FUNDAMENTO: Tem-se observado que a depressão é preditora de reinternação e mortalidade na insuficiência cardíaca. O hormônio da paratireoide é um biomarcador novo e promissor que pode predizer a internação, a capacidade funcional e a mortalidade na insuficiência cardíaca. OBJETIVO: Nosso objetivo foi investigar a associação da depressão aos níveis séricos de hormônio da paratireoide em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica. MÉTODOS: Cem pacientes ambulatoriais consecutivos com IC sistólica com fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 40% foram examinados prospectivamente. Todos os pacientes foram submetidos a exames laboratoriais, incluindo análises de peptídeo natriurético cerebral e de hormônio da tireoide. Os pacientes foram convidados a completar o Inventário de Depressão de Beck-II. RESULTADOS: Cinquenta e um pacientes (51%) apresentavam escore de BDI ruim (escore de BDI > 18). Esses pacientes apresentavam níveis de hormônio da paratireoide significativamente mais elevados em comparação com aqueles com bons escores de BDI (133 ± 46 pg/ml versus 71 ± 26 pg/ml, p < 0,001). No modelo de regressão logística multivariada, constatou-se que o nível do hormônio da tireoide (razão de chances (OR) = 1.035, p = 0,003), fração de ejeção do ventrículo esquerdo (OR = 0,854, p = 0,004), classe funcional III / IV (OR = 28,022, p = 0,005), C-reactive protein (CRP) (OR = 1,088, p = 0,020) e presença de edema pré-tibial (OR = 12,341, p = 0,033) constituíam preditores independentes de depressão moderada a importante após o ajuste de outros possíveis fatores de confusão. CONCLUSÃO: Pacientes com insuficiência cardíaca sistólica com depressão moderada a importante apresentavam níveis séricos elevados de hormônio da tireoide e CRP, capacidade funcional ruim e fração de ejeção do ventrículo esquerdo mais baixa. A associação da depressão com esses parâmetros pode explicar a contribuição da depressão para a internação e a mortalidade na insuficiência cardíaca.
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IIDepartment of Cardiology, Bulanık State Hospital, Mus
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IVDepartment of Cardiology, Cumhuriyet University Faculty of Medicine, Sivas
A insuficiência cardíaca crônica (IC) é uma doença altamente prevalente e onerosa no mundo inteiro. Sintomas de depressão e sinais depressivos ocorrem em 24 a 42% dos pacientes com IC1. A depressão clinicamente significativa é mais prevalente na IC avançada.1 Quando presentes, a depressão e os sintomas depressivos estão associados a capacidades funcionais e sobrevidas prejudicadas, além de baixa complacência e menor resposta ao tratamento e maior uso de serviços de saúde, incluindo hospitalizações e serviços ambulatoriais.
Observou-se que diversos fatores, incluindo a hipovitaminose D, o aldosteronismo, o uso crônico de furosemida e insuficiência renal comprometida contribuem para o aparecimento do hiperparatiroidismo secundário em pacientes com IC2. A associação da concentração sérica de paratormônio intacto (PTH) com a gravidade e o prognóstico da IC tem sido relatada recentemente3. A insuficiência cardíaca e a depressão apresentam alguns aspectos fisiopatológicos comuns, pois ambas causam o aumento dos níveis de citocinas inflamatórias circulantes4.
Em vista desses resultados, buscou-se verificar o papel do PTH na predição da depressão clinicamente significativa em pacientes com IC sistólica internados em um hospital terciário para a visita de controle ambulatorial.
