abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil XsbkbGZLHNBm9L4G4JPnc4x S0066-782X2012001500005 S0066-782X(12)09900600005 10.1590/S0066-782X2012005000110 Artigo Original Terapia antirretroviral altamente eficaz para infecção pelo vírus da imunodeficiência humana aumenta a rigidez aórtica Eira Margareth Bensenor Isabela M. Dorea Egidio Lima Cunha Roberto Sá Mill José Geraldo Lotufo Paulo A. São Paulo SP Universidade de São Paulo Hospital Universitário Brasil São Paulo SP Instituto de Infectologia Emílio Ribas Brasil São Paulo SP Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Brasil Espírito Santo ES Universidade Federal do Espírito Santo Brasil 12 2012 99 6 1100 1107 22 11 2011 02 08 2012 22 11 2011 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

FUNDAMENTO: Sabe-se que a terapia antirretroviral altamente potente para Aids reconhecida aumenta o risco cardiovascular, mas os efeitos dos agentes antirretrovirais de acordo com o gênero ainda são desconhecidos. OBJETIVO: O presente estudo avaliou o impacto do tratamento para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) na rigidez aórtica de acordo com o gênero. MÉTODOS: Foram recrutados 28 pacientes com Aids submetidos à terapia antirretroviral altamente potente (HAART), 28 pacientes infectados pelo HIV virgens de tratamento, 44 pacientes com diabetes tipo 2, e 30 controles. A rigidez aórtica foi determinada pela medição da Velocidade da Onda de Pulso (VOP), utilizando um equipamento automático validado e não invasivo. RESULTADOS: Os resultados médios brutos da VOP (e intervalo de confiança de 95%) para participantes nos grupos terapia antirretroviral potente, HIV virgem de tratamento, diabéticos, e controles foram 9,77 m/s (9,17-10,36), 9,00 m/s (8,37-9,63), 9,90 m/s (9,32-10,49) e 9,28 m/s (8,61-9,95), respectivamente, para os homens (p de tendência = 0,14) e 9,61 m/s (8,56-10,66), 8,45 m/s (7,51-9,39), 9,83 (9,21-10,44) e 7,79 m/s (6,99-8,58), respectivamente, para as mulheres (p valor de tendência < 0,001). Análises post-hoc revelaram uma diferença significativa entre os valores médios de VOP no grupo com HAART e controles em mulheres (p < 0,01). Ajustes para as demais covariáveis potenciais, incluindo pressão arterial sistólica e diabetes, não alteraram esses resultados. Os achados indicam que o impacto do tratamento com HAART na rigidez aórtica foi amplificado nas mulheres com hipertensão, dislipidemia e síndrome metabólica. CONCLUSÃO: Agentes antirretrovirais potentes utilizados no tratamento da infecção pelo HIV aumentam a rigidez da aorta, especialmente em mulheres com maior risco cardiovascular.

 Anti-Retrovirais Síndrome de Imunodeficiência Adquirida Infecções por HIV Rigidez Arterial 30 11 2012

Terapia antirretroviral altamente eficaz para infecção pelo vírus da imunodeficiência humana aumenta a rigidez aórtica

Margareth EiraII; Isabela M. BensenorI, IV; Egidio Lima DoreaI; Roberto Sá CunhaIII; José Geraldo MillIII; Paulo A. LotufoI, IV

IHospital Universitário da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil

IIInstituto de Infectologia Emílio Ribas, São Paulo, SP - Brasil

IIIUniversidade Federal do Espírito Santo, Espírito Santo, ES - Brasil

IVFaculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil

Correspondência

RESUMO

FUNDAMENTO:Sabe-se que a terapia antirretroviral altamente potente para Aids reconhecida aumenta o risco cardiovascular, mas os efeitos dos agentes antirretrovirais de acordo com o gênero ainda são desconhecidos.

OBJETIVO: O presente estudo avaliou o impacto do tratamento para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) na rigidez aórtica de acordo com o gênero.

MÉTODOS: Foram recrutados 28 pacientes com Aids submetidos à terapia antirretroviral altamente potente (HAART), 28 pacientes infectados pelo HIV virgens de tratamento, 44 pacientes com diabetes tipo 2, e 30 controles. A rigidez aórtica foi determinada pela medição da Velocidade da Onda de Pulso (VOP), utilizando um equipamento automático validado e não invasivo.

RESULTADOS: Os resultados médios brutos da VOP (e intervalo de confiança de 95%) para participantes nos grupos terapia antirretroviral potente, HIV virgem de tratamento, diabéticos, e controles foram 9,77 m/s (9,17-10,36), 9,00 m/s (8,37-9,63), 9,90 m/s (9,32-10,49) e 9,28 m/s (8,61-9,95), respectivamente, para os homens (p de tendência = 0,14) e 9,61 m/s (8,56-10,66), 8,45 m/s (7,51-9,39), 9,83 (9,21-10,44) e 7,79 m/s (6,99-8,58), respectivamente, para as mulheres (p valor de tendência < 0,001). Análises post-hoc revelaram uma diferença significativa entre os valores médios de VOP no grupo com HAART e controles em mulheres (p < 0,01). Ajustes para as demais covariáveis potenciais, incluindo pressão arterial sistólica e diabetes, não alteraram esses resultados. Os achados indicam que o impacto do tratamento com HAART na rigidez aórtica foi amplificado nas mulheres com hipertensão, dislipidemia e síndrome metabólica.

CONCLUSÃO: Agentes antirretrovirais potentes utilizados no tratamento da infecção pelo HIV aumentam a rigidez da aorta, especialmente em mulheres com maior risco cardiovascular. (Arq Bras Cardiol. 2012; [online].ahead print, PP.0-0)

Palavras-chave: Anti-Retrovirais; Síndrome de Imunodeficiência Adquirida / terapia; Infecções por HIV / complicações; Rigidez Arterial / efeitos de drogas.

Introdução

A terapia antirretroviral altamente potente (HAART) para infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) mudou drasticamente a sobrevida dos pacientes1. No entanto, o tratamento pode ser associado com uma maior incidência de infarto do miocárdio mediada por um perfil adverso de fatores de risco cardiovasculares2-9 e outras condições, tais como grande rigidez arterial, que podem ser afetados pela infecção pelo HIV ou o seu tratamento10,11.

Envelhecimento, diabetes, hipertensão e insuficiência renal foram independentemente associados com aumento da rigidez aórtica medido pela Velocidade da Onda de Pulso (VOP)12, e indivíduos com valores mais elevados têm o dobro do risco de um evento cardiovascular, morte e mortalidade por todas as causas13,14.

