FUNDAMENTO: Malformações extracardíacas podem estar presentes em pacientes com cardiopatia congênita (CC), trazendo maior risco de comorbidade e mortalidade. OBJETIVO: Verificar a frequência e os tipos de anormalidades abdominais detectadas em crianças com e sem CC através do ultrassom abdominal (USA), comparar os pacientes quanto a seus achados dismórficos/citogenéticos e realizar uma estimativa do custo-benefício da triagem pelo USA. MÉTODOS: Foi realizado um estudo transversal com controle. Os casos consistiram de pacientes com CC admitidos pela primeira vez em uma unidade de terapia intensiva pediátrica; os controles consistiram de crianças sem CC submetidas ao USA no hospital logo após cada caso. Todos os pacientes com CC foram submetidos ao USA, ao cariótipo de alta resolução e à hibridização in situ fluorescente (FISH) para microdeleção 22q11.2. RESULTADOS: USA identificou anormalidades clinicamente significativas em 12,2% dos casos e em 5,2% dos controles (p = 0,009), com um poder de significância de 76,6%. A maioria das malformações com significado clínico foi de anomalias renais (10,4% nos casos e 4,9% nos controles, p = 0,034). No Brasil, o custo de um exame de USA pelo Sistema Único de Saúde é de 21 dólares. Uma vez que anormalidades clinicamente significativas foram observadas em um a cada 8,2 pacientes com CC, o custo para identificar uma criança afetada foi de 176 dólares. CONCLUSÃO: Pacientes com CC apresentam uma frequência significativa de anomalias detectadas pelo USA, um método diagnóstico barato e não invasivo, com boa sensibilidade. O custo da triagem para esses defeitos é consideravelmente menor que o custo para tratar as complicações do diagnóstico tardio de malformações abdominais, como a doença renal.
IPrograma de Pós-graduação em Patologia, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA), Porto Alegre, RS - Brasil
IILaboratório de Citogenética, UFCSPA, Porto Alegre, RS - Brasil
IIIGenética Clínica, Hospital Materno Infantil Presidente Vargas (HMIPV), Porto Alegre, RS - Brasil
IVDepartamento de Radiologia Pediátrica, Hospital da Criança Santo Antônio (HCSA)/ Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, RS - Brasil
VInstituto de Educação e Pesquisa, Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS - Brasil
VIDivisão de Oncologia Médica, University of Colorado Anschutz Medical Campus, Aurora, Colorado, USA
VIIGenética Clínica, UFCSPA e CHSCPA, Porto Alegre, RS - Brasil
A Cardiopatia Congênita (CC) é considerada a anormalidade congênita mais prevalente, representando cerca de 40% de todos os defeitos ao nascimento1-4. A CC grave e moderadamente grave, necessitando cuidados intensivos e cirurgias complexas, e resultando em maiores comorbidades neurológicas no pós-operatório, representam cerca de 3-6 de cada 1.000 nascidos vivos2,5,6. Malformações extracardíacas, como as malformações abdominais, associadas ou não a síndromes genéticas, são observadas em 50-70% dos casos de CC, e apresentam um risco maior de comorbidade e mortalidade, tornando mais arriscada a cirurgia cardíaca3,7-9. Pacientes afetados com essas malformações podem exigir também intervenções cirúrgicas ou clínicas, independentemente da doença cardíaca7.
A importância e a relação custo-benefício da triagem de crianças com CC procurando anomalias extracardíacas através de exames complementares como ultrassom abdominal (USA) são reconhecidas, mas poucos estudos têm avaliado diretamente essa abordagem9,10. A informação limitada levou à investigação atual com o objetivo de identificar a frequência e tipos de malformações abdominais em pacientes com CC submetidos ao USA em um hospital de referência do sul do Brasil. Além disso, comparamos os pacientes em relação aos achados dismórficos/citogenéticos e realizamos uma estimativa da relação custo-benefício da triagem de crianças com CC, através de imagem abdominal.
Neste estudo transversal com controle, os casos foram compostos por pacientes com CC e os controles por pacientes sem sinais clínicos ou evidência dessa malformação. A coorte de casos foi descrita detalhadamente em Rosa e cols.11 e incluiu 164 pacientes consecutivos com CC hospitalizados pela primeira vez na unidade de cuidados intensivos (UTI) cardíaca de um hospital pediátrico. Em todos os pacientes foi realizado com sucesso USA, cariótipo de alta resolução por banda GTG (550 bandas) e hibridização
Os controles foram os dois primeiros pacientes sem sinais clínicos ou evidência de malformação cardíaca, que foram submetidos ao USA imediatamente após os pacientes com CC (casos) no Departamento de Radiologia do hospital. Todos apresentavam sintomas abdominais ou suspeita de alteração abdominal. Os controles foram identificados por meio do cadastro utilizado para agendamento e conclusão de relatórios de exames. Pacientes com dados clínicos incompletos ou cirurgia abdominal antes do USA foram excluídos.
