FUNDAMENTO: O Transplante Cardíaco (TC) é uma alternativa para os indivíduos com doença cardíaca terminal. Na evolução pós-transplante, a ocorrência de episódios de Rejeição Cardíaca (RC) é evento frequente que aumenta a morbimortalidade, sendo necessário o emprego de exame não invasivo com boa acurácia para seu diagnóstico, pois a Biópsia Endomiocárdica (BEM) não é um procedimento isento de complicações. OBJETIVO: Comparar parâmetros obtidos com o princípio Doppler, entre os pacientes transplantados com RC (TX1) e os pacientes transplantados sem rejeição (TX0); utilizando como referência o Grupo Controle (GC) e observando o comportamento da função sistodiastólica ventricular esquerda expressa por meio do Índice de Performance Miocárdica (IPM). MÉTODOS: Foram realizados ecocardiogramas transtorácicos no período de janeiro de 2006 a janeiro de 2008, para a avaliação prospectiva de 47 pacientes, subdivididos em GC (36,2%), TX0 (38,3%) e TX1 (25,5%), comparando-se o IPM entre eles. Para a análise dos dados foram realizados os testes exato de Fisher e o não paramétrico de Kruskal-Wallis, ambos com nível de significância de 5%. RESULTADOS: Os grupos não diferiram em relação a idade, peso, altura e superfície corpórea. Quando comparado ao GC, TX0 e TX1 apresentaram alteração da função sistodiastólica ventricular esquerda, expressa como aumento do IPM, que foi mais intenso no TX1 [0,38 (0,29 - 0,44) X 0,47 (0,43 - 0,56) X 0,58 (0,52 - 0,74) p < 0,001]. CONCLUSÃO: O ecocardiograma mostrou-se como exame de boa acurácia na detecção das alterações da função sistodiastólica do coração transplantado; entretanto, não foi confiável como método substituto da BEM para o diagnóstico seguro de RC.
IReal e Benemérita Associação Portuguesa de Beneficência de São Paulo - Hospital São Joaquim, São Paulo, SP
IIFaculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Comissão de Pós-Graduação, Campinas, SP
IIICardio Life - Centro de Cardiologia e Medicina Avançada LTDA, Anápolis, GO - Brasil
A Insuficiência Cardíaca (IC) é uma condição clínica de alta morbimortalidade que acomete aproximadamente 23 milhões de pessoas no mundo1. No Brasil, estima-se que haja cerca de 6,4 milhões de portadores de IC. Segundo o Ministério da Saúde, no período de janeiro a julho de 2008, houve 147.348 internações decorrentes da IC, com taxa de mortalidade de 8,1% (11.978 pacientes) e gasto estimado de R$ 132 milhões, e no Estado de São Paulo esse custo foi superior a R$ 25 milhões2.
A principal complicação que interferiu no sucesso do Transplante Cardíaco (TC) em sua primeira década foi a Rejeição Cardíaca (RC) celular aguda com elevada morbimortalidade e taxa de sobrevida inferior a 15% ao ano. As dificuldades para o reconhecimento precoce da RC e protocolos de imunossupressão insuficientes foram os fatores que mais contribuíram para a perda do enxerto naquela época3.
O início da década de 1980 representa também o início da segunda fase do TC; conhecida como era pós-ciclosporina ou de controle da RC, fazendo aumentar o número desses procedimentos4 e permitindo uma elevação nas taxas de sobrevida de um e de cinco anos em aproximadamente 80% e 65%, respectivamente, de acordo com os últimos registros da International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT); entretanto, apesar de a RC não ser mais uma restrição para a realização do transplante, é ainda responsável por 12% das mortes entre adultos no período de 30 a 360 dias após TC5.
No Brasil, segundo os registros da primeira diretriz para TC da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC), a taxa de sobrevida em um e quatro anos é de 66% e 54%, respectivamente. A RC foi responsável por 18% das mortes nessa série de 778 pacientes6.
Muitas técnicas não invasivas para diagnóstico da rejeição têm sido investigadas, mas nenhuma mostrou ser suficientemente confiável para substituir a Biópsia Endomiocárdica (BEM) na prática clínica; entretanto, a biópsia de rotina é uma grande inconveniência para os pacientes e também acarreta riscos e custos. A estratégia de realizar biópsias após o primeiro ano pós-transplante tem sido questionada, e tentativas de reduzir sua frequência também têm sido relatadas. Contudo, a identificação da rejeição é extensamente baseada na biópsia realizada a intervalos pré-definidos7.
O ecocardiograma é um exame fundamental no manuseio do paciente transplantado; pois no pós-operatório imediato é capaz de avaliar as funções diastólica e sistólica global, a contratilidade segmentar e analisar os parâmetros hemodinâmicos de ambos os ventrículos, além de fornecer informações em relação ao grau de hipertensão pulmonar e diagnóstico de alterações valvares ou pericárdicas com grande acurácia, sendo ideal para acompanhamento e avaliações seriadas8. Apresenta vantagens em relação à BEM por ser método mais barato, não restrito apenas a grandes centros, de mais rápida execução, menor custo e isento de complicações; entretanto, não é capaz de diagnosticar o tipo de rejeição e exige profissional corretamente treinado em sua análise.