Alguns estudos têm abordado o efeito da infecção pelo HIV ou o seu tratamento com HAART sobre o aumento da rigidez arterial aórtica mostrando uma relação positiva15-22. Não foram encontradas diferenças na VOP em uma coorte de mulheres em Ruanda ao comparar mulheres infectadas pelo HIV submetidas à HAART e sem uso de HAART23.

Todos os estudos descritos aqui são heterogêneos, considerando a população estudada, o tempo desde a infecção, a duração do tratamento e o dispositivo usado para medir a VOP. Apenas seis estudos analisaram mulheres16,17,21-23, totalizando 39 mulheres, porque o grupo de mulheres em Ruanda ainda não tivera uma exposição à HAART de longo prazo para permitir comparações23. A busca de diferenças de gênero é justificada por um grande registro de infarto do miocárdio nos Estados Unidos que encontrou um risco de 40% para homens HIV-positivos comparados a homens sem HIV, em contraste com um risco três vezes maior para mulheres infectadas pelo HIV em comparação com aqueles sem o vírus24.

No Brasil, a mortalidade em decorrência de Aids diminuiu significativamente desde 1997, quando HAART tornou-se disponível gratuitamente no Sistema Único de Saúde (SUS). Durante a última década, o perfil dos brasileiros infectados passou de homens urbanos de classe média / alta classe para mulheres pobres25.

Recrutamos uma amostra de indivíduos infectados pelo HIV submetidos à HAART sem infecções oportunistas e sem doença cardiovascular prévia para verificar o impacto do tratamento do HIV na rigidez aórtica de acordo com o gênero. Comparamos esses indivíduos com pacientes portadores de diabetes tipo 2, pois esses também apresentam um maior risco cardiovascular.

Métodos

O estudo AGATA (Avaliação Geral da ATerosclerose em Adultos) é um estudo transversal, concebido para avaliar o impacto da infecção por HIV e do seu tratamento sobre o sistema cardiovascular.

Sujeitos

No ambulatório de um hospital universitário em São Paulo, Brasil, foram identificados 56 pacientes consecutivos com infecção pelo HIV, 28 usando HAART e 28 pacientes com diagnóstico recente de infecção pelo HIV, mas sem receber HAART. As causas de infecção foram contato heterossexual (40,3%), contato homossexual (45,6%), uso de drogas injetáveis (12,3%) e desconhecida (1,8%). Nenhum dos pacientes tinha infecções oportunistas atuais ou recentes ou hepatite B ou C. Quarenta e quatro pacientes com diabetes tipo 2 foram recrutados consecutivamente no ambulatório de nosso hospital. Trinta controles foram convidados a partir de um exame de saúde periódico no local de trabalho no mesmo hospital e pareados por idade (10 anos) e gênero com os dois grupos de HIV.

Critérios de inclusão

Os critérios de inclusão foram idade variando de 20 a 69 anos, pelo menos, 12 meses de seguimento e boa adesão ao tratamento com HAART e tratamento da diabetes tipo 2. Os critérios de exclusão foram doença arterial coronariana (história de infarto do miocárdio, angina instável, revascularização coronariana), eletrocardiograma sugestivo de infarto do miocárdio anterior, história de doença cerebrovascular, doença arterial periférica, diabetes tipo 1, clearance de creatinina < 40 mL/min/1.73 m2, prescrição de estatinas ou fibratos.

Avaliação de parâmetros

Todos os participantes foram avaliados no período da manhã, após um jejum de 12 horas. Peso, altura e circunferência da cintura foram medidos pelas técnicas-padrão. A pressão arterial foi medida utilizando um esfigmomanômetro oscilométrico (Omron 705CP) com técnicas padrão. Todos os participantes, exceto aqueles que relataram diagnóstico de diabetes tipo 2, foram submetidos a um teste de tolerância a glicose.

Velocidade da Onda de Pulso

A VOP foi medida utilizando um equipamento Complior-SP (Artech Medical, França). Os transdutores foram colocados sobre as artérias femorais e a fúrcula. A VOP foi calculada dividindo-se a distância fúrcula-femoral pela diferença no tempo de trânsito das ondas de pulso digitalmente gravadas na artéria carótida e femoral direita (taxa de amostragem de 500 Hz). As medições da VOP foram interpretadas por dois pesquisadores (RSC/JGM) cegos para o estado do participante.

Fatores de risco

Um participante foi classificado como hipertenso com base em autorrelato de diagnóstico médico, tratamento, a pressão arterial sistólica medida no consultório médico > 140 mmHg ou diastólica > 90 mmHg13; como diabético, com base no autorrelato de diagnóstico médico, tratamento atual, ou teste de tolerância a glicose positivo (níveis de glicose > 200 mg/dL após duas horas); como dislipidêmico com base no autorrelato de diagnóstico médico ou LDL-colesterol > 130 mg/dL. Não aplicamos pontos de corte de pressão arterial específicos para diabéticos, e a síndrome metabólica foi definida de acordo com critérios-padrão26. A taxa de filtração glomerular foi calculada a partir da creatinina sérica aplicando-se a fórmula de CKD-Epi27.

Analise estatística

Os dados são expressos como média e intervalo de confiança de 95% (IC95%). As análises estatísticas foram realizadas utilizando o software SPSS 16.0. O teste de qui-quadrado foi utilizado para comparar as variáveis categóricas. O coeficiente de correlação de Spearman foi utilizado para analisar a associação entre a VOP e outras variáveis. As variáveis contínuas foram expressas como média e erro padrão da média (SEM) e comparadas utilizando Modelos Lineares Generalizados com um teste post hoc de diferenças quadradas mínimas para comparações múltiplas. Os valores de VOP são mostrados após ajuste para idade usando um modelo linear generalizado.

Todas as análises foram ajustadas primeiramente para idade e sexo, e em segundo lugar para pressão arterial sistólica. O modelo multivariado completo foi ajustado para idade, sexo, pressão arterial sistólica, tolerância a glicose, circunferência da cintura, taxa de filtração glomerular e triglicérides (log) para todos os participantes, e de forma diferente para homens e mulheres de acordo com a análise univariada. Devido ao fato de a VOP apresentar forte desvio à direita, modelos lineares generalizados usando máxima otimização de probabilidade foram construídos para avaliar a associação entre fatores de risco e VOP. Apresentamos as estimativas do exponencial do parâmetro β dos valores de VOP calculados pelo teste de Wald com IC 95%.

Questões éticas

Esse estudo foi aprovado pelo Conselho de Ética Institucional dos dois hospitais, e todos os participantes assinaram o termo de consentimento livre e informado.

