FUNDAMENTO: O diabetes mellitus é uma doença crônica muito comum e ultimamente tem apresentado um considerável aumento da prevalência e incidência. Os diabéticos apresentam uma grande mortalidade cardiovascular na qual as arritmias ventriculares malignas parecem estar implicadas. OBJETIVO: Este trabalho propõe o estudo dos efeitos do diabetes nos parâmetros da repolarização ventricular responsáveis pelo aumento da suscetibilidade a arritmias ventriculares malignas e/ou morte súbita. MÉTODOS: Foi selecionado um grupo de 110 diabéticos e outro de 110 controles com a mesma distribuição de idade, sexo e raça. Avaliaram-se os parâmetros da repolarização ventricular QTmáx, QTméd, QTmín, QTc máx, QTc méd, QTc mín, dispersão de QT e de QTc, intervalo Tpeak-Tend e jTpeak-jTend (D II, V2 e V5), dispersão de Tpeak-Tend e de jTpeak-jTend. A aquisição do eletrocardiograma (ECG) foi efetuada pelo mesmo operador e a avaliação pelos mesmos observadores. Os intervalos QT foram corrigidos segundo a fórmula de Bazzet. RESULTADOS: Foram encontrados em diabéticos valores significativamente superiores aos controles de QTc máx (p < 0,001), QTc méd (p < 0,001), dispersão de QT (p < 0,001), dispersão de QTc (p < 0,001), dispersão de Tpeak-Tend (p < 0,001) e dispersão de jTpeak-jTend (p < 0,001). Em diabéticos verificaram-se valores prolongados do intervalo QTc (5,5%), dispersão de QT (0,9%), dispersão de QTc (0%), intervalo Tpeak-Tend (7,3%), intervalo jTpeak-jTend (6,4%), dispersão de Tpeak-Tend (16,4%) e dispersão de jTpeak-jTend (12,7%). Nos controles não se verificaram valores prolongados de nenhum parâmetro. CONCLUSÃO: Concluímos que o diabetes causa prolongação e dispersão espacial da repolarização, podendo contribuir para maior instabilidade elétrica ventricular da qual as arritmias ventriculares malignas poderão ser a expressão clínica expectável.
Repolarização ventricular em pacientes diabéticos: caracterização e implicações clínicas
IUnidade de Cuidados de Saúde Personalizados de Salvaterra de Magos
IIEscola Superior de Tecnologia da Saúde de Coimbra
IIIUnidade de Saúde Familiar de Samora Correia, Santarém - Portugal
IVUniversidade Metodista de Angola - África
O
O diabetes está associado à maior prolongação e dispersão espacial da repolarização ventricular que vão conduzir à maior heterogeneidade regional da repolarização em virtude das diferenças na duração do potencial de ação, constituindo o substrato para o aparecimento de arritmias ventriculares malignas, podendo resultar em morte súbita3-5.
Para a identificação dos indivíduos de maior risco têm-se desenvolvido vários marcadores com capacidade de predizer o risco arritmogênico por meio dos parâmetros da repolarização ventricular do eletrocardiograma simples de 12 derivações. Alguns desses marcadores já se encontram bem fundamentados em diversos estudos, no entanto, existem outros que carecem de uma investigação mais aprofundada6.
O principal objetivo deste trabalho foi estudar o efeito do diabetes nos parâmetros da repolarização ventricular responsável por um aumento da suscetibilidade a arritmias ventriculares malignas e/ou morte súbita. Foi efetuada uma análise comparativa, entre diabéticos e controles, do intervalo QT e QTc, dispersão de QT e de QTc, intervalo Tpeak-Tend e jTpeak-jTend e a dispersão de Tpeak-Tend e de jTpeak-jTend. Finalmente, foi realizada uma análise correlacional entre algumas variáveis e os parâmetros da repolarização anteriormente referidos.
Realizou-se um estudo transversal, com base em uma amostra de 220 indivíduos, dos quais 110 eram diabéticos e 110 indivíduos saudáveis (clinica e laboratorialmente), selecionados por emparelhamento. Dos 110 indivíduos com a enfermidade, 106 tinham diabetes tipo 2, e 4 diabetes tipo 1.
A coleta dos dados foi realizada no Serviço de Cardiopneumologia das Unidades de Cuidados de Saúde Personalizados (UCSP) de Salvaterra de Magos e de Marinhais, em Portugal.
Os critérios de inclusão englobaram todos os indivíduos com diagnóstico de
O trabalho respeita a Declaração de Helsinki e a pesquisa foi aprovada pela comissão de ética das UCSP envolvidas. Todos os indivíduos do estudo assinaram o consentimento livre e esclarecido.
Para a obtenção da amostra, inicialmente, adquiriu-se a lista dos indivíduos diabéticos inscritos em Salvaterra de Magos e estabeleceram-se os critérios de exclusão.
