FUNDAMENTO: Os peptídeos natriuréticos são liberados pelo coração em resposta ao estresse da parede. OBJETIVO: As concentrações de NT-Pro-BNP em pacientes com Fluxo Lento Coronariano (FLC) foram avaliadas antes e depois do teste de exercício e comparados com os valores dos controles saudáveis. MÉTODOS: A população do estudo foi de 34 pacientes com FLC [22 homens (64,7%), com idade 51,0 ± 6,2 anos], e 34 indivíduos normais com artérias coronarianas normais [21 homens (61,8%), com idade 53,2 ± 6,6 anos]. As taxas de fluxo coronariano dos pacientes e controles foram determinadas pelo escore TIMI Trombólise no Infarto do Miocárdio (Thrombolysis in Myocardial Infarction). As amostras de sangue foram coletadas em repouso e após o teste ergométrico. RESULTADOS: As concentrações basais de NT-Pro-BNP nos pacientes com FLC foram superiores às dos indivíduos-controle (NT-Pro-BNP: 49,7 ± 14,2 pg/mL vs. 25,3 ± 4,6 pg/mL p <0,0001, respectivamente), e essa diferença entre os grupos aumentou após o teste de exercício (NT-Pro-BNP: 69,5 ± 18,6 pg/mL vs. 30,9 ± 6,4 pg/mL, p <0,0001). No grupo FLC após o exercício, a concentração de NT-Pro-BNP em 15 pacientes com angina foi maior do que aqueles sem angina (76,8 ± 17,8 pg/mL vs. 63,8 ± 17,5 pg/mL, p = 0,041).A concentração de NT-Pro-BNP em 11 pacientes com infradesnivelamento do segmento ST foi também maior do que aqueles sem infradesnivelamento do segmento ST (82,4 ± 17,3 pg/mL vs. 63,3 ± 16,1 pg/mL, p = 0,004). Os aumentos na mediana pós-exercício no NT-Pro-BNP (Δ NT-Pro-BNP) foram maiores no grupo FLC do que no grupo de controle (Δ NT-Pro-BNP: 19,8 ± 7,7 pg/mL vs. 5,7 ± 4,5 pg/mL, p < 0,0001). CONCLUSÃO: Os resultados deste estudo sugerem que pode haver uma ligação fisiopatológica importante entre a gravidade do FLC (microvascular ou disfunção da artéria coronária epicárdica) e o nível de circulação de NT-Pro-BNP em pacientes com FLC.
Níveis NT-Pro-BNP e resposta ao exercício em pacientes com fluxo lento coronariano
IMedisina Hospital, Department of Cardiology, Van – Turquia
IIUniversity of Mersin, Department of Cardiology, Mersin – Turquia
IIIUniversity of Mersin, Department of Biochemistry, Mersin – Turquia
IVMedical Park Hospital, Department of Cardiology, Mersin – Turquia
Aproximadamente 10%-20% dos pacientes com angina do peito típica têm artérias coronárias normais, e a maioria desses pacientes tem a síndrome X1,2. No entanto, a síndrome X é um grupo heterogêneo que inclui o Fluxo Lento Coronariano (FLC)3. O FLC é caracterizado pela opacificação tardia das artérias coronárias epicárdicas sem doença oclusiva. Desde sua primeira descrição por Tambe e cols.4, em 1972, embora a disfunção endotelial e vasomotora, disfunção microvascular e doença das pequenas artérias coronárias foram consideradas FLC4-7, a etiopatogenia do FLC ainda não está bem elucidada.
Os peptídeos natriuréticos são uma família de neuro-hormônios quimicamente relacionados, produzidos predominantemente no coração. O peptídeo natriurético tipo B (BNP), que tem ação diurética, vasodilatadora e antagonista da renina-angiotensina-aldosterona, é sintetizado como um pró-hormônio de 108 aminoácidos denominado proBNP. Após a secreção, o pró-peptídeo se divide no seu BNP biologicamente ativo e os restantes, em NT-Pro-BNP. É segregado especialmente na parede ventricular em resposta a aumentos no estresse da parede8,9. Em situações normais, a produção cardíaca e concentração plasmática de NT-pro-BNP é muito baixa. O estimulante mais significativo para a secreção cardíaca de NT-pro-BNP é a tensão nos miócitos cardíacos10,11. Um grande número de estudos tem revelado que o nível plasmático de BNP e o fragmento aminoterminal inativo do seu pró-hormônio (fragmento N-terminal do peptídeo natriurético tipo B pró-hormônio [NT-pro-BNP]) são elevados em uma variedade de anormalidades estruturais e funcionais ventriculares, direita e esquerda, como a Doença Arterial Coronariana (DAC), doença valvar importante e insuficiência cardíaca12-17.
O presente estudo teve como objetivo investigar as concentrações plasmáticas de NT-Pro-BNP de pacientes com FLC, antes e depois do teste ergométrico, porque, até onde nosso conhecimento alcança, não há nenhum estudo que tenha avaliado as concentrações de NT-pro-BNP em repouso e após o exercício, em pacientes com FLC.
Trinta e quatro pacientes com FLC comprovado angiograficamente, mas com artérias coronárias epicárdicas normais, e 34 indivíduos sadios com coronárias angiograficamente normais, sem irregularidades luminais como grupo controle, foram selecionados de pacientes submetidos a angiografia coronariana por causa de sintomas típicos e quase típicos de angina. Nenhum dos indivíduos-controle tinha história de doença cardiovascular ou outra doença sistêmica, e todos eles apresentavam ecocardiografias e testes ergométricos normais. Pacientes com alguma das seguintes doenças ou distúrbios associados foram excluídos: doença valvar cardíaca e/ou miocárdica, disfunção sistólica e/ou diastólica, doença ou dilatação atrial, arritmia cardíaca, como fibrilação atrial, hipertrofia ventricular esquerda e contraindicação para o teste ergométrico. Uma vez obtido o consentimento informado, toda a medicação concomitante foi interrompida por pelo menos cinco meias-vidas antes do teste. O estudo foi realizado de acordo com os princípios da Declaração de Helsinki e aprovado pelo Comitê de Ética em Investigação da Faculdade de Medicina da Universidade de Mersin.