Comparar parâmetros obtidos com o princípio Doppler, entre os pacientes transplantados com RC (TX1) e os pacientes transplantados sem rejeição (TX0); utilizando como referência o Grupo Controle (GC) e observando o comportamento da função sistodiastólica ventricular esquerda expressa por meio do Índice de
No período de janeiro de 2006 a janeiro de 2008, foram avaliados pacientes com TC ortotópico pela técnica bicaval bipulmonar, recrutados durante a internação na Real e Benemérita Associação Portuguesa de Beneficência de São Paulo (SP), sendo esses encaminhados para realização de BEM; padrão de referência para o diagnóstico de rejeição, no Centro Integrado de Patologia desse mesmo hospital. Todos os pacientes assinaram o termo de consentimento livre-esclarecido e o estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa sob registro de nº 376-08 em 28/5/2008.
Dentre as medicações utilizadas por esses pacientes, incluía-se o esquema tríplice com corticosteroide, inibidor de calcineurina e antiproliferativo, nas seguintes doses: prednisolona com 1 mg/kg/dia9; micofenolato de mofetila com 500 mg a cada 12 h; ciclosporina com 2 mg/kg/dia; alguns pacientes em uso de azatioprina e metotrexate.
Os critérios de inclusão foram: pacientes com TC ortotópico de qualquer etiologia com, no mínimo, sete dias de cirurgia; idade superior a 18 anos; realização de ecocardiograma em no máximo sete dias após a BEM; e presença de ritmo cardíaco regular. Os critérios de exclusão foram: pacientes com janela ecocardiográfica tecnicamente inadequada para satisfatória qualidade de exame; presença de ritmo cardíaco irregular; pacientes em uso de Marca-Passo cardíaco (MP); BEM com material insuficiente ou de diagnóstico inconclusivo; e febre no momento da realização do exame.
Nenhum receptor possuía quaisquer informações a respeito do doador e de seus familiares.
Este foi um estudo prospectivo e controlado com grupo de indivíduos normais. Todos os pacientes transplantados foram submetidos à realização de ecocardiograma e de BEM. Os pesquisadores envolvidos em cada uma das duas técnicas não tinham conhecimento dos resultados da outra. Os achados do exame ecocardiográfico foram correlacionados com os resultados da BEM, considerando-se a presença ou ausência de RC.
O GC foi constituído de indivíduos voluntários hígidos e assintomáticos; com exame clínico, eletrocardiograma (ECG) de repouso e ecodopplercardiograma normais e sem antecedentes de doença cardiovascular ou sistêmica. O grupo de pacientes transplantados foi subdividido em transplantados sem rejeição (TX0) e transplantados com rejeição (TX1). Os dados demográficos analisados foram: homens, mulheres, brancos, pardos e negros. Todos os grupos apresentavam a mesma distribuição de idade, peso, altura e Superfície Corporal (SC).
Por ocasião da indicação da BEM, os pacientes eram submetidos a anamnese, exame clínico, quando foram classificados de acordo com a classe funcional segundo a New York Heart Association (NYHA), para quantificar a extensão da IC, mediante a avaliação funcional quanto à realização de atividade física10 e pesquisada a etiologia da miocardiopatia para a indicação do TC.
As biópsias foram realizadas um dia após o exame ecocardiográfico e através da punção da veia jugular interna, sob radioscopia; sendo retirados fragmentos do miocárdio ventricular e enviados para análise anatomopatológica por patologista experiente, e revisados imediatamente por outro, que desconhecia o resultado do primeiro exame. Caso houvesse diferença de resultado, as amostras seriam enviadas para análise de concordância por um terceiro profissional; entretanto, não foi necessário.
Os resultados foram descritos segundo os critérios da ISHLT11: grau 0 = sem rejeição; grau IA = infiltrado focal (perivascular ou intersticial) sem dano aos miócitos; grau IB = infiltrado difuso, mas esparso sem dano aos miócitos; grau II = um foco apenas com infiltrados agressivos e/ou dano aos miócitos; grau IIIA = infiltrados multifocais agressivos e/ou dano aos miócitos; grau IIIB = processo inflamatório difuso com necrose de miócitos; grau IV = infiltrado polimorfo agressivo difuso com hemorragia e necrose de miócitos. Foram adequados quando se obtiveram pelo menos três fragmentos de miocárdio para serem analisados por microscopia óptica, após fixação em formalina a 10% e coloração das laminas por hematoxilina e eosina. Após remoção da bainha, foi obtida hemostasia por compressão local.
O exame ecocardiográfico foi realizado com equipamento Toshiba, modelo Nemio 30 (Otawara-Shi, Tochigi, Japão), equipado com transdutor multifrequencial de 2,5 a 5,0 MegaHeartz (MHz). Os pacientes foram posicionados em decúbito lateral esquerdo para aquisição de imagens nos planos paraesternal e apical. Durante todo o exame, o ritmo e a frequência cardíaca foram monitorados por uma derivação eletrocardiográfica. Todas as medidas das estruturas cardíacas foram realizadas de acordo com as recomendações da American Society of Echocardiography (ASE)12-14.