Foi realizado um ECG simples de 12 derivações em todos os pacientes diabéticos. O ECG foi realizado sempre com o paciente em decúbito dorsal, em repouso, a uma velocidade de 50 mm/s e voltagem de 10 mm/mV. Para a aquisição do ECG foi utilizado o eletrocardiógrafo Cardioline - Delta 1 Plus® na UCSP de Salvaterra de Magos e o eletrocardiógrafo Nihon Kohden Ecaps 12 - ECG 8119K® na UCSP de Marinhais. Para o grupo controle foram realizados também eletrocardiogramas simples de 12 derivações sob as mesmas condições e medições utilizadas para os diabéticos. Os indivíduos do grupo controle tinham obrigatoriamente de ter um ECG normal e serem saudáveis na avaliação clínica e no exame físico, sem qualquer patologia condicionante da repolarização ventricular. Para esse efeito, foi realizada uma consulta do processo clínico e somente um ECG dos indivíduos que satisfizeram as condições pretendidas. A seleção do grupo controle foi feita por emparelhamento, permitindo um ajustamento dos dois grupos à idade, sexo e etnia.
Para a análise dos ECG, fez-se uma medição manual dos valores utilizando um paquímetro digital com intervalo de medição de 0-150 mm, resolução de 0,01 mm e precisão de 0-100 ± 0,02 mm. O valor obtido foi convertido posteriormente em milésimos de segundo (ms). Considerou-se o pico da onda T o ponto mais elevado, e o final da onda T, o ponto de retorno à linha de base. O final da onda T foi obtido através do ponto de intersecção da linha tangente da porção terminal da onda T com a linha isoelétrica. Sempre que a onda U estava presente, o final da onda T foi considerado o ponto mais baixo entre a onda T e a onda U. As derivações em que não foi possível definir o final da onda T pela sua baixa voltagem foram descartadas.
A medição do intervalo QT correspondente ao intervalo que vai do início do QRS até o fim da onda T foi efetuada em todas as 12 derivações, e escolheu-se o maior e o menor intervalo medido. A dispersão do intervalo QT foi obtida pela diferença entre o maior e menor intervalo QT encontrado nas 12 derivações do eletrocardiograma.
A medição do QTpeak correspondente ao intervalo que vai do início do QRS até ao pico da onda T foi efetuada nas derivações DII, V2 e V5. A medição QTend correspondente ao intervalo que vai do início do QRS até ao final da onda T também foi efetuada nas mesmas derivações DII, V2 e V5. O intervalo Tpeak-Tend foi obtido pela diferença entre o QTend e o QTpeak.
O intervalo QT foi também corrigido segundo a fórmula de Bazett que consiste na divisão do intervalo QT medido pela raiz quadrada do intervalo R-R (QTc = QT/√R-R), fornecendo assim o valor do intervalo QT ajustado para a frequência cardíaca.
A dispersão de QTc foi obtida pela diferença entre o QTc maior e o menor das 12 derivações do ECG.
De acordo com os
A medição do jTpeak correspondente ao intervalo que vai do ponto j até ao pico da onda T foi efetuada nas derivações DII, V2 e V5. A medição jTend correspondente ao intervalo que vai do ponto j até o final da onda T também foi efetuada nas mesmas derivações DII, V2 e V5. O intervalo jTpeak-jTend foi obtido pela diferença entre o jTend e o jTpeak.
A dispersão do intervalo Tpeak-Tend foi obtida pela diferença entre o maior e o menor intervalo das derivações DII, V2 e V5.
O intervalo Tpeak-Tend foi considerado prolongado quando superior a 100 ms, e a dispersão de Tpeak-Tend foi considerada prolongada quando superior a 20 ms conforme o sugerido por outros estudos11,12.
O ECG foi realizado sempre pelo mesmo operador, e as medições citadas anteriormente foram feitas por dois observadores independentes. Em caso de discordância nos valores obtidos, as medições foram repetidas por um terceiro observador com experiência na análise eletrocardiográfica preconizada.
O índice de massa corporal (IMC) foi dividido em várias classes conforme o proposto pela Organização Mundial de Saúde (OMS)13. A hipertensão arterial foi dividida em várias classes conforme as recomendações da European Society of Cardiology (ESC) e European Society of Hypertension (ESH)14. Os valores de referência dos parâmetros bioquímicos utilizados neste estudo foram os recomendados pelo Massachusetts General Hospital15.
Os dados recolhidos foram introduzidos no programa SPSS para Windows, versão 18.0 onde foi efetuada a sua análise estatística.
A distribuição das variáveis foi testada quanto à normalidade pelo teste de Kolmogorov-Smirnov, e quanto à heterogeneidade das variâncias pelo teste de Levene. Foi efetuada uma análise descritiva simples para a caracterização geral da amostra e distribuição das variáveis.
As diferenças entre os dois grupos foram analisadas por meio do Teste
As variáveis contínuas foram apresentadas pela média ± desvio-padrão e as variáveis categóricas foram apresentadas em frequência (%).
Um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo para um intervalo de confiança de 95%.
A amostra utilizada para este estudo envolveu o mesmo número de diabéticos (n = 110) e de controles (n = 110). Todos os indivíduos da amostra eram caucasianos. Em ambos os grupos verificou-se um ligeiro predomínio de indivíduos do sexo masculino, embora sem diferenças estatisticamente significativas (p = 0,063). A proporção de homens em ambos os grupos foi de 54,5% e de mulheres foi de 45,5%. Como esperado, não se encontraram diferenças estatisticamente significativas na idade entre o grupo de diabéticos e o grupo controle (idade média de 67,35 ± 9,20 anos
O grupo dos diabéticos apresentou um valor médio do IMC significativamente superior que o grupo-controle (28,38 ± 3,69 kg/m2
Quanto ao tipo de diabetes identificado nos pacientes incluídos no grupo de diabéticos, a maioria possui diabetes do tipo 2 (96,4%), tendo os restantes diabetes do tipo 1 (3,6%). A idade média de diagnóstico da doença foi 55,10 ± 12,38 anos, e a duração média da doença é atualmente de 12,25 ± 9,59 anos.
