamentos mais utilizados pelos pacientes foram os IECA/BRA (65,5%) e betabloqueadores (45,3%).
Características basais da população estudada
Variável
Número de pacientes (n)
Porcentagem
Sexo feminino
117
57,6%
Sexo masculino
86
42,4%
Idade < 65 anos
113
56,2%
Idade ≥ 65 anos
90
44,3%
IMC < 25 kg/m2
58
28,6%
IMC ≥ 25 e < 30 kg/m2
89
43,8%
IMC ≥ 30 kg/m2
56
27,6%
HAS
149
73,4%
Dislipidemia
77
37,9%
Tabagismo
71
35%
Diabetes
54
26,6%
DAC
44
21,7%
História familiar de DAC
12
6%
Uso de IECA/BRA
133
65,5%
Uso de AAS
93
45,8%
Uso de betabloqueador
92
45,3%
Uso de estatina
36
17,7%
Abreviaturas: IMC: índice de massa corporal; HAS: hipertensão arterial sistêmica; DAC: doença arterial coronariana; IECA/BRA: inibidores da enzima de conversão da angiotensina / bloqueadores do receptor da angiotensina; AAS: ácido acetilsalicílico.
Índices de calcificação
Com relação à presença de calcificações valvares, 41% da população estudada apresentou calcificações visíveis à ETT, enquanto que entre os pacientes acima de 65 anos (n = 90), esse índice subiu para 58,8%. Na amostra geral, 16% das calcificações vistas acometiam ambas as valvas, 15% acometiam apenas a valva aórtica e 9% acometiam apenas a valva mitral (Tabela 3).
Distribuição da calcificação cardíaca valvar à ecocardiografia transtorácica
Ausência de calcificação
120 (59%)
Calcificação mitral e aórtica
33 (16,3%)
Calcificação mitral (do músculo papilar)
3 (1,5%)
Calcificação mitral (do anel)
51 (25%)
Calcificação aórtica (esclerose valvar aórtica)
48 (23,6%)
Calcificação aórtica (da raiz aórtica)
33 (16,3%)
Índice de calcificação 0
120 (59,1%)
Índice de calcificação 1 ou 2
60 (29,5%)
Índice de calcificação 3, 4 ou 5
23 (11,3%)
Quanto à distribuição dos índices, 59% dos pacientes apresentaram índice de cálcio cardíaco valvar de 0 (sem calcificação), 29,5% apresentaram um índice de 1 ou 2 e 11,3% apresentaram um índice de 3, 4 ou 5. Nenhum paciente apresentou índices de calcificação entre 6 e 8.
Com relação ao índice de cálcio e à idade dos pacientes, houve uma diferença estatisticamente significativa (p < 0,001) entre os pacientes com índice de cálcio 0 (média de idade de 56,9 anos) e aqueles com índices de cálcio 1 ou 2 (média de idade de 65,6 anos) e 3, 4 ou 5 (média de idade de 72,1 anos).
Com relação ao índice de cálcio versus a presença de HAS, observou-se que entre os participantes hipertensos (versus não hipertensos), 50,7% (versus 81,8%) apresentavam índice de cálcio de 0, 35,8% (versus 12,7%) apresentavam índice de cálcio de 1 ou 2 e 13,5% (versus 5,5%) apresentavam índice de cálcio de 3, 4 ou 5. A partir destes dados, conclui-se que a HAS está associada à presença de calcificação (p < 0,001).
Fatores de risco e calcificação cardíaca valvar mitral e aórtica associadas
O presente estudo mostrou uma associação independente entre idade acima de 65 anos e presença de calcificação cardíaca valvar (p < 0,001), mostrada na Figura 1. Também revelou uma associação independente entre presença de HAS e a ocorrência de calcificação cardíaca valvar (p < 0,001), mostrada na Figura 2. As variáveis DM (p = 0,056) e DAC (p = 0,08) mostraram tendência a uma associação independente com calcificação valvar. Dislipidemia (p = 0,45), tabagismo (p = 0,37), IMC (p = 0,22) e sexo (p = 0,53) não apresentaram correlação significativa com calcificação cardíaca.
Associação entre calcificação cardíaca e idade.
Associação entre calcificação cardíaca e hipertensão arterial sistêmica.