Os exames foram realizados por um observador e revisados imediatamente por outro, que desconhecia o resultado do primeiro exame, para a exclusão da variabilidade intra e interobservador; caso houvesse discordância de resultado, o exame seria realizado por um terceiro observador para análise de concordância. Os ecocardiografistas foram os mesmos durante a realização de todo o estudo, apresentavam alto grau de experiência e possuíam treinamento nível III segundo a SBC15. Foram obtidas três medidas de cada variável ecocardiográfica e sua média aritmética foi utilizada para análise.
As variáveis avaliadas foram: Diâmetro Diastólico do Ventrículo Esquerdo (DDVE); Volume Diastólico do Ventrículo Esquerdo (VDVE); espessura do septo interventricular (Sepdias); espessura da parede posterior do ventrículo esquerdo (Ppdias); espessura relativa de parede (EspR); índice de massa ventricular indexado à superfície corporal (IndM/sc); fração ejeção (FE) do ventrículo esquerdo (FE); tempo de desaceleração da onda E (DT); Tempo de Relaxamento Isovolumétrico (TRIV); relação entre as ondas de enchimento rápido e de contração atrial do fluxo mitral (E/A); pico da velocidade diastólica precoce ao Doppler tecidual (E'); relação entre as velocidade diastólica precoce do fluxo mitral e a velocidade diastólica precoce ao Doppler tecidual (Rel E/E'mit); sístole ventricular esquerda (a); tempo de ejeção do ventrículo esquerdo (b); e IPM.
Recentemente foi proposto um novo índice de avaliação da função sistodiastólica ventricular obtido a partir do estudo com Doppler, que combina intervalos sistólicos e diastólicos do ciclo cardíaco, o Índice de Performance Miocárdica (IPM), apresentando valor inferior a 0,39 ± 0,05 em indivíduos normais16 e aumentado de acordo com a piora da função ventricular esquerda (
Em razão desse índice não há necessidade da análise dos bordos ventriculares, indispensáveis para o cálculo da FE, sendo dependente apenas dos fluxos transmitral e transaórtico, consistindo na soma do TRIV e de contração isovolumétrica do ventrículo esquerdo, dividido pelo tempo de ejeção dele e prático para o diagnóstico da disfunção global cardíaca; pois quanto maior seu valor numérico, maior é o grau de disfunção ventricular esquerda e pior o estado clínico do paciente, tendo sido considerado como indicador de alto risco para IC congestiva e de morte por origem cardíaca18.
O IPM parece ser independente da geometria da câmara, de alterações da frequência cardíaca ou pressão sanguínea19,20 e da gravidade da regurgitação mitral, embora parcialmente dependente das variações de enchimento20; sendo método reprodutível e correlacionando-se intimamente com medidas invasivas das funções sistólica e diastólica.
Para a determinação do fluxo transvalvar mitral, a amostra volume foi posicionada no nível das extremidades das cúspides dessa valva, obtendo-se um padrão bifásico (acima da linha de base). O início do fluxo reflete a abertura da valva mitral, com a primeira onda correspondente à fase de enchimento ventricular rápido e segunda onda correspondente à contração atrial. Para a determinação do fluxo transvalvar aórtico, a amostra volume foi posicionada imediatamente abaixo do plano valvar, obtendo-se um fluxo unifásico (abaixo da linha de base) que traduz a ejeção ventricular21,22.
• sístole ventricular esquerda (a) - intervalo medido do término da segunda onda diastólica ao início da primeira onda diastólica no fluxo transvalvar mitral.
• tempo de ejeção ventricular esquerda (b) - intervalo medido entre o início e o término da onda no fluxo transvalvar aórtico.
A análise dos dados foi feita com o método estatístico SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows versão 12 e R: A language and environment for statistical computing23. Todos os testes foram realizados considerando hipóteses bilaterais e assumindo um nível de significância α = 5%.
Inicialmente foi utilizada a estatística descritiva para avaliar a frequência, mediana e intervalo interquartílico das variáveis de interesse. Os dados quantitativos foram apresentados na forma de mediana e intervalo interquartílico; os dados qualitativos foram representados por meio de frequências.
O teste Exato de Fisher foi utilizado para verificar se as proporções de homens e mulheres e de brancos e negros/pardos nos grupos GC, TX0 e TX1 eram homogêneas. Optou-se pelo teste não paramétrico, pois os requisitos necessários para o uso do teste paramétrico não foram atendidos.
As comparações das medianas das variáveis idade, altura, peso e SC entre os três grupos foram realizadas por meio do teste de Kruskal-Wallis seguido pelo teste de comparações múltiplas para identificar quais grupos apresentam diferenças (quando o teste de Kruskal-Wallis apresenta diferença estatisticamente significativa). Foi também utilizado um teste não paramétrico, pois as variáveis em questão não possuíam distribuição normal e a normalidade dos dados foi testada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov24,25.