Relativamente aos valores tensionais, o grupo de diabéticos possui um valor médio de pressão arterial sistólica de 141,76 ± 14,11 mmHg e um valor médio de pressão arterial diastólica de 78,05 ± 10,25 mmHg. O valor médio da pressão arterial sistólica está ligeiramente acima do limite superior de normalidade, no entanto, o valor médio da tensão arterial diastólica está dentro do normal. Os controles tinham todos os valores de pressão arterial sistólica e diastólica dentro da normalidade. Com a classificação da pressão arterial nos vários graus de hipertensão, observou-se que a maior percentagem de diabéticos tinha uma pressão arterial situada no nível de hipertensão arterial de grau 1 (48,2%). A percentagem de diabéticos vai diminuindo para níveis superiores de hipertensão (15,5% no grau 2 para 0,9% no grau 3). A proporção de diabéticos com valores tensionais hipertensivos foi superior à proporção de diabéticos com pressões arteriais normais (64,6%
Quanto aos parâmetros bioquímicos, no grupo dos diabéticos observou-se uma glucose com um valor médio de 153,72 ± 55,63 mg/dL, uma HbA1c com um valor médio de 7,11 ± 1,56%, colesterol HDL com um valor médio de 49,99 ± 12,98 mg/dL, colesterol total com um valor médio de 180,45 ± 38,55 mg/dL, triglicerídeos com um valor médio de 153,15 ± 118,49 mg/dL e finalmente uma creatinina com um valor médio de 1,07 ± 0,42 mg/dL. Os valores médios da glicose e do HbA1c estão ligeiramente aumentados, contudo, os outros parâmetros estão em média dentro da normalidade. Os controles tinham todos os parâmetros bioquímicos com valores normais.
Em relação aos hábitos de consumo nocivos, 16,4% dos diabéticos tinha o hábito da ingestão de álcool seguido de 7,3% com hábito de tabagismo ativo. Nenhum dos diabéticos consumia drogas.
A complicação com maior proporção de diabéticos foi o acidente vascular cerebral (AVC) (12,7%), seguida pela cegueira (4,5%), enfarte do miocárdio e insuficiência renal terminal (1,8% em cada) e amputação acima do tornozelo (0,9%). A patologia mais frequentemente associada ao diabetes foi a hipertensão arterial (76,4%), seguida da dislipidemia (61,8%), da neuropatia (49,1%), retinopatia (42,7%), da nefropatia (31,8%), da doença coronariana (14,5%) e finalmente da insuficiência cardíaca (3,6%).
Efetuou-se uma análise comparativa entre o grupo de diabéticos e controles relativamente aos intervalos QT e QTc, dispersão de QT e QTc, intervalos Tpeak-Tend e jTpeak-jTend e dispersão de Tpeak-Tend e jTpeak-jTend.
A
A
Quanto à comparação dos intervalos Tpeak-Tend e jTpeak-jTend, a
A
Foram estudadas as correlações entre sexo, idade, índice de massa corporal, duração do diabetes, pressão arterial sistólica e diastólica, glicose, HbA1c, colesterol total e HDL, triglicerídeos e creatinina, bem como eventos cardiovasculares prévios como o AVC, o enfarte do miocárdio, a angina estável e instável, com os diferentes parâmetros eletrocardiográficos. Da análise bivariada e multivariada não se verificaram correlações significativas entre as variáveis.
O intervalo QT é o parâmetro eletrocardiográfico mais usado na avaliação da repolarização e o seu prolongamento é associado ao maior risco de arritmogênese. Por isso, no nosso estudo achamos importante a avaliação deste parâmetro no diabetes, tendo em vista avaliar o risco potencial nesses indivíduos. Quando comparamos o intervalo QT entre os diabéticos e controles, não foram encontradas diferenças significativas, no entanto, o intervalo QT não tem em conta a frequência cardíaca pelo que não deve ser dada relevância clínica a esses resultados. Todavia, quando fizemos a correção do intervalo QT à frequência cardíaca por meio da fórmula de Bazzet, encontramos diferenças significativas entre diabéticos e controles, sendo o intervalo QTcmáx e QTcméd, significativamente superiores nos diabéticos. Foram vários os estudos encontrados que analisaram o intervalo QTcmáx em diabéticos e não diabéticos. A maioria desses estudos obteve resultados semelhantes aos encontrados no nosso estudo. Alguns estudos encontraram um intervalo QTcmáx significativamente superior em diabéticos quando comparados com os não diabéticos16-23. Foi encontrado apenas um estudo que analisou o intervalo QTcméd e com resultados idênticos aos nossos, apresentando um intervalo QTcméd significativamente superior em diabéticos quando comparados com os controles. Neste estudo não se encontraram diferenças significativas no intervalo QTcmín tal como aconteceu no presente estudo17.