Cem pacientes consecutivos com IC sistólica (fração de ejeção ventricular esquerda < 40%) foram registrados prospectivamente entre novembro de 2010 e setembro de 2011 em centros participantes. Pacientes com doença renal em estágio terminal em tratamento de hemodiálise, doença pulmonar primária, incluindo doença pulmonar obstrutiva crônica moderada a importante, doenças musculoesqueléticas, infarto do miocárdio ou angina instável nos últimos três meses, infecção aguda ou crônica, doenças inflamatórias como a sepse, artrite ou doença sistêmica do tecido conjuntivo, doença coronariana sintomática ou doença vascular periférica, etilismo de longo prazo, cardiopatia valvar ou válvula cardíaca artificial, doença maligna, doença hepática, tireoidiana, paratireoidiana, da glândula suprarrenal ou doença da hipófise, pacientes com sinais iminentes e sintomas de descompensação ou aqueles que foram hospitalizados por descompensação recente, além de pacientes sem sintomas estáveis por pelo menos um mês, foram excluídos.
Após a obtenção do consentimento informado, todos os pacientes foram submetidos a exames laboratoriais, incluindo análises de Peptídeo Natriurético Cerebral (BNP) e de PTH. Os níveis séricos de PTH intacto foram medidos usando o ensaio Immulite de PTH intacto (Diagnostics produto Corporation, 2000, Los Angeles, Califórnia). A faixa estabelecida normal para este ensaio foi de 10 - 65 pg/ml.
Todos os pacientes foram submetidos à avaliação da depressão por meio da escala do Inventário de Depressão de Beck-II (BDI). Nessa escala, os pacientes foram classificados da seguinte forma:
- De 0 a 9 pontos: sem depressão ou com depressão mínima;
- De 10 a 18 pontos: pacientes com depressão leve;
- De 19 a 29 pontos: depressão moderada;
- De 30 a 63 pontos: depressão importante.
De acordo com o resultado da avaliação do BDI-II, os pacientes foram classificados em dois grupos: grupo 1 - composto por pacientes com pontuação menor ou igual a 18 pontos na escala BDI-II (ausência de depressão ou depressão mínima ou leve, escore de BDI bom), e grupo 2 - composto por pacientes com pontuação superior a 18 (depressão moderada ou grave, escore de BDI ruim)5. Os pacientes foram classificados em quatro grupos com base na classe funcional da New York Heart Association (NYHA). O consenso cego de dois médicos experientes foi necessário para a classificação das classes funcionais. Em casos de desacordo, uma terceira opinião foi obtida junto a um médico especialista.
A hipertensão foi definida como pressão arterial > 140/90 mmHg em > 2 ocasiões durante as medições no consultório ou por meio de tratamento anti-hipertensivo. A diabetes
Todos os pacientes foram submetidos ao ecocardiograma bidimensional transtorácico durante a primeira visita. Exames ecocardiográficos foram realizados com o sistema Vivid 7 (GE Healthcare, Wauwatosa, Wisconsin), com sondas de 2,5 MHz a 5 MHz em todos os centros participantes. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi calculada pelo método de Simpson modificado. As dimensões das câmaras foram definidas de acordo com as diretrizes recentes7. O fluxo diastólico transmitral foi obtido por Doppler pulsátila partir de uma vista no corte apical de quatro câmaras com o volume da amostra do Doppler pulsátil posicionado perpendicularmente ao jato de influxo previamente identificado com o uso de Doppler em cores. As velocidades iniciais e finais de influxo diastólico mitral foram designadas como E e A, respectivamente. O volume da amostra da imagem do Doppler tecidual pulsátil guiado bidimensionalmente foi posicionado ao nível do anel valvar mitral lateral, medindo a velocidade diastólica inicial anular mitral, designada como E'. A pressão de enchimento do ventrículo esquerdo foi estimada utilizando a razão de E para E', designada como E/E'8. A excursão sistólica do plano anular da valva tricúspide (TAPSE) foi medida utilizando ecocardiograma modo M guiado pela imagem bidimensional da vista no corte apical de quatro câmaras com o cursor posicionado na parede livre do anel tricúspide9.