Resultados

O tempo médio desde o diagnóstico da infecção pelo HIV foi maior para os pacientes HAART do que os pacientes virgens de tratamento de HIV (10,4 ± 3,7 vs. 6,5 ± 4,8 anos, p < 0,001). A média e o desvio padrão de tempo (DP) de exposição à HAART foram de 7,7 (3,4) anos. Os valores médios (DP) do nadir da contagem de linfócitos CD4+T foi 207 (190) células/mm3 para o grupo HAART e 448 (176) células/mm3 para o grupo virgem de tratamento de HIV; as contagens atuais das células CD4+ foram 701 (400 ) células/mm3 para o grupo HAART e 609 (307) células/mm3 para pacientes virgens de tratamento do HIV. A mediana (DP) de maior carga viral durante o curso da infecção foi de 3,741 (10,312) cópias / mL para o grupo HAART e 16,430 (27,151) cópias/mL para o grupo sem tratamento. A maioria dos indivíduos recebendo HAART tinha uma carga viral bem controlada (< 50 cópias/mL) em comparação com nenhuma no grupo de pacientes virgens de tratamento do HIV (p < 0,0001). Nenhuma diferença foi encontrada entre os grupos em relação aos valores da proteína C-reativa. Quatro pacientes no grupo HAART e um paciente no grupo virgem de tratamento foram identificados como tendo diabetes tipo 2.

As características gerais dos pacientes são mostradas na tabela 1. Os pacientes diabéticos eram mais velhos em comparação com doentes infectados com HIV e controles. Homens com diabetes e controles tinham maior IMC e circunferência da cintura maior em comparação com pacientes infectados pelo HIV; apenas as mulheres com diabetes tiveram maior índice de massa corporal do que o grupo HAART. A pressão arterial elevada foi mais comum entre os diabéticos de ambos os sexos, mas a pressão arterial sistólica média foi maior apenas entre os homens com diabetes. A função renal estava prejudicada apenas nas mulheres diabéticas.

A tabela 2 apresenta os coeficientes de correlação de Spearman para as variáveis associadas com VOP. As variáveis associadas com VOP para ambos os sexos foram: idade, pressão arterial sistólica, circunferência da cintura e glicemia de jejum. Para as mulheres, uma correlação foi identificada entre VOP e hemoglobina glicada e taxa de filtração glomerular.

Uma tendência ascendente das médias brutas para VOP é mostrada na figura 1. A tabela 3 mostra os valores brutos de VOP para todos os participantes de acordo com o gênero; a razão de chances (odds ratio) para cada categoria foi calculada utilizando o grupo controle como referência. A adição de outras variáveis associadas com a VOP (Tabela 2) não alterou as médias anteriores ajustadas por idade para VOP. Uma diferença importante entre os sexos foi observada no padrão da VOP média de acordo com a categoria. Entre os homens, nenhuma diferença foi detectada entre os grupos. Em contraste, entre as mulheres, uma tendência ascendente significativa foi observada com valores mais elevados para as mulheres com diabetes e aqueles recebendo HAART. A análise post-hoc revelou uma diferença significativa na VOP média entre os participantes tratados com HAART e controles. Os resultados foram semelhantes quando foram excluídos todos os participantes com diabetes da análise.

Finalmente, analisou-se o efeito da modificação de outros fatores de risco associados com a rigidez da aorta (Tabela 4). O impacto da HAART na VOP foi mais pronunciado entre os caucasianos em comparação com os não caucasianos, e entre não fumantes em comparação aos ex fumantes e fumantes. A presença de hipertensão aumentou significativamente os valores médios da VOP para pacientes submetidos à HAART e diabéticos em comparação com indivíduos sem hipertensão. A taxa de filtração glomerular < 80 mL/ min foi fator de confusão do efeito da HAART na VOP. A síndrome metabólica alterou a associação do grupo HAART comparado aos controles e ao grupo virgem de tratamento.

Discussão

Os resultados mostraram VOP aumentada em pacientes infectados pelo HIV submetidos à HAART, especialmente entre as mulheres. Pacientes com HIV virgens de tratamento não apresentaram VOP significativamente maior em comparação com os controles. Esses resultados sugerem que a HAART, e não a infecção por HIV, está associada com aumento da rigidez arterial. Os valores médios de VOP em pacientes infectados pelo HIV submetidos à HAART foram semelhantes aos valores obtidos para os diabéticos de ambos os sexos. A presença de síndrome de hipertensão, dislipidemia, ou síndrome metabólica amplificou a associação entre HAART e VOP.

Sabe-se que a rigidez arterial é um importante preditor da hipertensão e eventos cardiovasculares. A VOP é medida utilizando uma técnica não invasiva, reprodutível e disponível em estudos epidemiológicos11-15. Valores mais altos de VOP indicam rigidez arterial aumentada indicativa de comprometimento da elasticidade da parede da artéria, o que pode ser associado a futuros eventos cardiovasculares14-16. Os resultados obtidos mostram valores mais altos de VOP em pacientes submetidos à HAART, confirmando dados anteriores; no entanto, esse é o primeiro estudo a mostrar um impacto significativo entre as mulheres.

Poucos estudos avaliaram grandes grupos de pacientes virgens de tratamento do HIV. Nossos resultados sugerem que o tratamento de doentes infectados com HIV com HAART tem um impacto maior sobre a VOP do que a infecção por HIV em si. Esses dados enfatizam o efeito da HAART na patogênese da rigidez arterial, em contraste com resultados publicado anteriormente5,19,22. van Wijk e cols.5 avaliaram a VOP em 37 pacientes infectados pelo HIV, 14 diabéticos e 13 controles, encontrando aumento da VOP apenas em diabéticos tipo 2. O estudo também mostrou uma correlação entre a duração da HAART e aumento da VOP e os parâmetros inflamatórios. Os autores concluíram que tanto a infecção por HIV quanto a HAART estão envolvidos na progressão da rigidez arterial e alterações ateroscleróticas. Quanto à correlação da VOP com a duração da HAART, apresentamos resultados semelhantes5.

Em nosso estudo, no entanto, os pacientes infectados pelo HIV estavam usando HAART em média há oito anos em comparação com 4,5 anos em outro estudo. Possivelmente, a maior duração da HAART em nosso estudo demonstrou melhor o seu impacto na VOP. Uma diferença é que nós não encontramos nenhuma associação entre VOP e proteína C-reativa, mesmo apresentando uma proporção semelhante de participantes com carga viral < 50 cópias / mL.

Schillaci e cols.22 mostraram aumento da rigidez aórtica em indivíduos infectados pelo HIV na ausência de terapia antirretroviral. Em nosso estudo, os indivíduos eram mais velhos, com um IMC maior e incluiu mais mulheres do que o estudo Peruggia, e os pacientes com HIV virgens de tratamento apresentaram valores de VOP muito idênticos à dos controles. A avaliação da rigidez arterial utilizando tonometria de aplanação entre as mulheres infectadas pelo HIV de Ruanda (com ou sem HAART) não apresentaram diferenças na reflexão de onda arterial entre os grupos23. No entanto, a duração do tratamento foi menor e as mulheres, aparentemente, tinham menos fatores de risco cardiovasculares que as mulheres em nossa coorte. Analisando as variáveis associadas ao aumento na VOP, idade e pressão arterial sistólica foram fatores presentes em todos os grupos. Em estudos anteriores, a duração da HAART estava associada com uma VOP maior, mas isso não foi confirmado em nossa análise.