Para a medição quantitativa do fluxo sanguíneo coronariano, o tempo decorrido desde o aparecimento do agente de contraste até atingir a extremidade distal das artérias coronárias em termos de contagem de quadros foi considerado o escore TIMI18. Depois disso, a contagem final foi subtraída da inicial e o escore TIMI exato foi calculado para a artéria em questão. Os valores de corte para os escores TIMI foram tomados a partir do estudo de Gibson e cols.18, em que 78 artérias coronárias normais foram avaliadas. Os valores de corte, em razão do período de tempo necessário para a visibilização normal das artérias coronárias, foram de 36,2 ± 2,6 quadros para a artéria coronária Descendente Anterior Esquerda (DAE), 22,2 ± 4,1 quadros para a artéria coronária Circunflexa Esquerda (CxE), e 20,4 ± 3 quadros para a Artéria Coronariana Direita(ACD).
Foi proposto que o escore TIMI para a DAE fosse 1,7 vez mais elevado do que o da CxE e o da ACD. No estudo de Gibson e cols18, a razão dada para essa diferença era que a DAE é de 1,5 vez mais longa que a ACD, e 1,6 vez mais longa que a CxE, do ponto de vista anatômico. Por conseguinte, a contagem o escore TIMI foi dividida por 1,7 quando era o caso da DAE, para a correção ajustada. O valor de corte corrigido para a DAE foi de 21,1 ± 1,5 quadros. Todos os valores obtidos acima desses limiares foram considerados FLC no nosso estudo. O escore TIMI foi determinado separadamente por dois cardiologistas e, no caso de conflito, os quadros foram submetidos a um terceiro. Todos os escores TIMI foram medidos nas projeções correspondentes usando Tecnologia Medcon Telemedicine (versão 1.900, Israel).
Os testes ergométricos de esforço máximo, com 12 derivações, foram realizados utilizando protocolos-padrão de esteira ergométrica consistentes com as diretrizes da American Heart Association19, com todos os medicamentos interrompidos por pelo menos cinco meias-vidas antes da avaliação. Os pacientes foram estimulados a fazer o seu esforço máximo, mas não para permitir que a angina atingisse níveis mais elevados dos experimentados anteriormente. Os resultados foram analisados e relatados usando um banco de dados informatizado (EXTRA; Mosby Publishers; Chicago, IL, EUA)20. A resposta do segmento ST considerado foi o infradesnivelamento do segmento ST mais horizontal ou descendente, em qualquer derivação, exceto na aVR, durante o exercício ou recuperação. Uma resposta anormal foi definida como
As amostras de sangue de repouso e pós-exercício foram analisadas em lotes para NT-pro-BNP utilizando um imunoensaio por eletroquimioluminescência (Roche Diagnostics, ManheimGmbH, Alemanha), em autoanalizador de hormônios E-170.
A análise estatística foi realizada utilizando o software SPSS (versão 15.0, SPSS Inc, Chicago, IL, EUA). As variáveis contínuas foram expressas como média ± DP. As variáveis categóricas foram expressas como porcentagens. O teste de Kolmogorow-Smirnov foi utilizado para investigar se a distribuição das medições era normal ou não. Para comparar os dois grupos de acordo com as mudanças após o exercício, nas variáveis que apresentaram distribuição normal e de acordo com medições antes e após o exercício, o teste t independente foi utilizado. Em contraste, para as variáveis que não apresentavam distribuição normal, foi usado o teste U de Mann-Whitney. O teste t independente também foi usado para comparar os paciente, com e sem dor precordial, bem como para compará-los em relação a com infradesnivelamento do segmento ST e sem infradesnivelamento do segmento ST. O teste t pareado foi utilizado para determinar a significância das alterações observadas antes e após exercício em ambos, pacientes e controles. As relações lineares entre as medidas em pacientes e controles foram analisadas pela correlação de Pearson. Todos os testes de hipótese foram de duas caudas. Um valor de p < 0,05 foi considerado significativo.
As características clínicas dos grupos de pacientes e controles se apresentam na
Os níveis plasmáticos basais de NT-Pro-BNP em pacientes com FLC foram significativamente mais elevados do que os dos indivíduos-controle. Os níveis plasmáticos pós-exercício de NT-Pro-BNP em pacientes com FLC também foram superiores. Os aumentos na mediana pós-exercício no NT-Pro-BNP (Δ NT-Pro-BNP) foram maiores no grupo FLC do que no grupo de controle (Δ NT-Pro-BNP: 19,8 ± 7,7 pg/mL
O teste ergométrico foi interrompido por causa de dor precordial e infradesnivelamento do segmento ST em 15 pacientes com FLC. Desses, 11 tiveram a dor precordial e infradesnivelamento do segmento ST, e 4 tinham apenas dor precordial. Os controles completaram todo o protocolo e nenhum deles apresentou alterações do segmento ST, taquiarritmias ou dor precordial durante o procedimento. A frequência cardíaca máxima de exercício, pressão arterial sistólica de exercício máxima e o produto frequência-pressão foram significativamente maiores no grupo controle do que no grupo de pacientes. Os parâmetros de exercício de ambos os grupos estão resumidos na
Os resultados do nosso estudo têm três achados principais: 1) A concentração plasmática de NT-Pro-BNP foi maior em pacientes com FLC do que em um grupo semelhante de indivíduos-controle; 2) As diferenças nas concentrações de NT-Pro-BNP entre os dois grupos tornou-se maior após o teste ergométrico, como resultado de um aumento significativo no NT-Pro-BNP em pacientes com FLC; 3) No grupo FLC, as concentrações de NT-Pro-BNP em pacientes com angina e infradesnivelamento do segmento ST foram maiores do que aqueles sem angina e infradesnivelamento do segmento ST, após o teste ergométrico.