Nos indivíduos analisados notamos que a proporção entre mulheres e homens nos GC, TX0 e TX1 é diferente; logo, os grupos não são homogêneos segundo o gênero. O mesmo não ocorre para a variável raça, pois notamos que os grupos mostram-se homogêneos segundo a etnia (
Os grupos também não diferiram estatisticamente em relação a idade, peso, altura e SC, demonstrando portanto a mesma homogeneidade entre essas proporções, tornando-as semelhantes entre si (
No momento da realização das BEM, 15 pacientes encontravam-se em classe funcional II da NYHA e três encontravam-se em classe funcional III dentre os TX0; dois pacientes encontravam-se em classe funcional I, nove encontravam-se em classe funcional II, e um encontrava-se em classe funcional III entre os TX1 (
A etiologia mais frequente para indicação de TC foi a cardiomiopatia dilatada idiopática (31%); seguida da chagásica (29%); da isquêmica (25%); da cardiopatia valvar (7%); da cardiomiopatia restritiva (4%); e de causa indeterminada (4%).
A amostra analisada foi constituída por um total de 47 pacientes, sendo 17 (36,2%) indivíduos hígidos pertencentes ao GC e 30 indivíduos submetidos a TC; sendo esses subdivididos em 18 (38,3%) pertencentes a TX0 e 12 (25,50%) pertencentes a TX1.
Dentre os pacientes transplantados, seis foram excluídos deste estudo e não considerados na análise estatística; sendo um, por janela acústica inadequada; dois, por ritmo cardíaco irregular; um, por presença de MP; e dois, por BEM insuficiente.
Algumas variáveis ecocardiográficas também foram analisadas de modo comparativo (
Com o intuito de avaliar a função sistodiastólica do ventrículo esquerdo mediante o cálculo do IPM, foram avaliados o intervalo sistólico e o tempo de ejeção ventricular do ciclo cardíaco (
Mediante essa exposição, foi observada diferença estatisticamente significativa entre as medianas das variáveis Sepdias, Ppdias, IndM/sc, EspR e FE, entre os três grupos, de modo que para as variáveis Sepdias, Ppdias e IndM/sc foi observado que a mediana do GC é menor que a mediana do TX0, e que para a variável FE, observou-se que a mediana do GC é maior que a mediana do grupo TX0.
Para a variável EspR, foi observado que a mediana do GC é menor que a mediana do TX1 e também é menor que a mediana doTX0.
Diferença estatisticamente significativa também foi verificada entre as medianas das variáveis E', DT e E/A entre os três grupos, de modo que para a variável E', foi observado que a mediana do GC é maior que a mediana do TX0. Já para a variável E/A foi verificado que a mediana do GC é menor que a mediana do TX1 e também é menor que a mediana do TX0.
No que se refere especificamente ao cálculo do IPM, percebe-se que há diferença estatisticamente significativa nas medianas das variáveis (a), (b) e IPM entre os três grupos, de modo que para a variável (a) foi observado que a mediana do GC é maior que a mediana do TX0. Já para a variável (b) foi verificado que a mediana do GC é maior que a mediana do TX0 e também é maior que a mediana do TX1.
Para a variável IPM foi verificado que a mediana do GC é menor que a mediana do TX0 e também é menor que a mediana do TX1; entretanto, não foi observada diferença entre as medianas dos dois grupos de pacientes transplantados (
Analisando-se apenas os TX, em nossa série, 40% apresentaram rejeição e 60% não apresentaram rejeição. No que se refere aos TX1, 50% desses apresentaram RC grau IB, 33,33% grau IA, 16.66% grau II segundo os critérios da ISHLT. Não obtivemos resultados de BEM com demais graus de RC.
Desde a realização do primeiro TC em 1967 na África do Sul ocorreram avanços que permitiram maior sobrevida dos pacientes transplantados. A principal melhoria foi a introdução, na década de 1980, do agente imunossupressor ciclosporina, que reativou o interesse para recomeçar o programa de TC em grande escala, hoje limitado especialmente pelo número de doadores disponíveis26.
Com a era da ciclosporina a rejeição passou a provocar menos edema miocárdico, de modo que a avaliação da massa ventricular esquerda tem se tornado obsoleta como critério isolado de RC27. Nosso estudo demonstrou uma maior mediana da Sepdias, da Ppdias e do IndM/sc para os transplantados em relação ao GC aquém dos limites estabelecidos para hipertrofia ventricular; entretanto, não houve significância estatística para a mediana do DDVE e para o cálculo do VDVE, permitindo inferir que o aumento da massa ventricular em pacientes transplantados ocorre em virtude do espessamento das paredes ventriculares.
A disfunção diastólica do VE pode ser avaliada mediante a análise da Rel E/A, DT, do TRIV e do E'.
Em nossa série, não houve diferença estatisticamente significativa entre as medianas do GC, TX0 e TX1 quanto à análise do TRIV; entretanto, algum grau de alteração na função diastólica pode ser percebido com significância estatística, pela comparação das medianas e dos intervalos interquartílicos das variáveis E', DT e Rel E/A entre os três grupos de pacientes.
As alterações na função diastólica já são conhecidas nos pacientes após TC. Os achados deste trabalho estão de acordo com os demonstrados na literatura26, os quais evidenciaram a presença de um padrão de fisiologia restritiva e parcialmente reversível nas primeiras semanas após o implante do enxerto.
A avaliação da função diastólica é mais sensível na detecção de rejeição, pelo fato de as alterações diastólicas serem mais precoces que qualquer evidência de disfunção sistólica segundo informações da literatura9, corroborando com os dados encontrados nesta série; pois a função sistólica global ventricular esquerda encontrava-se com suas medianas acima do valor de normalidade (FE > 50%) em todos os grupos de pacientes avaliados.