A dispersão de QT é um parâmetro representativo da dispersão espacial da repolarização e avalia as heterogeneidades da repolarização, sendo utilizado como um índice de instabilidade elétrica e como marcador de risco arritmogênico. No nosso estudo, quando comparamos os diabéticos com os controles, observamos diferenças significativas na dispersão de QT. A dispersão de QT encontrada era significativamente superior nos diabéticos em comparação com os controles. Quando essa dispersão foi avaliada com correção de acordo com a frequência cardíaca, os resultados foram idênticos, sugerindo que a dispersão de QTc é um parâmetro que não acrescenta à dispersão de QT uma maior relevância clínica na estratificação do risco dos diabéticos. As pequenas diferenças entre a dispersão de QT e a dispersão de QTc devem-se provavelmente à imprecisão da correção dos valores de acordo com a frequência cardíaca, pois quanto maior a dispersão de QT maior é a diferença entre os dois e vice-versa. Foram vários os estudos encontrados que descobriram uma dispersão de QT significativamente superior em diabéticos quando comparados com os controles16-20,24-25. Outros encontraram uma dispersão de QTc também significativamente superior em diabéticos quando comparado aos controles16-18,23,25,27,29,30 . No entanto, um estudo não encontrou diferenças significativas na dispersão de QT entre diabéticos e controles31.
O intervalo Tpeak-Tend é um parâmetro representativo da dispersão transmural da repolarização, pois seu prolongamento está associado a um maior risco arritmogênico. Neste estudo, os intervalos Tpeak-Tend e o jTpeak-jTend dos diabéticos eram semelhantes ao dos controles, não havendo diferenças significativas. Um dos motivos que podem ter levado a esses resultados pode ter sido a utilização de apenas três derivações (DII, V2 e V5), que, embora forneçam uma avaliação sensivelmente ortogonal (XYZ), podem não ser suficientes para a avaliação da dispersão transmural, representada pelo intervalo Tpeak-Tend.
A dispersão de Tpeak-Tend ou do jTpeak-jTend caracteriza também a variação regional da dispersão transmural, e o seu prolongamento está associado também a um maior risco arritmogênico, sendo utilizados como marcadores de risco de arritmogênese. Contudo, não foi encontrado nenhum estudo sobre a dispersão desses intervalos em diabéticos. Apesar de os valores médios serem semelhantes nas derivações DII, V2 e V5, nosso estudo mostrou que os diabéticos tinham uma dispersão de Tpeak-Tend e de jTpeak-jTend significativamente superiores à dos controles.
Gupta et al.,32 investigou um novo marcador de risco que não foi analisado no nosso estudo, a relação Tpeak-Tend/QT, que apresentou valores aumentados em pacientes com eventos arrítmicos que possuem síndrome de Brugada, QT curto ou QT longo, assim como em pacientes com doença cardíaca orgânica, como é o caso do enfarte do miocárdio32. Uma investigação futura da utilidade desse parâmetro na identificação dos diabéticos de maior risco de arritmogênese seria uma mais-valia33.
Essas alterações da repolarização ventricular em diabéticos são causadas por várias condições clínicas e/ou patológicas associadas ao diabetes, como é o caso da hipertensão arterial34, dislipidemias35, hiperglicemia2, hipoglicemia36, doença coronariana37, neuropatia18, nefropatia38, insuficiência cardíaca39 etc. Estas são responsáveis pelo aparecimento de desordens metabólicas, distúrbios eletrolíticos, desequilíbrios do sistema nervoso autônomo, alterações estruturais, fibrose miocárdica conduzindo a mais tempo de repolarização e/ou dispersão.
Apesar de os parâmetros da repolarização serem significativamente superiores em diabéticos em relação aos controles, a porcentagem de diabéticos com valores acima do normal é relativamente pequena para qualquer um dos parâmetros. O fato de haver poucos diabéticos com valores anormais nos vários parâmetros da repolarização indica que esses indivíduos poderão estar em patamares de risco arrítmico relativamente baixo, atestando uma boa orientação clínica desses pacientes por parte dos clínicos assistentes envolvidos. No entanto, não deixa de ser relevante a identificação de diferenças significativas em relação ao grupo controle em diversos dos parâmetros analisados, indicando que a repolarização nesses pacientes, mesmo que bem controlados em termos terapêuticos, é mais heterogênea do que o observado em indivíduos não diabéticos. Por outro lado, vale a pena ressaltar que uma grande parte dos diabéticos avaliados tinham uma duração da doença ainda relativamente curta, pois os efeitos da doença poderão não estar ainda suficientemente estabelecidos para produzirem maior prolongamento dos parâmetros da repolarização.
Outro fato de grande importância é a influência da medicação nos vários parâmetros eletrocardiográficos, existindo inúmeros fármacos que causam prolongamento e/ou dispersão da repolarização. Neste estudo foram excluídos os indivíduos com medicação mais frequentemente relacionada com alterações da repolarização, no entanto, não podemos ter a absoluta certeza que todos os outros medicamentos estejam isentos de influenciar a repolarização. De fato, um estudo desenvolvido por Costa et al.33 analisou a influência da metformina, medicamento muito usado em diabéticos para controle da glicemia, no intervalo QT e na dispersão de QT em ratos diabéticos. Os resultados demonstraram que em doses baixas e intermediárias de metformina não havia alterações significativas nos parâmetros eletrocardiográficos, o que não acontecia quando a dose era elevada33. Embora não estudados em humanos, não deixa de ser plausível que a sua consequência possa ser idêntica em diabéticos humanos, assim como encontrado laboratorialmente nos ratos diabéticos. Esse aspecto adquire particular relevância no presente estudo atendendo ao fato de que a maioria dos pacientes incluídos estava medicada com a metformina.
