abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil JT7yprS3SYDrC8M8Dq3DwSC S0066-782X2012001500010 S0066-782X(12)09900600010 10.1590/S0066-782X2012005000107 Artigo Original Resistência ao clopidogrel: prevalência e variáveis associadas Silva Fabrício Braga da Almeida Junior Gustavo Luiz Gouvêa de Neno Augusto Kezen José Spelta Milena Godomiczer Alessandra Villela Renato Hellmuth Bruno Xavier Sergio Salles Lins Roberto Hugo da Costa Rio de Janeiro RJ Casa de Saúde São José Brasil RJ Universidade Federal do Rio de Janeiro Brasil 12 2012 99 6 1135 1141 31 01 2012 01 08 2012 10 02 2012 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

FUNDAMENTO: A dupla terapia antiagregante plaquetária com ácido acetilsalicílico e clopidogrel é pedra angular do tratamento de pacientes submetidos a angioplastia com implante de stents coronarianos. Todavia, parte desses pacientes, a despeito do uso de aspirina e clopidogrel, não se encontram eficazmente antiagregados, fenômeno conhecido como resistência aos antiagregantes plaquetários. A sua prevalência, assim como as condições a ela relacionadas são desconhecidas em nosso meio. OBJETIVO: Determinar a prevalência de resistência ao clopidogrel, assim como as variáveis a ela relacionadas. MÉTODOS: Pacientes admitidos para angioplastia eletiva em uso crônico de aspirina e clopidogrel entre janeiro de 2007 e janeiro de 2010. Uma hora após o procedimento, foi medida a agregação plaquetária utilizando a agregometria óptica com difosfato de adenosina 5 µmoles/l como agonista. Nesse momento, em um coorte transversal, determinou-se a prevalência de resistência ao clopidogrel, definida com um valor de agregação plaquetária > 43% e um modelo de regressão logística às variáveis a ela relacionadas. RESULTADOS: Foram analisados 205 pacientes (66,4 ± 11anos, 61,5% masculino). A prevalência de resistência ao clopidogrel foi 38,5% (IC95% 31,9 - 45,2%). O valor da glicemia (OR = 1,014 IC95% 1,004 - 1,023), infarto do miocárdio prévio (OR = 2,320 IC95% 1,1103 - 4,892) e a resposta terapêutica à aspirina (OR = 1,057 IC95% 1,017 - 1,099) foram as variavéis de associação independente à resistência ao clopidogrel. CONCLUSÃO: A prevalência de resistência ao clopidogrel foi alta. Glicemia, infarto agudo do miocárdio prévio e a resposta ao ácido acetilsalicílico foram variáveis a ela relacionadas. A melhor compreensão desse fenômeno se faz necessária frente às novas propostas de antiagregantes plaquetários.

 Inibidores da Agregação de Plaquetas Resistência a Medicamentos Stents Doença das Coronárias Angioplastia Coronária com Balão 27 11 2012

Resistência ao clopidogrel: prevalência e variáveis associadas

Fabrício Braga da SilvaI, II; Gustavo Luiz Gouvêa de Almeida JuniorI; Augusto NenoI; José KezenI; Milena SpeltaI; Alessandra GodomiczerI; Renato VillelaI; Bruno HellmuthI; Sergio Salles XavierI; Roberto Hugo da Costa LinsI

ICasa de Saúde São José, Rio de Janeiro, RJ – Brasil

IIUniversidade Federal do Rio de Janeiro, RJ – Brasil

Correspondência

RESUMO

FUNDAMENTO: A dupla terapia antiagregante plaquetária com ácido acetilsalicílico e clopidogrel é pedra angular do tratamento de pacientes submetidos a angioplastia com implante de stents coronarianos. Todavia, parte desses pacientes, a despeito do uso de aspirina e clopidogrel, não se encontram eficazmente antiagregados, fenômeno conhecido como resistência aos antiagregantes plaquetários. A sua prevalência, assim como as condições a ela relacionadas são desconhecidas em nosso meio.

OBJETIVO: Determinar a prevalência de resistência ao clopidogrel, assim como as variáveis a ela relacionadas.