O FLC é um achado angiográfico definido como o movimento lento do contraste ao longo do lúmen coronariano em ausência de estenose coronariana epicárdica. Embora o mecanismo subjacente não seja conhecido com exatidão, muitos autores afirmam que o FLC está estreitamente relacionado com a doenças microvasculares e macrovasculares, e tem um processo dinâmico1-7,21-23. Mosseri e cols.6 estudaram seis pacientes que sofriam de angina de peito, mas com as principais artérias coronárias angiograficamente normais, e concluíram que a biopsia endomiocárdica direita revelou pequenas artérias coronárias patológicas, com hiperplasia fibromuscular, hipertrofia da média, proliferação miointimal e degeneração endotelial. Além disso, Mangieri e cols.7 avaliaram amostras de biopsia ventricular esquerda em 10 pacientes com FLC, nenhum dos quais tinha doença cardíaca ou sistêmica, e encontraram espessamento endotelial devido a edema celular, lesão capilar e diminuição do diâmetro luminal. Contudo, Van Lierde e cols.21 demonstraram velocidade de fluxo sanguíneo extremamente lenta, confirmada através de Doppler intracoronariano em pacientes com FLC, mas com reserva de fluxo coronariano e fluxo sanguíneo coronariano dentro da faixa normal, e esses resultados sugerem que o FLC pode não ser sempre uma doença microvascular. Eles especularam que o FLC pode ser causado por doença na artéria epicárdica, como ectasia coronariana. Alguns investigadores demonstraram recentemente que a área média+íntima estava difusamente espessada ao longo de uma artéria coronária particular, em pacientes com FLC, usando ultrassonografia intravascular. Eles mostraram a presença de aterosclerose prematura difusa, que não causa irregularidades luminais na angiografia coronariana nesse grupo pacientes22,23. Em consequência, o FLC provavelmente prepara um ambiente apropriado para o alongamento dos miócitos, devido à fisiopatologia subjacente. Em um estudo anterior, Foote e cols.15 compararam 74 pacientes com DAC com 21 voluntários saudáveis (com funções normais do ventrículo esquerdo) em termos de níveis de repouso de NT-Pro-BNP e BNP. Eles descobriram que pacientes com DAC conhecida tiveram maiores níveis de NT-Pro-BNP do que os indivíduos normais, sem DAC, em repouso. Novamente, em outro estudo, foi demonstrado que os níveis de NT-Pro-BNP eram 4 vezes maiores em pacientes com DAC do que indivíduos-controle16. Outro estímulo crucial para a secreção de NT-Pro-BNP cardíaco é a hipóxia, a qual, independentemente da tensão, pode também induzir a liberação do peptídeo24. De fato, Beltrame e cols.25 revelaram que a saturação de oxigênio no seio coronariano, em repouso, foi baixa em comparação com indivíduos-controle, refletindo um tônus vasomotor coronariano aumentado, em repouso, em vasos coronarianos de resistência em pacientes com FLC. Essas informações podem ser importantes para explicar por que os pacientes com FLC têm níveis maiores de NT-Pro-BNP do que os indivíduos-controle em repouso. Até agora, uma associação entre o FLC e os níveis de NT-Pro-BNP foi mostrada em um só estudo, em que os níveis de NT-Pro-BNP foram significativamente maiores em pacientes com FLC do que os indivíduos-controle26, e eles concluíram que essa associação pode sugerir um baixo grau de inflamação crônica em pacientes com FLC. Assim, no estado pré-exercício, presenças de disfunção microvascular, doença arterial coronariana epicárdica, hipóxia e inflamação crônica podem atuar em conjunto no aumento da concentração de NT-Pro-BNP em pacientes com FLC.
Um dos achados importantes observados em nosso estudo foi o aumento dos níveis de NT-Pro-BNP após o exercício, em pacientes com FLC. Os efeitos da estimulação adrenérgica, como o exercício, no tônus microvascular coronariano são controversos. O estresse provocado pelo exercício físico induz um aumento de apenas 10% na concentração plasmática de NT-Pro-BNP em condições normais15. Mas, em condições patológicas, tais como a disfunção endotelial, o exercício pode dar origem a um aumento significativo do nível de NT-Pro-BNP. O aumento da estimulação simpática pode causar constrição microvascular anormal27 e promover o fluxo coronariano indiretamente através da vasodilatação metabólica secundária, até um aumento na frequência cardíaca e contractilidade miocárdica28 e, parcialmente, a vasodilatação endotélio-dependente29. Por sua vez, ele pode ter ação tanto vasoconstritora direta e vasodilatadora através da estimulação de receptores α e β, respectivamente29. O efeito resultante é provável que dependa do estado fisiopatológico das pequenas artérias coronarianas. A disfunção endotelial nas pequenas artérias coronarianas (concentrações de ET-1 aumentadas) em pacientes com angina e arteriografia coronariana normal pode aumentar a resistência coronariana e, consequentemente, conduzir a isquemia miocárdica22,30,31. Depois disso, a isquemia pode dar origem a disfunção sistólica e diastólica transitória do ventrículo esquerdo (VE), e pode também ocorrer um aumento na tensão da parede diastólica final do VE, conduzindo assim a uma elevação extrema dos níveis de NT-Pro-BNP. Além disso, alguns hormônios, tais como angiotensina II, catecolaminas, e endotelina-1, podem ainda aumentar a secreção de NT-proBNP através de mecanismos parácrinos e possivelmente endócrinos10,11,14. Estudos anteriores22,31 mostram que a endotelina-1 (ET-1) é maior e a concentração de NO é menor em pacientes com FLC do que em um grupo correspondente de indivíduos-controle, com fluxo coronariano normal, e que a disfunção endotelial pode ser de grande importância na etiopatogenia do FLC. De acordo com esses dados, é razoável afirmar que a ativação do sistema endócrino e a isquemia, através dos mecanismos discutidos antes, poderiam ser um fator importante de disparo dos elevados níveis de NT-Pro-BNP em pacientes com FLC após o teste ergométrico.
Outro achado importante em nosso estudo foi que os pacientes com angina e infradesnivelamento do segmento ST apresentaram maiores concentrações de NT-Pro-BNP do que aqueles sem angina e infradesnivelamento do segmento ST, após o teste ergométrico, em pacientes com FLC. Além disso, embora não haja correlação entre o escore TIMI e as concentrações de NT-Pro-BNP em ambos os grupos, encontramos uma correlação negativa entre o produto frequência-pressão de exercício e concentrações de NT-Pro-BNP pós-exercício, no grupo de FLC. O consumo de oxigênio do miocárdio está correlacionado com o produto frequência-pressão (frequência cardíaca x pressão arterial sistólica). Assim, a incapacidade de fornecer oxigênio ao miocárdio, quando a demanda é elevada, pode resultar em eventos cardiovasculares importantes, tais como isquemia miocárdica transitória, levando a níveis aumentados de NT-Pro-BNP. Até recentemente, um estudo examinou os efeitos do exercício sobre os níveis de NT-Pro-BNP e/ou BNP em pacientes com DAC, em que os aumentos da mediana pós-exercício nos NT-Pro-BNP e BNP foram maiores no grupo isquêmico do que no grupo não isquêmica15, um achado consistente com os resultados do presente estudo. Ndrepepa e cols.16 demonstraram que as concentrações de NT-Pro-BNP são elevadas em todo o espectro de DAC e paralelas à gravidade clínica ou angiográfica da DAC. Do mesmo modo, Sabatine e cols.17 também determinaram que a isquemia miocárdica transitória foi associada com um aumento imediato no níveis de circulação de BNP, em menor grau, dos níveis de NT-Pro-BNP, e que o grau de aumento foi proporcional à gravidade da isquemia. Com base nessas opiniões, considera-se geralmente que a gravidade da isquemia causada pelo exercício pode estar estreitamente relacionada com um aumento na tensão ou lesão da parede ventricular, assim contribuindo para a indução de NT-Pro-BNP em pacientes com FLC.