Episódios de rejeição são frequentes após TC, e se repetidos, podem causar fibrose e alteração da cavidade ventricular. Sob a ação da dobutamina, Bellotti e cols.28 relataram contratilidade normal em pacientes transplantados sem rejeição; entretanto, em vigência de rejeição, a contratilidade estava diminuída29, sugerindo que a ecocardiografia com dobutamina poderia auxiliar na correlação com episódios de rejeição.
A acurácia e comparação do IPM com o método considerado
Nos últimos anos, muitos esforços têm sido dedicados à descoberta de uma técnica não invasiva para substituir a BEM em pacientes submetidos a TC. Como a disfunção sistólica e diastólica estão presentes durante os episódios de RC, o índice de Tei foi investigado como seu possível prenúncio de rejeição aguda31.
Em nossa série, o IPM foi maior nos TX0 em relação ao GC e maior nos TX1 em relação ao GC, ambos com significado estatístico. Percebeu-se também que o IPM foi maior no TX1 em relação ao TX0, sugerindo que possa haver uma piora da função sistodiastólica nos casos de RC; entretanto, essa suposição não pôde ser confirmada, já que não foi acompanhada de significância estatística. Na literatura, Bellotti e cols.28 evidenciaram que, na presença de episódio de rejeição, os pacientes podem apresentar depressão da reserva de contratilidade.
Uma possível explicação para os valores aumentados do IPM reside no fato de o tempo de ejeção ventricular esquerdo ser mais curto em pacientes transplantados, encurtando-se com maior intensidade em casos com RC, pela própria fisiopatologia do enxerto, sem alteração significativa do TRIV, confirmando os achados já relatados em estudo prévio de Toumanidis e cols. em 200232.
A boa correlação entre as alterações ecocardiográficas e os resultados da BEM sugerem que a ecocardiografia Doppler deve ser usada como técnica de primeira opção para o auxílio do diagnóstico não invasivo de RC33.
Foi evidenciado que o IPM encontra-se aumentado nos pacientes transplantados, em relação ao grupo controle, e não houve diferença significativa entre os dois grupos de pacientes transplantados; portanto, o ecocardiograma mostrou-se como exame de boa acurácia na detecção das alterações da função sistodiastólica do coração transplantado, e não foi confiável como método substituto da BEM para o diagnóstico seguro de RC.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de tese de doutorado de Gabriel Antonio Stanisci Miguel pela Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Comissão de Pós-Graduação em Cirurgia.
Gabriel Antonio Stanisci Miguel Av. Senador José Lourenço Dias, 798, sala 12, Centro Médico Maria Amélia, Centro CEP 75020-010, Anápolis, GO - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 20/03/12; revisado em 22/03/12; aceito em 04/07/12
BACKGROUND: Heart transplantation is an alternative for individuals with end-stage heart disease. However, episodes of heart rejection (HR) are frequent and increase morbidity and mortality, requiring the use of an accurate non-invasive exam for their diagnosis, since endomyocardial biopsy (EMB) is not a complication-free procedure. OBJECTIVE: To compare the parameters obtained by use of Doppler echocardiography in a group of transplanted patients with HR (TX1) and another group of transplanted patients without rejection (TX0), having as reference a control group (CG) and observing the behavior of the left ventricular systo-diastolic function expressed as the myocardial performance index (MPI) METHODS: Transthoracic echocardiographies were performed from January 2006 to January 2008 to prospectively assess 47 patients divided into three groups: CG (36.2%); TX0 (38.3%); and TX1 (25.5%). The MPI was compared between the groups, and data were analyzed by use of Fisher exact test and nonparametric Kruskal-Wallis test, both with significance level of 5%. RESULTS: The groups did not differ regarding age, weight, height, and body surface. When compared to GC, TX0 and TX1 showed a change in the left ventricular systo-diastolic function, expressed as an increase in MPI, which was greater in TX1 [0.38 (0.29 - 0.44); 0.47 (0.43 - 0.56); 0.58 (0.52 - 0.74), respectively; p < 0.001]. CONCLUSION: Echocardiography was a very accurate test to detect changes in the systo-diastolic function of the transplanted heart; however, it did not prove to be reliable to replace BEM in the safe diagnosis of HR.
IReal e Benemérita Associação Portuguesa de Beneficência de São Paulo - Hospital São Joaquim, São Paulo, SP
IIFaculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Comissão de Pós-Graduação, Campinas, SP
IIICardio Life - Centro de Cardiologia e Medicina Avançada LTDA, Anápolis, GO - Brasil
Mailing Adress
Heart failure (HF) is a clinical condition of high morbidity and mortality that affects approximately 23 million people worldwide1. In Brazil, approximately 6.4 million individuals are estimated to have HF. According to the Brazilian Ministry of Health, from January to July 2008, there were 147,348 hospitalizations due to HF, with mortality rate of 8.1% (11,978 patients) and estimated expenditure of R$ 132 million; in the Brazilian state of São Paulo, that cost exceeded R$ 25 million2.
The major complication of heart transplantation (HT) in its first decade was acute cellular rejection (heart rejection - HR) with elevated morbidity and mortality, and a survival rate lower than 15% per year. The difficulties for the early recognition of HR and of insufficient immunosuppression protocols were the factors that contributed most for graft loss at that time3.