Um protocolo clínico padrão foi aplicado aos casos para recolher dados como sexo, idade ao momento da avaliação, origem, razão para a admissão na UTI, tipo de CC, tempo de hospitalização e evolução clínica (melhora ou morte durante a hospitalização). Posteriormente, esses pacientes também foram avaliados por um geneticista clínico com o objetivo de determinar a presença ou não de características sindrômicas, determinadas por características dismórficas e outras anomalias identificadas no exame físico, mas sem o conhecimento prévio do tipo de CC e da presença de anormalidades extracardíacas detectadas por exames complementares12. Com base nesse exame clínico, os pacientes foram agrupados em quatro categorias: síndrome clássica (isto é, um aspecto sindrômico definido, como a síndrome de Down), síndrome indefinida (um aspecto sindrômico, mas sem diagnóstico definido), CC associada à dismorfia (um paciente não sindrômico com apenas algumas dismorfias), e CC isolada. Anomalias extracardíacas detectadas por exames complementares (além das detectadas no USA), quando presentes, também foram registradas.
As informações sobre os controles foram coletadas no Departamento de Radiologia e nos prontuários do hospital, seguindo um protocolo padrão. Esses dados consistiram de idade e sexo dos pacientes, origem, razão para a realização do USA, origem do pedido do exame (hospital, emergência ou ambulatório) e resultados. A ausência de sinais clínicos ou evidência de CC foi confirmada pela análise dos prontuários dos pacientes.
O USA nos casos e controles foi realizado por dois radiologistas pediátricos. As anormalidades abdominais detectadas foram classificadas de acordo com sua gravidade (com base nos critérios adotados por Czeizel13), em anomalias clinicamente significativas e alterações menores. Alterações menores foram consideradas variações normais e clinicamente irrelevantes.
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital.
Os dados foram analisados utilizando o programa SPSS versão 12.0 para Windows. O teste de qui-quadrado ou o teste exato de Fisher foram utilizados para comparar proporções; o teste
Também foi realizada uma estimativa da relação custo-benefício do exame através do USA como método de triagem entre os pacientes com CC, tendo em conta o custo do exame no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS), sistema público de saúde brasileiro que atende à maioria dos pacientes da amostra. Esta abordagem foi realizada de forma semelhante a Gonzalez e cols.9.
Entre os pacientes com CC, 54,2% eram do sexo masculino, com idades entre 1 dia e 150 meses (mediana de 8 meses). No grupo controle, 55,5% eram do sexo masculino e a idade variou entre 15 dias e 193 meses (mediana de 71 meses). A diferença entre as idades dos dois grupos foi estatisticamente significativa (p < 0,001). A maioria dos indivíduos dos casos era proveniente de cidades do interior do Estado do Rio Grande do Sul (54,3%), enquanto a maioria dos indivíduos controle (51,4%) veio de Porto Alegre, capital do Estado, onde se situa o hospital (
Ao exame físico, os pacientes com CC foram classificados como apresentando síndrome clássica (21,3%), síndrome indefinida (12,2%), CC associada com características dismórficas (65,9%) e CC isolada (0,6%). No total, 33,5% das crianças apresentavam características sindrômicas. O tipo anatômico de CC mais comum foi a comunicação interventricular, observada em 16,5% dos casos (
O pedido de USA para os pacientes do grupo controle veio do ambulatório em 43,3% dos casos; da emergência, em 29,6%; e da hospitalização, em 27,1% dos pacientes. As principais razões para indicação do USA foram dor abdominal (36% dos pedidos); suspeita de anomalia do trato urinário (16,5%); suspeita de infecção (14,7%); suspeita de neoplasia maligna (12,5%); e suspeita de refluxo gastroesofágico (11,8%). Em 56 dos 328 pacientes controles, as razões para o exame não puderam ser identificadas.
Anormalidades no USA foram identificadas em 15,9% dos pacientes com CC e em 7,3% dos controles, uma diferença estatisticamente significativa (p = 0,005). Diferentemente dos controles, nenhum dos pacientes com CC apresentava sintomas abdominais. Anormalidades com significado clínico foram observadas em 12,2% dos casos e 5,2% dos controles (p = 0,009), com poder de significância de 76,6%. Verificamos maior significância quando comparamos os pacientes com CC com controles sem suspeita de malformação do trato urinário (p = 0,002). As malformações importantes com significância clínica consistiram especialmente de anormalidades renais (10,4% dos casos e 4,9% dos controles) (p = 0,034) (
Malformações com significância clínica foram identificadas em 20% dos pacientes com CC e característica sindrômica e em 8,3% dos pacientes com CC, mas sem característica sindrômica, um valor próximo da significância (p= 0,055). No entanto, a frequência de malformações abdominais com significância clínica no grupo com CC e característica sindrômica foi significativamente maior do que nos controles (5,2%; p= 0,0006). Além disso, anormalidades clinicamente significativas no USA foram encontradas em 26,2% dos pacientes com CC e outras malformações extracardíacas maiores, valor significativamente maior que os 7,4% dos pacientes com CC sem essas anormalidades maiores (p = 0,003).