Algumas das principais limitações deste estudo foram que o tamanho total da amostra é pequeno, e os parâmetros hemodinâmicos, como débito cardíaco, pressão de oclusão da artéria pulmonar, pressão diastólica final do ventrículo esquerdo e a pressão atrial direita não foram medidos por aspectos éticos. Além disso, outra limitação foi que os níveis de peptídeo natriurético atrial (ANP) não puderam ser medidos simultaneamente com os níveis de NT-Pro-BNP. Estudos com amostras maiores são necessários para confirmar nossos achados.
Descobrimos que pacientes com FLC apresentam níveis aumentados de NT-Pro-BNP antes e depois do exercício, em comparação com indivíduos-controle. Nosso estudo também demonstrou que pacientes com FLC, com angina e infradesnivelamento do segmento ST durante o teste ergométrico apresentaram maiores concentrações de NT-Pro-BNP do que aqueles sem angina e infradesnivelamento do segmento ST. Esses achados podem sugerir uma ligação fisiopatológica importante entre a gravidade da FLC (microvascular ou disfunção da artéria coronária epicárdica) e o nível de circulação de NT-Pro-BNP, nesse grupo de pacientes. O presente estudo pode ser de grande valor, pois pela primeira vez é demonstrada tal associação fisiopatológica.
Não há conflito potencial de interesses.
Não houve fontes de financiamento externas para este estudo.
Este estudo não está associado a nenhum programa de pós-graduação.
1. Kemp HG, Kronmal RA, Vlietstra RE, Frye RL. Seven year survival of patients with normal or near normal coronary arteriograms: a CASS registry study. J Am Coll Cardiol. 1986;7(3):479-83.
2. Kemp HG Jr. Left ventricular function in patients with the anginal syndrome and normal coronary arteriograms. Am J Cardiol. 1973;32(3):375-6.
3. Voelker W, Euchaner U, Dittmann H, Karsch KR. Long-term clinical course of patients with angina and angiographically normal coronary arteries. Clin Cardiol. 1991;14(4):4307-11.
4. Tambe AA, Demany MA, Zimmerman HA, Mascarenhas E. Angina pectoris and slow flow velocity of dye in coronary arteries: a new angiographic finding. Am Heart J. 1972;84(1):66-71.
5. Gunes Y, Gumrukcuoglu HA, Akdag S, Simsek H, Sahin M, Tuncer M. Vascular endothelial function in patients with slow coronary flow and the effects of Nebivolol. Arq Bras Cardiol. 2011;97(4):275-80.
6. Mosseri M, Yarom R, Gotsman MS, Hasin Y. Histologic evidence for small vessel coronary artery disease in patients with angina pectoris and patent large coronary arteries. Circulation. 1986;74(5):964-72.
7. Mangieri E, Macchiarelli G, Ciavolella M, Barilla F, Avella A, Martinotti A, et al. Slow coronary flow: clinical and histopathological features in patients with otherwise normal epicardial coronary arteries. Cathet Cardiovasc Diagn. 1996;37(4):375-81.
8. Munagala VK, Burnett JC, Redfield MM. The natriuretic peptides in cardiovascular medicine. Curr Probl Cardiol. 2004;29(12):707-69.
9. Yeo KT, Lee HK, Wong KC, Foote RS. Can exercise-induced changes in B-type natriuretic peptides be used to detect cardiac ischemia? J Card Fail. 2005;11(5 Suppl):S59-64.
10. Kuwahara K, Saito Y, Ogawa Y, Tamura N, Ishikawa M, Harada M, et al. Interaction of myocytes and nonmyocytes is necessary for mechanical stretch to induce ANP/BNP production in cardiocyte culture. J Cardiovasc Pharmacol. 1998;31(Suppl 1):S357-9.
11. Bruneau BG, Piazza LA, De Bold AJ. BNP gene expression is specifically modulated by stretch and ET-1 in a new model of isolated rat atria. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 1997;273(6 Pt 2):H2678-86.
12. Yasue H, Yoshimura M, Sumida H, Kikuta K, Kugiyama K, Jougasaki M, et al. Localization and mechanism of secretion of B-type natriuretic peptide in comparison with those of A-type natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart failure. Circulation. 1994;90(1):195-203.
13. Ikeda T, Matsuda K, Itoh H, Shirakami G, Miyamoto Y, Yoshimasa T, et al. Plasma levels of brain and atrial natriuretic peptides elevate in proportion to left ventricular end systolic wall stress in patients with aortic stenosis. Am Heart J. 1997;133(3):307-14.
14. Magga J, Marttila M, Mantymaa P, Vuolteenaho O, Ruskoaho H. Brain natriuretic peptide in plasma, atria, and ventricles of vasopressin and phenylephrine-infused conscious rats. Endocrinology. 1994;134(6):2505-15.
15. Foote RS, Pearlman JD, Siegel AH, Yeo KT. Detection of Exercise-Induced Ischemia by Changes in B-type natriuretic peptides. J Am Coll Cardiol. 2004;44(10):1980-7.
16. Ndrepepa G, Braun S, Mehilli J, von Beckerath N, Vogt W, Schomig A, et al. Plasma levels of n-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with coronary artery disease and relation to clinical presentation, angiographic severity, and left ventricular ejection fraction. Am J Cardiol. 2005;95(5):553-7.
17. Sabatine MS, Morrow DA, de Lemos JA, Omland T, Desai MY, Tansyevic N, et al. Acute changes in circulating natriuretic peptide levels in relation to myocardial ischemia. J Am Coll Cardiol. 2004;44(10):1988-95.
18. Gibson CM, Cannon CP, Daley WL, Dodge JT Jr, Alexandr B Jr, Marble SJ, et al. TIMI frame count: a quantitative method of assessing coronary artery flow. Circulation. 1996;93(5):879-88.
19. Fletcher GF, Balady G, Froelicher VF, Hartley LH, Haskell WL, Pollock ML. Exercise standards: a statement for health care professionals from the American Heart Association Writing Group. Circulation. 1995;91(2):580-615.
20. Shue P, Froelicher V. Extra: an expert system for exercise reporting. J Noninvasive Test. 1998;II-4:21-7.
21. Van Lierde J, Vrolix M, Sionis D, De Geest H, Piessens J. Lack of evidence for small vessel disease in a patient with 'slow dye progression' in the coronary arteries. Cathet Cardiovasc Diagn. 1991;23(2):117-20.