The beginning of the 1980s represents the beginning of the second phase of HT. It is known as the post-cyclosporine era or the era of HR control, in which an increase in the following was observed: the number of HT4; and one-year and five-year survival rates to approximately 80% and 65%, respectively, according to the most recent registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). However, although HR is no longer a restriction for transplantation, it still accounts for 12% of the adult deaths in the period between 30 and 360 days after HT5.
In Brazil, according to the Brazilian Society of Cardiology (SBC, in Portuguese) first guideline for HT registry, the one-year and four-year survival rates are 66% and 54%, respectively. Heart rejection has accounted for 18% of the deaths in that case series of 778 patients6.
Several non-invasive techniques for the diagnosis of rejection have been investigated, but, in clinical practice, none has proved to be sufficiently reliable to replace endomyocardial biopsy (EMB). However, routine biopsy is extremely inconvenient to patients, has risks, and increases costs. The strategy of performing biopsy one year after transplantation has been questioned, and attempts to reduce its frequency have been reported. However, the identification of rejection is based on performing biopsy at predefined intervals7.
Echocardiography is fundamental to manage transplanted patients. In the immediate postoperative period it enables the assessment of global systolic and diastolic functions, segmentary contractility, and hemodynamic parameters of both ventricles. In addition, echocardiography provides extremely accurate information about the severity of pulmonary hypertension and the diagnosis of valvular or pericardial changes, being ideal for follow-up and serial assessments8. Echocardiography has advantages over EMB because it is less expensive, not restricted to large centers, rapidly performed, and has no complications. However, it cannot diagnose the type of rejection and requires properly trained professionals.
The objective of this study was to compare Doppler echocardiographic parameters in transplanted patients with HR (TX1) and without HR (TX0), using a control group (CG) as reference, and assessing the behavior of the left ventricular systo-diastolic function expressed by use of myocardial performance index (MPI).
From January 2006 to January 2008, patients who had undergone orthotopic HT according to the bicaval bipulmonary technique were assessed. They were recruited during hospitalization at the Real e Benemérita Associação Portuguesa de Beneficência de São Paulo, in the city of São Paulo, and were referred to EMB, which is the reference standard for the diagnosis of HR, at the Integrated Pathology Center of that hospital. All patients provided written informed consent, and the study was approved by the Ethics Committee in Research (nº 376-08) on 5/28/2008.
The patients used the triple regimen consisting of corticosteroids, a calcineurin inhibitor and antiproliferative drugs as follows: prednisolone (1 mg/kg/day)9; mycophenolate mofetil (500 mg, every 12 h); and cyclosporine (2 mg/kg/day). Some patients used azathioprine and methotrexate.
The inclusion criteria were as follows: patients with orthotopic HT due to cardiomyopathy of any etiology, at least seven days after surgery; age greater than 18 years; echocardiography performed at least seven days after EMB; and regular heart rhythm. Patients with the following characteristics were excluded: echocardiographic window technically inadequate to the satisfactory quality of the test; irregular heart rhythm; cardiac pacemaker (PM); EMB with insufficient material or inconclusive diagnosis; and fever at the time of the test.
The recipients had no information about the donors or their families.
This was a prospective study, controlled with a group of healthy individuals. All transplanted patients underwent echocardiography and EMB, and the researchers involved in each of the two techniques knew nothing about the results of the other. The echocardiographic findings were correlated with the results of the EMB, considering the presence or absence of HR.
The CG consisted of healthy asymptomatic volunteers, with normal clinical exam, resting electrocardiography (ECG) and Doppler echocardiography, and history of neither cardiovascular nor systemic disease. The group of transplanted patients was subdivided into transplanted patients with HR (TX1) and without HR (TX0). The demographic data analyzed were as follows: sex (men, women); and color (white, mixed, and black). The groups had the same distribution of age, weight, height, and body surface (BS).
At the time EMB was indicated, the patients underwent anamnesis and clinical examination, and were classified according to New York Heart Association (NYHA) functional class to quantify the extension of HF, by use of the functional assessment regarding physical activity10. The etiology of the cardiomyopathy was investigated for HT indication.
The EMBs were performed one day after echocardiography, via internal jugular vein puncture with radioscopic monitoring. Fragments of ventricular myocardium were obtained, sent to anatomical-pathological study by an experienced pathologist, and immediately reviewed by another pathologist, who ignored the report of the first pathologist. If the results disagreed, the samples would be sent to analysis of concordance by a third professional, which, however, was not necessary.
Cellular rejection was graded according to the ISHLT criteria as follows11: grade 0 = no rejection; grade IA = focal (perivascular or interstitial) infiltrate with no myocyte damage; grade IB = diffuse but sparse infiltrate with no myocyte damage; grade II = one focus only with aggressive infiltrates and/or myocyte damage; grade IIIA = multifocal aggressive infiltrates and/or myocyte damage; grade IIIB = diffuse inflammatory process with myocyte necrosis; and grade IV = diffuse aggressive polymorphous infiltrate with hemorrhage and myocyte necrosis. The biopsy specimens were considered adequate when at least three myocardial fragments were obtained for optical microscopy analysis, after formalin fixation and slide staining with hematoxylin and eosin. After sheath withdrawal, hemostasis was obtained with local compression.