Malformações abdominais significativas no USA foram identificados em 10 das 74 (13,5%) crianças com defeito septal; em 7 de 53 (13,2%) com CC cianótica; em 5 de 39 (12,8%) com CC conotruncal, e em 7 de 52 (13,5%) com CC complexa. Não houve diferença entre cada subgrupo de pacientes com CC e os demais pacientes.
Ocorreram cinco óbitos durante a hospitalização entre os pacientes com CC. Desses, um apresentava malformações abdominais com significância clínica, detectada pelo USA. A mediana do tempo de permanência na UTI dos pacientes com CC sem malformações abdominais foi de três dias (1-73 dias), enquanto entre aqueles com anomalias detectadas pelo USA foi significativamente maior, 6 dias (1-95 dias; teste de Mann-Whitney, p = 0,041).
No SUS, Brasil, o custo de um ultrassom abdominal é de cerca de US$ 21. Em 20 dos 164 pacientes com CC, o USA revelou anormalidades com significância clínica, ou seja, uma em cada 8,2 crianças. Assim, o custo para identificar um paciente com alteração abdominal clinicamente significativa entre pacientes com CC foi estimado em US$ 176.
Estudos realizados antes da década de 1980, avaliando a presença de anormalidades extracardíacas em pacientes com CC, apresentavam limitações importantes. Eles foram realizados em épocas em que as avaliações cardíacas e extracardíacas utilizando ultrassom não estavam disponíveis de forma rotineira14-17. Em uma análise da literatura, apenas duas publicações em inglês foram encontradas com objetivo similar ao nosso estudo, que foi avaliar a presença de malformações abdominais em pacientes com CC através do USA9,10. Em contraste, nosso estudo foi o único em que todos os pacientes com CC foram submetidos ao USA, cariótipo de alta resolução e FISH para detecção de microdeleção 22q11.2, e todos foram examinados por um geneticista clínico7,8-10,18-30.
Os indivíduos dos casos e controle diferiram em relação à idade, conforme esperado segundo suas condições clínicas. Os casos com CC, precisamente por causa dessa comorbidade, tenderam a ter uma doença mais importante que aqueles sem essa anomalia e, portanto, foram avaliados mais precocemente. A UTI pediátrica, onde esses pacientes foram tratados, é um centro de referência regional para doenças cardíacas; assim, os pacientes com CC tiveram a sua origem especialmente de cidades do interior do Estado do Rio Grande do Sul. Os indivíduos controles, no entanto, foram representados especialmente por residentes da cidade do hospital (Porto Alegre) ou área metropolitana.
Em nosso estudo, houve uma associação entre CC e anormalidades com significância clínica, identificadas no USA (12,2% em pacientes cardíacos e 5,2% nos controles, p = 0,009). Esse resultado apresentou uma significância maior devido ao fato de que todos os pacientes que compuseram o nosso grupo controle tinham sintomas abdominais ou suspeita de alteração abdominal, ou seja, não eram verdadeiramente assintomáticos. Além disso, quando comparamos os pacientes com CC com controles sem suspeita de anomalia do trato urinário, o resultado apresentou uma significância ainda mais pronunciada. A menor frequência de anormalidades abdominais observadas em nosso estudo entre os pacientes com CC, em comparação com Gonzalez e cols.9, poderia ser devido ao fato de que nossos pacientes com CC não se restringiram a recém-nascidos, e também que todos os indivíduos foram submetidos ao USA, independentemente da suspeita clínica. No estudo de Murugasu e cols.10, os pacientes foram submetidos apenas a ultrassom de trato urinário, e em 11,9% deles foram encontradas anormalidades clinicamente significativas. A maioria dos outros estudos que descreveu malformações extracardíacas em pacientes com CC não indicava quais os métodos utilizados para detectar as anormalidades abdominais, e foram realizados retrospectivamente a partir do estudo dos prontuários dos pacientes7,18,21-25,27-30.
As anomalias renais foram as malformações abdominais mais comuns do nosso estudo, detectadas em 10,4% dos casos. As malformações do trato urinário também foram prevalentes no estudo de Bosi e cols.22, Stephensen e cols.25, Amorim e cols.28 e Gonzalez e cols.9. Anormalidades do trato geniturinário foram encontrados em 7,4%-15,1% dos pacientes com CC em diferentes séries18,20,24,26 e em 15,2% dos nascidos vivos e em 25,3% dos natimortos no estudo de Amorin e cols.28. Kramer e cols.19, utilizando a urografia pós-angiografia, encontraram 8,9% de anormalidades do trato urinário superior em 302 pacientes com CC. Curiosamente, nenhum paciente com CC em nosso estudo apresentou sintomas clínicos de doença abdominal quando do diagnóstico com USA, o que coincide com os resultados de Murugasu e cols.10 e Kramer e cols.19, que acharam sintomas em um único paciente. Assim, seria importante investigar malformações renais antes da cirurgia cardíaca, mesmo em pacientes assintomáticos10. Contudo, não podemos excluir a possibilidade de que pacientes sintomáticos com anormalidades abdominais mais importantes não sobreviveram tempo suficiente para serem avaliados em um hospital de referência.