Fatores de risco e calcificação valvar mitral
Os fatores de risco associados à calcificação do anel mitral ou do músculo papilar foram: idade acima de 65 anos (p < 0,001), presença de HAS (p = 0,05) e presença de DAC (p = 0,004). Já a presença de DM mostrou apenas uma tendência à associação com calcificação mitral (p = 0,076). Na análise multivariada, a presença de DAC (p = 0,002, odds ratio [OR] 3,39, intervalo de confiança de 95% [IC95%] 1,58-7,29) foi um fator de risco independente para a presença de calcificação do anel mitral e/ou músculo papilar (Figura 4). Da mesma forma, idade acima de 65 anos (p = 0,003, OR 1,05, IC95% 1,02-1,08) demonstrou ser um fator de risco independente para a presença de calcificação mitral. Para cada ano de idade adicional, foi estimado 5% de aumento na OR de presença de calcificação (Figura 3). Dislipidemia (p = 0,34), tabagismo (p = 0,24), IMC (p = 0,36) e sexo (p = 0,26) não mostraram correlação com calcificação valvar mitral.
Associação entre calcificação mitral e idade. Abreviaturas: EP: erro padrão; DP: desvio padrão.
Associação conjunta entre calcificação mitral e doença arterial coronariana. DAC: doença arterial coronariana.
Fatores de risco e calcificação valvar aórtica
Quanto à presença de calcificação na raiz aórtica e/ou esclerose valvar aórtica, os fatores de risco associados foram: idade acima de 65 anos (p < 0,001) e presença de HAS (p < 0,001). A presença de DAC não mostrou correlação com calcificação aórtica (p = 0,435). Na análise multivariada, apenas idade acima de 65 anos (p < 0,001, OR 1,1, IC95% 1,06-1,14) permaneceu como fator de risco independente para a presença de calcificação valvar aórtica e/ou esclerose valvar aórtica (Figura 5). Para cada ano de idade adicional, estimou-se um aumento de 10% na OR da presença de esclerose valvar ou calcificação na raiz aórtica. Dislipidemia (p = 0,69), DM (p = 0,17), tabagismo (p = 0,6), IMC (p = 0,65) e sexo (p = 0,78) não mostraram correlação com calcificação aórtica.
Associação entre calcificação aórtica e idade. EP: erro padrão; DP: desvio padrão
Discussão
O presente estudo identificou a presença de calcificação do anel valvar mitral como fator de risco associado de modo independente e significativo com DAC. Tal fato já foi comprovado em estudos de necropsia1 e populacionais que mostraram a presença de depósitos de cálcio no sistema cardiovascular em indivíduos portadores de doença aterosclerótica.2-4
A ETT é uma ferramenta prática na avaliação do cálcio cardíaco e tem eficácia comparável à da angiotomografia, como demonstrado no estudo Heinz Nixdorf Recall, publicado no Journal of the American College of Cardiology (JACC) em 2010.5 Não há uma padronização em relação à maneira de se quantificar o cálcio cardíaco à ETT, e o presente estudo utilizou o escore de Gaibazzi6 para este fim.
Inúmeros estudos têm correlacionado o cálcio cardíaco à DAC estabelecida. Um estudo publicado no American Journal of Cardiology em 20157 incluindo 595 pacientes ambulatoriais portadores de DAC estável submetidos à ETT, revelou que o risco de morte foi maior em pacientes com escore de cálcio ≥ 2, mesmo quando ajustado para idade, revascularização prévia, DM, pressão arterial diastólica e taxa de filtração glomerular. Na amostra de pacientes estudada, no entanto, não se demonstrou que a presença de calcificação cardíaca fosse um fator de risco independente nos portadores de DAC prévia.
Um estudo publicado no Circulation em 200612 tentou determinar se a calcificação aterosclerótica de múltiplas áreas vasculares estaria associada significativamente à calcificação dos anéis mitral e aórtico, independentemente de fatores de risco tradicionais. Para tanto, o estudo avaliou com TC a extensão da calcificação aterosclerótica em cinco leitos vasculares e a calcificação do anel mitral e aórtico de 1.242 pacientes. Observou-se que 24% dos pacientes apresentavam calcificação no anel aórtico e 8% apresentavam calcificação no anel mitral, sendo que a idade e a HAS foram os únicos fatores de risco cardiovascular independentemente associados à presença estas calcificações. No presente estudo, resultados similares foram encontrados: 41% da população estudada apresentava algum grau de calcificação cardíaca valvar observada à ETT, sendo que 15% apresentavam calcificação apenas da valva aórtica e 9% apenas da valva mitral. Da mesma forma, apenas idade e HAS foram fatores de risco independentemente associados à calcificação valvar.