Além disso, neste estudo observou-se uma diferença estatisticamente significante no IMC entre os diabéticos e controles. Contudo, não se encontraram correlações significantes entre o IMC e os parâmetros da repolarização, o que nos levou a concluir que a obesidade não teve influência significativa nos vários parâmetros da repolarização avaliados. Por outro lado, nos diabéticos, a tensão arterial sistólica, tensão arterial diastólica, glucose, HbA1c, colesterol total, colesterol HDL, triglicerídeos e creatinina também não parecem influenciar significativamente os parâmetros da repolarização avaliados, dado que não se verificaram correlações significativas entre eles. Esses resultados podem não ter relevância clínica, pois foram obtidos de uma medição pontual.
Este trabalho não esteve isento de limitações. Assim, uma amostra com maior dimensão aumentaria seguramente a potência estatística do estudo, e provavelmente algumas diferenças se tornariam, por isso mesmo, mais expressivas. Por outro lado, a medição manual dos intervalos sem o apoio de nenhuma tecnologia que seria importante para uma medição mais rigorosa pode também constituir um aspecto a acautelar. A exatidão e a reprodutibilidade das medições dos parâmetros da repolarização estão limitadas por dificuldades na identificação do final da onda T em alguns casos. Outro dos problemas encontrados foi a falta de um consenso quanto aos valores normais dos vários parâmetros eletrocardiográficos. Outro inconveniente foi o registro eletrocardiográfico realizado em grupos de 3 derivações simultâneas, sendo que um registro em 12 derivações simultâneas permitiria uma medição mais rigorosa dos vários parâmetros da repolarização no mesmo ciclo cardíaco.
Não obstante algumas limitações metodológicas, este trabalho demonstrou claramente uma relação do diabetes com as alterações em um conjunto de parâmetros eletrofisiológicos que indiciam uma repolarização com tempos mais elevados e mais heterogênea nestes pacientes, em comparação com indivíduos saudáveis. Esse aspecto poderá estar envolvido numa vulnerabilidade maior desses pacientes a arritmias cardíacas, e, assim, a análise desses novos marcadores de risco arritmogênico poderá ser importante para melhor estratificação de risco dos diabéticos, aspecto que carece de confirmação em estudos prospectivos de maiores dimensões.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de tese de mestrado de David da Silva Clemente pela Escola Superior de Cardiologia da Saúde de Coimbra.
Endereço para correspondência: David da Silva Clemente Urbanização das Milheiras Rua C, Lote 110 R/C Distrito de Santarém CEP 2080-001, Santarém, Portugal E-mail:
Artigo recebido em 13/01/12
Revisado em 21/03/12
Aceito em 31/07/12
BACKGROUND: Diabetes mellitus is a chronic and very common condition, and there has been lately a considerable increase in its prevalence and incidence. Diabetic patients have increased cardiovascular mortality, in which malignant ventricular arrhythmias seem to be implicated. OBJECTIVE: To study the effects of diabetes on ventricular repolarization parameters responsible for an increased susceptibility to malignant ventricular arrhythmias and/or sudden death. METHODS: We selected a group of 110 diabetic patients and a group of 110 controls with the same distribution of age, gender and race. We evaluated the following parameters of ventricular repolarization: QTmax, QTmean, QTmin, QTc max, QTc mean, QTc min, QT and QTc dispersions, Tpeak-Tend and jTpeak-jTend intervals (D II, V2 and V5), Tpeak-Tend and jTpeak-jTend dispersions. The electrocardiograms (ECG) were performed by the same operator and reviewed by the same observers. QT intervals were corrected according to Bazzet's formula. RESULTS: We found significantly higher values of QTc max (p < 0.001), QTc mean (p < 0.001), QT dispersion (p < 0.001), QTc dispersion (p < 0.001), Tpeak-Tend dispersion ( p < 0.001), and jTpeak-jTend dispersion (p < 0.001) in diabetic patients than in controls. In diabetic patients, we observed prolonged values of QTc interval (5.5%), QT dispersion (0.9%), QTc dispersion (0%), Tpeak-Tend interval (7.3%), jTpeak-jTend interval (6.4%), Tpeak-Tend dispersion (16.4%), and jTpeak-jTend dispersion (12.7%). In the controls there were no prolonged values of any of the parameters. CONCLUSION: We concluded that diabetes causes prolongation and spatial dispersion of repolarization, and it may contribute to a greater ventricular electrical instability, whose expected clinical expression may be malignant ventricular arrhythmias.
IUnidade de Cuidados de Saúde Personalizados de Salvaterra de Magos
IIEscola Superior de Tecnologia da Saúde de Coimbra
IIIUnidade de Saúde Familiar de Samora Correia, Santarém - Portugal
IVUniversidade Metodista de Angola - África
Mailing Address
We conducted a cross-sectional study based on a sample of 220 individuals, of whom 110 were diabetic and 110 healthy individuals (by clinical and laboratory evaluation) selected for pairing. Of the 110 individuals with the disease, 106 had type 2 diabetes, and 4 had type 1 diabetes.
Data collection was performed at the Department of Cardiology of the Personalized Healthcare Units (UCSP) of Salvaterra de Magos and of Marinhais, in Portugal.