A frequência significativamente maior de malformações abdominais clinicamente relevantes detectados pelo USA em pacientes cardíacos com característica sindrômica, em relação aos indivíduos controle, também é um achado relevante no nosso estudo. Isso demonstra a importância do exame físico, por um especialista, como um geneticista clínico, a partir da suspeita de malformações em outros órgãos ou sistemas. Em nossa análise da literatura, não encontramos relatos classificando os pacientes em sindrômicos ou não, por exame físico dismorfológico7,8-10,18-30. Kramer e cols.19 apontaram que o reconhecimento de malformações menores pode servir como indicador de problemas gerais de morfogênese e pode constituir um indício valioso no diagnóstico de padrões específicos de malformações. Além disso, encontramos uma associação estatisticamente significativa entre malformações detectadas pelo USA e pacientes com anomalias congênitas além da cardíaca e abdominal (26,2%, p = 0,003). Da mesma forma, Murugasu e cols.10 encontraram malformações abdominais em 39,1% dos pacientes com CC com malformações adicionais que foram submetidos ao ultrassom do aparelho urinário, e em 4,7% dos pacientes cardíacos sem outras anormalidades óbvias.
O tipo de CC em nossa coorte de casos não mostrou associação com a presença de alterações abdominais clinicamente relevantes. Em contraste, Gonzalez e cols.9 verificaram que o grupo com defeito septal tinha 3,7 vezes mais chances que os outros pacientes com CC de apresentar um USA anormal. No entanto, somente os pacientes com suspeita de anormalidade abdominal foram submetidos ao USA e crianças com defeito septal ventricular foram os menos prováveis de realizar esse exame9. Güçer e cols.26 encontraram uma associação entre anormalidades gastrointestinais e geniturinárias com CC conotruncais. No entanto, esses autores realizaram um estudo retrospectivo em autópsias, no qual as anomalias gastrointestinais e geniturinárias detectadas não se limitaram ao abdome, mas incluíram, pelo menos, esôfago e área genital28. Outra importante diferença entre nosso estudo e o de Güçer e cols.26 é que anomalias múltiplas e mais importantes devem ser mais frequentes em autópsias do que em nascidos vivos.
Não houve associação entre anormalidades cromossômicas identificadas pelo cariótipo e anormalidades abdominais clinicamente relevantes detectadas no USA, ou seja, muitos pacientes com cariótipo normal também apresentam esses defeitos, o que sugere que as anomalias cromossômicas não são preditores para a presença de malformações abdominais. A frequência de anormalidades cromossômicas relatadas em grupos de pacientes de outros estudos variou de 2,6% a 12,5% (geralmente em torno de 9%)7,8,18-23,25,26,29,30. Nosso estudo detectou a maior taxa (14,6%) e foi o único a realizar a análise do cariótipo em todos os pacientes e especialmente a acessar essa abordagem.
A frequência de microdeleção 22q11.2 observada em nossa coorte foi de 2,4%, contrastando com 0,7% em outros estudos. No entanto, este estudo foi o único a realizar a análise de FISH para microdeleção 22q11.2 em todos os pacientes29,30. Dois dos quatro pacientes com a síndrome de microdeleção 2q11.2 tinham anormalidade com significado clínico pelo USA, representando 10% dos pacientes com CC e essa característica. Sabe-se que malformações renais são achados comuns na síndrome de microdeleção 22q11.211,31,32.
Em nossa amostra, houve um óbito (5%) durante a hospitalização entre os pacientes com CC e anormalidade clinicamente significativa no USA, e quatro óbitos (2,8%) ocorreram na amostra de CC com USA normal. No estudo de Meberg e cols.8, a mortalidade foi significativamente maior em pacientes com CC com anormalidades associadas (29%), em comparação com aqueles com CC isolada (6%, p < 0,0001). Além disso, mais pacientes com malformações extracardíacas foram submetidos a procedimentos terapêuticos (45%) que aqueles com CC isolada (27%, p < 0,0001)8.
Em nossa coorte, pacientes com CC e malformação detectada no USA apresentaram o dobro do tempo de hospitalização em comparação com crianças com CC isolada. Sabe-se que pacientes polimalfomados exigem mais cuidados intensivos, sofrem mais complicações e mais cirurgias, apresentando também um pior prognóstico8,24.
Gonzalez e cols.9 encontraram que 36,6% dos pacientes com CC tiveram pelo menos um defeito significativo identificado pelo USA. Tendo em conta que apenas crianças com suspeita de anormalidades foram investigadas, e que o USA teve um custo de US$ 866 dólares, o custo estimado para diagnosticar uma criança com malformação abdominal com significância clínica foi de aproximadamente US$ 2.3639. Todavia, no Brasil, o custo para encontrar uma anormalidade com significância clínica no abdome por USA foi estimado em cerca de US$ 176, se o exame for realizado pelo SUS. Esse sistema oferece assistência à saúde a toda a população, diferentemente de outros países onde os cuidados de saúde são obtidos especialmente através do setor privado. No entanto, independentemente do país onde seja realizada essa triagem não invasiva com USA, esta ainda é mais barata que tratar as complicações do diagnóstico tardio de malformações renais.