As variáveis contínuas foram expressas como média ± DP ou mediana (faixa interquartil) na presença de distribuição anormal, e as variáveis categóricas como porcentagens. A análise da curva característica operador-receptor foi realizada para identificar o ponto de corte ideal de PTH (no qual a sensibilidade e a especificidade seriam máximas) para a predição de escore de BDI ruim. As áreas sobre a curva (AUC) foram calculadas como medidas da exatidão dos testes. Comparamos a AUC com o uso do teste Z. Os pacientes foram divididos em duas categorias: escore de BDI ruim (Grupo I) ou bom (Grupo II). As comparações entre grupos de pacientes foram feitas utilizando o teste χ2 para as variáveiscategóricas, teste
O estudo foi realizado em conformidade com a Declaração de Helsinque para pesquisas em seres humanos, aprovado pelo comitê de ética institucional como parte de amplo estudo.
Considerando toda a coorte, a idade média dos pacientes foi de 64 ± 12 anos (54% de homens). O nível médio de PTH foi de 101 ± 48 pg/ml. As características demográficas, clínicas e ecocardiográficas dos pacientes do estudo, de acordo com o escore de BDI estão relacionadas na
Além disso, os níveis séricos de PTH estiveram correlacionados com a classe funcional NYHA (p < 0,001), níveis de BNP (p < 0,001), razão E/E' (p < 0,001), TAPSE (p < 0,001), FEVE (p < 0,001), CC (p < 0,001), presença de edema pré-tibial (p < 0,001), reinternação relacionada à IC (p < 0,001) e níveis de PCR (p = 0,002) (
O paratormônio, FEVE, classe funcional III / IV da NYHA, PCR, edema pré-tibial, reinternação relacionada à IC, razão E/E', TAPSE, BNP, duração da doença, sódio sérico, tamanho do AE, cardiopatias congênitas (CC), diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo, e o sexo feminino estiveram associados a um escore de BDI ruim na análise univariada. No modelo de regressão logística multivariada, o nível de PTH (razão de chances (OR) = 1,035, p = 0,003), FEVE (OR = 0,854, p = 0,004), classe funcional III/IV da NYHA (OR = 28,022, p = 0,005), PCR (OR = 1,088, p = 0,020) e presença de edema pré-tibial (OR = 12,341, p = 0,033) constituíam preditores independentes de escore de BDI ruim após o ajuste de outros possíveis fatores de confusão (
Em face da diferença nos níveis de PTH entre os pacientes com depressão clinicamente significativa, isto é, depressão moderada ou severa (escore de BDI > 18), e aqueles com ausência de depressão ou depressão mínima ou leve (escore de BDI
Não só a incidência da depressão aumenta com a presença de IC, mas também está relacionada à sua gravidade, sendo mais frequente em casos avançados de IC10. O presente estudo demonstrou que a depressão esteve associada com os parâmetros clínicos, ecocardiográficos e laboratoriais, todos os quais tendo sido considerados preditores da IC avançada. O estudo também demonstrou que a relação entre o PTH sérico e a depressão clinicamente significativa manteve-se independente das características clínicas e das respectivas características demográficas, como a FEVE, classe funcional NYHA, PCR, reinternação relacionada à IC, duração da doença e sexo feminino.
Um estudo recente demonstrou que altos níveis séricos de PTH estiveram fortemente associadas com a IC avançada11. Essa associação é explicada pelo fato de que o hiperparatiroidismo secundário pode contribuir para a doença sistêmica que acompanha a IC avançada12. Essa doença sistêmica e a cronicidade da IC podem contribuir para a depressão. Já havia sido demonstrada13 a associação de distúrbios depressivos e hiperparatiroidismo primário, quando se acreditava que a hipercalcemia resultante era o mecanismo responsável pela produção de sintomas depressivos. Acredita-se que altos níveis séricos de PTH estejam relacionados à indução sistêmica do estresse oxidativo que leva à lesão tecidual e contribui para a fisiopatologia da IC14. O aumento do estresse oxidativo também pode desempenhar um papel fundamental na fisiopatologia da depressão na IC crônica15. Independentemente da existência de uma relação de causa e efeito, é muito óbvio que os altos níveis circulantes de PTH e a depressão estão intrinsecamente associados, principalmente em pacientes com IC sistólica avançada.