Inclusion criteria encompassed all individuals diagnosed with diabetes mellitus; however, we excluded all patients with chronic atrial fibrillation, atrial flutter, left/right bundle branch block, pre-excitation syndromes, patients with pacemakers, drug addicts, and dialysis patients. We also excluded patients treated with drugs that prolong the QT interval, as suggested by the European Society of Cardiology (ESC)7.
The study is in compliance with the Declaration of Helsinki and was approved by the ethics committees of all UCSPs involved. All study subjects signed an informed consent form.
To obtain the sample, we initially accessed the list of diabetic patients enrolled in Salvaterra de Magos, and the exclusion criteria were established.
We conducted a simple 12-lead ECG in all diabetic patients. The ECG was always performed with the patient supine, at rest, at a paper speed of 50 mm/s and voltage of 10 mm/mV. To make the ECGs we used the electrocardiograph Cardioline - Delta 1 Plus®, in the UCSP of Salvaterra de Magos, and the electrocardiograph Nihon Kohden Ecaps 12-ECG 8119K®, in the UCSP of Marinhais. For the control group we also conducted simple 12-lead electrocardiograms under the same conditions and measurements used for the diabetic patients. The control subjects were required to have a normal ECG and to be healthy in the clinical assessment and the physical examination, with no pathologic processes that might affect ventricular repolarization. To this end, we conducted a consultation of the clinical process and only one ECG of the individuals that met the desired criteria. The control group was selected by pairing, allowing an adjustment of the two groups for age, gender, and ethnicity.
For the analysis of the ECG, we performed a manual measurement of the values using a digital caliper with measuring range of 0-150 mm, 0.01 mm resolution, and 0-100 ± 0.02 mm accuracy. The value obtained was converted to milliseconds (ms). We considered the T-wave peak as the steepest point, and the T-wave end as the point of return to the baseline. The T-wave end was obtained by the intersection point of the tangent line of the terminal portion of the T-wave with the isoelectric line. When the U-wave was present, the T-wave end was considered as the nadir between the T-wave and the U-wave. The derivations in which it was not possible to define the T-wave end due to low voltage were discarded.
Measurement of the QT interval (the interval from the start of the QRS complex to the end of the T-wave) was performed in all 12 leads, and the longest and the shortest intervals measured were selected. QT interval dispersion was obtained by the difference between the maximum and the minimum QT intervals found in the 12-lead electrocardiogram.
Measurement of the QTpeak (the interval from the start of the QRS complex to the peak of the T-wave) was conducted in DII, V2, and V5 leads. Measurement of the QTend (the interval from the start of the QRS complex to the end of the T-wave) was also conducted in DII, V2, and V5 leads. The Tpeak-Tend interval was obtained by the difference between the QTend and the QTpeak.
The QT interval was also corrected according to Bazett's formula which consists in dividing the measured QT by the square root of the RR interval (QTc = QT/√ RR), thus providing the QT interval value adjusted for heart rate.
The QTc dispersion was obtained by the difference between the highest and the lowest values of QTc in the 12 leads of the ECG.
According to internationally accepted guidelines, the QTc interval was considered prolonged when higher than 440 ms for male patients, and higher than 460 ms for female patients8. The QT dispersion was considered prolonged when higher than 65 ms, according to other previously conducted studies9,10.
Measurement of the jTpeak (the interval from J point to the peak of the T-wave) was conducted in DII, V2, and V5 leads. Measurement of the jTend (the interval from the start of the QRS complex to the end of the T-wave) was also conducted in DII, V2, and V5 leads. The jTpeak-jTend interval was obtained by the difference between the jTend and the jTpeak.
The Tpeak-Tend interval dispersion was obtained by the difference between the largest and the smallest intervals in DII, V2 and V5 leads.
The Tpeak-Tend interval was considered prolonged when greater than 100 ms, and the Tpeak-Tend dispersion was considered prolonged when higher than 20 ms, as suggested by other studies11,12.
The ECG was performed by the same operator, and the aforementioned measurements were made by two independent observers. In case of disagreement on the values obtained, the measurements were repeated by a third observer with expertise in electrocardiographic analysis.
The body mass index (BMI) was divided into several classes as proposed by the World Health Organization (WHO)13. Hypertension was divided into several classes according to the recommendations of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH)14. Reference values for biochemical parameters used in this study were those recommended by the Massachusetts General Hospital15.
The collected data were entered in the software SPSS for Windows, version 18.0, which performed a statistical analysis.
The distribution of variables was tested for normality using the Kolmogorov-Smirnov test, and the heterogeneity of variances was evaluated by Levene's test. A simple descriptive analysis was performed for the general characterization of the sample and distribution of variables.
Differences between groups were analyzed using the Student t test for independent samples. Categorical data were analyzed using the chi-square (X2) test. The correlations between variables were analyzed using Pearson's correlation coeficient (r).
Continuous variables were presented as mean ± standard deviation, and categorical variables were presented as frequency (%).
A p value <0.05 was considered statistically significant for a confidence interval of 95%.
The sample used for this study involved the same number of diabetic patients (n = 110) and controls (n = 110). All individuals in the sample were Caucasian. In both groups there was a slight predominance of males, but no statistically significant differences (p = 0.063) were observed. The proportion of men in both groups was 54.5%, and 45.5% for women. As expected, there were no statistically significant differences in age between the diabetic group and the control group (mean age 67.35 ± 9.20 years versus 65.99 ± 8.99 years, respectively, p = 0.260).