A principal causa de doença renal crônica em crianças é a malformação do trato unirário33, que também foi a anomalia mais frequente em nossa amostra de pacientes com CC e em outros estudos9,22,25,28. A doença renal crônica é mais deletéria na infância, e o tratamento é mais complexo e caro, requerendo a utilização de medicações como hormônio de crescimento, além de diálise, transplante e hospitalização34,36-38. O diagnóstico precoce de malformações renais pode prevenir ou retardar a progressão para o estágio final da doença renal34,35 e, portanto, melhorar a qualidade de vida dos pacientes e reduzir os custos com cuidados médicos.
Este estudo demonstrou que pacientes com CC apresentam maior frequência de anormalidades abdominais identificáveis pelo ultrassom abdominal, independentemente da presença de outras malformações extracardíacas ou síndromes. Esse achado sugere que é válida a triagem de crianças com CC através do USA, mesmo naquelas que não têm sintomas abdominais, porque o procedimento não é invasivo e tem uma boa sensibilidade quando comparado com outros métodos39,40. Essa triagem se torna ainda mais importante entre os pacientes sindrômicos e portadores de malformações extracardíacas. Além disso, o custo do ultrassom abdominal é muito menor que os custos do tratamento das comorbidades decorrentes de complicações do diagnóstico tardio de malformações abdominais, tal como a doença renal em estágio terminal na infância.
Este estudo foi apoiado pela Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes, Brasil).
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi financiado pelo CAPES, Universidade do Colorado (EUA) e Programa de Pós-graduação em Patologia da UFCSPA.
Este artigo é parte de tese de mestrado de Rosana Cardoso Manique Rosa, Giorgio Adriano Paskulin e Paulo Ricardo Gazzola Zen pelo Programa de Pós-graduação em Patologia da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA).
Correspondência: Paulo Ricardo Gazzola Zen • Rua Sarmento Leite, 245, 403, Centro. CEP 90050-170, Porto Alegre, RS - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 01/10/11; revisado em 01/10/11; aceito em 23/04/12.
BACKGROUND: Extracardiac malformations may be present in patients with congenital heart disease (CHD), bringing greater risk of comorbidity and mortality. OBJECTIVE: Verify frequency and types of abdominal abnormalities detected in children with and without CHD through abdominal ultrasound (AUS), compare the patients in relation to their dysmorphic/cytogenetic findings and perform an estimative of the cost-effectiveness of the screening through AUS. METHODS: We conducted a cross-sectional study with a control cohort. The cases consisted of patients with CHD admitted for the first time in a pediatric intensive care unit; the controls consisted of children without CHD who underwent AUS at the hospital shortly thereafter a case. All patients with CHD underwent AUS, high-resolution karyotype and fluorescence in situ hybridization (FISH) for microdeletion 22q11.2. RESULTS: AUS identified clinically significant abnormalities in 12.2% of the cases and 5.2% of controls (p= 0.009), with a power of significance of 76.6%. Most malformations with clinical significance were renal anomalies (10.4% in cases and 4.9% in controls; p= 0.034). In Brazil, the cost of an AUS examination for the Unified Health System is US$ 21. Since clinically significant abnormalities were observed in one in every 8.2 CHD patients, the cost to identify an affected child was calculated as approximately US$ 176. CONCLUSION: Patients with CHD present a significant frequency of abdominal abnormalities detected by AUS, an inexpensive and noninvasive diagnostic method with good sensitivity. The cost of screening for these defects is considerably lower than the cost to treat the complications of late diagnoses of abdominal malformations such as renal disease.
IPrograma de Pós-graduação em Patologia, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA), Porto Alegre, RS - Brazil
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IVDepartamento de Radiologia Pediátrica, Hospital da Criança Santo Antônio (HCSA)/ Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, RS - Brazil
VInstituto de Educação e Pesquisa, Hospital Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS - Brazil
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VIIGenética Clínica, UFCSPA e CHSCPA, Porto Alegre, RS - Brazil
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Congenital heart disease (CHD) is considered the most prevalent congenital abnormality, affecting about 40% of all birth defects1-4. Severe and moderately severe CHD, which require intensive care and complex surgeries and provide greater neurological comorbidity in the postoperative period, represent about 3-6 per 1,000 live births2,5,6. Extracardiac conditions such as abdominal malformations, associated or not with genetic syndromes, have been observed in 50-70% of cases of CHD and carry a higher risk of comorbidity and mortality, making heart surgery riskier3,7-9. Patients affected with these malformations may require further surgical or intensive clinical intervention irrespective of cardiac disease7.
