Conception and design of the research: Rocha EA, Pereira FTM, Abreu JS, Lima JWO, Rodrigues Sobrinho CRM, Scanavacca MI. Acquisition of data: Rocha EA, Pereira FTM. Analysis and interpretation of the data: Rocha EA, Pereira FTM, Quidute ARP, Abreu JS, Lima JWO, Scanavacca MI. Statistical analysis: Rocha EA, Quidute ARP, Abreu JS, Lima JWO. Obtaining financing: Rocha EA. Writing of the manuscript: Rocha EA, Quidute ARP, Rodrigues Sobrinho CRM, Scanavacca MI.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Patients submitted to cardiac resynchronization may develop response patterns that are higher than expected, with normalization of clinical and echocardiographic parameters.
To analyze the clinical and echocardiographic characteristics of this population of super-responders, comparing them with the other patients submitted to cardiac resynchronization therapy.
A prospective, observational cohort study involving 146 patients consecutively submitted to cardiac resynchronization implants. Fisher's exact test and Mann-Whitney test were performed to compare the variables. Patients with ejection fraction > 50% and functional class I/II (New York Heart Association) were considered super-responders after 6 months of cardiac resynchronization therapy.
Mean age was 64.8 ± 11.1 years, with 69.8% of males, with a median ejection fraction of 29%, 71.5% with left bundle-branch block, 12% with right bundle-branch block associated with hemiblocks; 16.3% wearing a definitive cardiac pacemaker, 29.3% with ischemic cardiomyopathy, 59.4% with dilated cardiomyopathy, and 11.2% with Chagasic cardiomyopathy. Twenty-four (16.4%) super-responders were observed, and 13 (8.9%) showed normalization of the ejection fraction, left ventricular diastolic diameters and functional class. When compared to the non-super-responder patients, in relation to the pre-implantation characteristics, the super-responders were more often females (58.3% vs. 22.8%, p = 0.002), had higher body mass index (26.8 vs. 25.5, p = 0.013), higher baseline ejection fraction (31.0 vs. 26.9, p = 0.0003), and lower left ventricular diastolic diameters (65.9 mm vs. 72.6 mm, p = 0.0032). Ten patients (41.6% of super-responders) with right bundle-branch block and hemiblock progressed to super-responders, although there was only one patient with Chagas' disease among them, and only at the first assessment.
Super-responders had less advanced heart disease at baseline and no differences regarding the type of conduction disorder at baseline. Patients with right bundle-branch block and hemiblock, but without Chagasic heart disease may also progress as super-responders.
Cardiac Resynchronization Therapy (CRT) has shown good results in the treatment of Congestive Heart Failure (CHF) in patients with conduction disorders, marked left ventricular dysfunction and outpatient New York Heart Association (NYHA) functional classes (FC) II, III and IV, being included as class I and higher level of scientific evidence in the several guidelines for cardiac device implants and CHF.
However, 30 to 40% of the patients may not have a good outcome after CRT, thus being called non-responders. The classification of responders and non-responders is very heterogeneous in the several performed studies.
Some authors have described groups of patients that progressed with higher responses than the expected ones, with normalization of left ventricular function, FC, and ventricular diameters, thus being called hyper-responders or Super-Responders (SR), ranging from 9 to 21% in several studies.
This study aimed to analyze the clinical and echocardiographic characteristics of a cohort of patients submitted to cardiac resynchronization implants that progressed as SR, comparing them with other patients implanted in the same period.
This was a prospective, observational, and single-center study of a cohort of 146 consecutive patients submitted to cardiac resynchronization implants at a tertiary university hospital during a 3-year period. Only patients who failed to successfully receive an electrode implant in the coronary sinus were excluded from the analysis. Implant indications comprised patients with Ejection Fraction (EF) ≤ 35%, outpatient FC III or IV (NYHA), intraventricular conduction disorder with QRS width ≥ 120 ms and optimized CHF treatment.
Patients were divided into two groups after clinical and echocardiographic analysis in the first year. Group I comprised SR and Group II, Non-Super-Responders (NSR). Patients who died before the protocol was finished were considered as Group II. Patients who did not maintain the pattern defined as SR during the second year of assessment were kept in Group I and their characteristics were analyzed. There was no loss to follow-up in either group. Patients in FC I or II and EF ≥ 50% after 6 months of implantation were considered SR.
The patients were submitted to clinical and echocardiographic assessment in the first year (6 to 12 months after the implantation) and in the second year (18 to 24 months after), as well as clinical consultations every 4 months for therapeutic optimization and programming of the implanted devices. The characteristics of patients included in the study are shown in
| Baseline variables | Results |
|---|---|
| Male gender | 69.8% |
| Female gender | 30.2% |
| Age | 64.8 ± 11.1 |
| FC III | 68.1% |
| FC IV | 31.9% |
| Use of beta-blocker | 88.7% |
| Use of ACEI | 97.4% |
| Use of high-dose diuretics | 31.9% |
| BMI | 25.8 ± 4.1 |
| Cardiac cachexia | 6.36% |
| Number of previous hospitalizations | 108 |
| At least 1 hospitalization | 64.3% |
| Chagasic heart disease | 11.2% |
| Ischemic heart disease | 29.3% |
| Dilated heart disease | 59.4% |
| Right QRS axis deviation | 1.8% |
| Left QRS axis deviation | 87.0% |
| Normal axis | 10.1% |
| Previous QRS width | 160 ms |
| Post-implant QRS width | 140 ms |
| QRS delta | 28.6 ± 24.8 |
| Atrial fibrillation | 12% |
| LBBB | 71.55% |
| RBBB with hemiblocks | 12% |
| Pacemaker rhythm | 16.3% |
| Pacemaker carrier | 28.3% |
| Ejection fraction | 29% |
| DD, grade | |
| IV | 11.8% |
| III | 29.7% |
| II | 23.7% |
| I | 34.6% |
| MVR mild | 50.4% |
| IM moderate | 30.4% |
| IM severe | 15.6% |
| RV dysfunction | 20.9% |
| LVDD | 70 mm |
| Systolic BP | 115 ± 17 mmHg |
| Diastolic BP | 70 mmHg |
| Posterolateral vein | 45.4% |
| Anterolateral vein | 52.5% |
| Dyssynchronization |
80. 4% |
| Creatinine | 1.1 mg/dL |
| ICD | 54.2% |
The pre- and post-implant QRS widths, the R wave size at V1 shunt in patients with LBBB, the ejection fraction and LVDD were expressed as medians (non-normal variables). Age and BMI are shown as means with standard deviation.