O achado mais relevante no estudo foi que os valores de VOP, na presença de infecção pelo HIV e tratamento com HAART, eram diferentes de acordo com o gênero. Foram analisadas 24 mulheres, enquanto todos os estudos publicados anteriormente analisaram apenas 39 mulheres16,17,21,22, devido ao fato de o grupo de mulheres em Ruanda ainda não ter uma exposição à HAART de longo prazo para permitir comparações20. É importante notar que embora o número de mulheres seja menor em comparação com o número de homens, fomos capazes de mostrar diferenças no efeito da HAART na rigidez aórtica. Não observamos outros fatores que poderiam explicar as diferenças de gênero.

Alterações hormonais podem ser investigadas por meio de estudos com animais. Um estudo realizado em ratos LDL-nulos examinou os efeitos de ritonavir e amprenavir sobre o acúmulo de colesterol nos macrófagos, considerando que as fêmeas tinham níveis menores do que os machos. O efeito protetor foi perdido após a remoção genética do receptor de estrogênio alfa28.

A diferença significante na média da VOP entre os participantes com síndrome metabólica em nossa amostra foi diferente em comparação a resultados anteriores5. Embora fôssemos capazes de classificar os indivíduos de acordo com a tolerância a glicose como normal ou comprometida, não detectamos uma VOP maior entre os pacientes recebendo HAART com intolerância a glicose. Observamos, também, um impacto da dislipidemia como aumento na VOP no grupo HAART. Esses dados contradizem um pequeno ensaio clínico que não relatou nenhuma alteração na rigidez aórtica em indivíduos usando pravastatina, comparados com placebo29.

Essa análise tem vários pontos fortes. A maioria dos estudos incluiu apenas homens, enquanto nós temos uma proporção adequada de mulheres em todos os grupos. O diagnóstico de diabetes foi baseado em um teste de tolerância a glicose, o padrão de referência para o diagnóstico de diabetes tipo 2 em estudos epidemiológicos. O número de pacientes virgens de tratamento de HIV foi maior em comparação com estudos anteriores. As limitações se devem ao desenho transversal e proporção de homens no grupo controle com índice de massa corporal > 25 kg/m2.

Embora esses resultados tenham sido diferentes quando comparados com a população em geral, eles são representativos dos homens nesse local de trabalho, e a média assimétrica do índice de massa corporal observada no grupo controle não obscureceu a comparação da VOP entre os grupos HAART e controle.

Concluindo, nossos resultados sugerem que o aumento da rigidez arterial em pacientes infectados pelo HIV está associado mais com o uso da HAART do que com a própria infecção pelo HIV, especialmente entre as mulheres.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo foi financiado por FAPESP.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de tese de doutorado de Margareth Eira pela Faculdade de Medicina da USP.

Correspondência:

Paulo A. Lotufo •

Av Lineur Prestes, 2565, Cidade Universitária. CEP 05508-000, São Paulo, SP - Brasil

E-mail:

palotufo@cardiol.br,

palotufo@hu.usp.br

Artigo recebido em 22/11/11; revisado em 22/11/11; aceito em 02/08/12.