Recentemente, demonstrou-se a associação dos baixos níveis de vitamina D com a mortalidade na IC16. Essa associação pode ocorrer diretamente ou por meio da ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) 17. A associação da deficiência de vitamina D e depressão é demonstrada na população em geral18 e na população com IC19. Os receptores da vitamina D estão presentes no cérebro, e o sistema nervoso central contém as enzimas necessárias para a hidroxilação da vitamina D, fazendo com que seja biologicamente plausível que a vitamina D esteja associada com a atividade cerebral e, assim, com a depressão20. A imobilização e o comportamento antissocial de pacientes com insuficiência cardíaca, consideravelmente mais proeminente quando são depressivos, pode levar à exposição inadequada à luz solar e, portanto, deficiência de vitamina D. Baixos níveis séricos de vitamina D ou, mais precisamente, atividade biológica inadequada da vitamina D provoca excesso de PTH sérico. Em virtude desse fato, pode-se supor que as associações entre baixas concentrações de atividade de vitamina D com desfechos cardiovasculares e depressão podem ser indiretamente demonstradas pela presença de excesso de PTH sérico.
Nosso estudo também demonstrou que o PCR é um forte preditor independente de depressão clinicamente significativa. Há círculo vicioso entre a IC e a inflamação porque se observa a associação entre os marcadores inflamatórios, tais como a IL-6 e a PCR, ao agravamento da função cardíaca e IC sistólica avançada21. Além disso, níveis elevados de marcadores inflamatórios também são encontrados em pacientes com depressão, mas sem IC22.
Fazem-se necessárias investigações adicionais para compreender a possível interação entre a depressão, aumento dos níveis de PTH e PCR na fisiopatologia da IC sistólica, os quais podem ser meros marcadores ou podem levar à causalidade. Sabe-se que a depressão é pouco reconhecida e tratada de maneira insuficiente em pacientes com IC23. Nossos dados mostram que níveis elevados de PTH e PCR podem facilitar o reconhecimento precoce da depressão clinicamente significativa em pacientes ambulatoriais com IC que possuem FEVE baixa e classe funcional NYHA alta concomitantemente.
O BNP é amplamente utilizado como biomarcador para definir o diagnóstico e o prognóstico em pacientes com IC24. Em nosso estudo, demonstramos que pacientes com depressão clinicamente significativa apresentaram níveis significativamente mais elevados de BNP. No entanto, quando da inclusão de outros possíveis fatores de confusão, níveis elevados de BNP não predisseram escores de BDI ruins. Esse resultado difere de um estudo realizado recentemente, que relatou que o BNP atuava como preditor da depressão grave em pacientes com IC25. Reconhece-se que a alteração na carga (volume) dos ventrículos afeta o seu nível no sangue. No entanto, o PTH parece ser secretado após uma longa cadeia de reações no organismo, não sendo afetado pelo volume26.
Outros preditores independentes de depressão clinicamente significativa foram FEVE baixa e classe funcional NYHA alta, que demonstraram uma associação bem estabelecida com a depressão em pacientes com IC em estudos anteriores1. Assim como estudos anteriores, o presente estudo relatou que o sexo feminino esteve associado à depressão clinicamente significativa1. Demonstrou-se que a internação relacionada à insuficiência cardíaca é significativamente mais comum em pacientes com expressiva depressão clinicamente (
Algumas limitações no estudo atual devem ser mencionadas. O tamanho da amostra, embora calculada antes do estudo, não é suficiente para tirar conclusões definitivas. Além disso, o comportamento e o nível sérico de PTH em pacientes com bloqueio do SRAA é imprevisível, particularmente entre aqueles que possuem agente de bloqueio da aldosterona. No entanto, vale ressaltar que este estudo não se destina a testar o comportamento temporal do PTH com a terapia, e todos os pacientes encontravam-se clinicamente estáveis e sob terapia para IC crônica estável com doses estáveis. Assim, julgamos que a discussão da interação entre fatores de confusão e o PTH não pode ir além de mera hipótese. No entanto, a associação do PTH àdepressão (escore de BDI ruim) aqui apresentada é forte e independente, e a interação univariada entre o bloqueio da aldosterona e escore de BDI ruim se perderam no teste multivariado.