The importance and cost-effectiveness of screening children with CHD looking for extracardiac abnormalities by complementary tests such as abdominal ultrasound (AUS) has been recognized but only few studies directly evaluated this approach9,10. The limited information prompted the current investigation aiming to identify the frequency and types of associated abdominal malformations in patients with CHD undergoing AUS in a referral hospital in Southern Brazil. Additionally, we compared the patients for their dysmorphic/cytogenetic findings and estimated the cost-effectiveness of screening children with CHD through abdominal imaging.
In this cross-sectional study with a control cohort, cases were composed by patients with CHD and controls by patients without clinical signs or evidence of this malformation. The case cohort has been described in detail by Rosa et al.11 and included 164 consecutive patients with CHD hospitalized for the first time in the cardiac intensive care unit (ICU) of a pediatric hospital. In all patients, AUS, high resolution GTG-banding karyotype (550 bands) and fluorescence
The control subjects were the first two patients without clinical signs or evidence of cardiac malformation who underwent AUS examination immediately after the subjects with CHD (cases) in the Department of Radiology of the hospital. All of them presented abdominal symptoms or suspicion of an abdominal alteration. The controls were identified through the registration system used for scheduling and completing the reports of the examinations. Patients with incomplete clinical data or abdominal surgery before the AUS were excluded.
A standard clinical protocol was applied to cases in order to collect data such as sex, age at evaluation, origin, reason for ICU admission, type of CHD, time of hospitalization and clinical outcome (improvement or death during hospitalization). Subsequently, these patients were also evaluated by a clinical geneticist to determine the presence of syndromic features, determined by dysmorphic features and other abnormalities identified in the physical examination, but without prior knowledge of the CHD type and presence of extracardiac abnormalities detected by complementary exams12. Based on this clinical exam, patients were grouped into 4 categories: classical syndrome (i.e., a defined syndromic aspect, such as Down syndrome), undefined syndrome (a syndromic aspect, but without a defined diagnosis), CHD associated with dysmorphia (a non-syndromic patient with only some dysmorphia), and isolated CHD. Extracardiac abnormalities detected by complementary exams (in addition to those detected on AUS), when present, were also noted.
Information of the controls was collected at the Department of Radiology and the medical records of the hospital, following a standard protocol. These data consisted of age and sex of patients, their origin, reason for performing AUS, source of the test request (hospital, emergency or outpatient care) and results. The confirmation of the absence of clinical signs or evidence of CHD was made by review of the patients' medical records.
The AUS in both case and control cohorts was performed by two pediatric radiologists. The abdominal abnormalities detected were classified according to severity (based on the criteria adopted by Czeizel13), in clinically significant anomalies and minor alterations. Minor alterations were considered normal variants and clinically irrelevant.
The study was approved by the Research Ethic Committee of the Hospital.
Data were analyzed using SPSS version 12.0 for Windows. Chi-square or Fisher's exact tests were used to compare proportions; t-student test for independent samples was used to compare means between groups with and without CHD. In case of asymmetry, the Mann-Whitney test was used. The measure of effect used was the odds ratio with confidence interval of 95%. The significance was considered when p< 0.05, for a range of 95%.
An estimative of the cost-benefit of the examination through the AUS as a screening method among patients with CHD was also made, taking into account the cost of the examination within the Unified Health System (SUS), the Brazilian public health system that serves the majority of the sampled patients. This approach was performed in similarity with Gonzalez et al.9.
Among patients with CHD, 54.2% were male, with ages ranging from 1 day to 150 months (median of 8 months). In the control group, 55.5% were male and age ranged between 15 days and 193 months (median of 71 months). The difference between the ages of the two groups was statistically significant (p < 0.001). Most of the case subjects originated from countryside towns in the state of Rio Grande do Sul (54.3%), whereas the majority of the control subjects came from the state capital Porto Alegre (51.4%), where the hospital is located (
By physical examination, patients with CHD were classified as displaying classical syndrome (21.3%), undefined syndrome (12.2%), CHD associated with dysmorphic features (65.9%) and CHD alone (0.6%). In total, 33.5% of the children had syndromic appearance. The main anatomical CHD was ventricular septal defect, observed in 16.5% of the cases (
Request for AUS for control patients came from outpatient care in 43.3% of the cases; from the emergency care unit in 29.6% and from hospitalization in 27.1% of patients. The main reasons for the AUS referral were abdominal pain (36% of orders), suspicion of urinary tract abnormality (16.5%), suspicion of infection (14.7%), suspicion of malignancy (12.5%) and suspicion of gastroesophagic reflux (11.8%). In 56 of the 328 control patients, the reason for the exam could not be identified.
Abnormalities in the AUS were identified in 15.9% of patients with CHD and in 7.3% of controls, a statistically significant difference (p= 0.005). As opposed to controls, none of the patients with CHD presented abdominal symptoms. Abnormalities with clinical significance were observed in 12.2% of cases and 5.2% of controls (p= 0.009), with power of significance of 76.6%. We verified an even more significance when we compared the CHD patients with controls without suspicion of a urinary tract malformation (p= 0.002). Major malformations with clinical significance consisted especially of renal abnormalities (10.4% in cases and 4.9% in controls) (p= 0.034) (
Malformations with clinical significance were identified in 20% of patients with CHD and syndromic appearance and in 8.3% of patients with CHD but no syndromic appearance, a value close of the significance (p= 0.055). However, the frequency of abdominal malformations with clinical significance in the group with CHD and syndromic appearance was significantly higher than in controls (5.2%; p= 0.0006). Moreover, clinically significant abnormalities in the AUS were found in 26.2% of CHD patients with other extracardiac major malformations, which was significantly higher than the 7.4% of CHD patients without these major abnormalities (p= 0.003).