MÉTODOS: Pacientes admitidos para angioplastia eletiva em uso crônico de aspirina e clopidogrel entre janeiro de 2007 e janeiro de 2010. Uma hora após o procedimento, foi medida a agregação plaquetária utilizando a agregometria óptica com difosfato de adenosina 5 µmoles/l como agonista. Nesse momento, em um coorte transversal, determinou-se a prevalência de resistência ao clopidogrel, definida com um valor de agregação plaquetária > 43% e um modelo de regressão logística às variáveis a ela relacionadas.

RESULTADOS: Foram analisados 205 pacientes (66,4 ± 11anos, 61,5% masculino). A prevalência de resistência ao clopidogrel foi 38,5% (IC95% 31,9 - 45,2%). O valor da glicemia (OR = 1,014 IC95% 1,004 - 1,023), infarto do miocárdio prévio (OR = 2,320 IC95% 1,1103 - 4,892) e a resposta terapêutica à aspirina (OR = 1,057 IC95% 1,017 - 1,099) foram as variavéis de associação independente à resistência ao clopidogrel.

CONCLUSÃO: A prevalência de resistência ao clopidogrel foi alta. Glicemia, infarto agudo do miocárdio prévio e a resposta ao ácido acetilsalicílico foram variáveis a ela relacionadas. A melhor compreensão desse fenômeno se faz necessária frente às novas propostas de antiagregantes plaquetários.

Palavras-chave: Inibidores da Agregação de Plaquetas; Resistência a Medicamentos; Stents; Doença das Coronárias; Angioplastia Coronária com Balão.

Introdução

A dupla terapia antiagregante plaquetária com aspirina e tienopiridínicos é pedra angular no tratamento de pacientes submetidos ao implante de stents coronarianos1. Embora tenha sido a droga inicial utilizada em associação à aspirina, a ticlopidina2 foi rapidamente substituída pelo clopidogrel em razão de melhor perfil de segurança e tolerabilidade3. Portanto, hoje, a despeito dos novos antiagregantes plaquetários, aspirina (81 a 300 mg/dia)4 e clopidogrel (75 mg/dia) é o esquema terapêutico mais utilizado após o implante de stents coronarianos.

Há alguns anos, sabe-se que a resposta antiagregante plaquetária do clopidogrel varia individualmente de acordo com uma série de fatores como: genéticos4, interações medicamentosas5,6, e condições clínicas como, por exemplo, o diabetes7. Essa inabilidade do clopidogrel em inibir a agregação plaquetária medida laboratorialmente é conhecida como resistência ao clopidogrel8. Independentemente da razão da resistência, o impacto prognóstico dessa condição já foi demonstrado em quatro metanálises9-12.

Apesar da importância prognóstica e do crescente interesse científico, de acordo com o nosso conhecimento, não há publicações nacionais que descrevam a ocorrência de resistência ao clopidogrel.

O objetivo deste trabalho é determinar a prevalência e as condições relacionadas a esse fenômeno em pacientes submetidos a angioplastia coronariana eletiva com implante de stents, pré-tratados com aspirina e clopidogrel.

Materiais e Métodos

Estudo de coorte transversal retrospectivo envolvendo os pacientes internados para angioplastia eletiva no período compreendido entre janeiro de 2007 e janeiro de 2010. Os critérios de inclusão foram uso de aspirina e clopidogrel por um período > 5 dias (autodeclaração), internação hospitalar no dia da angioplastia, sucesso angiográfico1 e medida de agregação plaquetária na primeira hora após a angioplastia. Foram excluídos pacientes em uso de anticoagulante oral ou outra droga antiagregante plaquetária, uso de inibidores da glicoproteína IIB/IIIA durante a angioplastia, contagem de plaquetas < 100.000 células/mm3 e Hematócrito < 30%.

Como parte de um protocolo institucional, os pacientes dentro da primeira hora após angioplastia eram submetidos à coleta de sangue para avaliação da agregação plaquetária, glicemia, hematócrito, plaquetas e creatinina. A função plaquetária foi quantificada pelo método de agregometria óptica em plasma rico em plaquetas (PRP) utilizando o agregomêtro de quatro canais Chronolog 470VS® (Chronolog, Havertown, PA, EUA). Esse método é até hoje o mais utilizado em estudos de resistência ao clopidogrel, e a despeito dos métodos mais recentes de avaliação da função plaquetária ainda continua sendo padrão-ouro13. Para medir o efeito terapêutico do clopidogrel foi utilizado como agonista o difosfato de adenosina na concentração de 5 µmoles/l (Chronolog, Havertown, PA, EUA). As fase pré-analítica e analítica seguiram todas as recomendações internacionais para medição da AgP14.