Conclui-se que a prevalência da depressão na insuficiência cardíaca avançada é alta; os pacientes com depressão apresentam maiores níveis de PTH e PCR do que pacientes não deprimidos; e quanto mais alta a classe funcional NYHA do paciente, maior a chance de depressão clinicamente significativa. Níveis elevados de PTH e PCR em um paciente ambulatorial com IC sistólica estável deve sugerir a possibilidade de depressão clinicamente significativa, em especial na presença de classe funcional NYHA alta.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Hakan Altay Baskent University Postal Code 01250, Adana, Turkey E-mail: sakaltay@yahoo.com,
Artigo recebido em 22/04/12; revisado em 30/04/12; aceito em 31/07/12.
BACKGROUND: Depression has been found to be a predictor of rehospitalization and mortality in heart failure (HF). Parathyroid hormone (PTH) is a novel promising biomarker that can predict hospitalization, functional status and mortality in HF. OBJECTIVE: We aimed to investigate the association of depression with serum PTH levels in patients with systolic HF. METHODS: A total of consecutive 100 outpatients with systolic HF having left ventricular ejection fraction (LVEF) < 40%, were prospectively studied. All patients underwent laboratory tests, including brain natriuretic peptide (BNP) and PTH analyses. The patients were asked to complete the Beck Depression Inventory- II (BDI). RESULTS: Fifty-one patients (51%) were shown to have poor BDI score (BDIS > 18). Patients with poor BDI score had significantly higher PTH levels compared to those with good BDIS (133 ± 46 pg/ml vs. 71 ± 26 pg/ml, p < 0.001). In multivariable logistic regression model, PTH level (Odds ratio (OR) = 1.035, p = 0.003), LVEF (OR = 0.854, p = 0.004), NYHA functional class III/IV (OR = 28.022, p = 0.005), C-reactive protein (CRP) (OR = 1.088, p = 0.020), and presence of pretibial edema (OR = 12.341, p = 0.033) were found to be independent predictors of moderate to severe depression after adjustment of other potential confounders. CONCLUSION: Systolic HF patients with moderate to severe depression had higher serum levels of PTH and CRP, poor functional status and lower LVEF. The association of depression with such parameters might explain the contribution of depression to hospitalization and mortality in HF.
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Chronic heart failure (HF) is a highly prevalent and costly disease in the world. Depression and depressive symptoms occur in 24% to 42% of HF patients1. Clinically significant depression is more prevalent in advanced HF1. When present, depression and depressive symptoms are associated with poorer functional capacity and survival, decreased compliance and response to treatment and greater use of healthcare services, including hospitalization and outpatient services.
Several factors including hypovitaminosis D, aldosteronism, chronic use of furosemide and impaired renal function have been shown to contribute to the appearance of secondary hyperparathyroidism in HF patients2. The association of serum intact Parathyroid Hormone (PTH) levels with severity and prognosis of HF has been recently reported3. Heart failure and depression share common pathophysiological aspects, both increasing the levels of circulating inflammatory cytokines4.
In view of these findings, we sought to verify the role of PTH in the prediction of clinically significant depression in patients with systolic HF, admitted to a tertiary care hospital for outpatient control visit.
A total of 100 consecutive patients with systolic HF (left ventricular ejection fraction < 40%) were prospectively enrolled between November 2010 and September 2011 in participating centers. Patients with end stage renal disease undergoing dialysis treatment, primary lung disease including moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease, musculoskeletal diseases, myocardial infarction or unstable angina within previous 3 months, acute or chronic infection, inflammatory diseases such as sepsis, arthritis or systemic connective tissue disease, symptomatic coronary or peripheral vascular disease, long term alcoholism, valvular cardiomyopathy or artificial heart valve, malignant disease, significant liver, thyroid, parathyroid, suprarenal gland or pituitary disease, patients with impending signs and symptoms of decompensation or those who were hospitalized for a recent decompensation and patients without stable symptoms at least for a month were excluded.