Dyssynchronization was analyzed in 46 patients. FC: functional class; ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitors; BMI: body mass index; LBBB: left bundle branch block; RBBB: right bundle branch block; DD: diastolic dysfunction; MVG: mitral valve regurgitation; RV: right ventricle; LVDD: left ventricular diastolic diameter; BP: blood pressure; ICD: implantable cardioverter defibrillator.
The following clinical, electrocardiographic and echocardiographic variables were analyzed: clinical variables - age, gender, Body Mass Index (BMI), presence of cardiac cachexia, NYHA-FC, baseline heart disease, cardiac vein in which the LV electrode was placed, plasma creatinine levels, systolic blood pressure, diastolic blood pressure, use of high dose-loop diuretics (≥ 80 mg/day of furosemide), hospitalizations from CHF; Electrocardiographic variables - presence of atrial fibrillation, type of block, cardiac pacing, presence of first-degree atrioventricular block (AVB), QRS duration, QRS narrowing after implantation (QRS delta), QRS axis in the frontal plane, before and after implantation; Echocardiographic variables: LV diastolic and systolic diameters, EF measured by the Simpson method, diastolic dysfunction degree from I to IV, degree of mitral regurgitation from I to III, presence of right ventricular dysfunction, presence and type of cardiac dyssynchrony.
The American Society of Echocardiography guidelines were followed for the analysis of echocardiographic and dyssynchrony parameters.
The variables selected to constitute the models represented relevant, practical and conventional parameters in the electrocardiographic and echocardiographic evaluation of patients with cardiomyopathy - several already showing a positive association with clinical and / or prognostic improvement.
The systolic function analysis was performed using the Simpson method, in two- and four-chamber two-dimensional mode, followed by the mean. Ventricular diameters were obtained in M mode according to the standardization of the guidelines.
The diastolic function analysis was performed by assessing mitral flow (at rest and after the Valsalva maneuver), tissue Doppler, and the flow propagation velocity in the M mode with color, being classified into four different diastolic dysfunction degrees (I for Mild, II for moderate or pseudonormal, III for severe or restrictive, and IV for severe or irreversible restrictive pattern).
The degree of mitral regurgitation was assessed using color Doppler, according to the percentage of left atrial filling. In mild regurgitation, the percentage was less than 20%; in the moderate, between 20% and 40%, and values above this percentage were considered important. In this practical context, the Coanda effect was interpreted as moderate reflux, when restricted to the lateral atrial wall and, as marked, when it extended through the upper pole of the left atrium.
The Shapiro-Wilks normality test was performed to classify the normal variables. The variables creatinine, diastolic blood pressure, R wave length, QRS width, EF and left ventricular diastolic diameter (LVDD) were not normally distributed.
The behavior of the variables of interest was compared through the Mann-Whitney test for ordinal, discrete and continuous variables, and Fisher's exact test and its extensions for the categorical variables, with a significance level of 5% to determine the statistically different behaviors in the two groups. The data were analyzed using Stata / SE, version 12.1 (StataCorp LP, College Station, TX, USA) and R software (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).
The study was approved by the Ethics and Clinical Research Committee of the university hospital, and all patients signed the free and informed consent form. The study protocol followed the ethical standards of the Helsinki Declaration.
There were 30 deaths during the follow-up of 34.0 ± 17.9 months, which represents 23.1% of overall mortality. Analyzing all patients together, 88.6% improved at least one degree in FC (NYHA); 51.7% reduced the number of hospitalizations from CHF; 50% improved more than 5% in absolute EF values and 87% decreased more than 5 mm in the LVDD. Of the 46 patients evaluated for the presence of dyssynchrony, 37 (80.4%) had some degree of previous dyssynchrony; 35 (76%) intraventricular, 16 (34.7%) interventricular, 15 (32.6%) atrioventricular and 9 (19.5%) had no dyssynchrony.
There were twenty-four (16.3%) SR (Group I) and 13 (8.8%) patients had EF, LV diastolic diameters and FC normalization. Compared with the NSR patients (Group II) in relation to baseline, pre-implantation characteristics, Group I patients had more women (58.3% vs. 22.8%, p = 0.002), higher BMI (26.8 vs. (p < 0.05), higher baseline EF (31.0% vs. 26.9%, p = 0.0003) and lower LVDD (65.9 mm x 72.6 mm, p = 0.0032) (
| Variable | Group I | Group II | p value |
|---|---|---|---|
| BMI (kg/m2) | 26.8 ± 4.6 | 25.5 ± 3.9 | 0.013 |
| Age (years) | 65.2 ± 7.6 | 64.7 ± 11.9 | 0.994 |
| QRS width | 162.6 ± 20.0 | 166.2 ± 23.8 | 0.644 |
| Post-implant QRS width | 124.3 ± 13.7 | 129.7 ± 22.3 | 0.706 |
| Delta QRS | 38.1 ± 17.0 | 26.2 ± 26.0 | 0.673 |
| Ejection fraction | 31.0 ± 3.5 | 26.9 ± 5.1 | 0.0003 |
| LVDD | 65.9 ± 8.3 | 72.6 ± 9.8 | 0.0032 |
| Creatinine | 0.97 ± 0.2 | 1.2 ± 0.3 | 0.75 |
| Diastolic pressure | 75.0 ± 9.7 | 70.8 ± 11.5 | 0.77 |
| Systolic pressure | 120.4 ± 18.9 | 113.7 ± 16.3 | 0.65 |
Significant variable at the 5% level. BMI: body mass index; LVDD: left ventricular diastolic diameter.