Outros estudos demonstram que a deposição de cálcio nas cúspides aórticas e no esqueleto fibroso da base do coração (anel mitral e aórtico) está relacionada com o envelhecimento. Em idosos, até 55% das ecocardiografias bidimensionais demonstram calcificações valvares.8,9. Nesta faixa etária, a esclerose valvar aórtica foi identificada em 54% dos pacientes, a calcificação do anel mitral em 42% e a calcificação do anel aórtico em 44%. As três calcificações combinadas foram encontradas em 17% dos pacientes. Os pacientes portadores de calcificações tinham mais idade do que aqueles que não as possuíam. Da mesma forma, o presente estudo notou uma prevalência maior de calcificação em pacientes com mais de 65 anos (58,8% destes apresentavam calcificações cardíacas) e que a cada ano a mais de idade significava um aumento de 5% na chance de apresentar calcificação mitral e de 10% na chance de apresentar calcificação valvar aórtica.
Um estudo demonstrou que os portadores de calcificação do anel mitral apresentam um perfil cardiovascular, renal, metabólico e funcional pior do que aqueles com calcificação do anel aórtico ou esclerose valvar aórtica. O mesmo estudo demonstrou ainda que quanto mais intensa a calcificação, maior é a relação com a doença cardiovascular. Quando o risco foi ajustado para a presença de DM, HAS, DAC prévia, índice tornozelo-braquial (ITB) ≤ 0,9, creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL, estenose de carótida ≥ 25%, fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) e massa miocárdica (g), apenas a calcificação do anel mitral esteve associada à doença cardiovascular.14 Da mesma forma, o presente estudo revelou na análise multivariada, que a presença de DAC e idade acima de 65 anos são fatores de risco independentes para a presença de calcificação do anel mitral e/ou músculo papilar.
Embora vários estudos mostrem uma ligação entre a esclerose valvar aórtica e fatores de risco para aterosclerose e morbidade cardiovascular, os dados ainda são controversos. Um estudo de Bhatt et al.,13 em 2015, tentou determinar a associação entre presença ou ausência de esclerose valvar aórtica e fatores de risco cardiovascular, extensão da DAC e severidade das lesões coronarianas. Após dividir 482 pacientes avaliados com cineangiocoronariografia em dois grupos, com e sem esclerose valvar, a idade foi o único fator preditor independente de esclerose valvar aórtica. A esclerose valvar aórtica também não esteve associada independentemente ao número de vasos obstruídos ou grau de obstrução, mostrando que ela é provavelmente um marcador benigno de alterações degenerativas cardíacas senis, independente da severidade e complexidade da DAC. Enfim, a esclerose valvar aórtica pode estar relacionada à aterosclerose sistêmica e eventos cardiovasculares, mas sua utilidade na predição da DAC é questionável. No presente estudo, a análise multivariada revelou que apenas a idade foi fator de risco independente para a presença de calcificação valvar aórtica. Por outro lado, há estudos que consideram a ausência de calcificação da raiz aórtica e do anel mitral como um preditor mais forte de ausência de doença coronariana do que a ausência de fatores de risco tradicionais, com exceção do DM.15
O uso de IECA, AAS, betabloqueadores e estatina foi frequente entre os pacientes do estudo devido à prevalência de HAS e dislipidemia nestes indivíduos. Não existe tratamento baseado em evidências para reduzir ou prevenir a calcificação do anel mitral e não se sabe se drogas comumente usadas, como AAS, betabloqueador e estatina, podem prevenir sua patogênese. Vários estudos apontam que a varfarina está relacionada com aumento das calcificações valvares.11 Embora Bhatt et al.13 não tenham encontrado associação entre a hipercolesterolemia e a calcificação do anel mitral, são necessários mais estudos para definir se o uso de estatinas alteraria o prognóstico destes pacientes. No presente estudo, embora muitos pacientes utilizassem medicamentos como IECA (65,5% dos pacientes), AAS (45,8% dos pacientes) e estatina (17,7% dos pacientes), o estudo não foi delineado para correlacionar o uso de medicamentos e a presença de calcificação cardíaca.
Alguns fatores limitaram este estudo. Em primeiro lugar, a população do estudo foi constituída predominantemente de pacientes idosos e hipertensos, uma vez que os mesmos foram encaminhados de um ambulatório de cardiologia para a realização da ETT. Em segundo lugar, os diagnósticos clínicos dos fatores de risco foram feitos por autorrelato dos pacientes ou através de informações obtidas na revisão de prontuário. Outro fator limitante foi a relativa subjetividade na quantificação da calcificação cardíaca. Por fim, os medicamentos utilizados pelos pacientes não entraram na análise multivariada.
Conclusão
O presente estudo concluiu que idade acima de 65 anos e HAS foram fatores de risco independentes para a presença de calcificação cardíaca valvar, sendo que a calcificação da valva mitral isoladamente se associou de forma significativa e independente com a presença de DAC.
Fontes de financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação acadêmica
Este artigo é parte de tese de Especialização de Cintia Rocha Fortes de Sá pelo Hospital da Cruz Vermelha - Paraná.