1. Palella FJ, Delaney KM, Moorman AC, Loveless MO, Fuhrer J, Satten GA, et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators. N Eng J Med. 1998;338(13):853-60. Declining morbidity and mortality among patients with advanced immunodeficiency virus infection: HIV Outpatient Study Investigators N Eng J Med 1998 853 60 13 338 Palella FJ Delaney KM Moorman AC Loveless MO Fuhrer J Satten GA 2. Hadigan C, Meigs JB, Corcoran C, Rietschel P, Piecuch S, Basgoz N, et al. Metabolic abnormalities and cardiovascular disease risk factors in adults with human immunodeficiency virus infection and lipodystrophy. Clin Infect Dis. 2001;32(1):130-9. Metabolic abnormalities and cardiovascular disease risk factors in adults with human immunodeficiency virus infection and lipodystrophy Clin Infect Dis 2001 130 9 1 32 Hadigan C Meigs JB Corcoran C Rietschel P Piecuch S Basgoz N 3. Stein JH, Klein MA, Bellehumeur JL, McBride PE, Wiebe DA, Otvos JD, et al. Use of human immunodeficiency virus-1 protease inhibitors is associated with atherogenic lipoprotein changes and endothelial dysfunction. Circulation. 2001;104(3):257-62. Use of human immunodeficiency virus-1 protease inhibitors is associated with atherogenic lipoprotein changes and endothelial dysfunction Circulation 2001 257 62 3 104 Stein JH Klein MA Bellehumeur JL McBride PE Wiebe DA Otvos JD 4. Vigouroux C, Gharakhanian S, Salhi Y, Nguyen TH, Chevenne D, Capeau J, et al. Diabetes, insulin resistance and dyslipidaemia in lipodystrofic HIV-infected patients in highly active antiretroviral therapy (HAART). Diabetes Metab. 1999;25(3):225-32. Diabetes, insulin resistance and dyslipidaemia in lipodystrofic HIV-infected patients in highly active antiretroviral therapy (HAART) Diabetes Metab 1999 225 32 3 25 Vigouroux C Gharakhanian S Salhi Y Nguyen TH Chevenne D Capeau J 5. van Wijk JP, Koning EJ, Cabezas MC, Joven J, op't Roodt J, Rabelink TJ, et al. Functional and structural markers of atherosclerosis in human immunodeficiency virus-infected patients. J Am Coll Cardiol. 2006;47(6):1117-23. Functional and structural markers of atherosclerosis in human immunodeficiency virus-infected patients J Am Coll Cardiol 2006 1117 23 6 47 van Wijk JP Koning EJ Cabezas MC Joven J op't Roodt J Rabelink TJ 6. Teixeira HN, Mesquita ET, Ribeiro ML, Bazin AR, Mesquita CT, Teixeira MP, et al. Study of vascular reactivity in HIV patients whether or not receiving protease inhibitor. Arq Bras Cardiol. 2009;93(4):367-73. Study of vascular reactivity in HIV patients whether or not receiving protease inhibitor Arq Bras Cardiol 2009 367 73 4 93 Teixeira HN Mesquita ET Ribeiro ML Bazin AR Mesquita CT Teixeira MP 7. Kramer AS, Lazzarotto AR, Sprinz E, Manfroi WC. Metabolic abnormalities, antiretroviral therapy and cardiovascular disease in elderly patients with HIV. Arq Bras Cardiol. 2009;93(5):561-8. Metabolic abnormalities, antiretroviral therapy and cardiovascular disease in elderly patients with HIV Arq Bras Cardiol 2009 561 8 5 93 Kramer AS Lazzarotto AR Sprinz E Manfroi WC 8. Silva EF, Bassichetto KC, Lewi DS. Lipid profile, cardiovascular risk factors and metabolic syndrome in a group of AIDS patients. Arq Bras Cardiol. 2009;93(2):113-8. Lipid profile, cardiovascular risk factors and metabolic syndrome in a group of AIDS patients Arq Bras Cardiol 2009 113 8 2 93 Silva EF Bassichetto KC Lewi DS 9. Monteiro VS, Lacerda HR, Uellendahl M, Chang TM, Albuquerque VM, Zirpoli JC, et al. Calcium score in the evaluation of atherosclerosis in patients with HIV/Aids. Arq Bras Cardiol. 2011;97(5):427-33. Calcium score in the evaluation of atherosclerosis in patients with HIV/Aids Arq Bras Cardiol 2011 427 33 5 97 Monteiro VS Lacerda HR Uellendahl M Chang TM Albuquerque VM Zirpoli JC 10. Friis-Moller N, Sabin CA, Weber R, d'Arminio Monforte A, El-Sadr WM, Reiss P, et al; Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (DAD) Study Group. Combination antiretroviral therapy and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med. 2003;349(21):1993-2003. Combination antiretroviral therapy and the risk of myocardial infarction N Engl J Med 2003 1993 2003 21 349 Friis-Moller N Sabin CA Weber R d'Arminio Monforte A El-Sadr WM Reiss P 11. Schillaci G, Pucci G, De Socio GV. HIV, pressure wave reflections, and arterial stiffness: it's a matter of time. Artery Research. 2009;3:100-3. HIV, pressure wave reflections, and arterial stiffness: it's a matter of time Artery Research 2009 100 3 3 Schillaci G Pucci G De Socio GV 12. DeLoach SS, Townsend RR. Vascular stiffness: its measurement and significance for epidemiologic and outcome studies. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(1):184-92. Vascular stiffness: its measurement and significance for epidemiologic and outcome studies Clin J Am Soc Nephrol 2008 184 92 1 3 DeLoach SS Townsend RR 13. Vlachopoulos C, Aznaouridis K, Stefanadis C. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with arterial stiffness: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2010;55(13):1318-27. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with arterial stiffness: a systematic review and meta-analysis J Am Coll Cardiol 2010 1318 27 13 55 Vlachopoulos C Aznaouridis K Stefanadis C 14. Mitchell GF, Hwang SJ, Vasan RS, Larson MG, Pencina MJ, Hamburg NM, et al. Arterial stiffness and cardiovascular events: the Framingham Heart Study. Circulation. 2010;121(4):505-11. Arterial stiffness and cardiovascular events: the Framingham Heart Study Circulation 2010 505 11 4 121 Mitchell GF Hwang SJ Vasan RS Larson MG Pencina MJ Hamburg NM 15. McEniery CM, Spratt M, Munnery M, Yarnell J, Lowe GD, Rumley A, et al. An analysis of prospective risk factors for aortic stiffness in men: 20-year follow-up from the Caerphilly prospective study. Hypertension. 2010;56(1):36-43. An analysis of prospective risk factors for aortic stiffness in men: 20-year follow-up from the Caerphilly prospective study Hypertension 2010 36 43 1 56 McEniery CM Spratt M Munnery M Yarnell J Lowe GD Rumley A 16. Sevastianova K, Sutinen J, Westerbacka J, Ristola M, Yki-Jarvinen H. Arterial stiffness in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy. Antivir Ther. 2005;10(8):925-35. Arterial stiffness in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy Antivir Ther 2005 925 35 8 10 Sevastianova K Sutinen J Westerbacka J Ristola M Yki-Jarvinen H 17. Schillaci G, De Socio GV, Pirro M, Savarese G, Mannarino MR, Baldelli F, et al. Impact of treatment with protease inhibitors on aortic stiffness in adult patients with human immunodeficiency virus infection. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25(11):2381-5. Impact of treatment with protease inhibitors on aortic stiffness in adult patients with human immunodeficiency virus infection Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005 2381 5 11 25 Schillaci G De Socio GV Pirro M Savarese G Mannarino MR Baldelli F 18. van Vonderen MG, Smulders YM, Stehouwer CD, Danner SA, Gundy CM, Vos F, et al. Carotid intima-media thickness and arterial stiffness in HIV-infected patients: the role of HIV, antiretroviral therapy, and lipodystrophy. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009;50(2):153-61. Carotid intima-media thickness and arterial stiffness in HIV-infected patients: the role of HIV, antiretroviral therapy, and lipodystrophy J Acquir Immune Defic Syndr 2009 153 61 2 50 van Vonderen MG Smulders YM Stehouwer CD Danner SA Gundy CM Vos F 19. Ho JE, Deeks SG, Hecht FM, Xie Y, Schnell A, Martin JN, et al. Initiation of antiretroviral therapy at higher nadir CD4+ T-cell counts is associated with reduced arterial stiffness in HIV-infected individuals. AIDS. 2010;24(12):1897-905. Initiation of antiretroviral therapy at higher nadir CD4+ T-cell counts is associated with reduced arterial stiffness in HIV-infected individuals AIDS 2010 1897 905 12 24 Ho JE Deeks SG Hecht FM Xie Y Schnell A Martin JN 20. Charakida M, Loukogeorgakis SP, Okorie MI, Masi S, Halcox JP, Deanfield JE, et al. Klein NJ. Increased arterial stiffness in HIV-infected children: risk factors and antiretroviral therapy. Antivir Ther. 2009;14(8):1075-9. Klein NJ: Increased arterial stiffness in HIV-infected children: risk factors and antiretroviral therapy Antivir Ther 2009 1075 9 8 14 Charakida M Loukogeorgakis SP Okorie MI Masi S Halcox JP Deanfield JE 21. Lekakis J, Ikonomidis I, Palios J, Tsiodras S, Karatzis E, Poulakou G, et al. Association of highly active antiretroviral therapy with increased arterial stiffness in patients infected with human immunodeficiency virus. Am J Hypertens. 2009;22(8):828-34. Association of highly active antiretroviral therapy with increased arterial stiffness in patients infected with human immunodeficiency virus Am J Hypertens 2009 828 34 8 22 Lekakis J Ikonomidis I Palios J Tsiodras S Karatzis E Poulakou G 22. Schillaci G, De Socio GV, Pucci G, Mannarino MR, Helou J, Pirro M, et al. Aortic stiffness in untreated adult patients with human immunodeficiency virus infection. Hypertension. 2009;52(2):308-13. Aortic stiffness in untreated adult patients with human immunodeficiency virus infection Hypertension 2009 308 13 2 52 Schillaci G De Socio GV Pucci G Mannarino MR Helou J Pirro M 23. Lazar JM, Wu X, Shi Q, Kagame A, Cohen M, Binagwaho A, et al. Arterial wave reflection in HIV-infected and HIV-uninfected Rwandan women. AIDS Res Hum Retroviruses. 2009;25(9):877-82. Arterial wave reflection in HIV-infected and HIV-uninfected Rwandan women AIDS Res Hum Retroviruses 2009 877 82 9 25 Lazar JM Wu X Shi Q Kagame A Cohen M Binagwaho A 24. Triant VA, Lee H, Hadigan C, Grinspoon SK. Increased acute myocardial infarction rates and cardiovascular risk factors among patients with human immunodeficiency virus disease. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(7):2506-12. Increased acute myocardial infarction rates and cardiovascular risk factors among patients with human immunodeficiency virus disease J Clin Endocrinol Metab 2007 2506 12 7 92 Triant VA Lee H Hadigan C Grinspoon SK 25. Le Loup G, Assis A, Costa-Couto MH, Thoenig J, Fleury S, de Camargo K Jr, et al. A public policy approach to local models of HIV/AIDS control in Brazil. Am J Public Health. 2009;99(6):1108-15. A public policy approach to local models of HIV/AIDS control in Brazil Am J Public Health 2009 1108 15 6 99 Le Loup G Assis A Costa-Couto MH Thoenig J Fleury S de Camargo K Jr 26. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation. 2002;106(25):3143-421. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report Circulation 2002 3143 421 25 106 27. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL Castro AF 3rd, Feldman HI, et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2009;150(9):604-12. A new equation to estimate glomerular filtration rate Ann Intern Med 2009 604 12 9 150 Levey AS Stevens LA Schmid CH Zhang YL Castro AF 3rd Feldman HI 28. Allred KF, Smart EJ, Wilson ME. Estrogen receptor-alpha mediates gender differences in atherosclerosis induced by HIV protease inhibitors. J Biol Chem. 2006;281(3):1419-25. Estrogen receptor-alpha mediates gender differences in atherosclerosis induced by HIV protease inhibitors J Biol Chem 2006 1419 25 3 281 Allred KF Smart EJ Wilson ME 29. Boccara F, Simon T, Lacombe K, Cohen A, Laloux B, Bozec E, et al. Influence of pravastatin on carotid artery structure and function in dyslipidemic HIV-infected patients receiving antiretroviral therapy. AIDS. 2006;20(18):2395-8. Influence of pravastatin on carotid artery structure and function in dyslipidemic HIV-infected patients receiving antiretroviral therapy AIDS 2006 2395 8 18 20 Boccara F Simon T Lacombe K Cohen A Laloux B Bozec E Original Articles Potent antiretroviral therapy for human immunodeficiency virus infection increases aortic stiffness