Significant abdominal malformations by the AUS were identified in 10 of 74 (13.5%) children with septal defect, in 7 of 53 (13.2%) with cyanotic CHD, in 5 of 39 (12.8%) with conotruncal CHD and in 7 of 52 (13.5%) with complex CHD. There was no difference between each subgroup of patients with CHD and the remaining patients.
There were five deaths during hospitalization among patients with CHD. Of these, one had abdominal malformations with clinical significance detected by AUS. The median length of ICU stay of CHD patients without abdominal malformations was 3 days (1-73 days), while among those with abnormalities detected by AUS was significantly longer at 6 days (1-95 days; Mann-Whitney test, p= 0.041).
In the Brazilian SUS, the cost of an abdominal ultrasound is about US$ 21. In 20 of 164 patients with CHD, the AUS revealed abnormalities of clinical significance, i.e., one in every 8.2 children. Thus, the cost to identify a patient with a clinically meaningful abdominal abnormality among subjects with CHD was estimated as US$ 176.
Studies performed before the 80s, evaluating the presence of extracardiac abnormalities in patients with CHD, had important limitations. They were carried out at times when cardiac and extracardiac evaluations using ultrasound were not yet routinely available14-17. In a literature review, only two publications in English language were found with similar goal to our study, that was to evaluate presence of abdominal malformations in patients with CHD through AUS9,10. In contrast, our study is unique in that all CHD patients underwent AUS, high resolution karyotype and FISH for detection of microdeletion 22q11.2, and all were examined by a clinical geneticist7,8-10,18-30.
The case and control subjects differ regarding age, as expected based on their clinical conditions. The cases with CHD, precisely because of this comorbidity, tended to have more severe disease than those who do not exhibit this anomaly and, therefore, were assessed earlier. The Pediatric ICU, where these patients were treated, is a regional referral center for cardiac diseases, thus patients with CHD have originated mostly from the countryside towns of the state of Rio Grande do Sul. The control subjects, however, were represented mainly by residents in the hospital city (Porto Alegre) or metropolitan area.
In our study, there was an association between CHD and abnormalities with clinical significance identified through AUS (12.2% in cardiac patients and 5.2% in controls, p= 0.009). This result presented an even more significance because all patients who composed our control group had abdominal symptoms or suspicion of an abdominal alteration, i.e., they are not truly asymptomatic. Besides when we compared the CHD patients with controls without suspicion of a urinary tract abnormality, the result presented an even more pronounced significance. The lower frequency of abdominal abnormalities observed in our study among CHD patients, compared to Gonzalez et al.9, could be due to the fact that our patients with CHDs were not restricted to newborns and also that all subjects underwent AUS, regardless of clinical suspicion. In the study of Muragasu et al.10, the patients were submitted only to the ultrasound study of the urinary tract, and 11.9% clinically significant abnormalities were found. Most of the other studies that described extracardiac malformations in patients with CHD did not indicate which methods were used to detect abdominal abnormalities, and were performed retrospectively through review of patient records7,18,21-25,27-30.
Renal anomalies were the most common abdominal malformations of our study, detected in 10.4% of cases. The urinary tract malformations were also prevalent in the study of Bosi et al.22, Stephensen et al.25, Amorim et al.28 and Gonzalez et al.9. Genitourinary tract abnormalities were found from 7.4 to 15.1% of patients with CHD in different series18,20,24,26 and in 15.2% of live births and in 25.3% of stillbirths in the study of Amorim et al.28. Kramer et al.19, using postangiography urography, found 8.9% of upper urinary tract abnormalities in 302 patients with CHD. Interestingly, no patient with CHD in our study had clinical symptoms of abdominal disease at the diagnosis through AUS, which coincides with the results of Murugasu et al.10 and Kramer et al.19, who found symptoms in a single patient. Thus, it is important to investigate renal malformations before cardiac surgery, even in asymptomatic patients10. However, we cannot exclude the possibility that symptomatic patients with more severe abdominal abnormalities have not survived long enough to be evaluated into a referral hospital.
The significantly higher frequency of clinically relevant abdominal malformations detected by AUS in cardiac patients with syndromic appearance in relation to the control subjects, is also a relevant finding in our study. It demonstrates the importance of physical examination, by an expert such as a clinical geneticist, on the suspicion of occurrence of malformations in other organs or systems. In our literature review, we did not find reports classifying patients into syndromic or not by dysmorphological physical examination7,8-10,18-30. Kramer et al.19 pointed that the recognition of minor malformations may serve as indicator of general problems in morphogenesis and may constitute valuable clue in the diagnosis of specific patterns of malformations. Additionally, we found a statistically significant association between malformations detected by AUS and patients with congenital abnormalities other than cardiac and abdominal (26.2%, p= 0.003). Similarly, Murugasu et al.10 found abdominal malformations in 39.1% of CHD patients with additional malformations who underwent ultrasound of the urinary tract and in 4.7% of cardiac patients without other obvious abnormalities.