Foram considerados resistentes ao clopidogrel indivíduos com um valor de agregação plaquetária > 43%15. Foram analisadas as seguintes covariáveis: a) clinicodemográficas: idade, sexo, raça comorbidades (hipertensão arterial sistêmica; diabetes mellitus, dislipidemia, tabagismo ou ex-tabagismo, doença pulmonar obstrutiva crônica, infarto agudo do miocárdio (IAM) prévio, acidente vascular cerebral (AVC) prévio, angioplastia coronariana prévia (ATC), cirurgia de revascularização miocárdica prévia (CRVM) e insuficiência renal crônica dialítica, índice de massa corporal (IMC), medicamentos em uso (inibidores de bomba de prótons, estatinas e bloqueadores de canal de cálcio); b) intervencionistas: número de vasos abordados, vasos abordados, número de stents implantados, comprimento total dos stents e duração do procedimento c) laboratoriais: resposta terapêutica à aspirina medida pela agregometria óptica usando como agonista o ácido aracdônico na concentração 0,5 mg/ml (Helena Platelet Agreggation System, Helena Laboratories Corp, Beaumont, TX, EUA), glicemia, hematócrito, plaquetometria e clerance de creatinina. A resistência à aspirina foi determinada por uma valor igual ou supeior a 20%.

O uso do omeprazol e de estatinas lipofílicas (atorvastatina e sinvastatina) tem sido atribuído à resistência ao clopidogrel5,16. No intuito de avaliar um efeito diferente dessas drogas, inibidores de bomba de prótons de estatinas foram analisados agrupados e estratificados em omeprazol e outros, e estatinas lipofílicas e hidrofílicas (pravastatina e rosuvastatina) repectivamente.

Pela regra de eventos por variáveis para regressão binária logística17 e estimando uma prevalência de resistência ao clopidogrel de 45%15 para que haja possibilidade de incluir até oito variáveis no modelo multivariado, seriam necessários pelo menos 178 pacientes na amostra.

As variáveis contínuas foram expressas em média e desvio-padrão ou mediana e intervalo interquartil de acordo com a presença ou não de distribuição normal avaliada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. As variáveis categóricas foram expressas em percentual. Na análise univariada, a associação entre a resistência ao clopidogrel e as covariáveis foi feita por meio do teste t de Student ou "U" de Mann-Whitney para as contínuas, e teste qui-quadrado ou exato de Fisher para as categóricas. Para identificar associações independentes com a resistência ao clopidogrel, foi construído um modelo logístico multivariado tendo como variáveis independentes as que possuíram na análise univariada um valor de erro alfa < 10%. A significância estatística foi determinada por um valor de erro alfa menor que 5%. Toda a análise estatística foi feita por meio do software SPSS (Statistical Package for Social Sciences) modelo 17.0.

O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho-UFRJ, sob o número de registro 1120/11.

Resultados

No período analisado, 458 pacientes foram submetidos à angioplastia eletiva no serviço. Desses, 205 (44,7%) incluídos na análise. A Figura 1 resume as razões de exclusão dos pacientes. A média da agregação plaquetária foi 37 ± 16%. Setenta e nove pacientes foram considerados resistentes ao clopidogrel (38,5% IC95% 31,9 - 45,2%). A média de agregação plaquetária neste grupo foi 54 ± 7% contra 24,6 ± 12% nos não resistentes (p < 0,001). O Gráfico 1 ilustra essa diferença. Apenas 3,9% dos pacientes apresentaram resistência à aspirina e clopidogrel.