BACKGROUND: Highly active antiretroviral therapy for AIDS is known to increase cardiovascular risk, but the effects of potent antiretroviral agents according to gender are unknown. OBJECTIVE: The present study evaluated the impact of HIV infection treatment on aortic stiffness according to gender. METHODS: From university-affiliated hospitals, we recruited 28 AIDS patients undergoing highly active antiretroviral treatment (HAART), 28 treatment-naïve HIV-infected patients, 44 patients with type 2 diabetes, and 30 controls. Aortic stiffness was determined by measuring pulse wave velocity (PWV) using a validated and non-invasive automatic device. RESULTS: The crude mean PWV values and 95% confidence intervals (95% CI) for HAART, diabetics, and controls were 9.77 m/s (95% CI 9.17-10.36), , 9.00 m/s (95% CI 8.37-9.63), 9.90 m/s (95% CI 9.32-10.49), and 9.28 m/s (95% CI 8.61-9.95), respectively, for men (P-value for trend = 0.14), and 9.61 m/s (95% CI 8.56-10.66), 8.45 m/s (95% CI 7.51-9.39), 9.83 (95% CI 9.21-10.44), and 7.79 m/s (95% CI 6.99-8.58), respectively, for women (P-value for trend <0.001). Post-hoc analysis revealed a significant difference between the mean PWV values in the HAART group and controls in women (P-value <0.01). After adjusting for other potential covariates, including systolic blood pressure and diabetes, these results did not change. The findings indicate that the impact of HAART treatment on aortic stiffness was amplified in women with hypertension, dyslipidemia, and metabolic syndrome. CONCLUSION: Potent anti-retroviral agents used in the treatment of HIV infection increases aortic stiffness, mainly among women with higher cardiovascular risk.

 Anti Retroviral Agents Acquired Immunosyndrome HIV Infections Vascular Stiffness

Margareth EiraII; Isabela M. BensenorI, IV; Egidio Lima DoreaI; Roberto Sá CunhaIII; José Geraldo MillIII; Paulo A. LotufoI, IV

IHospital Universitário da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brazil

IIInstituto de Infectologia Emílio Ribas, São Paulo, SP - Brazil

IIIUniversidade Federal do Espírito Santo, Espírito Santo, ES - Brazil

IVFaculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brazil

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ABSTRACT

BACKGROUND: Highly active antiretroviral therapy for AIDS is known to increase cardiovascular risk, but the effects of potent antiretroviral agents according to gender are unknown.

OBJECTIVE: The present study evaluated the impact of HIV infection treatment on aortic stiffness according to gender.

METHODS: From university-affiliated hospitals, we recruited 28 AIDS patients undergoing highly active antiretroviral treatment (HAART), 28 treatment-naïve HIV-infected patients, 44 patients with type 2 diabetes, and 30 controls. Aortic stiffness was determined by measuring pulse wave velocity (PWV) using a validated and non-invasive automatic device.

RESULTS: The crude mean PWV values and 95% confidence intervals (95% CI) for HAART, diabetics, and controls were 9.77 m/s (95% CI 9.17-10.36), , 9.00 m/s (95% CI 8.37-9.63), 9.90 m/s (95% CI 9.32-10.49), and 9.28 m/s (95% CI 8.61-9.95), respectively, for men (P-value for trend = 0.14), and 9.61 m/s (95% CI 8.56-10.66), 8.45 m/s (95% CI 7.51-9.39), 9.83 (95% CI 9.21-10.44), and 7.79 m/s (95% CI 6.99-8.58), respectively, for women (P-value for trend <0.001). Post-hoc analysis revealed a significant difference between the mean PWV values in the HAART group and controls in women (P-value <0.01). After adjusting for other potential covariates, including systolic blood pressure and diabetes, these results did not change. The findings indicate that the impact of HAART treatment on aortic stiffness was amplified in women with hypertension, dyslipidemia, and metabolic syndrome.