22. Pekdemir H, Polat G, Cin VG, Camsari A, Cicek D, Akkus MN, et al. Elevated plasma endothelin-1 levels in coronary sinus during rapid right atrial pacing in patients with slow coronary flow. Int J Cardiol. 2004;97(1):35-41.
23. Cin VG, Pekdemir H, Camsari A, Cicek D, Akkus MN, Parmaksyz T, et al. Diffuse intimal thickening of coronary arteries in slow coronary flow. Jpn Heart J. 2003;44(6):907-19.
24. Hopkins WE, Chen Z, Fukagawa NK, Hall C, Knot HJ, LeWinter MM. Increased atrial and brain natriuretic peptides in adults with cyanotic congenital heart disease: enhanced understanding of the relationship between hypoxia and natriuretic peptide secretion. Circulation. 2004;109(23):2872-7.
25. Beltrame JF, Limaye SB, Wuttke RD, Horowitz JD. Coronary hemodynamic and metabolic studies of the coronary slow flow phenomenon. Am Heart J. 2003;146(1):84-90.
26. Madak N, Nazlı Y, Mergen H, Aysel S, Kandaz M, Yanik E, et al. Acute phase reactants in patients with coronary slow flow phenomenon. Anadolu Kardiyol Derg. 2010;10(5):416-20.
27. Cordero DL, Cagin NA, Natelson BH. Neurocardiology update: Role of the nervous system in coronary vasomotion. Cardiovasc Res. 1995;29(3):319-28.
28. Feigl EO. Adrenergic control of transmural coronary blood flow. Basic Res Cardiol. 1990;85 Suppl I:167-76.
29. Zehier AM, Drexler H, Wollschlaeger H, Saurbier B, Just H. Coronary vasomotion in response to sympathetic stimulation in humans: Importance of the functional integrity of the endothelium. J Am Coll Cardiol. 1989;14(5):1181-90.
30. Kaski JC, Cox ID, Crook JR, Salomone OA, Fredericks S, Hann C, et al. Differential plasma endothelin concentrations in subgroups of patients with angina and angiographically normal coronary arteries: Coronary Artery Disease Research Group. Am Heart J. 1998;136(3):412-7.
31. Camsari A, Pekdemir H, Cicek D, Polat G, Akkus MN, Doven O, et al. Endothelin-1 and nitric oxide concentrations and their response to exercise in patients with slow coronary flow. Circ J. 2003;67(12):1022-8.
Correspondência: Mustafa Yurtdaş Medisina Hospital Department of Cardiology CEP 65200, Van – Turquia E-mail:
Artigo recebido em 16/02/12
revisado em 13/04/12
aceito em 23/05/12
BACKGROUND: Natriuretic peptides are released by the heart in response to wall stress. OBJECTIVE: The NT-Pro-BNP concentrations in slow coronary flow (SCF) patients were assessed before and after the exercise test and compared with the values of healthy controls. METHODS: The study population was 34 patients with SCF [22 males (64.7%), aged 51.0±6.2 years], and 34 normal subjects with normal coronary arteries [21 males (61.8%), aged 53.2±6.6 years]. Coronary flow rates of all patients and control subjects were documented as Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) frame count. Blood samples were drawn at rest and after the exercise testing. RESULTS: The baseline NT-Pro-BNP concentrations of the SCF patients were higher than those of the control subjects (NT-Pro-BNP: 49.7±14.2 pg/mL vs. 25.3±4.6 pg/mL p<0.0001, respectively), and this difference increased after exercise test between the groups (NT-Pro-BNP: 69.5±18.6 pg/mL vs. 30.9±6.4 pg/mL p<0.0001). In SCF group after exercise, NT-Pro-BNP concentration in 15 patients with angina was higher than those without angina (76.8 ± 17.8 pg/mL vs. 63.8±17.5 pg/mL p=0.041). NT-Pro-BNP concentration in 11 patients with ST depression was also higher than those without ST depression (82.4 ± 17.3 pg/mL vs. 63.3 ± 16.1 pg/mL p=0.004). Median post-exercise increases in NT-Pro-BNP (Δ NT-Pro-BNP) were higher in the SCF group than in the control group (Δ NT-Pro-BNP: 19.8±7.7 pg/mL vs. 5.7±4.5 pg/mL p<0.0001). CONCLUSION: The results of this study suggest that there may be an important pathophysiologic link between the severity of SCF (microvascular or epicardial coronary artery dysfunction) and the level of circulating NT-Pro-BNP in SCF patients.
NT-Pro-BNP levels and their response to exercise in patients with slow coronary flow
IMedisina Hospital, Department of Cardiology, Van – Turquia
IIUniversity of Mersin, Department of Cardiology, Mersin – Turquia
IIIUniversity of Mersin, Department of Biochemistry, Mersin – Turquia
IVMedical Park Hospital, Department of Cardiology, Mersin – Turquia
Approximately 10–20% of patients with typical angina pectoris have normal coronary arteries, and most of these patients are syndrome X1,2. However, syndrome X is a heterogeneous group that includes slow coronary flow (SCF)3. SCF is characterized by late opacification of the epicardial coronary arteries without occlusive disease. Since its first description by Tambe et al4 in 1972, although endothelial and vasomotor dysfunction, microvascular dysfunction, and disease of small coronary arteries have been convicted in SCF4-7, the etiopathogenesis of SCF has not been exactly understood yet.
The natriuretic peptides are a family of chemically related neurohormones that are produced predominantly in the heart. B-type natriuretic peptide (BNP), which has vasodilatory, diuretic, and renin-angiotensin-aldosterone antagonist effects, is synthesized as a 108-aminoacid-long prohormone termed proBNP. After secretion, this propeptide is divide into its biologically active BNP and the remaining NT-Pro-BNP. It is secreted mainly from the ventricular wall in response to increases in wall stress8,9. In the normal situation, cardiac production and plasma concentration of NT-pro-BNP is very low. The most significant stimulant for cardiac secretion of NT-pro-BNP is stretch of cardiac myocytes10,11. A great number of studies have revealed that the plasma level of BNP and the inactive amino-terminal fragment of its prohormone (N-terminal fragment of B-type natriuretic peptide pro-hormone [NT-pro-BNP]) elevate in a variety of right and left ventricular functional and structural abnormalities such as coronary artery disease (CAD), severe valve disease and heart failure12-17.
In the present study, we aimed to investigate the plasma NT-Pro-BNP concentrations of SCF patients before and post-exercise testing because, to the best of our knowledge, there is no study that has evaluated NT-pro-BNP concentrations at rest and post-exercise in SCF patients.