As características gerais da população e análise univariada são apresentadas na Tabela 1. O valor de glicemia, IAM prévio e a resposta a aspirina estiveram associadas à maior ocorrência de resistência (96,5 [IQ=88-112,3] versus 103 [IQ=95-130] p < 0,001; 15,1 x 26,6%, p = 0,043 e 4 [IQ=2-6] x 6 [IQ=4-12], p < 0,001, respectivamente para não resistentes e resistentes). Não houve associação entre o uso de inibidores de bomba de prótons (12,7 x 8,9%; p = 0,397) ou estatinas lipofílicas, atorvastatina e sinvastatina (56,3 x 46,8%; p = 0,375) e a resistência ao clopidogrel.

Na análise multivariada todas as três estiveram independentemente associadas à resistência ao clopidogrel. A Tabela 2 resume a análise multivariada.

Discussão

Nessa população, encontramos uma alta prevalência de resistência ao clopidogrel (38,5%), acima dos valores encontrados nas quatro metanálises: 33,29; 2510; 26,411; e 21%12.

Aradi9 faz uma análise de prevalência estratificada por método diagnóstico e contexto clínico. Quando selecionados estudos que incluíram pacientes estáveis em terapia crônica com clopidogrel, e cuja agregação plaquetária foi medida com agregometria por transmitância de luz (LTA) com ADP 5µmoles/l, considerando o valor de agregação máxima como definidor de resistência o resultado é extremamente semelhante: 37,5% (IC95% 30,9 - 44,1%)18,19. A grande variabilidade de prevalências de resistência ao clopidogrel encontradas na literatura pode, portanto, estar atribuída pela heterogeneidade de métodos de avaliação, esquemas terapêuticos e contextos clínicos estudados.

Glicemia, história de IAM e a resposta antiagregante à aspirina tiveram uma associação independente com a ocorrência de resistência ao clopidogrel.

Diabetes e controle glicêmico configuram na maioria dos estudos determinação de preditores de resistência ao clopidogrel20,21. Dentro da população diabética, alguns estudos demostram que o controle glicêmico, na maioria deles medido através da hemoglobina glicosilada, produz um efeito ainda mais deletério sobre o perfil de antiagregação plaquetária do que a própria doença22,23. Angiolillo e cols.24 evidenciaram que, em pacientes diabéticos em vigência de dupla terapia antiagregante plaquetária, um valor elevado de agregabilidade plaquetária aumenta o risco de eventos cardíacos maiores (OR = 3,96 IC95% 1,8 - 8,7).

Evidenciamos no entanto, a associação da ocorrência de resistência ao clopidogrel com o nível de glicemia (OR = 1,014; IC95% 1,004 - 1,023) e não com a presença de diabetes. Quando colocamos no modelo multivariado apenas os pacientes não diabéticos, o efeito se mantém (OR = 1,021 IC95% 1,007 - 1,036).

O risco cardiovascular é proporcional ao controle glicêmico independente do diagnóstico de diabetes. Em Selvin e cols.25, cada ponto percentual de HbA1c acima de de 4,6% possui um RR = 2,36 (IC95% 1,43 - 3,90) em pacientes não diabéticos. Embora não haja estudos que atribuam esse aumento de risco à hiperreatividade plaquetária ou resistência aos antiagregantes, isso é biologicamente plausível.

Outros autores também observaram uma correlação positiva entre a resistência ao clopidogrel e a resistência à aspirina. Gori e cols.26 usando uma metodologia de avaliação da agregação plaquetária semelhante à usada nesta pesquisa apresentaram um coeficiente de correlação de 0,536 (p < 0,001). Metade do pacientes resistentes ao clopidogrel também o eram em relação à aspirina. A ocorrência de dupla resistência foi preditor independente de trombose de stent e morte cardíaca.

Lev e cols.27, usando outro método de avaliação da agregação plaquetária, demonstraram que 47,4% dos pacientes resistente à aspirina também o eram em relação ao clopidogrel.

A presença de história prévia de IAM como uma das associações independentes à resistência ao clopidogrel é um achado exclusivo desta pesquisa. Todavia, Gurbel8 encontrou alguns dados que podem explicá-lo. Em seu trabalho, houve uma tendência a maior uso de inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) no grupo de pacientes resistentes (57 x 81%;p = 0,08). Ainda, houve uma diferença de 18% de pacientes com IAM prévio no grupo resistente em relação ao não resistente (44 x 26%). Em números absolutos, uma diferença maior que a encontrada nesta pesquisa (11,5%). Essa diferença não atingiu a significância estatística em virtude do pequeno tamanho amostral (n = 100). Pacientes com IAM prévio têm uma probabilidade maior de usar Ieca. Infelizmente não temos como provar essa hipótese, uma vez que o uso de Ieca não foi uma das variáveis coletadas.