Echocardiography was performed with the Toshiba Nemio 30 Ultrasound System (Otawara-Shi, Tochigi, Japan), equipped with a 2.5- to 5.0-MHz multifrequency transducer. The patients were positioned in a left lateral decubitus for image acquisition in the parasternal and apical views. During the exam, heart rhythm and frequency were monitored by use of an electrocardiographic lead. All heart structures were measured according to the recommendations of the American Society of Echocardiography (ASE)12-14.
The exams were performed by an observer and immediately reviewed by another, who was blind to the first assessment to exclude intra- and interobserver variability. If the results disagreed, the exam would be performed by a third observer for concordance analysis. The echocardiographers were the same during the entire study, were highly experienced, with SBC level III training15. Three measurements for each echocardiographic variable were obtained, and their arithmetic mean was used for analysis.
The variables assessed were as follows: left ventricular diastolic diameter (LVDD); left ventricular diastolic volume (LVDV); interventricular septum thickness (IVST); left ventricular posterior wall thickness (LVPWT); relative wall thickness (RWT); ventricular mass indexed to body surface (VM/bs); left ventricular ejection fraction (LVEF); E wave deceleration time (EWDT); isovolumetric relaxation time (IVRT); ratio between the early and late ventricular filling velocities (E/A); peak early diastolic velocity on tissue Doppler echocardiography (E'); ratio between the early diastolic velocity of mitral flow and early diastolic velocity on tissue Doppler echocardiography (mitE/E'); left ventricular systole (LVS); left ventricular ejection time (LVET); and MPI.
A new index for assessing the ventricular systo-diastolic function has been recently proposed, the MPI. Obtained by using Doppler echocardiography, and combining systolic and diastolic intervals of the cardiac cycle, the MPI value is lower than 0.39 ± 0.05 in normal individuals16, and increases as left ventricular function worsens (
The MPI does not require the analysis of ventricular borders, which is indispensable for calculating EF. Its measurement depends only on transmitral and transaortic flows, consisting in adding the left ventricular isovolumetric relaxation and contraction times, divided by LVET. It is adequate for diagnosing global cardiac dysfunction, because the greater its numerical value, the greater the grade of left ventricular dysfunction and worse the patient's clinical status, being considered an indicator of high risk for congestive HF and death due to cardiac cause18.
The MPI seems to be independent of the geometry of the chamber, of changes in heart rate or blood pressure19,20, and of the severity of mitral regurgitation, although it depends partially on variations in filling20. The MPI is a reproducible method that closely correlates with invasive measures of systolic and diastolic functions.
To determine mitral transvalvular flow, the volume sample was positioned at the level of the extremities of the mitral cusps, and a biphasic pattern (above baseline) was obtained. The beginning of the flow reflects mitral valve opening, the first wave corresponding to the rapid ventricular filling phase, and the second wave corresponding to atrial contraction. To determine aortic transvalvular flow, the volume sample was positioned immediately below the valvular plane, and a monophasic pattern (below baseline), corresponding to ventricular ejection, was obtained21,22.
• left ventricular systole (a) - interval between the end of the second diastolic wave and the beginning of the first diastolic wave in mitral transvalvular flow.
• left ventricular ejection time (b) - interval between the beginning and end of the wave in aortic transvalvular flow.
Data analysis was performed by using the SPSS (Statistical Package for Social Sciences) software for Windows, version 12, and
Initially, descriptive statistics was used to assess the frequency, median and interquartile interval of the variables studied. Quantitative data were shown as median and interquartile interval. Qualitative data were shown as frequencies.
Fisher exact test was used to assess the homogeneity of the proportions of men and women and of white and black/mixed individuals in the groups CG, TX0 and TX1. The nonparametric test was used, because the requirements for the parametric test were not met.
The medians of the variables age, height, weight, and BS in the three groups were compared by use of the Kruskal-Wallis test, and, in the presence of a statistically significant difference, that test was followed by the multiple comparison test to identify which groups differed. A nonparametric test was also used, because those variables had no normal distribution, and the normality of the data was tested by use of the Kolmogorov-Smirnov test24,25.
In our sample, the proportion between women and men in groups CG, TX0 and TX1 differed. Thus, the groups were not homogeneous regarding sex. The same did not apply to the variable ethnicity, according to which the groups were homogeneous (
In addition, the groups did not statistically differ regarding age, weight, height, and BS, being thus similar (
At the time of EMB, of the TX0 patients, 15 were NYHA functional class II and three were NYHA functional class III; of the TX1 patients, two were NYHA functional class I, nine were NYHA functional class II, and one was NYHA functional class III (
The most frequent etiologies of heart disease with HT indication were as follows: idiopathic dilated cardiomyopathy (31%); Chagas cardiomyopathy (29%); ischemic cardiomyopathy (25%); valvular heart disease (7%); restrictive cardiomyopathy (4%); and undetermined cause (4%).
This study's sample comprised 47 patients as follows: 17 (36.2%) healthy individuals (CG); and 30 transplanted individuals, 18 (38.3%) in the TX0 group and 12 (25.50%) in the TX1 group.