Following obtaining informed consent for the study, all patients underwent laboratory tests, including Brain Natriuretic Peptide (BNP) and PTH. Serum intact PTH levels were measured by using an Immulite intact PTH assay (Diagnostics Product Corporation, 2000, Los Angeles, California). The established normal range for this assay was 10 to 65 pg/ml.
All patients underwent depression assessment using the Beck Depression Inventory- II (BDI) scale. In this scale, the patients were classified as follows:
- From 0 to 9 points, none or minimally depressed;
- From 10 to 18 points, patients with mild depression;
- From 19 to 29 points, moderate depression;
- From 30 to 63 points, severe depression.
According to the result of the assessment of BDI-II, the patients were classified into two groups: group 1 - comprising patients with less than or equal to 18 points in the BDI-II scale (none or minimal depression or mild depression, good BDIS), and group 2 - comprising patients with a score higher than 18 (moderate or severe depression, poor BDIS)5. Patients were classified into 4 groups based on New York Heart Association (NYHA) functional class. Consensus of 2 experienced clinicians blinded to each other was required for classification of functional classes. In case of disagreement, a third opinion was obtained from an expert physician.
Hypertension was defined as blood pressure >140/90 mm Hg on >2 occasions during office measurements or having antihypertensive treatment. Diabetes mellitus was defined as fasting blood glucose >126 mg/dl or use of antidiabetic treatment. Ischemia as etiology of HF was recorded if there was a history of myocardial infarction or coronary intervention or documented coronary stenosis >50%. Those who continued smoking during the index admission were considered current smokers. Body mass index was calculated via dividing weight in kilograms by squared height in meters. Estimated creatinine clearance was calculated from serum creatinine values using the Cockroft-Gault Formula6. Rhythm, medications, and hemodynamic findings such as heart rate and systolic and diastolic blood pressures were evaluated. Presence of HF related hospitalization within the previous six months was carefully considered.
All patients underwent two-dimensional transthoracic echocardiography during index visit. Echocardiographic examinations were performed with the Vivid 7 system (GE Healthcare, Wauwatosa, Wisconsin) with 2.5- to 5-MHz probes in all participating centers. Left ventricular ejection fraction (LVEF) was calculated by the modified Simpson method. Chamber sizes were defined according to recent guidelines7. Transmitral diastolic flow was obtained by pulsed-wave Doppler from an apical four-chamber view, with the pulsed Doppler sample volume placed perpendicular to the inflow jet previously identified with the use of color Doppler. Mitral early and late diastolic inflow velocities were designated as E and A, respectively. Two-dimensionally guided pulsed-tissue Doppler imaging sample volume was placed at the level of the lateral mitral valve annulus, measuring the mitral annular early diastolic velocity, designated as E'. Left ventricle filling pressure was estimated using the ratio of E to E', designated as E/ E' 8. Tricuspid annular plane systolic excursion
Continuous variables were expressed as mean ± SD or median (interquartile range) in the presence of abnormal distribution, and categorical variables as percentages. Receiver operator characteristic curve analysis was performed to identify the optimal cut-off point of PTH (at which sensitivity and specificity would be maximal) for the prediction of poor BDI score. Areas under the curve (AUC) were calculated as measures of the accuracy of the tests. We compared the AUC with use of the Z test. Patients were categorized into two as poor (Group I) or good (Group II) BDI score. Comparisons between groups of patients were made by use of a χ2 test for categorical variables, independent samples t test for normally distributed continuous variables, and Mann-Whitney U test when the distribution was skewed. Correlations were evaluated either via Pearson or Spearman correlation tests. We used univariate cox proportional-hazards analysis to quantify the association of variables with moderate to severe depression. Variables found to be statistically significant in univariate analysis and other potential confounders were used in a multivariable logistic regression model with forward stepwise method in order to determine the independent predictors of moderate to severe depression. All statistical procedures were performed using SPSS software version 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). A p value of 0.05 was considered statistically significant.