The diabetic group had a mean BMI significantly higher than the control group (28.38 ± 3.69 kg/m2 versus 26.77 ± 3.13 kg/ m2, p = 0.001). In both cases, the average BMI was above the upper limit of normality suggested by WHO. BMI values classified according to the degree of obesity were compared between diabetic patients and controls. The results showed that a high percentage of diabetic patients and controls had pre-obesity (47.3% and 60.7% respectively), with a reduction in the proportion of individuals as the BMI increased in both groups. In the three degrees of obesity, there was always a higher percentage of diabetic patients, and in underweight, normal weight and pre-obesity categories, there were greater proportions of controls. The differences in the distribution of individuals in each group by BMI classes were significant, and in the diabetic group there was a greater relative proportion of patients with weight above the upper limit of normal.
Regarding the type of diabetes identified in patients included in the diabetic group, most had type 2 diabetes (96.4%), and the others had type 1 diabetes (3.6%). The mean age at diagnosis was 55.10 ± 12.38 years, and currently the mean duration of the disease is 12.25 ± 9.59 years.
With regard to blood pressure values, the diabetic group had an average systolic blood pressure of 141.76 ± 14.11 mmHg, and a mean diastolic blood pressure of 78.05 ± 10.25 mmHg. The average systolic blood pressure was slightly above the upper normal limit; however, the average diastolic blood pressure was within normal range. All controls had values of systolic and diastolic blood pressure within normal limits. With the classification of blood pressure in the various degrees of hypertension, it was observed that the largest percentage of diabetic patients had blood pressure situated at the level of grade 1 hypertension (48.2%). The percentage of diabetic patients gradually decreased in higher grades of hypertension (15.5% in grade 2 to 0.9% in grade 3). The proportion of diabetic patients with hypertensive blood pressure values was greater than the proportion of diabetic patients with normal blood pressure values (64.6% versus 35.5%, respectively).
Regarding biochemical parameters, the diabetic group had an average glucose value of 153.72 ± 55.63 mg/dL, an average HbA1c value of 7.11 ± 1.56%, an average HDL cholesterol value of 49.99 ± 12.98 mg/dL, an average total cholesterol value of 180.45 ± 38.55 mg/dL, an average triglycerides value of 153.15 ± 118.49 mg/dL, and an average creatinine value of 1.07 ± 0.42 mg/dL. The average values of glucose and HbA1c were slightly increased, but the other parameters were normal. All controls had normal biochemical parameters.
Regarding harmful habits, 16.4% of diabetic patients had a habit of drinking alcohol, and 7.3% had an active smoking habit. None of the diabetic patients consumed drugs.
The complication with the highest proportion of diabetic patients was cerebrovascular accident (CVA) (12.7%), followed by blindness (4.5%), myocardial infarction and terminal renal failure (1.8% each), and amputation above the ankle (0.9%). The disease most often associated with diabetes was hypertension (76.4%), followed by dyslipidemia (61.8%), neuropathy (49.1%), retinopathy (42.7%), nephropathy (31, 8%), coronary heart disease (14.5%), and heart failure (3.6%).
We conducted a comparative analysis between diabetic patients and controls, of the following parameters: QT and QTc intervals, QT and QTc dispersions, Tpeak-Tend and jTpeak-jTend intervals, and Tpeak-Tend and jTpeak-jTend dispersions.
Regarding the comparison of Tpeak-Tend and jTpeak-jTend intervals,
We studied the correlation of gender, age, body mass index, duration of diabetes, systolic and diastolic blood pressure, glucose, HbA1c, total and HDL cholesterol, triglycerides, creatinine, previous cardiovascular events such as stroke, myocardial infarction, stable and unstable angina, with different electrocardiographic parameters. In the bivariate and multivariate analysis, there were no significant correlations between variables.
The QT interval is the most used parameter in the electrocardiographic assessment of repolarization and its prolongation is associated with increased risk of arrhythmogenesis. Therefore, in our study, we considered it important to assess this parameter in diabetes, in order to assess the potential risk in these individuals. When comparing the QT interval between diabetics and controls, no significant differences were found; however, the QT interval does not take into account the heart rate and, therefore, these results had no clinical relevance. However, after correcting the QT interval for heart rate using the formula of Bazzet, we found significant differences between diabetics and controls, and the QTcmax and the QTcmean intervals were significantly higher in diabetics. We found several studies that analyzed the QTcmax interval in diabetics and nondiabetics. Most of these studies obtained results similar to those found in our study. Some studies found a QTcmax interval significantly higher in diabetic patients when compared with non-diabetics16-23. We found only one study that examined the QTcmean interval and had results identical to ours, with a QTcmean interval significantly higher in diabetic patients when compared with controls. In that study no significant differences were found in the QTcmin interval, unlike what was observed in our study17.
The QT dispersion is a parameter that represents the spatial dispersion of repolarization and evaluates the heterogeneities of repolarization, and it is used as an indication of electrical instability and as a marker of arrhythmogenic risk. In our study, when comparing diabetics with controls, we observed significant differences in QT dispersion. The QT dispersion was significantly higher in diabetic patients when compared with controls. When this dispersion was corrected for heart rate, the results were identical, suggesting that the QTc dispersion is a parameter that does not add greater clinical relevance to QT dispersion in the risk stratification of patients with diabetes. The small differences between QT and QTc dispersions are probably due to the inaccuracy of correction values for heart rate, since the greater the QT dispersion, the greater the difference between the two, and vice versa. Several studies have found a significantly greater QT dispersion in diabetics when compared with controls16-20,24-25. Others have found an also significantly higher QTc dispersion in diabetic patients when compared with controls16-18,23,25,27,29,30. However, one study found no significant differences in QT dispersion between diabetics and controls31.