Thirty-four patients with angiographically proven SCF but normal epicardial coronary arteries and thirty-four healthy subjects with angiographically normal coronary arteries without luminal irregularities as control group were selected from patients who had undergone coronary angiography because of typical and quasi-typical symptoms of angina. All control subjects with no history of cardiovascular disease and other systemic illness had normal echocardiographic and exercise studies. Patients who suffered from one of the following diseases or associated disorders were excluded: myocardial and/or valvular heart disease, systolic and/or diastolic dysfunction, atrial disease or enlargement, cardiac arrhythmia such as atrial fibrillation, left ventricular hypertrophy and contraindication for exercise testing. After signed informed consent was obtained, all concomitant medication was stopped for at least five half lives before the test. The study was carried out according to the principles of the Declaration of Helsinki and approved by the Investigational Review Board of Mersin University, School of Medicine.
For the quantitative measurement of coronary blood flow, the time elapsed from the appearance of contrast agent until it reached the distal end of the coronary arteries in terms of cineframe count was considered to be the TIMI frame count18. Thereafter, the final count was subtracted from the initial and the exact TIMI frame was calculated for the given artery. The cut-off values for the TIMI frame counts are taken from the study of Gibson et al18, in which 78 normal coronary arteries were evaluated.18 Their cut-off values because of the length of time needed for normal visualization of the coronary arteries were 36.2 ± 2.6 frames for the left anterior descending coronary artery (LAD), 22.2 ± 4.1 frames for the left circumflex coronary artery (LCX) and 20.4 ± 3 frames for the right coronary artery (RCA). They proposed that the TIMI frame count for the LAD was 1.7-fold higher than those of the LCX and RCA. In their study, the reason given for these differences was that the LAD is 1.5-fold longer than RCA and 1.6-fold longer than LCX anatomically. Therefore, the TIMI frame count was divided by 1.7 when the LAD was the case, for adjusted correction. The corrected cut-off value for the LAD was 21.1 ± 1.5 frames. Any values obtained above these thresholds were considered to be SCF in our study. The TIMI frame counting was undertaken separately by 2 cardiologists and in the case of conflict, the frames were referred to a third one. All TIMI frame counts were measured in matched projections using Medcon Telemedicine Technology (version 1.900, Israel).
The 12-lead maximal effort exercise tests were performed using standard graduated treadmill protocols consistent with American Heart Association guidelines19, with all medications discontinued for at least 5 half lives before evaluation. Patients were encouraged to give their maximal effort, but not to allow their angina to reach levels higher than previously experienced. The results were analyzed and reported using a computerized database (EXTRA; Mosby Publishers; Chicago, IL, USA)20. The ST segment response considered was the most horizontal or downsloping ST-segment depression in any lead, except for aVR, during exercise or recovery. An abnormal response was defined as
Resting and post-exercise blood samples were analyzed in batches for NT-pro-BNP using an electrochemiluminescent immunoassay (Roche diagnostics, Manheim GmbH, Germany) on an E-170 hormone autoanalyzer.
Statistical analysis was performed using SPSS software package (Version 15.0, SPSS Inc, Chicago, IL, USA). Continuous variables were expressed as means ± SD. Categorical variables were expressed as percentage. Kolmogorow-Smirnov test was used to investigate whether the distribution of measurements was normal or not. To compare the two groups according to changes after the exercise in the variables that show normal distribution and according to measurements before and after exercise, independent t test was used. In contrast, for the variables that do not show normal distribution, Mann-Whitney U test was used. Also in the patients according to these measurements for comparison of that with chest pain and no pain; and also for comparison of that had ST segment depression and without ST depression, independent-t test was used. Paired-t test was used to determine the significance of changes observed before and after exercise in both patients and controls. Linear relations between measurements in both patients and controls were examined by Pearson's correlation. All hypothesis testing was 2-tailed. A p-value of < 0.05 was considered significant.
Clinical characteristics of control and patient groups were presented in
Plasma baseline NT-Pro-BNP levels of patients with SCF were found to be significantly higher than those of control subjects. Post-exercise plasma NT-Pro-BNP levels of SCF patients were also higher. Median post-exercise increases in NT-Pro-BNP (ΔNT-Pro-BNP) were higher in the SCF group than in the control group (ΔNT-Pro-BNP: 19.8 ± 7.7 pg/mL vs. 5.7 ± 4.5 pg/mL; p<0.0001) (
Exercise test was stopped because of chest pain and ST segment depression in 15 SCF patients. Of them, 11 had both chest pain and ST segment depression, 4 had only chest pain. Control subjects completed the whole protocol and none showed ST-segment changes, tachyarrhythmia or chest pain throughout the procedure. Peak exercise heart rate, peak exercise systolic blood pressure and rate – pressure product were significantly higher in the control group than in the patient group. The exercise parameters of both groups are summarized in
The results of our study have three main findings; 1) NT-Pro-BNP plasma concentration was higher in patients with SCF than in a matched group of control subjects, 2) The differences in the NT-Pro-BNP concentrations between the two groups became greater after the exercise treadmill test, as a result of a significant increase in NT-Pro-BNP in patients with SCF, 3) In SCF group, NT-Pro-BNP concentrations in patients with angina and ST segment depression were higher than those without angina and ST segment depression after exercise test.
SCF is an angiographic finding defined as the slow movement of contrast throughout the coronary lumen in the absence of epicardial coronary stenosis. Although the underlying mechanism is not exactly known, many authors state that SCF is closely related to the microvascular and macrovascular disease, and has a dynamic process1-7,21-23. Mosseri et al6 studied six patients who suffered from angina pectoris but had angiographically patent major coronary arteries, and they concluded that right endomyocardial biopsy revealed pathologic small coronary arteries with fibromuscular hyperplasia, hypertrophy of the media, myointimal proliferation, and endothelial degeneration. Additionally, Mangieri et al7 evaluated left ventricular biopsy samples of 10 patients with SCF, none of whom had a cardiac or systemic illness, and found endothelial thickening due to cell edema, capillary damage, and decreased luminal diameter. However, Van Lierde et al21 have shown that extremely slow blood flow velocity confirmed by intracoronary Doppler measurements in patients with SCF, but coronary flow reserve and coronary blood flow were within the normal range, and these findings suggest that SCF may not always be a microvascular disease. They speculated that SCF may be caused by epicardial artery disease such as coronary ectasia. Some investigators have recently demonstrated that the intima+media area was thickened diffusely throughout the given coronary artery in patients with SCF by using intravascular ultrasound. They have shown the presence of diffuse early atherosclerosis which does not cause luminal irregularities in the coronary angiography of this group of patients22,23. As a result, SCF probably prepares a suitable environment for the myocyte stretch due to its underlying pathophysiology. In a previous study, Foote et al15 have compared 74 CAD patients with 21 healthy volunteers (with normal left ventricular functions) in terms of resting levels of NT-Pro-BNP and BNP. They found that patients with known CAD had higher NT-Pro-BNP levels than normal subject without CAD at rest. Again, in other study, it was showed that NT-Pro-BNP levels were > 4 times higher in patients with CAD than in control subjects16. Another crucial stimulus for cardiac NT-Pro-BNP secretion is hypoxia, which, independently of stretch, may also induce peptide release24. Indeed, Beltrame et al25 have revealed that resting coronary sinus oxygen saturation was low compared with control subjects, reflecting an increased resting coronary vasomotor tone in coronary resistance vessels in patients with SCF. This information may be important to explain why SCF patients have higher NT-Pro-BNP levels than control subjects at rest. So far, an association between the SCF and the levels of NT-Pro-BNP has been showed in the only one study, in which NT-Pro-BNP levels has been significantly higher in patients with SCF than normal control subjects26, and they have concluded that this association could be suggestive of a low grade chronic inflammation in SCF patients. Thus, in the pre-exercise state, presence of microvascular dysfunction, epicardial coronary artery disease, hypoxia and chronic inflammation may act together on increased NT-Pro-BNP concentration in the SCF patients.