De nosso conhecimento, este é o primeiro estudo nacional a determinar a prevalência e associações da resistência ao clopidogrel. Uma incorporação racional das novas estratégias de antiagregação plaquetária parte de uma melhor compreensão do valor clínico dessa condição em nosso meio.

Este estudo possui algumas limitações:

Desenho retrospectivo que dificultada o controle das variáveis;

Maioria absoluta de paciente de raça branca, o que dificulta a extrapolação desses resultados para outras raças;

A AgP pode aumentar até 7% logo após o implante de um stent28;

A melhora da AgP pode ser um efeito temporário. Um estudo recente sugere que o valor 30 dias após o implante de stent tem uma correlação melhor com eventos em longo prazo29;

Não houve uma avaliação genética dos pacientes no intuito de verificar outras causas de resistência;

Embora tendo sido feita da forma usual de investigação, o uso prévio de clopidogrel poderia ter sido feito por meio de questionário de adesão terapêutica;

Não avaliamos o uso de outras medicações já associadas com a resistência ao clopidogrel como losartana e derivados imidazólicos.

Conclusão

Nessa amostra encontramos uma elevada prevalência de resistência ao clopidogrel em pacientes que foram submetidos à angioplastia eletiva. O valor da glicemia, a história prévia de IAM e a reposta à aspirina estiveram independentemente associadas a essa condição.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de tese de mestrado de Fabrício Braga da Silva pela UFRJ.

Correspondência:

Fabrício Braga da Silva

Rua Oliveira Rocha, 47/203, Jardim Botânico

CEP 22461070, Rio de Janeiro, RJ – Brasil

E-mail:

fabriciobraga@uol.com.br,

fabriciobraga@cardiol.br

Artigo recebido 31/01/12

revisado em 10/02/12

aceito em 01/08/12

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BACKGROUND: The dual antiplatelet therapy with acetylsalicylic acid (ASA) and clopidogrel is the cornerstone of treatment for patients undergoing angioplasty with coronary stent implantation. However, some of these patients, despite the use of aspirin and clopidogrel, are not effectively anti-aggregated, a phenomenon known as resistance to antiplatelet agents. Its prevalence, as well as the conditions associated with it, is unknown in our country. OBJECTIVE: To determine the prevalence of clopidogrel resistance, as well as variables associated with it. METHODS: Patients admitted for elective angioplasty in chronic use of ASA and clopidogrel between January 2007 and January 2010 were studied. One hour after the procedure, platelet aggregation was measured using optical aggregometry with adenosine diphosphate 5 mmoles / l as agonist. At that moment, in a cross-sectional cohort, we determined the prevalence of clopidogrel resistance, defined as the value of platelet aggregation > 43% and a logistic regression model to the variables associated with it. RESULTS: A total of 205 patients were analyzed (66.4 ± 11 years, 61.5% males). The prevalence of clopidogrel resistance was 38.5% (95% CI: 31.9 - 45.2%). Blood glucose (OR = 1.014; 95%CI: 1.004 - 1.023), previous myocardial infarction (OR = 2.320; 95%CI: 1.1103 - 4.892) and therapeutic response to ASA (OR = 1.057; 95%CI: 1.017 - 1.099) were the variables independently associated with clopidogrel resistance. CONCLUSION: The prevalence of clopidogrel resistance was high. Glycemia, acute myocardial infarction and response to ASA were variables associated with it. A better understanding of this phenomenon is necessary considering the new antiplatelet aggregant agents.