| Variable | Group I (%) | Group II (%) | p value |
|---|---|---|---|
| Female gender | 58.3 | 22.8 | 0.002 |
| Cachexia | 8.3 | 5.8 | 0.645 |
| Chagas vs. other cardiopathies | 4.1 vs. 95.8 | 13.0 vs. 86.9 | 0.29 |
| DCM vs. other cardiopathies | 79.1 vs. 20.8 | 54.3 vs. 45.6 | 0.035 |
| LBBB/PM vs. RBBB/HB | 87.5 vs. 12.5 | 88.0 vs. 11.9 | ≈ 1 |
| LBBB vs. RBBB/HB/PM | 54.1 vs. 45.8 | 76.0 vs. 23.9 | 0.043 |
| Grade 1 AVB | 42.6 | 26.0 | 0.160 |
| Atrial fibrillation | 16.6 | 10.8 | 0.483 |
| FC III vs. IV | 62.5 vs. 37.5 | 69.5 vs. 30.4 | 0.623 |
| RV dysfunction | 22.7 | 20.2 | 0.775 |
| Diastolic dysfunction Grade III/IV | 47.3 | 33.3 | 0.293 |
| MR Grade I/II/III | 66.6 vs. 20.8 vs. 8.3 | 50 vs. 32.6 vs. 17.3 | 0.115 |
| Dyssynchrony | 90 | 75 | 0.072 |
| Hospitalization from CHF | 62.5 | 64.8 | 0.815 |
| AL vs. PL coronary vein | 56.5 vs. 43.4 | 63.1 vs. 36.8 | 0.628 |
| Previous pacemaker | 37.5 | 26.0 | 0.312 |
| Beta-blocker | 87.5 | 89.1 | 0.730 |
| ACEI | 95.8 | 97.8 | 0.504 |
| ≥ 80 mg furosemide | 16.6 | 35.8 | 0.087 |
Significant variable at 5% level;
significant variable at the 10% level. DCM: dilated cardiomyopathy; LBBB: left bundle branch block; PM: pacemaker; RBBB: right bundle branch block; HB: hemiblock; AVB: atrioventricular block; FC: functional class; RV: right ventricle; MR: mitral regurgitation; CHF: congestive heart failure; AL: anterolateral; PL: posterolateral; ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitors.
The SR had a higher incidence of pre-implantation dyssynchronization at the 10% level of significance (p = 0.072) and a lower percentage of patients using high-dose loop diuretics (p = 0.087). Regarding the type of cardiopathy, no differences were observed when comparing the three types simultaneously (dilated cardiomyopathy - DCM, Chagasic cardiomyopathy and ischemic cardiomyopathy). When DCM vs. other cardiomyopathies were analyzed together, the SR showed a higher incidence of DCM (p = 0.035).
Ten patients (41.6% of total SR) with Right Bundle-Branch Block (RBBB) and Hemiblock (HB) became SR, with no difference in relation to patients with self-LBBB or LBBB induced by stimulation. When we analyze LBBB vs. RBBB/HB and induced LBBB, the SR showed a lower incidence of LBBB alone (p = 0.043).
In the group of patients with Chagas cardiomyopathy (11.2%) submitted to CRT, only 15.3% had RBBB /HB; 30.7% had artificial stimulation rhythm and 54% had LBBB. Only one patient with Chagas' disease evolved as SR and it occurred temporarily, limited to the first evaluation.
One patient from the SR group lost control of the coronary sinus electrode in the third year after implantation, showing clinical worsening and hemodynamic deterioration. After implantation of a new epicardial electrode, a new normalization of left ventricular function and diastolic diameters occurred at 4 months.
Of the 15 patients with complete clinical and echocardiographic normalization, only two were observed late (in the second year of evaluation), whereas of the other nine SR patients, it occurred late in five, but without complete normalization of all parameters and in two, it occurred transiently and limited to the first year of evaluation.
Regarding the diastolic function, two patients developed grade II diastolic dysfunction and the others, grade I. All SR progressed to grade I of mitral regurgitation. No patient with complete normalization of EF, LVDD and FC migrated to Group II during follow-up.
Three patients in SR group died: one due to breast cancer, the other due to respiratory infection and another was transplanted due to persistent ventricular arrhythmia and died postoperatively.
The SR were predominantly female patients, with a likely better nutritional status, higher EF and lower LVDD. Patients receiving lower amounts of high-dose loop diuretics (≥ 80 mg furosemide a day), and with a higher degree of pre-implant dyssynchrony showed a trend towards statistically significant results when compared to NSR.
Less advanced heart disease has shown better results with CRT, disclosing good results in recent studies with patients in FC II, and unsatisfactory results in subanalyses of patients with FC IV, particularly when hospitalized or dependent on vasoactive drugs. The results of this study corroborate that of others who also demonstrated hyper-responsive patterns in patients with less advanced heart disease.
In the MADIT-CRT (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial with Cardiac Resynchronization Therapy) study, in patients with mild symptoms of heart failure, the female gender, absence of infarction, LBBB, QRS > 150 ms, BMI < 30 kg/m2 and reduced left atrial volume were predictors of SR.
Patients with RBBB + HB showed super-response with no difference in relation to LBBB or patients with LBBB induced by cardiac stimulation. When we analyzed the conventional LBBB in relation to the other electrocardiographic patterns (right branch and LBBB induced by the PM), we observed a lower chance of SR with conventional LBBB. These results show differences in comparison to the literature, which demonstrates a clear advantage of classic RBBB in the CRT results. However, in relation to hyper-responsiveness or super-response, the studies do not attain a consensus in their conclusions. We believe that the patients in our study with RBBB, because they had associated HB and a wider QRS (median of 160 ms), should have a significant degree of dyssynchrony, which could justify the absence of differences. Another reason may be due to the lower number of patients analyzed in our study, determining a statistical limitation.
However, in a study of 200 patients with CHF, Haghjoo et al.
To date, most of the information that has accumulated regarding the role of CRT in the treatment of CHF comes from studies that evaluated patients predominantly with LBBB. Patients with RBBB were less representative in clinical trials (less than 15%) and, therefore, little can be definitively inferred regarding the efficacy of resynchronization in this scenario.
Even though the changes induced by dyssynchrony are proposed as an essential condition for the resynchronization response, the effect of this therapy can be mediated by other pathways, such as the previous degree of diastolic dysfunction and ventricular dilatation.
LV reverse remodeling has been used as a standard to define response in most new studies.
When DCM was compared to other heart diseases, a greater chance of hyper-responsiveness was observed in the DCM, as described in the literature. The degree of fibrosis observed in patients with ischemic and Chagasic cardiomyopathy could explain these findings. However, these patients were not previously submitted to cardiac viability assessment or nuclear magnetic resonance imaging to confirm such hypothesis. Chagasic heart disease has been associated with a lower response rate in CRT, probably related to the higher severity of this cardiopathy and higher incidence of RBBB.
The reasons for better responses among the female patients in the group submitted to CRT and better results among males submitted to ICD implants have raised discussions in the literature, without definitive conclusions. We also observed a higher BMI in the SR group, which could reflect better nutritional status and, consequently, less advanced heart disease, but the numerical differences are clinically difficult to evaluate and may reflect small variations in volume retention.
The use of high doses of loop diuretics has been shown to be a marker of severity in cardiomyopathy, including in the group of patients submitted to CRT, when analyzed before implantation, as well as 1 year after the CRT.
Regarding the cardiac function normalization time, most SR showed these results in the first year, with a small portion showing slight worsening in parameters in the second year. Therefore, the SR pattern occurs more frequently in the first 12 months after CRT, a finding also observed in other studies.
The possibility of cardiac function normalization in 15 to 20% of patients submitted to CRT has been an intriguing and encouraging finding, considering they are severe patients, with poor prognosis in the medium and long term.
This was a single-center study, which involved a not very large population of 147 patients submitted to CRT and analyzed 24 (16.3%) SR. No intra- or inter-observer analysis was performed on electrocardiographic and echocardiographic variables. The dyssynchrony analysis was performed in only 46 patients, without the possibility of statistical analysis of subgroups. No adjustments were made for the AV interval by the echocardiogram after the implant. Feasibility and fibrosis assessments were not performed by magnetic resonance imaging prior to implantation. New echocardiographic techniques, such as strain, were not evaluated. Patients with isolated RBBB were not included in the analysis. The study did not have statistical power of mortality analysis between the studied groups.
The super-responders represented 16.4% of the patients submitted to cardiac resynchronization therapy, 8.9% with functional class, left ventricular diastolic diameter and ejection fraction normalization. These patients had less advanced heart disease at baseline and no differences regarding the type of baseline conduction disorder.
Patients with right bundle-branch block associated with left hemiblocks may also develop a super-response. Chagasic heart disease was less likely to be overresponsive, even in the presence of left bundle-branch block.
This study was funded by CAPES e FUNCAP.
This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Eduardo Arrais Rocha from São Paulo University and Federal University of Ceará.
Concepção e desenho da pesquisa: Rocha EA, Pereira FTM, Abreu JS, Lima JWO, Rodrigues Sobrinho CRM, Scanavacca MI. Obtenção de dados: Rocha EA, Pereira FTM. Análise e interpretação dos dados: Rocha EA, Pereira FTM, Quidute ARP, Abreu JS, Lima JWO, Scanavacca MI. Análise estatística: Rocha EA, Quidute ARP, Abreu JS, Lima JWO. Obtenção de financiamento: Rocha EA. Redação do manuscrito: Rocha EA, Quidute ARP, Rodrigues Sobrinho CRM, Scanavacca MI.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
Pacientes submetidos à ressincronização cardíaca podem evoluir com padrões de resposta acima do esperado, com normalização dos parâmetros clínicos e ecocardiográficos.
Analisar as características clínicas e ecocardiográficas desta população de super-respondedores, comparando-as com os demais pacientes submetidos à terapia de ressincronização cardíaca.
Estudo de coorte observacional, prospectivo, envolvendo 146 pacientes, consecutivamente submetidos a implantes de ressincronizador cardíaco. Para comparação das variáveis, foram realizados o teste exato de Fisher e o teste de Mann-Whitney. Foram considerados super-respondedores os pacientes com fração de ejeção > 50 % e classe funcional I/II (
A idade média foi de 64,8 ± 11,1 anos, sendo 69,8% do sexo masculino, com mediana da fração de ejeção de 29%, sendo 71,5% com bloqueio de ramo esquerdo, 12% com bloqueio de ramo direito associado a bloqueios divisionais; 16,3% com marca-passo cardíaco definitivo, 29,3% com miocardiopatia isquêmica, 59,4% com miocardiopatia dilatada e 11,2% com miocardiopatia chagásica. Foram observados 24 (16,4%) super-respondedores, sendo que 13 (8,9%) apresentaram normalização da fração de ejeção, dos diâmetros diastólicos do ventrículo esquerdo e da classe funcional. Quando comparados com os pacientes não super-respondedores, em relação às características pré-implante, os super-respondedores apresentaram-se mais no sexo feminino (58,3% vs. 22,8%; p = 0,002), maior índice de massa corporal (26,8 vs. 25,5; p = 0,013), maior fração de ejeção basal (31,0 vs. 26,9; p = 0,0003) e menores diâmetros diastólicos do ventrículo esquerdo (65,9 mm vs. 72,6 mm; p = 0,0032). Dez pacientes (41,6% dos super-respondedores) com bloqueio de ramo direito e bloqueio divisional evoluíram como super-respondedores, entretanto apenas um paciente com doença de Chagas e apenas na primeira avaliação.
Os super-respondedores apresentaram cardiopatia de base menos avançada e sem diferenças em relação ao tipo de distúrbio de condução basal. Pacientes com bloqueio de ramo direito e bloqueio divisional, mas sem cardiopatia chagásica podem também evoluir como super-respondedores.
A Terapia de Ressincronização Cardíaca (TRC) tem mostrado bons resultados no tratamento da Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) em pacientes com distúrbio de condução, disfunção ventricular esquerda acentuada e classes funcionais (CF) II, III e IV ambulatorial da
Entretanto, 30 a 40% dos pacientes podem não apresentar boa evolução após a TRC, sendo denominado não respondedores. A classificação de respondedores e não respondedores é muito heterogênea nos diversos trabalhos realizados.
Alguns autores descreveram grupos de pacientes que evoluíram com respostas acima do esperado, com normalização da função ventricular esquerda, da CF e dos diâmetros ventriculares, sendo denominados de hiper-repondedores ou Super-Respondedores (SRR), variando entre 9 a 21% nos diversos trabalhos.
Este estudo teve como objetivo analisar as características clínicas e ecocardiográficas de uma coorte de pacientes submetidos a implantes de ressincronizador cardíaco que evoluíram como SRR, comparando-os com os demais pacientes implantados no mesmo período.
Tratou-se de um estudo prospectivo, observacional, unicêntrico, de uma coorte de 146 pacientes consecutivamente submetidos a implantes de ressincronizadores cardíacos, em um hospital universitário terciário no período de 3 anos. Foram excluídos da análise apenas os pacientes que não conseguiram sucesso no implante do eletrodo no seio coronário.
As indicações de implantes foram para pacientes com Fração de Ejeção (FE) ≤ 35%, CF III ou IV ambulatorial (NYHA), distúrbio intraventricular de condução com largura do QRS ≥ 120 ms e tratamento otimizado para ICC.
Os pacientes foram divididos em dois grupos após análise clínica e ecocardiográfica no primeiro ano. O Grupo I era de SRR e o Grupo II de Não Super-Respondedores (NSRR). Os pacientes que evoluíram a óbito antes do término do protocolo foram considerados como do Grupo II. Os pacientes que não mantiveram o padrão definido como SRR durante o segundo ano de avaliação, foram mantidos no Grupo I e suas características foram analisadas. Não ocorreram perdas de seguimento nos dois grupos.
Pacientes em CF I ou II e FE ≥ 50% após 6 meses de implante foram considerados SRR.
Os pacientes foram submetidos à avaliação clínica e ecocardiográfica no primeiro ano (6 a 12 meses) do implante e no segundo ano (18 a 24 meses), além de retornos clínicos a cada 4 meses para otimização terapêutica e programação dos dispositivos implantados. As características dos pacientes incluídos são demonstradas na
| Variáveis basais | Resultados |
|---|---|
| Sexo masculino | 69,8% |
| Sexo feminino | 30,2% |
| Idade | 64,8 ± 11,1 |
| CF III | 68,1% |
| CF IV | 31,9% |
| Uso de betabloqueador | 88,7% |
| Uso de IECA | 97,4% |
| Uso de altas dose diuréticos | 31,9% |
| IMC | 25,8 ± 4,1 |
| Caquexia cardíaca | 6,36% |
| Número de internações prévias | 108 |
| Pelo menos 1 internação | 64,3% |
| Cardiopatia chagásica | 11,2% |
| Cardiopatia isquêmica | 29,3% |
| Cardiopatia dilatada | 59,4% |
| Eixo do QRS direita | 1,8% |
| Eixo do QRS esquerda | 87,0% |
| Eixo normal | 10,1% |
| Largura do QRS prévio | 160ms |
| Largura do QRS pós-implante | 140ms |
| Delta do QRS | 28,6 ± 24,8 |
| Fibrilação atrial | 12% |
| BRE | 71,55% |
| BRD com bloqueios divisionais | 12% |
| Ritmo de marca-passo | 16,3% |
| Portador de marca-passo | 28,3% |
| Fração de ejeção | 29% |
| DD, grau | |
| IV | 11.8% |
| III | 29,7% |
| II | 23,7% |
| I | 34,6% |
| IM leve | 50,4% |
| IM moderada | 30,4% |
| IM severa | 15,6% |
| Disfunção de VD | 20,9% |
| DDVE | 70 mm |
| PA sistólica | 115 ± 17 mmHg |
| PA diastólica | 70 mmHg |
| Veia posterolateral | 45,4% |
| Veia anterolateral | 52,5% |
| Dissincronismo |
80, 4% |
| Creatinina | 1,1 mg/dL |
| CDI | 54,2% |
As larguras do QRS pré e pós-implante, o tamanho da onda R na derivação V1 nos pacientes com BRE, a fração de ejeção e o DDVE foram expressos em medianas (variáveis não normais). A idade e o IMC foram apresentados em médias com desvio padrão.
Dissincronismo analisado em 46 pacientes. CF: classe funcional; IECA: inibidores da enzima de conversão da angiotensina; IMC: índice de massa corporal; BRE: bloqueio de ramo esquerdo; BRD: bloqueio de ramo direito; DD: disfunção diastólica; IM: insuficiência mitral; VD: ventrículo direito; DDVE: diâmetro diastólico ventrículo esquerdo; PA: pressão arterial
As larguras do QRS pré e pós-implante, o tamanho da onda R na derivação V1 nos pacientes com BRE, a fração de ejeção e o DDVE foram expressos em medianas (variáveis não normais). A idade e o IMC foram apresentados em médias com desvio padrão. *Dissincronismo analisado em 46 pacientes. CF: classe funcional; IECA: inibidores da enzima de conversão da angiotensina; IMC: índice de massa corporal; BRE: bloqueio de ramo esquerdo; BRD: bloqueio de ramo direito; DD: disfunção diastólica; IM: insuficiência mitral; VD: ventrículo direito; DDVE: diâmetro diastólico ventrículo esquerdo; PA: pressão arterial.
Foram analisadas as seguintes variáveis clínicas, eletrocardiográficas e ecocardiográficas: variáveis clínicas − idade, sexo, Índice de Massa Corporal (IMC), presença de caquexia cardíaca, CF da NYHA, cardiopatia de base, veia cardíaca em que o eletrodo do Ventrículo Esquerdo (VE) foi posicionado, concentrações plasmáticas de creatinina, pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica, uso de altas doses de diuréticos de alça (≥ 80 mg ao dia de furosemida), internações por ICC; variáveis eletrocardiográficas − presença de fibrilação atrial, tipo de bloqueio, ritmo de marca-passo cardíaco, presença de Bloqueio Atrioventricular (BAV) de primeiro grau, duração do QRS, medida do estreitamento do QRS aferida após o implante (delta do QRS), eixo do QRS no plano frontal, antes e após o implante; variáveis ecocardiográficas: diâmetros diastólicos e sistólicos do VE, FE pelo método de Simpson, grau de disfunção diastólica de I a IV, grau de insuficiência mitral de I a III, presença de disfunção de ventrículo direito, presença e tipo de dissincronismo cardíaco.
Foram seguidas as normas das diretrizes americanas de ecocardiografia, para análise dos parâmetros ecocardiográficos e dos parâmetros de dissincronismo.
As variáveis selecionadas para comporem os modelos representavam parâmetros relevantes, práticos e convencionais na avaliação eletrocardiográfica e ecocardiográfica de pacientes com miocardiopatia − várias já com demonstrações de relação positiva com a melhora clínica e/ou prognóstica.
A análise da função sistólica foi realizada pelo método de Simpson, no modo bidimensional duas e quatro câmaras, seguida pela média. Os diâmetros ventriculares foram obtidos no modo M, segundo padronizações das diretrizes.
A análise da função diastólica foi realizada pela avaliação do fluxo mitral (em repouso e após manobra de Valsalva), do Doppler tecidual, da velocidade de propagação do fluxo pelo modo M em cores, sendo classificada em quatro diferentes graus de disfunção diastólica (I para leve; II para moderado ou pseudonormal; III para acentuado ou padrão restritivo; e IV para grave ou padrão restritivo irreversível).
O grau de regurgitação mitral foi avaliado por meio do Doppler colorido, conforme o porcentual de preenchimento do átrio esquerdo. No refluxo leve, o porcentual era menor que 20%, no moderado entre 20% e 40%, e valores acima deste porcentual foram considerados importantes. Neste contexto prático, o efeito Coanda foi interpretado como refluxo moderado, quando restrito à parede lateral do átrio e, como acentuado, quando estendia-se pelo polo superior do átrio esquerdo.
Realizou-se o teste de normalidade de Shaprio-Wilk para classificação das variáveis normais. As variáveis creatinina, pressão arterial diastólica, comprimento da onda R, largura do QRS, FE e Diâmetro Diastólico ventrículo Esquerdo (DDVE) não tiveram distribuição normal.
O comportamento das variáveis de interesse foi comparado por meio dos teste de Mann-Whitney para as variáveis ordinais, discretas e contínuas, e o teste exato de Fisher e suas extensões, para as variáveis categóricas, com nível de significância de 5% para determinar os comportamentos estatisticamente diferentes nos dois grupos. Os dados foram analisados pelo programa de computação Stata/SE version 12.1 (StataCorp LP, College Station, TX, USA) e pelo R
O estudo foi aprovado pelo Comitê de ÉTica e Pesquisa clínica do hospital universitário, e todos os pacientes foram submetidos ao consentimento livre e esclarecido. O protocolo de estudo seguiu as normas éticas da declaração de Helsinki.
Ocorreram 30 óbitos durante o seguimento de 34,0 ± 17,9 meses, o que representa 23,1% de mortalidade total. Analisando todos pacientes em conjunto, 88,6% melhoraram pelo menos uma grau na CF (NYHA); 51,7% reduziram o número de internações hospitalares por ICC; 50% melhoraram mais que 5% em valores absolutos na FE e 87% reduziram mais que 5 mm dos DDVE. Dos 46 pacientes avaliados para a presença de dissincronismo, 37 (80,4%) tinham algum grau de dissincronismo prévio; 35 (76%) intraventricular, 16 (34,7%) interventricular, 15 (32,6%) atrioventricular e 9 (19,5%) não tinham dissincronismo.
Foram observados 24 (16,3%) SRR (Grupo I) e 13 (8,8%) pacientes apresentaram normalização da FE, diâmetros diastólicos do VE e da CF. Quando comparados com os NSRR (Grupo II) em relação às características basais, pré-implante, pacientes do Grupo I tinham mais mulheres (58,3% vs. 22,8%; p = 0,002), maior IMC (26,8 vs. 25,5; p = 0,013), maior FE basal (31,0% vs. 26,9%; p = 0,0003) e menor DDVE (65,9 mm x 72,6 mm; p = 0,0032) (
| Variável | Grupo I | Grupo II | Valor de p |
|---|---|---|---|
| IMC (kg/m2) | 26,8 ± 4,6 | 25,5 ± 3,9 | 0,013 |
| Idades (anos) | 65,2 ± 7,6 | 64,7 ± 11,9 | 0,994 |
| Largura do QRS | 162,6 ± 20,0 | 166,2 ± 23,8 | 0,644 |
| Largura do QRS pós implante | 124,3 ± 13,7 | 129,7 ± 22,3 | 0,706 |
| Delta QRS | 38,1 ± 17,0 | 26,2 ± 26,0 | 0,673 |
| Fração de ejeção | 31,0 ± 3,5 | 26,9 ± 5,1 | 0,0003 |
| DDVE | 65,9 ± 8,3 | 72,6 ± 9,8 | 0,0032 |
| Creatinina | 0,97 ± 0,2 | 1,2 ± 0,3 | 0,75 |
| Pressão diastólica | 75,0 ± 9,7 | 70,8 ± 11,5 | 0,77 |
| Pressão sistólica | 120,4 ± 18,9 | 113,7 ± 16,3 | 0,65 |
Variável significante a nível de 5%. IMC: índice de massa corporal; DDVE: diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo.
| Variável | Grupo I (%) | Grupo II (%) | Valor de p |
|---|---|---|---|
| Feminino | 58,3 | 22,8 | 0,002 |
| Caquexia | 8,3 | 5,8 | 0,645 |
| Chagas vs. outras cardiopatias | 4,1 vs. 95,8 | 13,0 vs. 86,9 | 0,29 |
| MCD vs. outras cardiopatias | 79,1 vs. 20,8 | 54,3 vs. 45,6 | 0,035 |
| BRE/MP vs. BRD/BD | 87,5 vs. 12,5 | 88,0 vs. 11,9 | ≈ 1 |
| BRE vs. BRD/BD/MP | 54,1 vs. 45,8 | 76,0 vs. 23,9 | 0,043 |
| BAV 1o grau | 42,6 | 26,0 | 0,160 |
| Fibrilação atrial | 16,6 | 10,8 | 0,483 |
| CF III vs. IV | 62,5 vs. 37,5 | 69,5 vs. 30,4 | 0,623 |
| Disfunção de VD | 22,7 | 20,2 | 0,775 |
| Grau de disfunção diastólica III/IV | 47,3 | 33,3 | 0,293 |
| Grau de IM I/II/III | 66,6 vs. 20,8 vs. 8,3 | 50 vs. 32,6 vs. 17,3 | 0,115 |
| Dissincronismo | 90 | 75 | 0,072 |
| Internação por ICC | 62,5 | 64,8 | 0,815 |
| Veia coronária AL vs. PL | 56,5 vs. 43,4 | 63,1 vs. 36,8 | 0,628 |
| Marca-passo prévio | 37,5 | 26,0 | 0,312 |
| Betabloqueador | 87,5 | 89,1 | 0,730 |
| IECA | 95,8 | 97,8 | 0,504 |
| ≥80 mg furosemida | 16,6 | 35,8 | 0,087 |
Variável significante a nível de 5%;
variável significante a nível de 10%. MCD: miocardiopatia dilatada; BRE: bloqueio de ramo esquerdo; MP: marcapasso; BRD: bloqueio de ramo direito; BD: bloqueios divisionais; BAV: bloqueio atrioventricular; CF: classe funcional; VD: ventrículo direito; IM: insuficiência mitral; ICC: insuficiência cardíaca congestiva; AL: anterolateral; PL: posterolateral; IECA: inibidor da enzima de conversão.
Os SRR tinham uma maior incidência de dissincronismo pré-implante à nível de 10% de significância (p = 0,072) e menor porcentual de paciente em uso de altas doses de diuréticos de alça (p = 0,087). Em relação ao tipo de cardiopatia, não ocorreram diferenças quando comparados os três tipos simultaneamente (cardiomiopatia dilatada − MCD, cardiomiopatia chagásica e cardiomiopatia isquêmica). Quando analisadas MCD vs. outras miocardiopatias em conjunto, os SRR mostraram uma maior incidência de MCD (p = 0,035).
Dez pacientes (41,6% do total de SRR) com Bloqueio de Ramo Direito (BRD) e Bloqueio Divisional (BD) tornaram-se SRR, sem diferenças em relação aos pacientes com BRE próprio ou BRE induzido pela estimulação. Quando analisamos BRE próprio vs. BRD/BD e BRE induzido, os SRR mostraram menor incidência de BRE próprio (p = 0,043).
No grupo de pacientes com cardiomiopatia chagásica (11,2%) submetido à TRC, somente 15,3% tinham BRD/BD; 30,7% tinham ritmo de estimulação artificial e 54% tinham BRE. Somente um paciente com doença de Chagas evoluiu como SRR e de forma temporária, limitada à primeira avaliação.
Um paciente no grupo SRR perdeu comando do eletrodo do seio coronário durante o terceiro ano após implante, apresentando piora clínica e hemodinâmica. Após implante do novo eletrodo epicárdico, houve nova normalização da função ventricular esquerda e dos diâmetros diastólicos com 4 meses.
Dos 15 pacientes com completa normalização clínica e ecocardiográfica, somente dois foram observados tardiamente (no segundo ano de avaliação), enquanto entre os outros nove pacientes SRR, mas sem completa normalização de todos os parâmetros, cinco ocorreram tardiamente e dois de forma transitória, limitada ao primeiro ano de avaliação.
Em relação à função diastólica, dois pacientes desenvolveram grau II de disfunção diastólica e os demais, grau I. Todos os SRR evoluíram para grau I de insuficiência mitral. Nenhum paciente com completa normalização de FE, DDVE e CF migrou para o Grupo II durante o seguimento.
Três pacientes no SRR faleceram: um devido à câncer de mama, outro por infecção respiratória e outro foi transplantado por arritmia ventricular incessante e faleceu no pós-operatório.