One of the important findings observed in our study was increased levels of NT-Pro-BNP after exercise in SCF patients. The effects of adrenergic stimulation, such as exercise, on the coronary microvascular tone are controversial. Physical exercise stress induces only a 10% increase in plasma NT-Pro-BNP concentration in the normal conditions15. But, in pathological conditions such as endothelial dysfunction, exercise may give rise to marked increases in NT-Pro-BNP level. Increased sympathetic stimulation may cause abnormal microvascular constriction27 and promotes coronary flow indirectly through the metabolic vasodilation secondary to an increase in heart rate and myocardial contractility28 and, in part, to endothelium-mediated vasodilation29. On the other hand, it may have both direct vasoconstrictor and vasodilator effects through α- and β- receptor stimulation, respectively29. The net effect likely depending on the pathophysiologic state of the small coronary arteries. The endothelial dysfunction in the small coronary arteries (increased ET-1 concentrations) in patients with angina pectoris and normal coronary arteriography may increase coronary resistance and hence lead to myocardial ischemia 22,30,31. Thereafter, ischemia may give rise to transient left ventricle (LV) systolic and diastolic dysfunction, and may also cause an increase in LV end-diastolic wall tension, thus leading to an extreme elevation of NT-Pro-BNP levels. In addition, some hormones such as angiotensin II, catecholamines, and endothelin-1 may further magnify secretion of NT-ProBNP through the paracrine and possibly endocrine mechanisms10,11,14. Previous studies22,31 have shown that endothelin-1 (ET-1) is higher and NO concentration is lower in patients with SCF than in a matched group of control subjects with normal coronary flow, and that endothelial dysfunction could be of great importance in the etiopathogenesis of SCF. In line with these data, it is reasonable to state that endocrine activation and ischemia, through the mechanisms discussed above, could be a major triggering factor for the elevated NT-Pro-BNP levels in patients with SCF after exercise testing.
Another important finding in our study was that patients with angina and ST segment depression had higher NT-Pro-BNP concentrations than those without angina and ST segment depression after exercise test in SCF patients. Furthermore, although there is no correlation between the mean TIMI frame count and NT-Pro-BNP concentrations in both groups, we found a negative correlation between the exercise rate-pressure product and post-exercise NT-Pro-BNP concentrations in SCF group. Myocardial oxygen consumption is correlated with the rate-pressure product (heart rate x systolic blood pressure). Hence, inability to supply oxygen to myocardium, when demand is high, may result in severe cardiovascular events such as transient myocardial ischemia, leading to increased NT-Pro-BNP levels. Until recently, one study has examined the effects of exercise on the levels of NT-Pro-BNP and/or BNP in patients with CAD, in which median post-exercise increases in NT-Pro-BNP and BNP were higher in the ischemic group than in the non-ischemic group15, a finding consistent with the results of the present study. Ndrepepa et al16 have shown that NT-Pro-BNP concentrations are high across the entire spectrum of CAD and parallel the clinical or angiographic severity of CAD. Similarly, Sabatine et al17 also determined that transient myocardial ischemia was associated with an immediate rise in circulation BNP levels, to lesser extent, NT-Pro-BNP levels, and that the degree of rise was proportional to the severity of ischemia. Based on these notions, it is generally considered that the severity of ischemia caused by exercise may closely be related with increased ventricular wall stress or damage, thus, further contributing to inducing NT-Pro-BNP in SCF patients.
Some of the main limitations of this study were that the overall sample size is small and, hemodynamic parameters such as cardiac output, pulmonary capillary wedge pressure, left ventricular end-diastolic pressure and right atrial pressure were not measured due to ethical concerns. Additionally, another limitation was that the levels of atrial natriuretic peptide (ANP) could not be measured simultaneously with NT-Pro-BNP levels. Further studies with larger samples are required to confirm our findings.
We found that patients with SCF had increased levels of NT-Pro-BNP pre- and after exercise compared with control subjects. Our study also demonstrated that SCF patients with angina and ST segment depression during exercise testing had higher NT-Pro-BNP concentrations than those without angina and ST segment depression. These findings might suggest an important pathophysiologic link between the severity of SCF (microvascular or epicardial coronary artery dysfunction) and the level of circulating NT-Pro-BNP in this group of patients. The present study may be of great value for the first time to demonstrate such an pathophysiologic association.
There is no potential conflict of interest.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.
1. Kemp HG, Kronmal RA, Vlietstra RE, Frye RL. Seven year survival of patients with normal or near normal coronary arteriograms: a CASS registry study. J Am Coll Cardiol. 1986;7(3):479-83.
2. Kemp HG Jr. Left ventricular function in patients with the anginal syndrome and normal coronary arteriograms. Am J Cardiol. 1973;32(3):375-6.
3. Voelker W, Euchaner U, Dittmann H, Karsch KR. Long-term clinical course of patients with angina and angiographically normal coronary arteries. Clin Cardiol. 1991;14(4):4307-11.
4. Tambe AA, Demany MA, Zimmerman HA, Mascarenhas E. Angina pectoris and slow flow velocity of dye in coronary arteries: a new angiographic finding. Am Heart J. 1972;84(1):66-71.
5. Gunes Y, Gumrukcuoglu HA, Akdag S, Simsek H, Sahin M, Tuncer M. Vascular endothelial function in patients with slow coronary flow and the effects of Nebivolol. Arq Bras Cardiol. 2011;97(4):275-80.