Of the transplanted patients, six were excluded from the study and not considered in the statistical analysis as follows: one due to technically inadequate echocardiographic window; two due irregular heart rhythm; one due to the presence of PM; and two due to insufficient EMB material.
Some echocardiographic variables were also compared (
Aiming at assessing the left ventricular systo-diastolic function by use of MPI, the LVS and the LVET of the cardiac cycle were assessed (
A statistically significant difference was observed in the medians of the variables IVST, LVPWT, VM/bs, RWT and LVEF in the three groups as follows: the medians of the variables IVST, LVPWT, and VM/bs were lower in the CG than those in the TX0; the median of the variable LVEF was greater in the CG than that in the TX0.
Regarding the variable RWT, its median in the CG was lower than those in the TX1 and TX0.
A statistically significant difference was also observed in the medians of the variables E', EWDT and E/A in the three groups as follows: the median of the variable E' was greater in the CG than that in the TX0; the median of the variable E/A was lower in the CG than those in the TX1 and TX0.
Regarding specifically the calculation of MPI, there was a statistically significant difference in the medians of the variables LVS, LVET and MPI between the three groups as follows: the median of the variable LVS was greater in CG than that in TX0; the median of the variable LVET was greater in CG than those in TX0 and TX1; the median of the variable MPI was lower in CG than those in TX0 and TX1. However, no difference in the medians of the two groups of transplanted patients was observed (
Assessing only the groups of transplanted patients, 40% had rejection and 60%, no rejection. Regarding the TX1, HR according to the ISHLT criteria was as follows: grade IB, 50%; grade IA, 33.33%; and grade II, 16.66%. No other HR grade was observed on EMB.
Since the first HT was performed in South Africa in 1967, advances have provided longer survival to transplanted patients. The major improvement was the introduction, in the 1980s, of the immunosuppressive agent cyclosporine, which has boosted the interest in restarting the large-scale HT program, today limited due especially to the scarcity of donors available26.
In the era of cyclosporine, rejection began to cause less myocardial edema, and, thus, measuring left ventricular mass has become obsolete as an isolated criterion to assess HR27. Our study has shown greater medians of IVST, LVPWT and VM/bs for transplanted patients as compared with those in the CG below the limits established for ventricular hypertrophy; however, no statistical significance was observed for the median of LVDD and for the calculation of LVDV, allowing us to infer that the increase in ventricular mass in transplanted patients occurs due to ventricular wall thickening.
Left ventricular diastolic dysfunction can be assessed by use of E/A, EWDT, IVRT and E'.
In our case series, no statistically significant difference was observed between the medians of the CG, TX0 and TX1 regarding the analysis of IVRT; however, some statistically significant change in diastolic function could be identified, by comparing the medians and the interquartile intervals of the variables E', EWDT and E/A between the three groups of patients.
Changes in diastolic function after HT are well known. The findings of this study are in accordance with those of the literature26, which have evidenced a pattern of restrictive and partially reversible physiology in the first weeks after graft implantation.
Assessing diastolic function is more sensitive in detecting rejection, because, according to the literature, diastolic changes precede any evidence of systolic dysfunction9. This is in accordance with data from this case series, whose medians of global left ventricular systolic function were increased (LVEF > 50%) in all groups assessed.
Episodes of rejection are frequent after HT, and, when repeated, can cause fibrosis and ventricular cavity changes. By use of dobutamine, Bellotti et al.28 have reported normal contractility in transplanted patients with no rejection; however, in the presence of rejection, contractility was reduced29, suggesting that dobutamine echocardiography could aid in correlating with episodes of rejection.
The accuracy of MPI and its comparison with the method considered gold standard for quantifying EF have been studied by Lax et al.30, who have developed the formula, EF = 60 - (34 x MPI), transforming MPI into a widely known variable among clinicians.
In recent years, a lot of effort has been put into discovering a non-invasive technique to replace EMB in patients undergoing HT. Because systolic and diastolic dysfunctions are present during episodes of HR, the Tei index has been investigated as a potential predictor of acute rejection31.
In our case series, MPI was greater in TX0 and in TX1 than in CG, both with statistical significance. In addition, MPI was greater in TX1 than in TX0, suggesting a possible worsening of systo-diastolic function in cases of HR; that hypothesis, however, could not be confirmed, because there was no statistical significance. Bellotti et al.28 have reported that, in the presence of an episode of rejection, the patients can have a reduction in the contractility reserve.
A possible explanation for the increased values of MPI lies in the fact that the LVET is shorter in transplanted patients, and much shorter in the presence of HR, because of the pathophysiology of the graft, with no significant change in the IVRT, corroborating the findings of the study by Toumanidis et al. in 200832.
The good correlation between echocardiographic changes and EMB results have suggested that Doppler echocardiography should be used as a first choice technique to aid in the non-invasive diagnosis of HR33.
It has been shown that MPI is increased in transplanted patients as compared with a control group, and no significant difference was observed between the two groups of transplanted patients. Echocardiography showed good accuracy to detect changes in the systo-diastolic function of the transplanted heart; however, it did not prove to be reliable to replace BEM in the safe diagnosis of HR.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the doctoral thesis submitted by Gabriel Antonio Stanisci Miguel, from Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Comissão de Pós-Graduação em Cirurgia.