 Platelet aggregation inhibitors drug resistance stents coronary disease angioplasty balloon coronary

Resistance to clopidogrel: prevalence and associate variables

Fabrício Braga da SilvaI,II; Gustavo Luiz Gouvêa de Almeida JuniorI; Augusto NenoI; José KezenI; Milena SpeltaI; Alessandra GodomiczerI; Renato VillelaI; Bruno HellmuthI; Sergio Salles XavierI; Roberto Hugo da Costa LinsI

ICasa de Saúde São José, Rio de Janeiro

IIUniversidade Federal do Rio de Janeiro, RJ – Brazil

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ABSTRACT

BACKGROUND: The dual antiplatelet therapy with acetylsalicylic acid (ASA) and clopidogrel is the cornerstone of treatment for patients undergoing angioplasty with coronary stent implantation. However, some of these patients, despite the use of aspirin and clopidogrel, are not effectively anti-aggregated, a phenomenon known as resistance to antiplatelet agents. Its prevalence, as well as the conditions associated with it, is unknown in our country.

OBJECTIVE: To determine the prevalence of clopidogrel resistance, as well as variables associated with it.

METHODS: Patients admitted for elective angioplasty in chronic use of ASA and clopidogrel between January 2007 and January 2010 were studied. One hour after the procedure, platelet aggregation was measured using optical aggregometry with adenosine diphosphate 5 mmoles / l as agonist. At that moment, in a cross-sectional cohort, we determined the prevalence of clopidogrel resistance, defined as the value of platelet aggregation > 43% and a logistic regression model to the variables associated with it.

RESULTS: A total of 205 patients were analyzed (66.4 ± 11 years, 61.5% males). The prevalence of clopidogrel resistance was 38.5% (95% CI: 31.9 - 45.2%). Blood glucose (OR = 1.014; 95%CI: 1.004 - 1.023), previous myocardial infarction (OR = 2.320; 95%CI: 1.1103 - 4.892) and therapeutic response to ASA (OR = 1.057; 95%CI: 1.017 - 1.099) were the variables independently associated with clopidogrel resistance.

CONCLUSION: The prevalence of clopidogrel resistance was high. Glycemia, acute myocardial infarction and response to ASA were variables associated with it. A better understanding of this phenomenon is necessary considering the new antiplatelet aggregant agents. (Arq Bras Cardiol. 2012; [online].ahead print, PP.0-0)

Keywords: Platelet aggregation inhibitors; drug resistance; stents; coronary disease; angioplasty, balloon, coronary.

Introduction

Dual antiplatelet therapy with aspirin and thienopyridines is a cornerstone in the treatment of patients undergoing coronary stent implantation1. Although it was the drug initially used in combination with aspirin, ticlopidine2 was quickly replaced by clopidogrel due to its better safety and tolerability profile3. Thus, currently, in spite of new antiplatelet agents, aspirin (81 to 300 mg/day)4 and clopidogrel (75 mg/day) is the most widely used regimen after coronary stent implantation.

For some years, it has been known that the antiaggregant response of clopidogrel varies individually according to a number of factors such as genetics4, drug interactions5,6 and clinical conditions such as diabetes7. The incapacity of clopidogrel to inhibit platelet aggregation measured at the laboratory is known as clopidogrel resistance8. Regardless of the reasons for resistance, the prognostic impact of this condition has been shown in four meta-analyses9-12.

Despite the prognostic importance and growing scientific interest, according to our knowledge, there are no national publications that have described the occurrence of clopidogrel resistance.

The objective of this study is to determine the prevalence and conditions related to this phenomenon in patients undergoing elective coronary angioplasty with stent implantation, pretreated with aspirin and clopidogrel.

Material and Methods

This was a cross-sectional retrospective cohort study of patients admitted for elective angioplasty in the period between January 2007 and January 2010. Inclusion criteria were use of aspirin and clopidogrel for a period > 5 days (self-reported), hospitalization on the day of angioplasty, angiographic success1 and platelet aggregation measurement in the first hour after angioplasty. Patients using oral anticoagulants or any other antiaggregant drugs, those using glycoprotein IIB/IIIA inhibitors during angioplasty, those with platelet count <100,000 cells/mm3 and hematocrit < 30% were excluded.

As part of an institutional protocol, patients within the first hour after angioplasty were submitted to blood sampling for assessment of platelet aggregation, blood glucose, hematocrit, platelets, and creatinine levels. Platelet function was quantified by the optical aggregometry method in platelet-rich plasma (PRP) using the four-channel aggregometer Chronolog ® 470VS (Chronolog, Havertown, PA, USA). This method is still currently the most widely used in studies of clopidogrel resistance, and in spite of more recent assessment methods of platelet function, still remains the gold standard13. Adenosine diphosphate (ADP) was used as agonist to measure the therapeutic effect of clopidogrel at a concentration of 5 mmoles/L (Chronolog, Havertown, PA, USA). The pre-analytical and analytical phases followed all international recommendations for measuring platelet aggregation (PA)14.

Individuals with PA value > 43% were considered resistant to clopidogrel15. The following variables were analyzed: a) clinical-demographic: age, sex, ethnicity, comorbidities (hypertension, diabetes mellitus, dyslipidemia, smoking or former smoking, chronic obstructive pulmonary disease, prior acute myocardial infarction (AMI), prior cerebrovascular accident (CVA), prior coronary angioplasty (CA), prior myocardial revascularization (CABG) and chronic renal failure requiring dialysis, body mass index (BMI), medications (proton pump inhibitors, statins and calcium channel blockers); b) interventionist: number of approached vessels, approached vessels, number of implanted stents, overall stent length and procedure duration; c) laboratory: therapeutic response to aspirin measured by optical aggregometry using arachidonic acid as agonist at a concentration of 0.5 mg/mL (Helena Platelet Aggregation System, Helena Laboratories Corp., Beaumont, TX, USA), glycemia, hematocrit, platelet count and creatinine clearance. Aspirin resistance was determined by a value > 20%.

The use of omeprazole and lipophilic statins (simvastatin and atorvastatin) has been attributed to clopidogrel resistance5,16. In order to evaluate a different effect of these drugs, proton pump inhibitors and statins were analyzed while grouped and stratified as omeprazole and others and lipophilic and hydrophilic statins (pravastatin and rosuvastatin), respectively.

Using the rule of events per variables for binary logistic regression17 and estimating a prevalence of clopidogrel resistance of 45%15 so that it would be possible to include up to eight variables in the multivariate model, the sample would have to include at least 178 patients.

Continuous variables were expressed as mean and standard deviation or median and interquartile range according to the presence or absence of normal distribution evaluated by the Kolmogorov-Smirnov test. Categorical variables were expressed as percentages. In the univariate analysis, the association between clopidogrel resistance and covariates was carried out using Student's t test or Mann-Whitney "U" test for continuous and Chi-square test or Fisher's exact test for categorical variables. To identify independent associations with clopidogrel resistance, multivariate logistic model was built using as independent variables the ones that had an alpha error value < 10% at the univariate analysis. The statistical significance was determined by an alpha error value < 5%. All statistical analysis was performed using the SPSS (Statistical Package for Social Sciences) release 17.0.

The project was approved by the Research Ethics Committee of Hospital Universitário Clementino Fraga Filho-UFRJ, registration # 1120/11.

Results

During the analyzed period, 458 patients underwent elective angioplasty at our service. Of these, 205 (44.7%) were included in the analysis. Figure 1 summarizes the reasons for patient exclusion. The mean platelet aggregation was 37 ± 16%. Seventy-nine patients were resistant to clopidogrel (38.5% 95% CI: 31.9 - 45.2%). The mean platelet aggregation in this group was 54 ± 7% vs. 24.6 ± 12% in the non-resistant group (p <0.001). Chart 1 illustrates this difference. Only 3.9% of patients showed resistance to aspirin and clopidogrel.

The general characteristics of the population and univariate analysis are shown in Table 1. The value of glycemia, previous AMI and response to aspirin were associated with greater occurrence of resistance (96.5 [IQ = 88-112.3] versus 103 [IQ = 95-130] p <0.001, 15.1 x 26.6%, p = 0.043 and 4 [IQ = 2-6] 6 x [IQ = 4-12], p <0.001, respectively for non-resistants and resistants). There was no association between use of proton pump inhibitors (12.7 x 8.9%, p = 0.397) or lipophilic statins, atorvastatin and simvastatin (56.3 x 46.8%, p = 0.375) and clopidogrel resistance.

In the multivariate analysis, all three were independently associated with resistance to clopidogrel. Table 2 summarizes the multivariate analysis.

Discussion

We observed a high prevalence of resistance to clopidogrel (38.5%) in this population, higher than the values found in the four meta-analyzes: 33.29, 2510, 26.411, and 21%12.

Aradi et al.9 analyzed the stratified prevalence through a diagnostic method and the clinical context. When selecting studies involving stable patients on chronic therapy with clopidogrel and whose platelet aggregation was measured with light transmission aggregometry (LTA) with ADP of 5 µmoles/L, considering the maximum aggregation value as defining resistance, the result is extremely similar: 37.5% (95% CI: 30.9 - 44.1%)18,19. The high variability in prevalence of clopidogrel resistance found in the literature may therefore be attributed to the heterogeneity of assessment methods, treatment regimens and clinical settings studied.

Glycemia, history of AMI and antiaggregant response to aspirin showed an independent association with the occurrence of clopidogrel resistance.

Diabetes and glucose control determine the predictors of clopidogrel resistance in most studies20,21. Within the diabetic population, some studies show that glycemic control, in most of them measured by glycosylated hemoglobin, has an even more deleterious effect on the antiplatelet therapy profile than the disease itself22,23. Angiolillo et al.24 showed that in diabetic patients receiving dual antiplatelet therapy, a high value of platelet aggregation increases the risk of major cardiac events (OR = 3.96 95% CI: 1.8 - 8.7).

We, however, observed an association between the occurrence of clopidogrel resistance and blood glucose level (OR = 1.014, 95% CI: 1.004 - 1.023) and not with the presence of diabetes. The effect remains when only nondiabetic patients are included in the multivariate model (OR = 1.021 95% CI: 1.007 - 1.036).

Cardiovascular risk is related to glycemic control, regardless of diabetes diagnosis. In the study by Selvin et al.25, each percentage point of HbA1c > 4.6% has a RR = 2.36 (95% CI: 1.43 - 3.90) in nondiabetic patients. Although there are no studies that attribute the increased risk to platelet hyperreactivity or antiplatelet resistance, this is biologically plausible.

Other authors also observed a positive correlation between resistance to clopidogrel and aspirin resistance. Gori et al.26, using a platelet aggregation assessment method similar to that used in this study, showed a correlation coefficient of 0.536 (p < 0.001). Half of clopidogrel-resistant patients were also resistant to aspirin. The occurrence of dual resistance was an independent predictor of stent thrombosis and cardiac death.

Lev et al.27, using another method for platelet aggregation assessment, showed that 47.4% of patients resistant to aspirin were also clopidogrel-resistant.

The presence of a previous history of AMI as one of the independent associations with clopidogrel resistance is a unique finding of this study. However, Gurbel et al.8 found some data that might explain it. In their study, there was a trend toward greater use of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors in resistant patients (57 vs. 81%, p = 0.08). Moreover, there was a difference of 18% of patients with previous AMI in the resistant group, when compared to the non-resistant one (44 x 26%). In absolute numbers, this represents a difference greater than that found in this study (11.5%). This difference did not reach statistical significance due to the small sample size (n = 100). Patients with prior AMI have a higher likelihood of using ACE inhibitors. Unfortunately we cannot prove this hypothesis, as the use of ACE inhibitors was not one of the analyzed variables.

To our knowledge, this is the first national study to determine the prevalence and associations of clopidogrel resistance. A rational incorporation of new antiplatelet aggregation strategies starts with a better understanding of the clinical significance of this condition in our country.

This study has some limitations:

• Retrospective design that hinders variable control;

• Absolute majority of the patients were Caucasian, making it difficult to extrapolate these results to other ethnicities;

• PA can increase up to 7% immediately after stent implantation28;

• PA improvement may be a temporary effect. A recent study suggests that the value 30 days after stent implantation has a better correlation with long-term events29;

• There was no genetic evaluation of patients in order to assess other causes of resistance;

• Although it was carried out in the usual investigation format, the prior use of clopidogrel could have been assessed through an adherence questionnaire;

• We did not evaluate the use of other medications already associated with clopidogrel resistance, such as losartan and imidazole derivatives.

Conclusion

In this sample we found a high prevalence of clopidogrel resistance in patients who underwent elective angioplasty. The levels of blood glucose, history of previous AMI and response to aspirin were independently associated with this condition.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the master thesis submitted by Fabrício Braga da Silva, from UFRJ.

References