Os SRR foram predominantemente pacientes do sexo feminino, com provável melhor estado nutricional, maior FE e menores DDVE. Pacientes com menor uso de altas doses de diuréticos de alça (≥ 80 mg furosemida ao dia) e maior grau de dissincronismo pré-implante mostraram tendência a resultados estatísticos significativos, quando comparados aos NSRR.
A cardiopatia menos avançada tem mostrado melhores resultados na TRC, sendo evidenciados bons resultados nos estudos recentes com pacientes em CF II, e resultados desapontadores em subanálises de pacientes em CF IV, particularmente quando internados ou dependentes de drogas vasoativas. O resultado deste estudo corrobora o de outros que também demonstraram padrões de hiper-resposta em cardiopatias menos avançadas.
No estudo MADIT-CRT (
Os pacientes com BRD + BD apresentaram super-resposta sem diferenças em relação ao BRE ou a pacientes com BRE induzido pela estimulação cardíaca. Quando analisamos o BRE convencional face dos demais padrões eletrocardiográficos (ramo direito e BRE induzido pelo MP), observamos menor chance dos SRR com BRE convencional. Tais resultados mostram diferenças em relação à literatura, que demonstra uma nítida vantagem do BRE clássico nos resultados da TRC. Entretanto, em relação a hiper-resposta ou super-resposta, os trabalhos não são consensuais nesta conclusão. Acreditamos que os pacientes do nosso estudo com BRD, por terem BD associados e QRS mais alargados (mediana de 160 ms), devem ter significativos graus de dissincronismo, o que poderia justificar a ausência de diferença. Outra razão pode ser em decorrência do menor número de pacientes analisados no nosso estudo, determinando uma limitação estatística.
Entretanto, em um estudo com 200 pacientes portadores de ICC, Haghjoo et al.
Até o momento, a maior parte do volume de informações que se tem acumulado, referente ao papel da TRC no tratamento da ICC, provém de estudos que avaliaram pacientes predominantemente com BRE. Os pacientes com BRD tiveram pouca representatividade nos ensaios clínicos (menos de 15%) e, portanto, pouco se pode inferir de forma definitiva, quanto à eficácia da ressincronização neste cenário.
Apesar das mudanças induzidas pela dissincronia serem propostas como condição essencial para a resposta à ressincronização, o efeito desta terapia pode ser mediado por outras vias, como o grau prévio de disfunção diastólica e de dilatação ventricular.
O remodelamento reverso do VE tem sido usado como padrão para definir resposta na maior parte dos novos estudos.
Quando se comparou a MCD vs. outras cardiopatias, observou-se, como descrito na literatura, maior chance de hiper-resposta na MCD. O grau de fibrose observado em pacientes com miocardiopatia isquêmica e chagásica poderia explicar tais achados. Porém, estes pacientes não foram submetidos previamente à avaliação de viabilidade cardíaca ou exames de ressonância magnética nuclear para confirmar tal hipótese. A cardiopatia chagásica tem sido implicada como menor grau de resposta na TRC, provavelmente relacionada a maior gravidade própria desta cardiopatia e maior incidência de BRD.
As razões para melhores respostas para o sexo feminino no grupo submetido à TRC e de melhores resultados para o sexo masculino para o grupo submetidos a implantes de desfibrilador interno têm levantado discussões na literatura, sem conclusões definitivas. Observamos também maior IMC no grupo de SRR, o que poderia refletir melhor estado nutricional e consequentemente cardiopatia menos avançada, mas as diferenças numéricas apresentadas são clinicamente difíceis de serem valorizadas, podendo ser reflexos de pequenas variações de retenção volêmica.
O uso de altas doses de diuréticos de alça tem se mostrado ser um marcador de gravidade na miocardiopatia, inclusive no grupo de pacientes submetidos à TRC, quando analisada antes do implante e também 1 ano após à TRC.
Em relação ao tempo de normalização da função cardíaca, a maior parte dos SRR apresentaram estes resultados no primeiro ano, tendo uma pequena taxa evoluído com leve piora nos parâmetros no segundo ano. Portanto, o padrão de SRR ocorre mais frequentemente nos primeiros 12 meses após a TRC, achado também observado em outros estudos.
A possibilidade de normalização da função cardíaca em 15 a 20% dos paciente submetidos à TRC tem sido uma achado intrigante e animador, considerando serem pacientes graves, e com prognóstico ruim a médio e longo prazo.
O estudo foi unicêntrico, envolveu uma população não volumosa de 147 pacientes submetidos à TRC e analisou 24 (16,3%) SRR. Não foram realizadas análise intra e interobservadores nas mensurações das variáveis eletrocardiográficas e ecocardiográficas. A análise de dissincronia foi realizada apenas em 46 pacientes, sem a possibilidade de análise estatística de subgrupos. Não foram realizados ajustes do intervalo atrioventricular (AV) pelo ecocardiograma após o implante. Não foram realizadas avaliações de viabilidade ou fibrose pela ressonância magnética antes do implante. Novas técnicas ecocardiográficas, como o
Os super-respondedores representaram 16,4% dos pacientes submetidos à terapia de ressincronização cardíaca, sendo 8,9% com normalização da classe funcional, diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo e fração de ejeção. Estes pacientes apresentavam cardiopatia de base menos avançada e sem diferenças em relação ao tipo de distúrbio de condução basal.
Pacientes com bloqueio de ramo direito associado a bloqueios divisionais esquerdos podem também evoluir com super-resposta. A cardiopatia chagásica teve menor probabilidade de super-resposta, mesmo com bloqueio do ramo esquerdo.
O presente estudo foi financiado por CAPES e FUNCAP.
Este artigo é parte de tese de Doutorado em Cardiologia pela Universidade de São Paulo e Universidade Federal do Ceará.