CONCLUSION: Potent anti-retroviral agents used in the treatment of HIV infection increases aortic stiffness, mainly among women with higher cardiovascular risk. (Arq Bras Cardiol. 2012; [online].ahead print, PP.0-0)

Keywords: Anti Retroviral Agents; Acquired Immunosyndrome / therapy; HIV Infections / complications; Vascular Stiffness / drug effects.

Introduction

Highly active antiretroviral treatment (HAART) of HIV infection dramatically changed patient survival1. However, the treatment may be associated with a higher incidence of myocardial infarction mediated by an adverse cardiovascular risk factor profile2-9 and other conditions, such as high arterial stiffness, which could be affected by HIV infection or its treatment10, 11.

Age, diabetes, hypertension, and kidney failure have been independently associated with increased aortic stiffness measured by pulse wave velocity (PWV) 12; and subjects with higher values have double the risk of a cardiovascular event, death, and all-cause mortality13, 14.

Some studies have addressed the effect of HIV infection or its treatment with HAART on arterial stiffness and aortic augmentation showing a positive association15-22. No differences were found in PWV in a cohort of women in Rwanda when comparing HIV-infected women undergoing HAART and others not using HAART23.

All studies described above are heterogeneous considering the population studied, time since infection, duration of treatment, and device used to measure PWV. Only six studies analyzed women16,17, 21-23, totaling 39 females, as the cohort of women in Rwanda did not have a long HAART exposure to permit comparisons23. The search for gender differences is justified by a large registry of myocardial infarction in the United States that found a risk of 40% for HIV-positive men compared to HIV-free men, in contrast to a three-fold risk for HIV-infected women compared to HIV-free females24.

In Brazil, AIDS mortality has decreased significantly since 1997 when HAART became available at the public health system free of costs. During the past decade, the profile of infected Brazilians has shifted from urban middle/upper class men to poor women25.

We recruited a sample of HIV-infected subjects undergoing HAART without opportunistic infections and previous cardiovascular disease to verify the impact of HIV treatment on aortic stiffness according to gender. We compared these subjects with type 2 diabetes patients as they also present a higher cardiovascular risk.

Methods

The AGATA (from the Portuguese, "Avaliação Geral da ATerosclerose em Adultos" General Evaluation of Atherosclerosis in Adults) is a cross-sectional study designed to evaluate the impact of HIV infection and its treatment on the cardiovascular system.

Subjects

At the outpatient clinic of a university-affiliated hospital in São Paulo, Brazil, we identified 56 consecutive patients with HIV infection, 28 using HAART and 28 patients with a recent diagnosis of HIV infection but not using HAART. Causes of infection were heterosexual contact (40.3%), homosexual contact (45.6%), injection drug use (12.3%), and unknown (1.8%). None of the patients had current or recent opportunistic infections or hepatitis B or C. Forty-four patients with type 2 diabetes were recruited consecutively from the outpatient clinic of our hospital. Thirty controls were invited from a worksite for periodic health examinations in the same hospital and matched for age (10-year) and sex with both HIV groups.

Enrollment Criteria

Inclusion criteria were age ranging from 20 to 69 years, at least 12 months of follow-up, and good compliance with HAART and type 2 diabetes treatment. Exclusion criteria were coronary heart disease (history of myocardial infarction, unstable angina, coronary revascularization), an electrocardiogram suggestive of past myocardial infarction, past history of cerebrovascular disease, peripheral artery disease, type 1 diabetes, creatinine clearance under 40 ml/min/1.73 m2, and use of prescribed statins or fibrates.

Parameter Evaluation

All participants were examined in the morning after a 12-hour fasting. Weight, height, and waist circumference were measured using standard techniques. Resting blood pressure was measured using an oscillometric sphygmomanometer (Omron 705CP) with standard techniques. All participants, except those who reported a diagnosis of type 2 diabetes, were submitted to a glucose tolerance test.

Pulse Wave Velocity (PWV)

PWV was measured using a Complior-SP (Artech Medical, France). The transducers were placed over the suprasternal notch and femoral arteries. PWV was calculated by dividing the suprasternal notch -femoral distance by the difference in the transit time of the pulse waves digitally recorded in the carotid and right femoral artery (sampling rate 500 Hz). The PWV measurements were read by two researchers (RSC/JGM) blinded to the status of the participant.

Risk Factors

A participant was classified as hypertensive based on self-reported medical diagnosis, current treatment, office systolic blood pressure > 140 mmHg, or diastolic > 90 mmHg13; as diabetic based on self-reported medical diagnosis, current treatment, or a positive glucose tolerance test (glucose levels > 200 mg/dl after two hours); as dyslipidemic based on self-reported medical diagnosis or a LDL-cholesterol > 130 mg/dl. We did not apply specific blood pressure cut-offs for diabetics, and metabolic syndrome was defined according to standard criteria26. Glomerular filtration rate was calculated from serum creatinine applying the CKD-Epi formula27

Statistical Analysis

Data are expressed as mean and 95% confidence interval (95% CI). Statistical analyses were performed using SPSS 16.0. Chi-square was used to compare categorical variables. The Spearman correlation coefficient was used to examine the association between PWV and other variables. Continuous variables were expressed as mean and standard error of the mean (SEM) and compared using Generalized Linear Models with a post hoc test of least square differences for multiple comparisons. PWV values were shown after adjusting for age using a generalized linear model.

All analyses were adjusted firstly for age and sex, and secondly for systolic blood pressure. The full multivariate model was adjusted for age, sex, systolic blood pressure, glucose tolerance, waist circumference, glomerular filtration rate, and triglycerides (log) for all participants, and differently for men and women according to the univariate analysis. Because PWV was highly right-skewed, generalized linear models using maximum likelihood optimization were constructed to assess the association between risk factors and PWV. We present the exponential beta-parameter estimates of PWV values calculated by the Wald test with 95% CI.

Ethical Issues

This study was approved by the Institutional Review Boards of the two hospitals, and all participants provided written informed consent.

Results

The mean time since diagnosis of HIV infection was greater for HAART patients than treatment-naïve HIV patients (10.4±3.7 vs. 6.5±4.8 years, p<0.001). The mean and standard deviation (SD) time of exposure to HAART was 7.7 (3.4) years. The mean (SD) nadir of CD4+ T-lymphocyte count was 207 (190) cells/mm3 for the HAART group and 448(176) cells/mm3 for the treatment-naïve HIV-group; the current CD4+ cell count was 701(400) cells/mm3 for the HAART group and 609(307) cells/mm3 for treatment-naïve HIV patients. The median (SD) highest viral load during the course of infection was 3,741 (10,312) copies/ml for the HAART group and 16,430 (27,151) copies/ml for the treatment-naïve group. Most of the HAART subjects had a well-controlled viral load (<50 copies/mL) compared to none in the treatment-naïve HIV group (p<0.0001). No difference was found between the groups regarding C-reactive protein values. Four patients in the HAART group and one patient in the treatment-naïve group were identified as type 2 diabetics.

The general characteristics of the subjects are shown in Table 1. Diabetic patients were older compared to HIV-infected patients and controls. Men with diabetes and controls had higher BMI and greater waist circumference compared to HIV-infected patients; only women with diabetes had a higher mean body mass index than the HAART group. High blood pressure was more common among diabetics in both sexes, but the mean systolic blood pressure was higher only among men with diabetes. Kidney function was impaired only in diabetic women.

Table 2 shows Spearman's correlation coefficients for variables associated with PWV. The variables associated with PWV for both sexes were age, systolic blood pressure, waist circumference, and fasting blood glucose. For women, a correlation was identified between PWV and glycated hemoglobin and the glomerular filtration rate. An upward trend of the crude means for PWV is shown in Figure 1. Table 3 shows the crude values of PWV for all participants according to gender; the odds ratio for each category was calculated using the control group as the reference.

Adding other variables associated with PWV (Table 2) did not change the previous age-adjusted means for PWV. An important difference was observed between sexes in the pattern of mean PWV according to category. Among men, no differences were detectable between the groups. In contrast, among women, a significant upward trend was observed with higher values for women with diabetes and those undergoing HAART. Post-hoc analysis revealed a significant difference in the mean PWV between participants receiving HAART and controls. The results were similar when we excluded all participants with diabetes from the analysis.

Finally, we analyzed the effect modification of other risk factors associated with aortic stiffness (Table 4). The impact of HAART on PWV was more pronounced among Caucasians compared to Non-Caucasians, and among nonsmokers compared to ex- and current smokers. The presence of hypertension significantly increased the mean values of PWV for patients undergoing HAART and diabetics compared to subjects without hypertension. A glomerular filtration rate < 80 ml/min blurred the effect of HAART on PWV. Metabolic syndrome altered the association of the HAART group compared to controls and the treatment-naïve group.

Discussion

The results indicated increased PWV in HIV-infected patients undergoing HAART, mainly among women. HIV treatment-naïve patients did not have significantly higher PWV compared to controls. These results suggest that HAART, and not the HIV infection, is associated with increased arterial stiffness. The mean PWV values in HIV-infected patients undergoing HAART were similar to the values obtained for diabetics of both sexes. The presence of hypertension, dyslipidemia, or metabolic syndrome amplified the association between HAART and PWV.

Arterial stiffness has been recognized as a relevant predictor of hypertension and cardiovascular events. PWV is measured using a non-invasive, reproducible technique available in epidemiological studies11-15. Higher PWV values suggest augmented arterial stiffness indicative of impaired elasticity of the artery wall that can be linked to future cardiovascular events14-16. Our results showing higher PWV values in patients undergoing HAART confirm previous data; however, this is the first study to show a significant impact among women.

Few studies have evaluated large groups of treatment-naïve HIV patients. Our results suggest that the treatment of HIV-infected patients with HAART has a greater impact on PWV than HIV infection itself. These data highlight the effect of HAART on the pathogenesis of arterial stiffness, in contrast with previously published results5, 19, 22. Wijk et al.5 evaluated PWV in 37 HIV-infected patients, 14 diabetics, and 13 controls, finding increased PWV only among type 2 diabetics. 5 The study also showed a correlation between the duration of HAART and increased PWV and inflammatory parameters. The authors concluded that both HIV infection and HAART are involved in the progression of arterial stiffness and atherosclerotic changes. Regarding the correlation of PWV with the duration of HAART, we showed similar results.5

However, in our study, the HIV-infected patients had been using HAART for a mean of 8 years compared to 4.5 years in the other study. Possibly, the longer duration of HAART in our study better demonstrated the impact on PWV. One difference is that we did not find any association between PWV and C-reactive protein, even with a similar proportion of participants with viral load < 50 copies/ml.

Schillaci et al. showed increased aortic stiffness in HIV-infected subjects in the absence of antiretroviral therapy22. In our study, subjects were older, with a higher BMI and included more women than the Peruggia study, and HIV-infected treatment-naïve patients had PWV values very similar to controls. The assessment of arterial stiffness using applanation tonometry among HIV-infected Rwandan women (with or without HAART) did not show any differences in arterial wave reflection among the groups23. However, the duration of treatment was shorter and the women apparently had fewer cardiovascular risk factors than the women in our cohort. Analyzing the variables associated with increased PWV, age and systolic blood pressure were factors present in all groups. In previous studies, the duration of HAART was associated with greater PWV, but this was not confirmed in our analysis.

The most relevant finding in the present study was that PWV values in the presence of HIV infection and HAART treatment were different according to gender. We analyzed 24 women, whereas all previously published studies analyzed only 39 females16-17, 21, 22, as the cohort of women in Rwanda did not have a long HAART exposure to permit comparisons20. Importantly, although the number of women was lower compared to the number of men, we were able to show differences regarding the effect of HAART on aortic stiffness. We did not find other factors that could explain the sex differences.

Hormonal changes could be investigated using animal studies. A study in LDL-null mice examined the effects of ritonavir and amprenavir on cholesterol accumulation in macrophages, showing that females had lowers levels than males. The protective effect was lost after genetically removing estrogen receptor-alpha28.

The significant difference in mean PWV among participants with metabolic syndrome in our sample was different from previous results5. Although we were able to classify subjects according to glucose tolerance as normal or impaired, we did not detect a higher PWV among HAART patients with impaired glucose tolerance. We also observed the impact of dyslipidemia as increased PWV in the HAART group. These data disagree with a small clinical trial that did not report any aortic stiffness alterations in subjects using pravastatin compared to placebo29.

This analysis has several strengths. Most studies included only men, whereas we have an adequate proportion of women in all groups. The diagnosis of diabetes was based on an oral glucose tolerance test, a gold standard for type 2 diabetes diagnosis in epidemiological studies. The number of treatment-naïve HIV patients was higher compared to previous studies. The limitations are due to the cross-sectional design and proportion of males in the control group with body mass index > 25 kg/m2.

Although these results were different compared to the general population, they are representative of men in this worksite facility, and the skewed mean body mass index observed in the control group did not blur the comparison of PWV between HAART and control groups.

Concluding, our results suggest that increased arterial stiffness in HIV-infected patients is associated more with the use of HAART than HIV infection itself, especially among women.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Sources of Funding

This study was funded by FAPESP.

Study Association

This article is part of the thesis of doctoral submitted by Margareth Eira, from Faculdade de Medicina da USP.

References