6. Mosseri M, Yarom R, Gotsman MS, Hasin Y. Histologic evidence for small vessel coronary artery disease in patients with angina pectoris and patent large coronary arteries. Circulation. 1986;74(5):964-72.
7. Mangieri E, Macchiarelli G, Ciavolella M, Barilla F, Avella A, Martinotti A, et al. Slow coronary flow: clinical and histopathological features in patients with otherwise normal epicardial coronary arteries. Cathet Cardiovasc Diagn. 1996;37(4):375-81.
8. Munagala VK, Burnett JC, Redfield MM. The natriuretic peptides in cardiovascular medicine. Curr Probl Cardiol. 2004;29(12):707-69.
9. Yeo KT, Lee HK, Wong KC, Foote RS. Can exercise-induced changes in B-type natriuretic peptides be used to detect cardiac ischemia? J Card Fail. 2005;11(5 Suppl):S59-64.
10. Kuwahara K, Saito Y, Ogawa Y, Tamura N, Ishikawa M, Harada M, et al. Interaction of myocytes and nonmyocytes is necessary for mechanical stretch to induce ANP/BNP production in cardiocyte culture. J Cardiovasc Pharmacol. 1998;31(Suppl 1):S357-9.
11. Bruneau BG, Piazza LA, De Bold AJ. BNP gene expression is specifically modulated by stretch and ET-1 in a new model of isolated rat atria. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 1997;273(6 Pt 2):H2678-86.
12. Yasue H, Yoshimura M, Sumida H, Kikuta K, Kugiyama K, Jougasaki M, et al. Localization and mechanism of secretion of B-type natriuretic peptide in comparison with those of A-type natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart failure. Circulation. 1994;90(1):195-203.
13. Ikeda T, Matsuda K, Itoh H, Shirakami G, Miyamoto Y, Yoshimasa T, et al. Plasma levels of brain and atrial natriuretic peptides elevate in proportion to left ventricular end systolic wall stress in patients with aortic stenosis. Am Heart J. 1997;133(3):307-14.
14. Magga J, Marttila M, Mantymaa P, Vuolteenaho O, Ruskoaho H. Brain natriuretic peptide in plasma, atria, and ventricles of vasopressin and phenylephrine-infused conscious rats. Endocrinology. 1994;134(6):2505-15.
15. Foote RS, Pearlman JD, Siegel AH, Yeo KT. Detection of Exercise-Induced Ischemia by Changes in B-type natriuretic peptides. J Am Coll Cardiol. 2004;44(10):1980-7.
16. Ndrepepa G, Braun S, Mehilli J, von Beckerath N, Vogt W, Schomig A, et al. Plasma levels of n-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with coronary artery disease and relation to clinical presentation, angiographic severity, and left ventricular ejection fraction. Am J Cardiol. 2005;95(5):553-7.
17. Sabatine MS, Morrow DA, de Lemos JA, Omland T, Desai MY, Tansyevic N, et al. Acute changes in circulating natriuretic peptide levels in relation to myocardial ischemia. J Am Coll Cardiol. 2004;44(10):1988-95.
18. Gibson CM, Cannon CP, Daley WL, Dodge JT Jr, Alexandr B Jr, Marble SJ, et al. TIMI frame count: a quantitative method of assessing coronary artery flow. Circulation. 1996;93(5):879-88.
19. Fletcher GF, Balady G, Froelicher VF, Hartley LH, Haskell WL, Pollock ML. Exercise standards: a statement for health care professionals from the American Heart Association Writing Group. Circulation. 1995;91(2):580-615.
20. Shue P, Froelicher V. Extra: an expert system for exercise reporting. J Noninvasive Test. 1998;II-4:21-7.
21. Van Lierde J, Vrolix M, Sionis D, De Geest H, Piessens J. Lack of evidence for small vessel disease in a patient with 'slow dye progression' in the coronary arteries. Cathet Cardiovasc Diagn. 1991;23(2):117-20.
22. Pekdemir H, Polat G, Cin VG, Camsari A, Cicek D, Akkus MN, et al. Elevated plasma endothelin-1 levels in coronary sinus during rapid right atrial pacing in patients with slow coronary flow. Int J Cardiol. 2004;97(1):35-41.
23. Cin VG, Pekdemir H, Camsari A, Cicek D, Akkus MN, Parmaksyz T, et al. Diffuse intimal thickening of coronary arteries in slow coronary flow. Jpn Heart J. 2003;44(6):907-19.
24. Hopkins WE, Chen Z, Fukagawa NK, Hall C, Knot HJ, LeWinter MM. Increased atrial and brain natriuretic peptides in adults with cyanotic congenital heart disease: enhanced understanding of the relationship between hypoxia and natriuretic peptide secretion. Circulation. 2004;109(23):2872-7.
25. Beltrame JF, Limaye SB, Wuttke RD, Horowitz JD. Coronary hemodynamic and metabolic studies of the coronary slow flow phenomenon. Am Heart J. 2003;146(1):84-90.
26. Madak N, Nazlı Y, Mergen H, Aysel S, Kandaz M, Yanik E, et al. Acute phase reactants in patients with coronary slow flow phenomenon. Anadolu Kardiyol Derg. 2010;10(5):416-20.
27. Cordero DL, Cagin NA, Natelson BH. Neurocardiology update: Role of the nervous system in coronary vasomotion. Cardiovasc Res. 1995;29(3):319-28.
28. Feigl EO. Adrenergic control of transmural coronary blood flow. Basic Res Cardiol. 1990;85 Suppl I:167-76.
29. Zehier AM, Drexler H, Wollschlaeger H, Saurbier B, Just H. Coronary vasomotion in response to sympathetic stimulation in humans: Importance of the functional integrity of the endothelium. J Am Coll Cardiol. 1989;14(5):1181-90.
30. Kaski JC, Cox ID, Crook JR, Salomone OA, Fredericks S, Hann C, et al. Differential plasma endothelin concentrations in subgroups of patients with angina and angiographically normal coronary arteries: Coronary Artery Disease Research Group. Am Heart J. 1998;136(3):412-7.
31. Camsari A, Pekdemir H, Cicek D, Polat G, Akkus MN, Doven O, et al. Endothelin-1 and nitric oxide concentrations and their response to exercise in patients with slow coronary flow. Circ J. 2003;67(12):1022-8.
Mailing Address: Mustafa Yurtdaş Medisina Hospital Department of Cardiology Postal Code 65200, Van – Turkey E-mail:
Manucript received February 16, 2012
manuscript revised April 13, 2012
accepted May 23, 2012