The Tpeak-Tend interval is a parameter that reflects the transmural dispersion of repolarization, since its prolongation is associated with an increased arrhythmogenic risk. In this study, the Tpeak-Tend and the jTpeak-jTend intervals of diabetics were similar to those measured in controls, with no significant differences. One of the reasons for these results may have been the use of only three leads (DII, V2 and V5), which although providing a substantially orthogonal assessment (XYZ) may not be sufficient to evaluate the transmural dispersion represented by the Tpeak-Tend interval.
The Tpeak-Tend dispersion and the jTpeak-jTend dispersion also characterize the regional variation of the transmural dispersion, and their prolongation is also associated with an increased arrhythmogenic risk, so they are used as markers for the risk of arrhythmogenesis. However, we found no study on the dispersion of these intervals in diabetics. Although the mean values were similar in DII, V2 and V5 leads, our study showed that diabetics had Tpeak-Tend and jTpeak-jTend dispersions significantly higher than the controls.
Gupta et al.32 investigated a new risk marker that was not analyzed in our study, the Tpeak-Tend/QT ratio, which showed increased values in patients with arrhythmic events who had Brugada syndrome, short QT syndrome, and long QT syndrome, and also in patients with organic heart disease, such as myocardial infarction32. A further investigation of the usefulness of this parameter in the identification of diabetics at higher risk of arrhythmogenesis would be an added advantage33.
These changes in ventricular repolarization in diabetic patients are caused by several clinical disorders and/or pathological conditions associated with diabetes, such as hypertension34, dyslipidemias35, hyperglycemia2, hypoglycemia36, coronary disease37, neuropathy18, nephropathy38, heart failure39, etc. These conditions are responsible for the onset of metabolic disorders, electrolyte disturbances, imbalances of the autonomic nervous system, structural changes, myocardial fibrosis resulting in longer dispersion and/or repolarization time.
Although repolarization parameters were significantly higher in diabetic patients than in controls, the percentage of diabetics with values above normal was relatively small for all parameters. The fact that few diabetics had abnormal values of repolarization parameters indicates that these individuals may have been at relatively low risk of arrhythmia, confirming a good clinical orientation of these patients by the physicians involved. However, it is still important to emphasize that significant differences were observed in a number of parameters evaluated when compared with the control group, indicating that the repolarization in diabetic patients, even if well-controlled in therapeutic terms, was more heterogeneous than that observed in non-diabetic individuals. Moreover, it is worth mentioning that a large proportion of the diabetic patients evaluated had a relatively short duration of illness, and the effects of the disease might not have been sufficiently established to produce greater prolongation of repolarization parameters.
Another fact of great importance is the influence of medication on several electrocardiographic parameters, because there are numerous drugs that cause prolongation and/or dispersion of repolarization. This study excluded individuals receiving medications that are more frequently associated with repolarization changes; however, there was no absolute guarantee that all other medications had no influence on repolarization. In fact, a study by Costa et al.33 evaluated the influence of metformin (a drug commonly used in diabetics to control blood glucose) on QT interval and QT dispersion in diabetic rats. The results showed that, with low and moderate doses of metformin, there were significant changes in electrocardiographic parameters, but this did not happen when the dose was high33. Although no study was conducted in humans, it remains plausible that this result can be identical in diabetic humans, as in diabetic rats. This aspect is particularly relevant in this study since most patients included were treated with metformin.
Furthermore, this study showed a statistically significant difference in BMI between diabetics and controls. However, there were no significant correlations between BMI and repolarization parameters, which led us to conclude that obesity had no significant influence on the various repolarization parameters evaluated. On the other hand, in diabetic patients, systolic blood pressure, diastolic blood pressure, glucose, HbA1c, total cholesterol, HDL cholesterol, triglycerides and creatinine do not appear to significantly influence the repolarization parameters evaluated, since there were no significant correlations between them. These results may not be clinically relevant, since they were obtained from a punctual measurement.
This study was not without limitations. A larger sample would certainly increase the statistical power of the study, and probably some differences would therefore become more expressive. Moreover, manual measurements of intervals without the support of any technology that could ensure a more precise measurement may also be an aspect to be taken into account. The accuracy and reproducibility of measurements of repolarization parameters were limited by difficulties in identifying the end of the T-wave in some cases. One other problem encountered was the lack of a consensus on the values of several normal electrocardiographic parameters. Another drawback was the electrocardiographic recording done in groups of 3 simultaneous leads, since a record of 12 simultaneous leads would allow a more accurate measurement of several repolarization parameters in the same cardiac cycle.
Despite some methodological limitations, this study clearly demonstrated a relationship between diabetes and changes in a set of electrophysiological parameters that indicate a prolonged and more heterogeneous repolarization in these patients, when compared with healthy subjects. This fact may be involved in the greater vulnerability of these patients to cardiac arrhythmias. Therefore, the assessment of these new markers for arrhythmogenic risk may be important for better risk stratification of diabetic patients, a conclusion that needs confirmation in larger prospective studies.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the master thesis submitted by David da Silva Clemente , from Escola Superior de Cardiologia da Saúde de Coimbra.