The type of CHD in our case cohort showed no association with presence of clinically relevant abdominal alterations. In contrast, Gonzalez et al.9 found that the group with septal defects had a chance 3.7 times higher than the other CHD patients of presenting an abnormal AUS. However, only patients with suspicion of an abdominal abnormality underwent AUS and children with ventricular septal defect were the least likely to have undergone such examination9. Güçer et al.26 found an association of gastrointestinal and genitourinary abnormalities with conotruncal CHDs. Nonetheless, these authors conducted a retrospective study in autopsies, in which the detected gastrointestinal and genitourinary abnormalities were not limited to the abdomen but have included at least the esophagus and genital area28. Other important difference between our study and Güçer et al.26 is that multiple and more severe anomalies are expected to be more frequent in autopsies than in live births.
There was no association between chromosomal abnormalities identified by karyotyping and clinically relevant abdominal abnormalities detected through the AUS, i.e., many patients with normal karyotype also present these defects, which suggests that chromosomal anomalies are not predictors for presence of abdominal malformations. The frequency of chromosomal abnormalities reported in subsets of patients from other studies ranged from 2.6 to 12.5% (usually around 9%)7,8,18-23,25,26,29,30. Our study detected the highest rate (14.6%) and was the only one to perform karyotype analysis in all patients and to specifically assess this approach.
The frequency of 22q11.2 microdeletion observed in our cohort was 2.4%, contrasting with 0.7% in other studies. However, this was the only study to perform FISH analysis for microdeletion 22q11.2 in all patients29,30. Two of the four patients with the 22q11.2 microdeletion syndrome had clinically significant abnormality by AUS, representing 10% of the CHD patients with such characteristic. It is known that renal malformations are common findings in 22q11.2 microdeletion syndrome11,31,32.
In our sample, there was 1 death (5%) during hospitalization among the patients with CHD and clinically significant abnormality in AUS, while 4 deaths (2.8%) occurred in the sample of CHD with normal AUS. In the study by Meberg et al.8, mortality was significantly higher in patients with CHDs with associated disorders (29%), compared to those with CHD alone (6%, p< 0.0001). In addition, more patients with extracardiac malformations underwent therapeutic procedures (45%) than those with CHD alone (27%, p < 0.0001)8.
In our cohort, patients with CHD and malformation detected by AUS showed double of hospitalization time compared with children with CHD alone. It is known that polymalformed patients require more intensive care, suffer more complications and more surgeries, presenting also a worse prognosis8,24.
Gonzalez et al.9 found that 36.6% of the patients with CHD had at least one significant defect identified by AUS. Taking into account that only children with suspected abnormalities were investigated, and that the AUS had a cost of US$ 866, the estimated cost to diagnose a child with an abdominal malformation with clinical significance was approximately US$ 2,3639. However, in Brazil, the cost to find an abnormality with clinical significance in the abdomen by AUS was estimated at approximately US$ 176, if the examination is performed by the SUS. This system offer health assistance to all population, differently from other countries where the health care is obtained especially through the private sector. However, regardless of the country where this non-invasive screening with AUS is performed, it is still cheaper than treating the complications of late diagnosis of renal malformations.
The main cause of chronic kidney disease in children are malformations of the urinary tract33, which were also the most frequent anomaly in our sample of patients with CHD and in other studies9,22,25,28. Chronic kidney disease is more deleterious in childhood and the treatment is more complex and expensive, requiring the use of drugs like growth hormone, in addition to dialysis, transplantation and hospitalization34,36-38. Early diagnosis of renal malformations could prevent or delay progression to end-stage renal disease34,35, therefore improving quality of life of the patients and reducing medical care costs.
This study demonstrated that patients with CHD have increased frequency of abdominal abnormalities identifiable by abdominal US, regardless of presenting other extracardiac malformations or syndromes. This finding suggest that it is valid to screen by US all children with CHD, even those who do not have abdominal symptoms, because the procedure is not invasive and has a good sensitivity when compared to other methods39,40. This screening becomes even more important among syndromic patients and carriers of extracardiac malformations. Moreover, the cost for abdominal US is much lower than the costs to treat comorbidities arising from complications of late diagnoses of abdominal malformations, such as end stage renal disease in childhood.
This study was supported by Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES, Brazil).
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was funded by CAPES, University of Colorado (USA) and Programa de Pós-Graduação em Patologia of UFCSPA.
This article is part of the master thesis submitted by Rosana Cardoso Manique Rosa, Giorgio Adriano Paskulin and Paulo Ricardo Gazzola Zen , from Programa de Pós-graduação em Patologia da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA).