ijcs International Journal of Cardiovascular Sciences Int. J. Cardiovasc. Sci. 2359-4802 2359-5647 Sociedade Brasileira de Cardiologia wWBnMZ4tbLKFCTqcrGgyBFK S2359-56472017000100070 10.5935/2359-4802.20170004 Review Articles Cardiotoxicity of Doxorubicin Treatment and Physical Activity: A Systematic Review Maia Tauan Nunes Araujo Gustavo Bento Ribeiro de Teixeira José Antônio Caldas Alves Edmundo de Drummond Junior Dias Kátia Pedreira Universidade Federal Fluminense Niterói RJ Brazil Universidade Federal Fluminense - Niterói, RJ - Brazil Universidade Federal Fluminense Mailing Address: Gustavo Bento Ribeiro de Araujo. Instituto de Educação Física - UFF Rua Prof. Marcos Waldemar de Freitas Reis s/n. Postal Code 24201-201, Niterói, RJ - Brazil. E-mail: gbraraujo@id.uff.br

Author contributions

Conception and design of the research, Acquisition of data, Analysis and interpretation of the data, Statistical analysis, Writing of the manuscript and Critical revision of the manuscript for intellectual content: Maia TN, Araujo GBR, Teixeira JAC, Alves Junior ED, Dias KP.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

 Jan-Feb 2017 30 1 70 80 08 03 2015 26 04 2015 10 08 2015 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract

The present study investigated whether the practice of exercise has a protective effect against cardiac toxicity induced by doxorubicin (DOX). A systematic review of randomized clinical trials evaluating the role of exercise in the control or prevention of DOX-induced cardiotoxicity was performed in MEDLINE and LILACS databases. Studies that did not address the main subject of this review, did not mention physical exercise or DOX, studies that evaluated other types of anthracycline-induced toxicities only (muscle, hepatic and renal toxicity) or other effects of exercise on DOX toxicity (fatigue) were excluded. With respect to the variables related to aerobic exercise prescription, there was no direct relationship between the frequency of exercise and the results of the studies. Also, intensity of exercise was not decisive for preservation of cardiac function, although a more intense exercise was associated with improvements in the antioxidant system, which was not observed in studies on lower intensity exercises. No significant differences in exercise effects were observed when it was performed before, during or after the treatment. Therefore, aerobic exercise may exert a protective effect of cardiac functions when performed before, during or after treatment with DOX. However, the mechanisms of this effect are still unknown.

 Keywords: Exercise Physical Exertion Anthracyclines Doxorubicin Cardiotoxicity Review Introduction

Cancer refers to a group of more than 100 diseases that have uncontrolled cell multiplication as the main characteristic.1-3 According to the National Cancer Institute estimates,2 the number of cases has drastically increased in the last decades. Today, neoplasms represent an important cause of morbidity and mortality, accounting for more than 12% of deaths in the world.4

In parallel with the increase in the number of confirmed cases of cancer, new modalities of treatment has increased cancer survival and possibilities of cure.3 However, the treatment may cause several adverse effects,5 including treatment-related cardiotoxicity that may lead to poorer prognosis than cancer itself, and also affect treatment continuation.6 Depending on the therapy, users of oncology services may have a 15-fold increased chance of suffering heart failure.7

In this regard, it is worth mentioning the cardioprotective properties of exercise in the context of cardiovascular diseases, highlighted by previous studies,8 as an incentive for studies on exercise and cardiotoxic chemotherapy agents. Doxorubicin (DOX) was selected for this review, since it is a chemotherapy drug used in the treatment of a wide range of cancers, with a high evidence level of cardiotoxicity.6 Our hypothesis is that the exercise can have a protective effect against DOX-induced cardiotoxicity.

The aim of this article is to review the literature and verify whether the practice of exercises has a protective effect against DOX cardiotoxicity.

Randomized clinical trials that evaluated the role of exercise in the control or prevention of DOX-induced cardiotoxicity, published in Portuguese, English or Spanish from 2003 were included in this review. Only open access articles or those available on CAPES (Brazilian Federal Agency for Support and Evaluation of Graduate Education) web search engine were considered eligible.

The Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE) accessed via Public Medline (PubMed), and the Literature in the Health Sciences in Latin America and the Caribbean (LILACS) databases were used for the search.

The descriptors were selected based on direct representation of the theme and frequency of appearance in studies used for the theoretical foundation of this review. Also, all terms used for the search for articles published in Portuguese, English and Spanish were available at Health Sciences Descriptors, and those used for the search for articles published in English at the US Library of Medicine (NLM). The descriptors used were: exercise (or the corresponding physical conditioning for studies conducted with animals, according to DeCS' recommendations); Anthracyclines; Doxorubicin; Adriamycin; cardiotoxic agents. The descriptor cardiotoxicity was included in the search. Although it had not been available in the databases as an indexed term, it is widely used in articles published in the field, including the I Brazilian Guideline for Cardio-Oncology from the Brazilian Society of Cardiology.6

We used the advanced search tools that limit and specify all terms available at each database. The initial search yielded 145 articles. After analysis of the abstracts, 123 articles did not meet the aim of this review and three did not have an open access or were available at Capes website and were excluded. Exclusion criteria were: studies that were out of the main subject of this review (cardioprotective effect of exercise on the use of DOX), studies that did not mention physical exercise or DOX, studies on other types of anthracycline-induced toxicities (muscle, hepatic and renal toxicity), studies that evaluated other effects of exercise on DOX toxicity (fatigue), studies published before 2003, other study formats (review) and studies published in other languages.

All articles included were fully examined for a critical evaluation and data collection. Data analysis, presentation and interpretation were conducted subsequently; data were stratified and recorded in a sheet, which was used for the description of final results. Finally, the refinement and update of data was performed by a new search on May 05, 2015.

According to the inclusion criteria and the search tools, 20 randomized, clinical trials evaluating the effect of aerobic exercise on DOX-induced cardiotoxicity were identified (Chart 1).

Clinical trials evaluated (n=19)
Authors Population Treatment protocol Exercise Protective effects identified
Chicco et al.9 Female rats (n=28) 10 µ DOX for 60 min Voluntary 8 weeks before DOX Resistance against cardiac dysfunction and oxidative damage, increase in heat shock protein (HSP72)
Ascensão et al.10 Male rats (n=40) 20 mg/kg single dose Treadmill running 60 min/day, 5 days/week, 14 weeks before DOX Maintenance of homeostasis, increase in mitochondrial defenses and reduced oxidative damage.
Chicco et al.11 Male rats (n=28) 2,5 mg/kg 3 x / week for 2 weeks (15mg/kg) Treadmill 60 min/day, 5 days/week, 2 weeks during DOX treatment Attenuated left ventricular dysfunction and apoptotic signal activation.
Ascensão et al.12 Male rats (n=44) 20 mg/kg single dose Swimming 1h/day, 5 days/week for 14 weeks before treatment Increase in cardiac muscle tolerance to DOX, with increased response of antioxidant system.
Chicco et al.13 Male rats (n=42) 15 mg/kg single dose Treadmill 1h/day, 5 days/week for 14 weeks before treatment Attenuated cardiac dysfunction and lipid peroxidation, and increased HSP72.
Wonders et al.14 Male rats (n=not specified) 15 mg/kg single dose Treadmill 1 hour on a single day before DOX Prevented cardiac dysfunction.
Hydock et al.15 Male rats (n=147) 10 mg/kg single dose Voluntary and treadmill, 1h/day, 5 days/week for 8 weeks before treatment Protected against cardiotoxicity for up to 10 days, preserving cardiac function and myosin heavy chain expression.
Wonders et al.16 Female rats (n=45) DOX 10mg/kg single dose + GW2974 Treadmill 60 min/day, 5 days/week for 8 weeks before treatment Preserved cardiac function and decreased apoptosis signaling and lipid peroxidation.
Kavazis et al.17 Male rats (n=28) 20 mg/kg single dose Treadmill 60 min/day, 5 days/week for one week Attenuated mitochondrial damage and preserved the antioxidant metabolism.
Ascensão et al.18 Male rats (n=20) 20 mg/kg single dose Treadmill, 1hour on a single day before DOX Prevented the decrease in mitochondrial function and antioxidant metabolism
Hydock et al.19 Female rats (n=49) 15 mg/kg single dose + goserelin acetate Treadmill 60 min/day, for 8 weeks during treatment Attenuated dysfunction of left ventricle and mitral and aortic valves.
Hydock et al.20 Male rats (n=94) 1 mg/kg/day for 10 days (10 mg/kg) Voluntary and treadmill, 1h/day, 5 days/week for 8 weeks before treatment Prevented cardiac dysfunction and expression of myosin heavy chain even after 1 month of treatment.
Hornsby et al 21 Humans (n=20) 60 mg/m2 + 600 mg/m2 cyclophosphamide One dose every 3 weeks for 12 weeks. Cycle ergometry 60 min/day, 3 days/week for 12 weeks during treatment. Attenuated the increase in natriuretic peptides.
Hayward et al.7 Rat pups (n=64) 2 mg/kg/day during 12 days (14 mg/kg) Voluntary for 10 weeks during and after treatment Preserved cardiac growth curve and body mass, and attenuated cardiac dysfunction.
Ashrafi and Roshan22 Male rats (n=48) 10 mg/kg, 20 mg/kg Treadmill warm up + 39 min/day, 5 days/week for 4 weeks before DOX Protected against oxidative damage and preserved the balance between production and catabolism of oxidative agents oxidative.
Shirinbayan and Roshan 23 Male rats (n=48) 10mg/kg, 20mg/kg Treadmill warm up + 39 min/day, 5 days/week for 4 weeks before DOX Decrease the risk of cardiac disturbance and preserved the antioxidant systems.
Martins et al.24 Male rats (n=12) 15 mg/kg single dose Swimming 60 min/day, 5 days/week, for over 21 days of treatment Protection to cardiac cell DNA.
Smuder et al.25 Male rats (n=24) 20 mg/kg single dose Treadmill 60 min/day, 5 days/week for one week before treatment Inhibited the increase in lysosomal autophagy signaling.
Jensen et al.26 Female rats (n=77) 10 mg/kg single dose Voluntary and treadmill, 1h/day, 5 days/week for 10 weeks before treatment Reduced the time and the level of myocardial DOX accumulation.
Marques-Aleixo et al.27 Male rats (n=36) 2 mg/kg/ week for 7 weeks Voluntary and treadmill 1 h/day, 5 days/week for 12 weeks Improved mitochondrial bioenergetic fitness and prevented the damage caused by oxidative stress.

DOX: doxorubicin; HSP: heat shock protein

In 20 studies evaluated, 19 were carried out on rats or mice, 14 of them on adult male rats to isolate the cardioprotective effect of estrogen estrogênio.10-15,17,18,20,22-25,27. A study7 on male rats aimed to determine whether physical exercise had a cardioprotective effect on juvenile rats treated with DOX. Four studies9,16,19,26 were performed on female animals due to protocol particularities and/or to simulate treatment conditions as similar as possible to human conditions. A study by Hornsby et al.21 was conducted on women with operable breast cancer receiving neoadjuvant chemotherapy.

Treatment protocols

There were some differences between treatment protocols. In six studies,15,16,20,22,23,26 the DOX dose was 10 mg/kg. Chicco et al.9 found that exercise provides resistance against cardiac dysfunction and oxidative damage associated with DOX. Hydocket et al.,19 using the dose of 10mg/kg (administered at 1mg/day), observed a protection against DOX acute effect for over 10 days, hence preventing cardiac dysfunction and distribution of myosin heavy chain isoforms. Using the same dose, Jensen et al.26 observed a significant reduction of myocardial DOX accumulation in all subgroups. At 10mg/kg and especially at 20mg/kg, a protective effect of exercise was observed on cardiac biological functions related to cardiac system.22,23

Four studies used a single dose of 15 mg/kg.13,14,19,24 In the study by Chicco et al.,13 exercise attenuated cardiac dysfunction and lipid peroxidation induced by DOX, and increased HSP72 levels. This is a heat shock protein (HSP) found in cardiomyocytes in exercise, and increased HSP72 levels are associated with preservation of cardiac functions during oxidative stress.17 Wonders et al.14 observed that the acute effect of exercise prevented the decrease of cardiac function at this dose. Martins et al.24 investigated the protective effect against DNA damage in cardiac cells in male rats receiving DOX, and obtained a positive result.

Studies by Chicco et al.11 and Hayward et al.7 used fractionated doses of 15mg/kg and 14mg/kg, respectively. The first study11 used a fractionated dose of 2.5mg/kg three times a week; the results indicated a protection against left ventricular dysfunction and inhibition of the increase in apoptosis signaling. Also, no effect of exercise was observed on HSP levels or antioxidant metabolism.11 The second study7 used a fractionated dose of 2mg/kg/day for one week. In this study,7 the exercise was effective in preventing the decrease in cardiac growth curve, body mass and cardiac functions. The study by Marques-Aleixo et al.27 also used a treatment protocol with a fractionated dose of 2mg/kg (one dose per week) for 7 weeks; exercise improved mitochondrial bioenergetics and prevented oxidative stress-induced damage.

The maximal dose of DOX in the studies was 20 mg/kg, found in five studies.10,12,17,18,25 Ascensao et al.12 observed attenuation of cardiac muscle stress and improvement of antioxidant system. The others10,17,18,25 demonstrated that exercise was effective in preventing oxidative stress-induced damage, preserving homeostasis and mitochondrial functions, and inhibiting the increase in apoptosis signaling induced by DOX. In addition, Smuder et al.25 found that exercise inhibited the increase of lysosomal autophagy signaling.

With respect to the protocols that combined more than one chemotherapy agent, three studies evaluated the effect of DOC combined with other medications.16,20,21 Wonders et al.16 examined the combination of DOX and GW2974, a HER-2 (human epidermal growth factor receptor 2) inhibitor. The HER-2 gene is associated with normal growth and development of breasts, and its overexpression occurs in 30% of breast cancers.16 GW2974 is a trastuzumab analog, a monoclonal antibody used in breast cancer treatment.16 This treatment protocol is associated with increased incidence of cardiac dysfunction and heart failure.6,16 At the end of the training period, there was a reduction in lipid peroxidation and a possible protection against apoptosis induction.16 Hydock et al.19 used a protocol of DOX (15 mg/kg) combined with goserelin acetate. After treatment, cardiac function was analyzed in vivo by echocardiography and ex vivo. The results indicated that cardiac dysfunction was significantly attenuated in the group subjected to exercise.20

The possible cardioprotective mechanisms of aerobic exercise are presented in Chart 2.

Cardioprotective mechanisms of aerobic exercise
Studies Cardioprotective mechanisms
Chicco et al.9 Maintenance of internal pressure and attenuation of lipid peroxidation in left ventricle. Increased expression of the heat shock protein HSP7. No significant results in mitochondrial expression of superoxide dismutase (or isoforms) in the heart of trained animals.
Ascensão et al.10 Completely prevented the effect of DOX on state-3 respiration, respiratory control ratio, and uncoupled respiration. Decreased DOX-induced increase in calcium sensitivity, increase in mitochondrial protein carbonyl groups, malondialdehyde, Bax, Bax/BCLW ratio, tissue caspase-3 activity. Training also increased the expression of mitochondrial HSP-60 and tissue HSP-70.
Chicco et al.11 Low-intensity exercise did not provide a sufficiently intense stimulus to change HSP72 and SOD expression. On the other hand, exercise attenuated left ventricular dysfunction and apoptotic signal activation induced by DOX.
Ascensão et al.12 The levels of oxidative stress markers indicated that exercise decreased acute DOX-induced disturbances. The authors suggested that glutathione and HSP responses may have been essential for the defense against DOX-related free radicals.
Chicco et al.13 Attenuated the decrease in cardiac functions: heart rate, left ventricular developed pressure, left ventricular systolic function, dP/dt max, left ventricular relaxation, minimum DT/DP. Completely prevented DOX-induced MDA+4HAE increase, protecting against lipid peroxidation. No significant changes in SOD or HSP72 in left ventricle.
Wonders et al.14 Attenuated the decrease in the end-diastolic pressure/left ventricular diastolic pressure ratio and prevented the DOX-induced increase in MDA + 4 HAE, suggesting that exercise reduced left ventricular lipid peroxidation.
Hydock et al.15 Attenuated DOX-induced a-MHC upregulation
Wonders et al.16 Preserved cardiac functions, decreased MDA+4-HAE, caspase-3 and caspase-8 levels.
Kavazis et al.17 Protected against deleterious effect of DOX on cardiomyocytes, by increasing the expression of antioxidant enzymes and HSP72 in cardiomyocytes. However, a model of HSP72 isolation, tested by the authors, did not eliminate the exercise-induced cardioprotective effect, suggesting that such effect was caused by the increase in antioxidant enzymes.
Ascensão et al.18 Prevented the decease in cardiac mitochondrial functions, preserved mitochondrial phosphorylation capacity, attenuated the decreased tolerance to mitochondrial permeability transition pore opening, protected the activity of cardiac mitochondrial chain complexes I and V, and increased caspase 3 and 9 and mitochondrial SOD activities.
Hydock et al.19 Prevented a 22% reduction in left ventricular ejection fraction and depressed aortic and mitral valve blood flow. Preserved MHC, but had no effect on sarcoendoplasmic reticulum Ca2+ ATPase 2a expression.
Hydock et al.20 Preserved maximal and mean mitral valve blood flow.
Hornsby et al. 21 Attenuated the increase in natriuretic peptides.
Hayward et al.7 Preserved diastolic and systolic function by preventing the decrease in heart rate, blood flow velocity, and isovolumetric time increase, and decreased the frequency of intrinsic depolarization. There was no significant effect on a- and b-MHC expression.
Ashraf e Roshan22 Increased Apelin and SOD, and decrased MDA.
Shirinbayan e Roshan23 Increased HSP72 and SOD, and decreased MDA.
Martins et al. 24 Decreased DNA damage in cardiac cells without a defined mechanism. The authors hypothesized that exercise provided protection against oxidative stress and upregulation of apoptotic pathways.
Smuder et al. 25 Prevented myofiber ultra-structure damage, inhibited Beclin-1(BCL1) increase and Beclin-2 (BCL-2) decrease, and decreased the BCL1/BCL2 ratio; reduced DOX-induced increase of TAG12, TAG4, TAG7, LC3, Cathepsin-B and Cathepsin-L.
Jensen et al.26 Reduced cardiac DOX by unspecified mechanisms.
Marques-Aleixo et al.27 Increased the percentage of normal mitochondria and mitochondrial density. Improved state 3 respiration, decreased the delay phase of ADP phosphorylation, enhanced electron transport chain activity at complex I and IV.

ADP: adenosine diphosphate; BAX: apoptosis regulator; BCL:Beclin; BCLW: Beclin W; DNA: Deoxyribonucleic acid; DOX: Doxorubicin; dP/dt max: maximal derivativves of left ventricular pressure HAE: Hydroxy alquenal; HSP: heat shock protein; LC3: autophagy marker LC3; MHC: myosin heavy chain; MDA: malonaldehyde; MHC: major histocompatibility complex; SOD: superoxide dismutase; TAG: triacilglicerol

 Exercise protocols according to the F.I.T.T principle

As described in Chart 1, all studies included in this review evaluated the capacity of aerobic exercises to provide cardioprotection against DOX adverse effects. Therefore, the following factors will be discussed: frequency, intensity, duration and type of exercise, following the F.I.T.T. (acronym for frequency, intensity, time and type) principle, used in aerobic exercise prescription.28

Frequency

With respect to how often the animals exercised, two studies14,18 conducted two weeks of acclimation and a single 60-minute exercise bout. In the study by Wonders et al.,14 acute exercise prevented cardiac dysfunction and had no effect on change lipid peroxidation markers. Acensao et al.18 demonstrated that the same study protocol also prevented mitochondrial dysfunction and increased antioxidant enzymes' levels.

Three studies evaluated the effect of a training period shorter than one month.11,17,25 Chicco et al.11 evaluated whether low-intensity exercise, practiced five days a week at 8-10 m/min-30 m/min, had a protective effect against DOX cardiotoxicity. The results suggested an attenuation of left ventricular dysfunction and inhibition of apoptosis signaling in cardiac cells. In the protocol used in the study by Kavazis et al.17 e Smuder et al.,25 the animals exercised on a treadmill five times a week for one week. The results of both studies17,25 indicated that the exercise was effective in attenuating mitochondrial damage by preserving the antioxidant metabolism, and inhibiting lysosomal autophagy signaling, respectively.

Some studies included voluntary exercise on running wheels and measured the distance run.7,9,15,20,26,27 Two of these studies used voluntary exercise only: Chicco et al.9 detected resistance against cardiac dysfunction and increased HSP72 levels, whereas Hayward et al.7 found that voluntary exercise preserved cardiac growth curve and body mass, and prevented cardiac dysfunction in rat pups. Four studies15,20,26,27 compared voluntary exercise, in which the distance run was not measured, with treadmill training based on a previously established protocol of exercises five times a week for 12 weeks. The results did not show difference between the groups, except for the level of cardiac function damage, which was attenuated only in treadmill training group in the study by Hydoch et al.15

In the other eight studies,10,12,13,16,19,22-24 the animals exercised five times a week for 12 week. Two were evaluated the effect of swimming12,24 and six used motorized treadmill.10,13,16,19,22,23 All of these studies indicated a cardioprotective effect of exercise independently of the mechanisms or other differences between their protocols.

Based on these findings, we cannot affirm that there was a direct relationship between exercise frequency and the results, since frequencies varying from acute session to exercise at random times showed evidence to exert protective effects, mainly on DOX-induced cardiac dysfunction. Although the study by Hydock et al.15 suggests a difference in relation to the damage caused by oxygen reactive species, DOX-induced effects were evaluated at 5 and 10 days after treatment, and the intensity of exercise was different between the groups.

 Intensity

There were some differences in the relationship between the intensity of exercises and the results described. The study by Chicco et al.11 was the only one aimed to evaluate the protective effect of low-intensity exercise on DOX-induced cardiotoxicity. In this study, an aggressive exercise protocol, in terms of intensity and duration was used, starting with 5 minutes of daily exercise at 8-10 m/min and 0% inclination, followed by a 10-minute increase per day, until the duration of 60 min/day at 30 m/min was achieved on the last day of the second training week. This study indicated that this exercise modality performed during DOX treatment was capable to inhibit apoptotic signal induction and attenuation of left ventricular dysfunction. However, exercise did not provide a sufficiently intense stimulus to change HSP and superoxide dismutase (SOD) expression.11

Ascensao et al.10 studied the effects of moderate exercise on treadmill on reduction of DOX-induced mitochondriopathy and apoptosis signaling. The animals were first subjected to one week of acclimation to the treadmill, followed by 14 weeks of training at 30 m/min and 0% of inclination. This mitigated changes in mitochondrial homeostasis and oxidative stress levels, and increased antioxidant metabolism and mitochondrial defenses.10

In another study on moderate intensity exercise, Shirinbayan and Roshan23 subjected the animals to eight weeks of treadmill training, with 5-minute warm-up and 39 minute-running at 17 m/min. According to the authors, the results suggest that exercise decreased the risk for cardiac disturbances caused by acute DOX administration, by preservation of SOD and HSP protection systems.23

Two studies were conducted with swimming training programs,12,24 but the exercise intensity was not reported. Ascensao et al.12 evaluated whether 1 hour of daily swimming training, performed with a weight (corresponding to 4% of body weight) attached to the tail increased cardiac muscle tolerance to DOX. The results indicated protection against oxidative stress, detected by the decrease in troponin levels and increase of HSP and glutathione (GHS), an antioxidant enzyme commonly found in the mitochondria.12 Martins et al.24 evaluated the effect of swimming training performed with a weight (8% of body weight) attached to the tail. The results indicated that the exercise protected cardiac cell DNA against DOX-induced damage.24

Only voluntary exercise on running wheel was used in the study by Chicco et al.13 According to the references cited by the authors, in this protocol, lower exercise intensities are reached, as compared with intensity-controlled treadmill running. Eight weeks after the training period, exercise training attenuated cardiac dysfunction and oxidative damage compared with sedentary animals.13 Hayward et al.7 also used voluntary running wheel exercise only; ten weeks of exercise preserved cardiac growth curve, body mass and cardiac functions in trained rats in comparison with the control group.

Hydock et al.15 and Jensen et al.26 compared voluntary running wheel exercise with treadmill training, using the same progressive-intensity protocol, starting with 13 m/min and 5% inclination for 20 minutes, reaching the final velocity of 30 m/min and 18% inclination for 60 minutes within 4 weeks. Hydock et al.15 evaluated the effect of exercise preconditioning on DOX-induced changes, cardiac function and myosin heavy chain isoforms. Cardiac dysfunction was attenuated only in the group subjected to more intensive treadmill training.

Jensen et al.26 evaluated the effect of both treadmill running and running wheel on cardiac function and myocardial DOX accumulation. The animals were assessed at 1, 3, 5, 7 and 9 days after DOX administration. The results indicated a significant difference in DOX accumulation levels, and a complete elimination of the medication at 5 days, with no significant difference between the exercise modalities.26

Marques-Aleixo et al.27 also used different exercise intensities to compare treadmill and running wheel training. The treadmill intensity was gradually increased from 18 m/min in the week of acclimation of the animals to the treadmill to 27 m/min in the 7th week. From this point, the velocity was adjusted at 20 m/min from the 7th to 12th week in DOX group, whereas in the placebo group (saline solution), the velocity was increased until 30 m/min. Both modalities prevented the oxidative stress.27

Also using a progressive intensity protocol, Hornsby et al.21 evaluated the effect of cycle ergometry for 12 weeks, with intensities varying from 60% to 100% of maximal oxygen uptake, measured before the beginning of the exercise program. No significant differences between the interventions were detected by echocardiography.21 Other studies13,14,16-19,22,25 used motorized treadmill protocols that included progressive exercise intensity and duration, starting with low intensity, and velocities and inclination varying from 25-30 m/min and 5 to 18%, respectively during the training period. It is worth mentioning that in the study by Smuder et al.,25 the animals trained at 70% of maximal oxygen uptake.

 Time or Duration

Exercise duration is an important factor in aerobic exercise prescription to establish the training volume to be periodically performed, due to its direct relationship with intensity and frequency.28 In 13 studies 10-13,15-17,19,20,24-27 the training period was one hour of exercises per day, five times a week (5 hours/week), independently of the total number of weeks in each study.

In two other studies, animals were also subjected to 60 minutes of daily exercise, in a single session though.14,18 In the study by Ashrafi and Roshan22 and Shirinbayan and Roshan,23 a protocol of 39-minute daily exercise for 5 days a week (total of 3 hours and 15 minutes per week) was used. Hornsby et al.21 used a protocol of 60-minute daily exercise, three times a week, totaling 3 hours a week. Chicco et al.9 and Hayward et al.7 used voluntary exercise in a running wheel and, for this reason, the duration and intensity of exercise were not quantified and could not be analysed.

In general, the studies analyzed here9-27 did not aim to specifically evaluate the cardioprotective effects of training-related variables against DOX, but rather investigate the mechanisms involved in this protection. Although many studies have systematically elaborated the exercise protocols, none of them evaluated the cause/effect relationship of each exercise-related variable.

In this context, exercise duration is important to be considered. In addition to its direct relationship with total training volume,7 one of the major difficulties faced by cancer patients is to perform long-duration exercise3 due to fatigue and other adverse effects that hamper the desire and possibilities to exercise.3

Type

Different types of exercise or sports modalities may exert different effects on individuals, and thereby directly influence the objectives of exercise prescription.28 In this review, only aerobic exercise was identified in the studies, with variations of modalities, intensity, frequency and time.

Fifteen studies were performed with at least one group subjected to treadmill running, and all of them included one week of acclimation of the animals to this procedure.10,11,13-20,22,23,25-27

The results indicated that treadmill training protected against DOX-induced cardiac dysfunction in all eight studies in which this outcome was one of the main objectives.13-16,19,20,23 Exercise was also effective in preventing lipid peroxidation and oxidative damage in four studies.10,13,16,22 Regarding the oxidative stress, exercise protected, or even improved antioxidant activity.10,17,18,22,23

Four studies investigated the effect of exercise on mitochondrial function, defenses and apoptosis. The results indicated that treadmill training had a protective effect against damage and dysfunction, attenuated the increase in DOX-induced apoptosis, and increased mitochondrial defenses.10,17,18,27 With respect to programmed cardiomyocyte death, exercise inhibited the increase in DOX-induced apoptosis signaling in three studies.11,16,25 Other beneficial factors included the increase in HSP72 levels,13 and preservation of HCM isoforms.15,19

Voluntary exercises in running wheels were used in four studies,7,9,15,26 due to their lower intensity as compared with preprogrammed treadmill exercises, and to the possibility for the animals to perform the exercises by their will. These aspects have a connection with oncologic patients, who may have difficulties in adhering to exercise programs at pre-established schedules and high intensities.3

Chicco et al.9 suggested that regular voluntary exercise may provide resistance against DOX-induced cardiac dysfunction and oxidative damage in long term, and increase HSP72 levels. Hayward et al.7 concluded that exercise was effective in preventing changes in cardiac growth curve, systolic and diastolic dysfunction, and depolarization velocity decrease, and had no effect on body mass loss. This was the only study to evaluate cardiac functions during exercise.

Hydock et al.15 compared groups of animals subjected to running wheel and treadmill running. In this study, attenuation of cardiac dysfunction was observed only in the group that underwent high-intensity, treadmill testing. Finally, Jensen et al.26 evaluated the effect of pre-treatment exercise in both treadmill and running wheel. Both modalities led to significant reductions in DOX accumulation and significant increase in total elimination of DOX after five days, with no significant difference between them.26

Two studies evaluated the possible effect of swimming against cardiotoxicity.12,24 Ascensao et al.,12 after treatment and analysis of data, found a cardiomyocyte protection in exercised animals by reduction of cardiac stress, which may be associated with the reduction in stress markers, and by preservation of antioxidant enzyme levels as compared with sedentary animals. Martins et al.,24 using a pre-treatment swimming program, demonstrated a protective effect against DNA damage in cardiac cells.

The study by Hornsby et al.21 was the only study to use cycle ergometry, and the only statistically significant result was the attenuation of the natriuretic peptide increase in the exercised group as compared with the control group.

 In humans

Hornsby et al.21 evaluated the safety and efficacy of aerobic training in improving chemotherapy adverse effects, and Jones et al.29 evaluated its cardioprotective effect on DOX-induced cardiotoxicity. According to Jones et al.,29 aerobic exercise had no cardioprotective effect in humans. It is worthy of note that this was the only study to use this protocol. Also, cyclophosphamide has a high level of evidence for cardiotoxicity.6

The studies by Hornsby et al.21 and Jones et al.29 evaluated 20 women with stage IIB and IIIC operable breast cancer, receiving neoadjuvant therapy with DOX 60 mg/m2 and cyclophosphamide 600 mg/m2 in four cycles (one cycle every 21 days for three months). Patients were randomized to one of the two groups: DOX + cyclophosphamide and cyclophosphamide + aerobic training. Aerobic training was performed by cycle ergometry, 3 times a week for 3 months, following an individualized program with progressive intensity, prescribed based on ergospirometry performed in the beginning of the study (Chart 3).

Aerobic training performed in the studies analyzed
Week Duration Intensity Incremental training from the fifth week onwards
3 sessions of 15-20 min 60% VO2max. -
2nd to 4th 3 sessions of 30 min 65% VO2max -
5th and 6th 2 sessions of 30-45 min 60-65% VO2max 1 session of 20-25 min at ventilator threshold determined by a systematic increase in the VE/VO2 ratio while VE/VCO2 remained constant.
7th to 9th 2 sessions of 60 min 65-70% VO2max 1 session of 20-25 min at ventilator threshold determined by a systematic increase in the VE/VO2 ratio while VE/VCO2 remained constant.
10th to 12th 2 sessions of 60 min 60-70% VO2max Interval trainings of 30 seconds at 100% VO2max, followed by 60 s of active recovery (total of 10-15 cycles).

The effects of aerobic training were analyzed by ergospirometric test and transthoracic echocardiography. The results reported in both studies21,29 indicated that there were no significant differences in protection against DOX-induced cardiotoxicity after training or between the groups. However, Hornsby et al.21 demonstrated that high intensity interval aerobic training is safe and well tolerated by participants; it reduces therapy adverse effects, and attenuates the increase in natriuretic peptide levels, cardiopulmonary dysfunction and VO2max.

In summary, the results of the studies indicated that aerobic exercise can exert a protective effect on cardiac functions when performed before, during or after training, and may be an adjuvant therapy to DOX. Nevertheless, the mechanisms associated with this protective effect are controversial and have been associated with several hypothetical mechanisms, thus requiring further research. In general, the studies analyzed differed in protocols: intensity, time of training in relation to the treatment, methods and objective of study.

Concerning the variables related to aerobic exercise prescription, no relevant differences in cardioprotective effects were observed between the time of training - before, during or after treatment. However, some results in relation to the total training time may be pertinent if extended to the oncologic treatment reality, since acute training sessions or only one week of exercises before DOX administration showed effective results. There was no direct relationship between the frequency of exercise and the results of the studies; regardless of frequency variation, there was evidence of protective effect of exercise, especially on DOX-induced cardiac dysfunction. The intensity of exercise was also not decisive for preservation of cardiac function, although a more intense exercise was associated with improvements in the antioxidant system, which was not observed in studies on lower intensity exercises.

New studies including different populations and types of exercise prescriptions are needed before concluding that the exercise would be effective against cardiotoxicity induced by treatment with DOX.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

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ACSM's guide to exercise and cancer survivorship /American College of Sports Medicine Irwin ML Guide to exercise and cancer survivorship 2012 Champaign(IL) Human Kinetics 6 Kalil Filho R, Hajjar LA, Bacal F, Hoff PM, Diz M del P, Galas FR, et al; Grupo de Estudos em Insuficiência Cardíaca da Sociedade Brasileira de Cardiologia (GEIC/SBC); Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica; Instituto do Coração - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; Instituto do Câncer do Estado de São Paulo - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. [I Brazilian Guideline for Cardio-Oncology from Sociedade Brasileira de Cardiologia]. Arq Bras Cardiol. 2011;96(2 Suppl. 1):1-52. Kalil R Filho Hajjar LA Bacal F Hoff PM Diz M del P Galas FR Grupo de Estudos em Insuficiência Cardíaca da Sociedade Brasileira de Cardiologia (GEIC/SBC) Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica; Instituto do Coração - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo I Brazilian Guideline for Cardio-Oncology from Sociedade Brasileira de Cardiologia Arq Bras Cardiol 2011 96 2 Suppl 1 1 52 7 Hayward R, Lyen CY, Jensen BT, Hydock DS, Schneider CM. Exercise training mitigates anthracycline-induced chronic cardiotoxicity in a juvenile rat model. Pediatr Blood Cancer. 2012;59(1):149-54. Hayward R Lyen CY Jensen BT Hydock DS Schneider CM Exercise training mitigates anthracycline-induced chronic cardiotoxicity in a juvenile rat model Pediatr Blood Cancer 2012 59 1 149 154 8 Scott JM, Khakoo A, Mackey JR, Haykowsky MJ, Douglas PS, Jones LW. Modulation of anthracycline-induced cardiotoxicity by aerobic exercise in breast cancer: current evidence and underlying mechanisms. Circulation. 2011;124(5):642-50. Scott JM Khakoo A Mackey JR Haykowsky MJ Douglas PS Jones LW Modulation of anthracycline-induced cardiotoxicity by aerobic exercise in breast cancer: current evidence and underlying mechanisms Circulation 2011 124 5 642 650 9 Ascensão A, Magalhães J, Soares JM, Ferreira R, Neuparth MJ, Marques F, et al. Moderate endurance training prevents doxorubicin-induced in vivo mitochondriopathy and reduces development of cardiac apoptosis. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;289(2):H722-31. Ascensão A Magalhães J Soares JM Ferreira R Neuparth MJ Marques F Moderate endurance training prevents doxorubicin-induced in vivo mitochondriopathy and reduces development of cardiac apoptosis Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005 289 2 H722 H731 10 Chicco AJ, Hydock DS, Schneider CM, Hayward R. Low-intensity exercise training during doxorubicin treatment protects against cardiotoxicity. J Appl Physiol (1985). 2006;100(2):519-27. Chicco AJ Hydock DS Schneider CM Hayward R Low-intensity exercise training during doxorubicin treatment protects against cardiotoxicity J Appl Physiol (1985) 2006 100 2 519 527 11 Ascensão A, Magalhães J, Soares J, Ferreira R, Neuparth M, Marques F, et al. Endurance training attenuates doxorubicin-induced cardiac oxidative damage in mice. Int J Cardiol. 2005;100(3):451-60. Ascensão A Magalhães J Soares J Ferreira R Neuparth M Marques F Endurance training attenuates doxorubicin-induced cardiac oxidative damage in mice Int J Cardiol 2005 100 3 451 460 12 Chicco AJ, Schneider CM, Hayward R. Exercise training attenuates acute doxorubicin-induced cardiac dysfunction. J Cardiovasc Pharmacol. 2006;47(2):182-9. Chicco AJ Schneider CM Hayward R Exercise training attenuates acute doxorubicin-induced cardiac dysfunction J Cardiovasc Pharmacol 2006 47 2 182 189 13 Wonders KY, Hydock DS, Schneider CM, Hayward R. Acute exercise protects against doxorubicin cardiotoxicity. Integr Cancer Ther. 2008;7(3):147-54. Wonders KY Hydock DS Schneider CM Hayward R Acute exercise protects against doxorubicin cardiotoxicity Integr Cancer Ther 2008 7 3 147 154 14 Hydock DS, Lien CY, Schneider CM, Hayward R. Exercise preconditioning protects against doxorubicin-induced cardiac dysfunction. Med Sci Sports Exerc. 2008;40(5):808-17. Hydock DS Lien CY Schneider CM Hayward R Exercise preconditioning protects against doxorubicin-induced cardiac dysfunction Med Sci Sports Exerc 2008 40 5 808 817 15 Kavazis AN, Smuder AJ, Min K, Tümer N, Powers SK. Short-term exercise training protects against doxorubicin-induced cardiac moticondrial damage independent of HSP72. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2010;299(5):H1515-24. Kavazis AN Smuder AJ Min K Tümer N Powers SK Short-term exercise training protects against doxorubicin-induced cardiac moticondrial damage independent of HSP72 Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010 299 5 H1515 H1524 16 Ascensão A, Lumini-Oliveira J, Machado NG, Ferreira RM, Gonçalves IO, Moreira AC, et al. Acute exercise protects against calcium-induced cardiac mitochondrial permeability transition pore opening in doxorubicin-treated rats. Clin Sci (Lond). 2011;120(1):37-49. Ascensão A Lumini-Oliveira J Machado NG Ferreira RM Gonçalves IO Moreira AC Acute exercise protects against calcium-induced cardiac mitochondrial permeability transition pore opening in doxorubicin-treated rats Clin Sci (Lond) 2011 120 1 37 49 17 Hydock DS, Lien CY, Jensen BT, Schneider CM, Hayward R. Exercise preconditioning provides long-term protection against early chronic doxorubicin cardiotoxicity. Integr Cancer Ther. 2011;10(1):47-57. Hydock DS Lien CY Jensen BT Schneider CM Hayward R Exercise preconditioning provides long-term protection against early chronic doxorubicin cardiotoxicity Integr Cancer Ther 2011 10 1 47 57 18 Ashraf J, Roshan VD. Is short-term exercise a therapeutic tool for improvement of cardioprotection against DOX-induced cardiotoxicity? An experimental controlled protocol in rats. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(8):4025-30. Ashraf J Roshan VD Is short-term exercise a therapeutic tool for improvement of cardioprotection against DOX-induced cardiotoxicity? An experimental controlled protocol in rats Asian Pac J Cancer Prev 2012 13 8 4025 4030 19 Shirinbayan V, Roshan VD. Pretreatment effect of running exercise on HSP70 and DOX-induced cardiotoxicity. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(11):5849-55. Shirinbayan V Roshan VD Pretreatment effect of running exercise on HSP70 and DOX-induced cardiotoxicity Asian Pac J Cancer Prev 2012 13 11 5849 5855 20 Martins RA, Minari AL, Chaves MD, Santos RW, Barbisan LF, Ribeiro DA. Exercise preconditioning modulates genotoxicity induced by doxorubicin in multiple organs of rats. Cell Biochem Funct. 2012;30(4):293-6. Martins RA Minari AL Chaves MD Santos RW Barbisan LF Ribeiro DA Exercise preconditioning modulates genotoxicity induced by doxorubicin in multiple organs of rats Cell Biochem Funct 2012 30 4 293 296 21 Smuder AJ, Kavazis AN, Min K, Powers SK. Doxorubicin-induced markers of myocardial autophagic signaling in sedentary and exercise trained animals. J Appl Physiol (1985). 2013;115(2):176-85. Smuder AJ Kavazis AN Min K Powers SK Doxorubicin-induced markers of myocardial autophagic signaling in sedentary and exercise trained animals J Appl Physiol (1985) 2013 115 2 176 185 22 Marques-Aleixo I, Santos-Alves E, Mariani D, Rizo-Roca D, Padrão AI, Rocha-Rodrigues S, et al. Physical exercise prior and during treatment reduces sub-chronic doxorubicin-induced mitochondrial toxicity and oxidative stress. Mitochondrion. 2015;20:22-33. Marques-Aleixo I Santos-Alves E Mariani D Rizo-Roca D Padrão AI Rocha-Rodrigues S Physical exercise prior and during treatment reduces sub-chronic doxorubicin-induced mitochondrial toxicity and oxidative stress Mitochondrion 2015 20 22 33 23 Chicco AJ, Schneider CM, Hayward R. Voluntary exercise protects against acute doxorubicin cardiotoxicity in the isolated perfused rat heart. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2005;289(2):R424-31. Chicco AJ Schneider CM Hayward R Voluntary exercise protects against acute doxorubicin cardiotoxicity in the isolated perfused rat heart Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2005 289 2 R424 R431 24 Wonders KY, Hydock DS, Greufe S, Schneider CM, Hayward R. Endurance exercise training preserves cardiac function in rats receiving doxorubicin and the HER-2 inhibitor GW2974. Cancer Chemother Pharmacol. 2009;64(6):1105-13. Wonders KY Hydock DS Greufe S Schneider CM Hayward R Endurance exercise training preserves cardiac function in rats receiving doxorubicin and the HER-2 inhibitor GW2974 Cancer Chemother Pharmacol 2009 64 6 1105 1113 25 Hydock DS, Parry TL, Jensen BT, Lien CY, Schneider CM, Hayward R. Effects of endurance training on combined goserelin acetate and doxorubicin treatment-induced cardiac dysfunction. Cancer Chemother Pharmacol. 2011;68(3):685-92. Hydock DS Parry TL Jensen BT Lien CY Schneider CM Hayward R Effects of endurance training on combined goserelin acetate and doxorubicin treatment-induced cardiac dysfunction Cancer Chemother Pharmacol 2011 68 3 685 692 26 Jensen BT, Lien CY, Hydock DS, Schneider CM, Hayward R. Exercise mitigates cardiac doxorubicin accumulation and preserves function in the rat. J Cardiovasc Pharmacol. 2013;62(3):263-9. Jensen BT Lien CY Hydock DS Schneider CM Hayward R Exercise mitigates cardiac doxorubicin accumulation and preserves function in the rat J Cardiovasc Pharmacol 2013 62 3 263 269 27 Hornsby WE, Douglas PS, West MJ, Kenjale AA, Lane AR, Schwitzer ER, et al. Safety and efficacy of aerobic training in operable breast cancer patients receiving neoadjuvant chemotherapy: a phase II randomized trial. Acta Oncol. 2014;53(1):65-74. Hornsby WE Douglas PS West MJ Kenjale AA Lane AR Schwitzer ER Safety and efficacy of aerobic training in operable breast cancer patients receiving neoadjuvant chemotherapy: a phase II randomized trial Acta Oncol 2014 53 1 65 74 28 American College of Sports Medicine. Diretrizes do ACSM para os testes de esforço e sua prescrição. 8a ed. Rio de Janeiro: Guanabara-Koogan; 2010. American College of Sports Medicine Diretrizes do ACSM para os testes de esforço e sua prescrição 2010 8a ed Rio de Janeiro Guanabara-Koogan 29 Jones L, Dolinsky V, Haykowsky M, Patterson I, Jones L, Allen J, et al. Effects of aerobic training to improve cardiovascular function and prevent cardiac remodeling after cytotoxic therapy in early breast cancer [abstract]. In: Proceedings of the 102nd Annual Meeting of American Association of Cancer Research; 2011 Apr 2-6; Orlando, FL, USA. Philadelphia: AACR; Cancer Research.2011;71(8 Suppl):5024. Jones L Dolinsky V Haykowsky M Patterson I Jones L Allen J Effects of aerobic training to improve cardiovascular function and prevent cardiac remodeling after cytotoxic therapy in early breast cancer [abstract] Proceedings of the 102nd Annual Meeting of American Association of Cancer Research 2011 Apr 2-6 Orlando, FL, USA Philadelphia AACR; Cancer Research 2011 71 8 Suppl 5024 Artigo de Revisão Cardiotoxicidade Decorrente do Tratamento com Doxorrubicina e Exercício Físico: Revisão Sistemática Maia Tauan Nunes Araujo Gustavo Bento Ribeiro de Teixeira José Antônio Caldas Alves Edmundo de Drummond Junior Dias Kátia Pedreira Universidade Federal Fluminense - Niterói, RJ - Brasil Correspondência: Gustavo Bento Ribeiro de Araujo. Instituto de Educação Física - UFF Rua Prof. Marcos Waldemar de Freitas Reis s/n. CEP 24201-201, Niterói, RJ - Brasil. E-mail: gbraraujo@id.uff.br

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa, Obtenção de dados, Análise e interpretação dos dados, Análise estatística, Obtenção de financiamento, Redação do manuscrito e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Maia TN, Araujo GBR, Teixeira JAC, Alves Junior ED, Dias KP.

Potencial conflito de interesse

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

 Resumo

O presente estudo investigou se a prática de exercícios possui um efeito protetor contra a toxicidade cardíaca decorrente do tratamento com doxorrubicina. Para tal, foi realizada uma revisão sistemática da literatura, de ensaios clínicos randomizados que verificam o exercício como meio de controle ou prevenção da cardiotoxicidade induzida pela utilização de DOX. Foram realizadas buscas nas bases de dados MEDLINE e LILACS. Foram utilizados os descritores: exercício, condicionamento físico, antraciclinas, doxorrubicina, adriamicina, agentes cardiotóxicos. Para seleção dos trabalhos que se incluíam nos critérios estabelecidos, foram avaliados os resumos de todos os artigos. Foram excluídos estudos que não abordaram o tema central da pesquisa, não se referiram ao exercício físico ou a DOX, abordaram exclusivamente outros tipos de toxicidade por antraciclinas (muscular, hepática e renal), ou verificaram outros efeitos do exercício sobre toxicidade da DOX (fadiga). O presente estudo observou, com relação às variáveis relacionadas à prescrição de exercício, que a frequência não apresentou relação direta com os resultados dos referidos estudos. A intensidade também não foi definitiva para a preservação da função cardíaca, porém o treinamento mais intenso esteve relacionado com melhoras no sistema antioxidante que não esteve presente em alguns estudos com intensidades mais baixas. Não houve diferença significativa nos efeitos dos exercícios quando realizados antes, durante ou depois do tratamento. Portanto, exercício aeróbio parece exercer um efeito protetor das funções cardíacas se realizado antes, durante ou depois do tratamento com DOX. Porém, os mecanismos associados a esse efeito ainda são desconhecidos.

 Palavras-chave: Exercício Esforço Físico Doxorrubicina Cardiotoxicidade Revisão Introdução

O termo câncer refere-se a um conjunto de mais de 100 doenças que têm como característica principal a multiplicação desordenada de células.1-3 Segundo as estimativas do Instituto Nacional de Câncer,2 o número de casos registrados tem aumentado significativamente nas últimas décadas e, atualmente, as neoplasias configuram-se como importante causa de morbidade e mortalidade, responsáveis por mais de 12,0% das causas de óbito no mundo.4

Em paralelo ao aumento no número de casos confirmados de câncer, a descoberta de novas modalidades de tratamento tem aumentado a sobrevida e as possibilidades de curar a doença.3 Entretanto, a terapêutica do câncer pode trazer diversos efeitos adversos.5 Dentre eles, a cardiotoxicidade provocada pelo tratamento pode gerar acometimentos com expectativas piores do que o próprio câncer, e ainda afetar a continuidade do tratamento.6 Dependendo do tipo de tratamento utilizado, os usuários dos serviços oncológicos podem ter aumentadas em 15 vezes as chances de sofrer de insuficiência cardíaca (IC).7

Nesse sentido, é importante destacar as propriedades cardioprotetoras do exercício já ressaltadas no contexto das doenças cardiovasculares,8 como estímulo à realização de pesquisas com exercício e quimioterápicos cardiotóxicos. Por ser a doxorrubicina (DOX) um quimioterápico de grande utilização no tratamento de diversos cânceres e apresentar elevado nível de evidência com relação à manifestação de cardiotoxicidade,6 foi selecionado para esta revisão com a hipótese de que o exercício pode exercer um efeito protetor contra a cardiotoxicidade induzida pela DOX.

O objetivo desta revisão é verificar na literatura se a prática de exercícios possui um efeito protetor contra a toxicidade cardíaca decorrente do tratamento com DOX.

Foram incluídos ensaios clínicos randomizados que verificam o exercício como meio de controle ou prevenção da cardiotoxicidade induzida pela utilização de DOX; publicação em português, inglês ou espanhol, a partir de 2003 com disponibilidade para acesso gratuito ou pelo Portal Periódicos Capes.

Foram utilizadas as seguintes bases de dados: Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE) acessada através do Public Medline (PubMed) e a Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS).

Os descritores utilizados foram selecionados por sua representação direta do tema e frequência com que estão presentes nas pesquisas utilizadas para a fundamentação teórica. Além disso, todos os termos estavam disponíveis no "Descritores em Ciências da Saúde (DeCS)" para português, inglês e espanhol e no Medical Subjects Headings (MeSH) da U.S Library of Medicine (NLM) para pesquisa em língua inglesa. Os descritores usados foram: exercício (ou seu correspondente condicionamento físico - que deve ser utilizado para pesquisas em animais segundo o DeCS); Antraciclinas; Doxorrubicina; Adriamicina; Agentes cardiotóxicos. Foi acrescentado à pesquisa o descritor cardiotoxicidade, que embora não tenha sido validado pelas plataformas pesquisadas, é um termo amplamente utilizado em artigos da área, inclusive pela Diretriz de Cardio-Oncologia da Sociedade Brasileira de Cardiologia.6

A pesquisa foi realizada utilizando os campos de busca avançada que delimitam e especificam os descritores e estão disponíveis nas próprias plataformas. A busca inicial resultou em 146 trabalhos publicados nas bases de dados. Após análise dos resumos, 123 foram excluídos por não corresponderem aos objetivos da pesquisa e três por não estarem disponíveis para acesso gratuito ou pelo Portal Periódicos Capes. Os critérios de exclusão foram: não se referir ao tema central da pesquisa (efeito cardioprotetor do exercício relacionado ao uso de DOX), não se referir ao exercício físico ou a DOX, abordar exclusivamente outros tipos de toxicidade por antraciclinas (muscular, hepática e renal), verificar outros efeitos do exercício sobre toxicidade da DOX (fadiga), publicações anteriores a 2003, outros formatos de pesquisa (revisão) e publicações em outros idiomas.

Para a avaliação crítica e coleta de dados, todos os trabalhos selecionados foram analisados na íntegra. As fases de análise, apresentação e interpretação dos dados foram realizadas de forma subsequente com a estratificação dos dados em uma planilha, usada como referência para a dissertação dos resultados finais. Por fim, a fase de aperfeiçoamento e atualização dos dados foi realizada por meio de nova busca nas bases de dados em 20/05/2015.

De acordo com os critérios de inclusão e os mecanismos de busca selecionados, foram encontrados 20 ensaios clínicos randomizados que analisaram o efeito do exercício aeróbico com relação à cardiotoxicidade induzida pela utilização de DOX (Quadro 1).

Ensaios clínicos analisados (n=19)
Autores População Protocolo de tratamento Exercício Efeitos protetores encontrados
Chicco et al.9 Ratos fêmeas (n=28) 10 µ DOX por 60 min Voluntário 8 semanas antes da DOX Resistência contra disfunção cardíaca e dano oxidativo, aumento de HSP72.
Ascensão et al.10 Ratos machos(n=40) 20 mg/kg dose única Esteira 60 min/dia, 5 dias/sem, 14 semanas antes da DOX Manutenção da homeostase, aumento das defesas mitocondriais e redução do dano oxidativo.
Chicco et al.11 Ratos machos(n=28) 2,5 mg/kg 3 x semana durante 2 semanas (15mg/kg) Esteira 60 min/dia, 5 dias/sem, 2 semanas durante o tratamento Atenuou a perda de função do VE e inibiu o aumento do sinal de apoptose.
Ascensão et al.12 Ratos machos(n=44) 20 mg/kg dose única Natação 1h/dia, 5 dias/sem durante 14 semanas, antes do tratamento Músculo cardíaco mais tolerante a DOX, com aumento na resposta do sistema antioxidante.
Chicco et al.13 Ratos machos(n=42) 15 mg/kg dose única Esteira 1h/dia, 5 dias/sem durante 14 semanas antes do tratamento Atenuou a disfunção cardíaca e a peroxidação lipídica e elevou HSP72.
Wonders et al.14 Ratos machos(n=não especificado) 15 mg/kg dose única 1 hora em um único dia de exercício em esteira antes da DOX Preveniu a disfunção cardíaca.
Hydock et al.15 Ratos machos(n=147) 10 mg/kg dose única Voluntário e esteira 1h/dia, 5 dias/sem durante 8 semanas antes do tratamento Protegeu por até 10 dias, mantendo a função cardíaca e a expressão de isoformas de cadeias pesadas de miosina.
Wonders et al.16 Ratos fêmeas(n=45) DOX 10mg/kg dose única + GW2974 Esteira 60 min/dia, 5 dias/sem durante 8 semanas antes do tratamento Preservou a função cardíaca, diminuiu a sinalização de apoptose e peroxidação lipídica.
Kavazis et al.17 Ratos machos(n=28) 20 mg/kg dose única Esteira 60 min/dia, 5 dias/sem durante uma única semana. Atenuou o dano às mitocôndrias e preservou o metabolismo antioxidante.
Ascensão et al.18 Ratos machos(n=20) 20 mg/kg dose única 1hora em um único dia de exercício em esteira antes da DOX Preveniu a queda nas funções mitocondriais e no metabolismo antioxidante.
Hydock et al.19 Ratos femeas(n=49) 15 mg/kg dose única + acetato de gosserelina Esteira 60 min/dia, 5 dias/sem durante 8 semanas durante o tratamento Atenuou a disfunção do VE e das valvas mitral e aórtica.
Hydock et al.20 Ratos machos(n=94) 1 mg/kg/dia durante 10 dias (10 mg/kg) Voluntário e esteira 1h/dia, 5 dias/sem durante 8 semanas antes do tratamento Preveniu a disfunção cardíaca e expressão de isoformas de cadeia pesada de miosina, mesmo após 1 mês.
Hornsby et al 21 Humanosn=20 60 mg/m2 + 600 mg/m2 de ciclofosfamidaUma dose a cada 3 semanas, durante 12 semanas. Cicloergômetro 60 min/dia, 3 dias/sem, por 12 semanas durante o tratamento. Atenuou o aumento de peptídeos natriuréticos.
Hayward et al.7 Ratos filhotes(n=64) 2 mg/kg/dia durante 12 dias (14 mg/kg) Voluntário por 10 semanas durante e após o tratamento Preservou a curva de crescimento da massa corporal e da massa cardíaca, além de atenuar a disfunção cardíaca.
Ashrafi e Roshan22 Ratos machos(n=48) 10 mg/kg, 20 mg/kg Esteira aquecimento + 39 min/dia, 5 dias/sem durante 4 semanas antes da DOX Protegeu contra o dano oxidativo e manteve o equilíbrio entre produção e catabolismo de agentes oxidantes.
Shirinbayan e Roshan 23 Ratos machos(n=48) 10mg/kg, 20mg/kg Esteira aquecimento + 39 min/dia, 5 dias/sem durante 4 semanas antes da DOX Diminuiu o risco de distúrbios cardíacos e manteve os sistemas antioxidantes.
Martins et al.24 Ratos machos (n=12) 15 mg/kg dose única Natação 60 min/dia, 5 dias/sem, por mais de 21 dias antes do tratamento Proteção ao DNA das células cardíacas.
Smuder et al.25 Ratos machos(n=24) 20 mg/kg dose única Esteira 60 min/dia, 5 dias/sem durante uma semana antes do tratamento Preveniu o aumento nos sinalizadores autofágicos dos lisossomos.
Jensen et al.26 Ratos fêmeas(n=77) 10 mg/kg dose única Voluntário e esteira, 1h/dia, 5 dias/sem durante 10 semanas antes do tratamento Reduziu o nível e o tempo de acumulação de DOX no miocárdio.
Marques-Aleixo et al.27 Ratos machos(n=36) 2 mg/kg/ semana durante 7 semanas Voluntário e esteira 1 h/dia, 5 dias/sem durante 12 semanas Melhorou a capacidade bioenergética mitocondrial e preveniu o dano por estresse oxidativo.

DOX: doxorrubicina; sem: semana; HSP: Proteína de choque térmico; VE: ventrículo esquerdo

Dos 20 estudos analisados, 19 foram realizados com ratos e camundongos, dos quais 14 utilizaram ratos machos adultos para isolar o fator protetor do estrogênio.10-15,17,18,20,22-25,27 Um estudo7 utilizou ratos machos, com o objetivo de determinar se o exercício físico proporciona um efeito cardioprotetor em filhotes submetidos a tratamento com DOX. Outros quatro artigos9,16,19,26 selecionaram fêmeas devido à especificidade de seus protocolos e/ou com o propósito declarado de simular condições de tratamento mais próximas possíveis das condições humanas. Um estudo de Hornsby et al. 21 foi realizado com humanos, em mulheres com câncer de mama operável, recebendo tratamento quimioterápico neoadjuvante.

Protocolos de tratamento

Os protocolos de tratamento apresentaram algumas diferenças. Seis estudos15,16,20,22,23,26 utilizaram a quantidade de 10 mg/kg de DOX. Chicco et al.9 encontraram resistência à disfunção cardíaca e o dano oxidativo associados ao uso da DOX. Hydocket et al.,19 utilizando a dose de 10 mg/kg aplicada de forma fracionada (1mg/dia), observaram proteção contra o efeito agudo da DOX por mais de 10 dias, prevenindo a disfunção cardíaca e a distribuição das isoformas de cadeias pesadas de miosina (CPMs). Jensen et al.26, nesta dose, observaram redução significativa da acumulação de DOX no miocárdio em todos os cortes da pesquisa. Nas doses de 10 mg/kg e 20 mg/kg, os autores22,23 observaram efeito protetor do exercício nas variáveis estudadas ligadas à preservação de funções biológicas do coração, principalmente na dose de 20 mg/kg.

Quatro trabalhos utilizaram doses únicas de 15 mg/kg13,14,19,24. No trabalho de Chicco et al.,13 o exercício atenuou a disfunção cardíaca e a peroxidação lipídica induzidas pela DOX e elevou os níveis de HSP72. Esta é uma proteína de choque térmico que aparece nos cardiomiócitos com o exercício e seus níveis elevados estão associados com a preservação das funções cardíacas durante períodos de estresse oxidativo.17 Wonders et al.14 observaram que o efeito agudo do treinamento preveniu a queda das funções cardíacas nessa dose. Já Martins et al.24 investigaram o efeito protetor contra o dano ao DNA nas células cardíacas de ratos machos submetidos ao tratamento com DOX, obtendo resultado positivo.

Os estudos de Chicco et al.11 e Hayward et al.7 foram realizados com doses fracionadas de 15 mg/kg e 14 mg/kg, respectivamente. O primeiro estudo11 aplicou 2,5 mg/kg três vezes por semana. Seus resultados indicaram uma proteção contra a perda de função do ventrículo esquerdo (VE) e inibição do aumento da sinalização para apoptose. Além disso, não foi observado efeito do exercício sobre os e não obteve resultados com relação aos níveis de proteínas de choque e o metabolismo antioxidante.11 O segundo estudo7 utilizou dose fracionada de 2 mg/kg por dia durante uma semana. Nesse estudo,7 o exercício foi eficiente em prevenir decréscimo na curva de crescimento do coração, na massa corporal e nas funções cardíacas. O estudo de Marques-Aleixo et al.27 também utilizou protocolo com dose fracionada de 2 mg/kg com uma dose semanal por 7 semanas e o exercício melhorou a capacidade bioenergética das mitocôndrias e preveniu o dano por estresse oxidativo.

A dose máxima encontrada foi 20 mg/kg, em cinco estudos.10,12,17,18,25 Ascensão et al.12 observaram atenuação do estresse no músculo cardíaco e melhora do sistema antioxidante. Os quatro artigos restantes10,17,18,25 encontraram que de uma forma geral o exercício foi eficaz em: prevenir dano causado por estresse oxidativo, preservar a homeostasia e as funções mitocondriais e inibir o aumento na sinalização de apoptose induzida pela DOX. Smuder et al.25 também verificaram que o exercício inibiu o aumento dos sinalizadores autofágicos dos lisossomos.

Com relação a protocolos que combinam mais de um quimioterápico, três estudos verificaram o efeito da DOX combinado com outros medicamentos.16,20,21 Wonders et al.16 examinaram um protocolo combinado de DOX com GW2974, um inibidor de HER-2 (fator de crescimento epidérmico humano-2), gene associado ao crescimento e desenvolvimento normal das mamas e que é superexpresso em 30% dos cânceres de mama. O GW2974 é um análogo ao trastuzumab, anticorpo monoclonal utilizado no tratamento de câncer de mama.16 Esse protocolo de tratamento está associado ao aumento da incidência de disfunção cardíaca e IC.6,16 Ao fim do período de treinamento, houve uma redução na peroxidação lipídica e uma possível proteção contra a indução de apoptose.16 Hydock et al.19 utilizaram um protocolo com DOX (15 mg/kg) associada ao acetato de gosserrelina. Após o tratamento, a função cardíaca foi analisada in vivo por ecocardiografia e ex vivo. Os resultados indicaram que a disfunção cardíaca foi significativamente atenuada no grupo submetido ao exercício.20

Os possíveis mecanismos cardioprotetores em decorrência do treinamento aeróbico são apresentados no Quadro 2.

Mecanismos cardioprotetores do treinamento aeróbico
Estudos Mecanismos cardioprotetores
Chicco et al.9 Manutenção da pressão interna e atenuação da peroxidação lipídica no ventrículo esquerdo. Aumento da expressão da proteína de choque térmico HSP72. Não obteve resultados significativos na expressão mitocondrial de superóxido dismutase (ou suas isoformas) no coração dos animais treinados.
Ascensão et al.10 Preveniu completamente a ação da DOX sobre a fase 3 da respiração celular, a taxa de controle respiratório, respiração não pareada, e atividade da aconitase. Diminuiu o aumento induzido pela DOX na sensibilidade ao cálcio, nos grupos carbonil de proteína nas mitocôndrias, em malondialdeído, Bax, taxa Bax/BCLW, e na atividade de caspase-3 nos tecidos. O treinamento também aumentou a expressão de HSP60 nas mitocôndrias e HSP70 nos tecidos.
Chicco et al.11 O exercício de baixa intensidade não foi estímulo suficiente para alterar as expressões de SOD e HSP. Por outro lado, atenuou a perda de função do VE e inibiu a indução de sinal de apoptose pela DOX.
Ascensão et al.12 O nível dos marcadores de estresse indicou que o exercício diminuiu os distúrbios provocados por uma dose aguda de DOX. Os autores sugeriram que as respostas de glutationa e HSP podem ter sido essenciais na defesa contra os radicais livres associados ao uso de DOX.
Chicco et al.13 Atenuou a queda das funções cardíacas: frequência cardíaca, pressão desenvolvida pelo ventrículo esquerdo, função sistólica do ventrículo esquerdo, DT/DP máxima, relaxamento do ventrículo esquerdo, DT/DP mínima. Preveniu completamente o aumento induzido pela DOX de MDA+4HAE protegendo contra peroxidação lipídica. Sem alterações significativas de SOD ou HSP72 no ventrículo esquerdo.
Wonders et al.14 Atenuou queda da relação pressão diastólica final/ pressão diastólica do ventrículo esquerdo e eliminou o aumento induzido pela DOX de MDA + 4 HAE, sugerindo que o exercício reduziu a peroxidação lipídica no VE.
Hydock et al.15 Atenuou o aumento induzido pela DOX de a-MHC.
Wonders et al.16 Preservou as funções cardíacas, diminuiu o nível de MDA+4-HAE e caspase-3 e caspase-8.
Kavazis et al.17 Protegeu contra os efeitos deletérios da DOX nos cardiomiócitos, aumentando a expressão de enzimas antioxidantes e HSP72 nos cardiomiócitos. Entretanto em um modelo de isolamento do HSP72 testado pelos autores o exercício continuou a proteger os cardiomiócitos e a hipótese sugerida é de que o aumento das enzimas antioxidantes tenha sido o fator responsável pela cardioproteção.
Ascensão et al.18 Preveniu a queda das funções mitocondriais cardíacas, preservou a capacidade de fosforilação mitocondrial e atenuou a diminuição da tolerância à abertura do poro de transição da permeabilidade mitocondrial; protegeu a atividade da cadeia mitocondrial nos complexos I e V, aumentou a atividade de caspase-3 e 9 e a atividade de SOD nas mitocôndrias cardíacas.
Hydock et al.19 Preveniu uma redução de 22% da fração de ejeção do ventrículo esquerdo e a diminuição do fluxo sanguíneo nas válvulas aórtica e mitral.Preservou o equilíbrio na expressão de MHC e não teve influência na expressão de Ca2+ ATPase 2a no retículo sarcoplasmático.
Hydock et al.20 Preservou o fluxo sanguíneo máximo e médio da válvula mitral.
Hornsby et al. 21 Atenuou o aumento dos peptídeos natriuréticos.
Hayward et al.7 Protegeu contra a diminuição da frequência cardíaca, da velocidade do fluxo sanguíneo, do aumento do tempo isovolumétrico, preservando as funções diastólica e sistólica, e redução da frequência de despolarização intrínseca do coração. Não apresentou diferença significativa na expressão de cadeia pesada de miosina alfa e beta.
Ashraf e Roshan22 Aumento em Apelin e SOD e diminuição de MDA.
Shirinbayan e Roshan23 Aumento de HSP72 e SOD e diminuição de MDA.
Martins et al. 24 Diminuiu o dano ao DNA das células cardíacas sem mecanismos definidos. A hipótese dos autores é a de que o exercício tenha fornecido proteção contra o estresse oxidativo e a regulação positiva das vias apoptóticas.
Smuder et al. 25 Preveniu danos na ultraestrutura das miofibrilas; inibiu o aumento de Beclin-1(BCL1) e a queda de Beclin-2 (BCL-2) e diminuiu a taxa BCL1/BCL2; redução do aumento induzido pela DOX de TAG12, TAG4, TAG7, LC3, Catepsina-B, Catepsina-L.
Jensen et al.26 Redução de DOX no miocárdio com mecanismos não especificados.
Marques-Aleixo et al.27 Aumentou a porcentagem de mitocôndrias normais e a densidade mitocondrial.Diminuiu o número de mitocôndrias anormais induzidas pela DOX.Melhorou a fase 3 da respiração e diminuiu a fase de atraso na fosforilação do ADP, melhorou os níveis de atividades dos complexos 1 e 4 da cadeia respiratória.

ADP: Adenosina Difosfato; BAX: Proteína relacionada a apoptose BAX; BCL: Beclin; BCLW: Beclin W; DNA: Ácido Desoxirribonucléico; DOX: Doxorrubicina; DP: Duplo Produto; DT: Derivada Temporal; HAE: Hidroxialquenais; HSP: Proteína de Choque Térmico; LC3: Marcador de Autofagia LC3; MDA: malonaldeído; MHC: Complexo Maior de Histocompatibilidade; SOD: Superoxido Desmutase; TAG=triacilglicerol; VE: Ventrículo Esquerdo.

 Protocolos de exercício segundo o princípio F.I.T.T

Conforme se observa no Quadro 1, todos os estudos incluídos nesta pesquisa utilizaram o exercício aeróbio na tentativa de prover cardioproteção contra os efeitos adversos da DOX. Assim, serão abordados: frequência da prática de exercícios, intensidade com que foram realizados, tempo de realização e tipo de exercício realizado, seguindo um princípio de prescrição do exercício aeróbio denominado de F.I.T.T (Frequência, intensidade, tempo e tipo).28

Frequência

Com relação à frequência com que os animais se exercitaram, dois estudos14,18 realizaram duas semanas de adaptação à esteira e uma única sessão de exercício de 60 minutos. No trabalho de Wonders et al.,14 o exercício agudo preveniu com sucesso a queda de todas as variáveis da função cardíaca e não alterou os marcadores ligados à peroxidação lipídica. Já o trabalho de Ascensão et al.18 mostrou que o mesmo protocolo de estudo descrito, também foi capaz de prevenir a disfunção das mitocôndrias e aumentar os níveis de enzimas antioxidantes.

Três estudos avaliaram o efeito do exercício com menos de um mês de treinamento11,17,25. Chicco et al.11 verificaram se o exercício de baixa intensidade praticado cinco dias na semana, variando de 8-10 m/min até 30 m/min, teria um efeito protetor contra a cardiotoxicidade por DOX. Os resultados do estudo apontam para uma atenuação da disfunção do VE e inibição da sinalização de apoptose das células cardíacas. Kavazis et al.17 e Smuder et al.25 utilizaram um protocolo com realização de exercícios em esteira cinco vezes por semana durante uma única semana. Os resultados dos estudos17,25 indicam que o exercício foi eficaz em atenuar os danos causados às mitocôndrias por meio da manutenção do metabolismo antioxidante, e inibição do aumento de sinalizadores autofágicos nos lisossomos, respectivamente.

Alguns estudos utilizaram a modalidade de exercício voluntário em roda de corrida, na qual foram mensuradas as distâncias totais percorridas7,9,15,20,26,27 Destes, dois estudos utilizaram apenas os modelos de exercício voluntário: Chicco et al.9 constataram resistência contra a disfunção cardíaca e aumento nos níveis de HSP72; Hayward et al.7 verificaram que o exercício voluntário protegeu a curva de crescimento do coração e da massa corporal, além de prevenir a disfunção cardíaca em ratos filhotes. Quatro estudos15,20,26,27 compararam o exercício voluntário, no qual a frequência não foi mensurada, com o treinamento em esteira com um protocolo pré-estabelecido de prática de exercício por cinco vezes na semana por oito a 12 semanas. Seus resultados não constataram diferenças entre os grupos que se exercitaram, com exceção ao nível de dano às funções cardíacas, que no estudo de Hydock et al.15 só foi atenuada no grupo que treinou na esteira.

Os outros oito estudos10,12,13,16,19,22-24 realizados em animais utilizaram um modelo de exercício realizado cinco vezes por semana, por quatro a 12 semanas. Dois trabalhos foram realizados com natação12,24 e seis utilizaram esteiras motorizadas.10,13,16,19,22,23 Todos apontam um efeito cardioprotetor do exercício independente dos mecanismos e de outras diferenças entre seus protocolos.

Por esses achados, não se pode afirmar que a frequência tenha uma relação direta com os resultados, uma vez que desde uma sessão aguda de exercício até o exercício com participação aleatória apresentaram evidências de efeitos protetores, principalmente sobre a disfunção cardíaca induzida pela DOX. Embora o estudo de Hydock et al.15 aponte uma diferença em relação aos danos causados por espécies reativas de oxigênio, deve ser considerado que o efeito da DOX foi avaliado aos 5 e aos 10 dias após o tratamento, e que a intensidade do exercício foi diferente nos dois grupos.

 Intensidade

Foram encontradas algumas variações em relação à intensidade dos exercícios e aos resultados apresentados. O trabalho realizado por Chicco et al.11 foi o único estudo que teve como objetivo verificar o efeito do exercício de baixa intensidade na proteção contra a cardiotoxicidade por DOX. Esse trabalho utilizou um protocolo progressivo de intensidade e duração, iniciando com 5 min diários de exercício, à velocidade de 8-10 m/min com 0% de inclinação, aumentando 10 min por dia até atingir 60 min/dia à velocidade de 30 m/min no último dia da segunda semana de treinamento. O resultado desse trabalho indica que essa modalidade de exercícios durante o tratamento é bem-sucedida na inibição da indução do sinal de apoptose e atenuação da perda de função do VE. Porém, não foi estímulo suficiente para alterar as expressões de proteína de choque térmico (HSP) e superóxido dismutase (SOD).11

Ascensão et al.10 estudaram os efeitos do exercício moderado em esteira sobre a redução da mitocondriopatia e sinal de apoptose induzidos pela utilização de DOX. O grupo de animais submetidos ao exercício passou por uma semana de adaptação à esteira, depois treinou por 14 semanas a uma velocidade de 30 m/min com 0% de inclinação, o que resultou em redução das alterações na homeostase mitocondrial e nos níveis de estresse oxidativo, e no aumento do metabolismo antioxidante e defesas mitocondriais.10

Em outro estudo realizado com intensidade moderada, Shirinbayan e Roshan23 submeteram os animais a oito semanas de treinamento em esteira, com 5 min de aquecimento e 39 min de corrida, à velocidade de 17 m/min. De acordo com os autores, o resultado sugere que o exercício diminuiu o risco de distúrbios cardíacos por dose aguda de DOX, pela manutenção dos sistemas de proteção por SOD e HSP.23

Dois estudos utilizaram treinamento com natação12,24 e ambos não especificaram as intensidades utilizadas. Ascensão et al.12 verificaram se o treinamento de natação por 1 hora diária de exercício com 4% do peso corporal atado à cauda aumentava a tolerância do músculo cardíaco ao uso de DOX. Os resultados indicaram proteção contra o estresse oxidativo, constatada pela diminuição dos níveis de troponina e o aumento de HSP e glutationa (GSH), uma enzima antioxidante comum à mitocôndria.12 Já Martins et al.24 verificaram o efeito do treinamento com natação com 8% do peso corporal atado à cauda dos animais. Os resultados indicaram que o exercício protegeu o DNA das células cardíacas contra o dano induzido pela DOX.24

Chicco et al.13 propuseram-se a utilizar somente o exercício voluntário em roda de corrida o que, segundo as referências citadas pelos próprios autores, atingem intensidades menores do que os protocolos em esteira com intensidade controlada. Após as oito semanas do período de exercícios, o grupo que treinou teve uma atenuação da disfunção cardíaca e do dano oxidativo se comparado ao grupo sedentário.13 Hayward et al.7 também utilizaram somente exercício voluntário em roda de corrida, e após 10 semanas de exercício houve uma manutenção da curva de crescimento do coração, da massa corporal e das funções cardíacas dos ratos treinados em comparação com o grupo-controle.

Hydock et al.15 e Jensen et al.26 compararam o exercício voluntário em roda de corrida com o modelo de treinamento em esteira, utilizando protocolo de intensidade progressiva idêntico, iniciando com uma velocidade de 13 m/min e inclinação de 5% por 20 minutos e, após quatro semanas, atingindo a velocidade final de 30 m/min com 18% de inclinação durante 60 minutos. O estudo de Hydock et al.15 analisou o efeito do pré-condicionamento sobre as alterações induzidas pela DOX, na função cardíaca e na expressão de isoformas de CPMs. A disfunção cardíaca foi atenuada somente no grupo que realizou o treinamento mais intenso na esteira.15

Jensen et al.26 avaliaram ambas as modalidades, esteira e roda de corrida, sobre a função cardíaca e acumulação de DOX no miocárdio. Os animais foram avaliados a 1, 3, 5, 7 e 9 dias após a administração do tratamento e os resultados apontaram uma diferença significativa na redução dos níveis de acumulação e total eliminação da DOX após cinco dias, sem diferença significativa entre as modalidades de exercício.26

Marques-Aleixo et al.27 também utilizaram intensidades variadas na comparação entre esteira e roda de corrida. A intensidade da esteira foi aumentada gradativamente de 18 m/minuto na semana de adaptação à esteira à 27 m/min na sétima semana. A partir desse ponto, a velocidade do grupo DOX foi ajustada em 20 m/min da sétima à décima segunda semana e, no placebo (solução salina) a velocidade continuou aumentando até 30 m/min. Ambas as modalidades preveniram o dano por estresse oxidativo.27

Ainda com intensidade progressiva, o estudo de Hornsby et al.21 utilizou um protocolo em cicloergômetro por 12 semanas com intensidades progressivas, cerca de 60% a 100% do consumo máximo de oxigênio mensurado antes do início do programa de exercícios. As medidas ecocardiográficas não encontraram diferenças significativas em função da intervenção realizada.21 Outros artigos analisados13,14,16-19,22,25 utilizaram o exercício em esteira motorizada com protocolos de intensidade e duração progressivas, começando com intensidades baixas e chegando a velocidades entre 25-30 m/min ao longo do período de treinamento, com variações de inclinação entre 5-18%. É importante ressaltar que no estudo realizado por Smuder et al.25, os animais treinaram em intensidade equivalente a 70% do consumo máximo de oxigênio.

 Tempo ou Duração

A duração do exercício é um importante fator na prescrição de exercícios aeróbios, pois tem uma relação direta com a intensidade e a frequência para determinar o volume de treinamento a ser realizado periodicamente.28 Treze dos artigos analisados10-13,15-17,19,20,24-27 utilizaram períodos de uma hora de exercícios por dia, cinco vezes por semana (5 horas/semana), independente de quantas semanas cada estudo utilizou.

Dois estudos também utilizaram 60 minutos diários, porém em uma única sessão de exercício.14,18 Ashrafi e Roshan22 e Shirinbayan e Roshan23 trabalharam com protocolos com o tempo de exercício de 39 minutos diários durante cinco dias na semana, totalizando 3 horas e 15 minutos semanais. Hornsby et al.21 empregaram um protocolo com 60 minutos diários, realizados três vezes por semana, o que totaliza 3 horas semanais de exercício. Chicco et al.9 utilizaram somente exercício voluntário em roda de corrida, assim como Hayward et al.7, portanto, nesses estudos o tempo de realização dos exercícios assim como a intensidade não foram quantificados para uma análise isolada.

De um modo geral, os estudos aqui analisados9-27 não tiveram o objetivo específico de testar as variáveis do treinamento na cardioproteção contra a DOX, preferindo buscar os mecanismos responsáveis pela proteção. Embora muitos estudos tenham estruturado metodologicamente os protocolos de exercício, as variáveis ligadas à prescrição não foram testadas de forma isolada para determinar a relação causa/efeito.

Nesse sentido, o tempo de exercício é importante fator a ser considerado, pois além de sua relação direta com o volume total de treinamento,7 uma das grandes dificuldades enfrentadas por pacientes com câncer é a de realizar exercícios por longos períodos.3 Isso ocorre, principalmente, devido à fadiga e outros efeitos adversos que limitam a vontade e as possibilidades de praticar exercícios.3

Tipo

Os diferentes tipos de exercício ou de modalidades esportivas podem exercer diferentes efeitos sobre os indivíduos e assim interferir diretamente nos objetivos e na prescrição de exercícios.28 Nesta revisão, somente foram encontrados trabalhos com exercício aeróbio, apresentando algumas variações nas modalidades e na intensidade, frequência e período de realização com relação ao tratamento.

Quinze estudos foram realizados com ao menos um grupo fazendo exercícios na esteira e todos utilizaram, no mínimo, uma semana para adaptação dos animais a esse procedimento.10,11,13-20,22,23,25-27

Os resultados indicaram que o treinamento em esteira protegeu o coração contra a perda de função induzida pelo uso da DOX em todos os oito trabalhos em que essa variável foi um dos objetivos primários.13-16,19,20,23 O exercício também foi eficaz em prevenir a peroxidação lipídica e o dano oxidativo em quatro estudos.10,13,16,22 Com relação ao estresse oxidativo, em cinco estudos, o exercício foi eficiente em proteger, ou mesmo melhorar a ação do sistema antioxidante.10,17,18,22,23

Quatro estudos investigaram a ação do exercício sobre a função, defesas e apoptose das mitocôndrias. Os resultados indicaram que o treinamento na esteira exerceu um efeito protetor contra o dano e disfunção, além de atenuar o aumento de apoptose induzida pela DOX e aumentar as defesas das mitocôndrias.10,17,18,27 Com relação à morte programada dos cardiomiócitos, o treinamento inibiu o aumento na sinalização para apoptose induzida pela DOX em três estudos.11,16,25 Outros fatores benéficos do exercício foram elevar o nível de HSP7213 e preservar a expressão de isoformas de CPMs.15,19

Os exercícios voluntários em roda de corrida estão presentes em quatro trabalhos7,9,15,26 e foram selecionados pelos autores devido a sua intensidade mais baixa do que em protocolo pré-programado em esteira, e também pela liberdade de os animais fazerem exercício de acordo com sua vontade. Esses fatores dialogam diretamente com a viabilidade de execução de atividades físicas por pacientes oncológicos, que podem ter dificuldade em aderir a programa de exercícios em horário pré-estabelecido e em altas intensidades.3

Chicco et al.9 indicaram que a atividade física voluntária realizada de forma regular pode, em longo prazo, prover resistência contra a disfunção cardíaca e o dano oxidativo causado pela utilização de DOX, apresentando ainda indícios de que o exercício pode prover um aumento nos níveis de HSP72. Hayward et al.7 concluíram que o exercício foi eficaz em prevenir alteração na curva de crescimento do coração, na disfunção sistólica e diastólica, na diminuição da velocidade de despolarização, e, não obtiveram resultados sobre a perda de massa corporal. Como diferencial em relação a outros trabalhos, esse estudo foi o único a realizar avaliação das funções cardíacas durante o exercício.

Hydock et al.15 compararam animais que se exercitaram em roda de corrida e em esteira. Nesse estudo, somente no grupo que realizou o treinamento mais intenso na esteira, houve atenuação da disfunção. Finalmente, Jensen et al.26 avaliaram o efeito de exercício prévio ao tratamento em ambas as modalidades, esteira e roda de corrida. Ambas as modalidades de exercício levaram à redução significativa dos níveis de acumulação e aumento significativo na total eliminação da DOX após cinco dias, sem diferença significativa entre elas.26

Dois estudos utilizaram a natação na tentativa de conseguir proteção contra a cardiotoxicidade.12,24 Ascensão et al.,12 após o tratamento e análise dos dados, encontraram nos animais que se exercitaram, uma proteção dos cardiomiócitos pela redução do estresse cardíaco - o que pode estar relacionado à redução de marcadores de estresse - e pela manutenção do nível de enzimas antioxidantes quando comparados ao grupo sedentário. Martins et al., 24 com um programa de natação antes do tratamento, demonstraram um efeito protetor com relação ao dano no DNA das células cardíacas.

O único estudo que utilizou cicloergômetro foi realizado por Hornsby et al.21 e o único resultado estatisticamente significativo foi a atenuação do aumento de peptídeos natriuréticos no grupo que treinou em comparação ao grupo-controle.

 Em humanos

Hornsby et al.21 avaliaram a segurança e eficácia do treinamento aeróbio em promover melhoras de efeitos adversos do tratamento quimioterápico, e Jones et al.29 avaliaram seu efeito cardioprotetor sobre a cardiotoxicidade induzida pela DOX. Segundo Jones et al.,29 o exercício não apresentou efeito cardioprotetor para humanos. Deve-se ressaltar que este foi o único estudo a apresentar esse protocolo, além de a ciclofosfamida ser um quimioterápico com nível de evidência elevado para cardiotoxicidade.6

Os estudos de Hornsby et al.21 e de Jones et al.29 avaliaram 20 mulheres com câncer de mama operável, estágios IIB a IIIC, recebendo tratamento neoadjuvante composto por 60 mg/m2 de DOX + 600 mg/m2 de ciclofosfamida em quatro ciclos (1 a cada 21 dias, durante três meses). As pacientes foram randomizadas em dois grupos: DOX + ciclofosfamida e ciclofosfamida + treino aeróbico. O treinamento aeróbico foi realizado em cicloergômetro três vezes por semana durante três meses, com acompanhamento individualizado e aumento progressivo da intensidade, prescrita com base na ergoespirometria realizada no início do estudo (Quadro 3).

Treinamento aeróbico realizado nos estudos analisados
Semana Duração Intensidade Sessão incremental a partir da quinta semana
1ª 3 sessões de15-20 min 60% VO2máx. -
2ª a 4ª 3 sessões de 30 min 65% VO2máx -
5ª e 6ª 2 sessões de 30-45 min 60-65% VO2máx 1 sessão de 20-25 min utilizando o limiar ventilatório determinado por aumento sistemático da taxa VE/VO2, enquanto VE/VCO2 permaneceu constante.
7ª a 9ª 2 sessões de 60 min 65-70% VO2máx 1 sessão de 25-30 min utilizando o limiar ventilatório determinado por aumento sistemático da taxa VE/VO2, enquanto VE/VCO2 permaneceu constante.
10ª a 12ª 2 sessões de 60 min 60-70% VO2máx Treino intervalado com 30 s a 100% VO2máx com 60 s de recuperação ativa (total de 10 a 15 ciclos).

A análise dos efeitos do treinamento aeróbico foi realizada utilizando teste ergoespirométrico e ecocardiografia transtorácica. Os resultados publicados em ambos os estudos21,29 indicaram que não houve diferenças significativas quanto à proteção contra cardiotoxicidade induzida pela DOX após exercício ou entre os grupos. Entretanto, o estudo de Hornsby et al.21 indicou que o treino aeróbico intervalado de alta intensidade é seguro e bem tolerado pelos participantes, diminuindo os efeitos adversos, atenuando o aumento dos peptídeos natriuréticos e reduzindo a queda de algumas funções cardiopulmonares e do VO2máx.

Em síntese, os resultados dos estudos analisados indicaram que o exercício aeróbio pode exercer um efeito protetor das funções cardíacas se realizado antes, durante ou depois do tratamento, configurando-se uma possível terapia complementar ao tratamento com DOX. No entanto, os mecanismos envolvidos a esse efeito protetor são controversos e associados a diversos mecanismos hipotéticos, necessitando novas pesquisas na área. De um modo geral, os estudos aqui analisados diferem quanto aos seus protocolos: intensidade, época do treinamento em relação ao tratamento, métodos utilizados para análise e objetivos de estudo.

Com relação às variáveis relacionadas à prescrição desse tipo de exercício, não foram encontradas grandes variações no efeito cardioprotetor quando o exercício foi realizado antes, durante ou depois do tratamento. Porém, alguns resultados com relação ao tempo total de treinamento podem ser relevantes se articulados com a realidade dos tratamentos oncológicos, uma vez que sessões agudas ou uma única semana antes da aplicação de DOX mostraram resultados efetivos. A frequência não apresentou relação direta com os resultados dos referidos estudos, pois independente de sua variação, foram apresentadas evidências de efeitos protetores do exercício, principalmente sobre a disfunção cardíaca induzida pela DOX. A intensidade também não foi definitiva para a preservação da função cardíaca, porém o treinamento mais intenso esteve relacionado com melhoras no sistema antioxidante que não esteve presente em alguns estudos com intensidades mais baixas.

Novos estudos, com diferentes populações e tipos de prescrição de exercício físico são necessários antes de se afirmar que o exercício se configura parte efetiva do tratamento contra a cardiotoxicidade decorrente do tratamento com DOX.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.