The study was performed in accordance with the Declaration of Helsinki for human research and was approved by the institutional ethics committee as part of a large study.
Considering the whole cohort, the mean age of the patients was 64 ± 12 years (54% men). The mean PTH level was 101 ± 48 pg/ml. The demographic, clinical and echocardiographic characteristics of the study patients according to BDI score are listed in
Furthermore, serum PTH levels were correlated with NYHA functional class (p < 0.001), BNP levels (p < 0.001), E/E' ratio (p < 0.001), TAPSE (p < 0.001), LVEF (p < 0.001), CC (p < 0.001), presence of pretibial edema (p < 0.001), HF related rehospitalization (p < 0.001), and CRP levels (p = 0.002) (
Parathyroid hormone, LVEF, NYHA functional class III/IV, CRP, pretibial edema, HF related rehospitalization, E/E' ratio, TAPSE, BNP, disease duration, serum sodium, LA size, CC, left ventricular systolic diameter, and female gender were associated with poor BDIS in univariate analysis. In multivariable logistic regression model, PTH level (Odds ratio (OR) = 1.035, p = 0.003), LVEF (OR = 0.854, p = 0.004), NYHA Functional Class III/IV (OR = 28.022, p = 0.005), CRP (OR = 1.088, p = 0.020), and presence of pretibial edema (OR = 12.341, p = 0.033) were found to be independent predictors of poor BDIS after adjustment of other potential confounders (
In face of the difference in PTH levels between the patients with clinically significant depression, i.e moderate or severe depression (BDIS > 18) and no or minimal or mild depression (BDIS
Not only does the incidence of depression increase with the presence of HF, but it is also related to its severity, being more frequent in advanced HF10. This study demonstrated that depression was associated with clinical, echocardiographic and laboratory parameters all of which have been proven to be well established predictors of advanced HF. It also demonstrated that relationship between serum PTH and clinically significant depression was independent of clinical features and pertinent demographic characteristics, such as LVEF, NYHA functional class, CRP, HF related rehospitalization, disease duration and female gender.
A recent study demonstrated that high serum PTH levels were strongly associated with advanced HF11. This association has been explained by the fact that secondary hyperparathyroidism may contribute to the systemic illness that accompanies advanced HF12. This systemic illness and chronic nature of HF may contribute to depression. The association of depressive disorders and primary hyperparathyroidism has been shown before13 where the resultant hypercalcemia was thought to be the mechanism responsible for the production of depressive symptoms. High serum PTH levels are thought to be related to the systemic induction of oxidative stress that leads to tissue injury and contributes to the pathophysiology of HF14. Increased oxidative stress may also play a critical role in the pathophysiology of depression in chronic HF15. Whether or not there is a cause-and-effect relationship, it is very obvious that high levels of circulating PTH and depression are highly associated especially in patients with advanced systolic HF.
The association of low Vitamin D and mortality in HF has recently been shown16. This association may occur directly or through activation of renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS)17. The association of Vitamin D deficiency and depression has been shown both in general population18 and HF population19. Vitamin D receptors are present in the brain, and the central nervous system contains enzymes necessary for vitamin D hydroxylation, making it biologically plausible for vitamin D to be associated with brain activity and thus depression20. Immobilization and antisocial behavior of HF patients, especially more prominent when they are depressive, may lead to inadequate exposure to sunlight and hence Vitamin D deficiency. Low serum Vitamin D levels or more accurately, inadequate biologic Vitamin D activity causes serum PTH excess. Because of this, one can hypothesize that the associations of lower Vitamin D activity concentrations with cardiovascular outcomes and depression could be indirectly demonstrated by the presence of serum PTH excess.
CRP was also found to be a strong independent predictor of clinically significant depression in our study. A vicious circle between HF and inflammation is present because inflammatory markers, such as IL-6 and CRP, have been found to be associated with worsening of cardiac function and advanced systolic HF21. Besides, higher levels of inflammatory markers are also found in patients with depression but without HF22.
Further investigation is needed to understand the potential interaction of depression, increased PTH and CRP levels in the pathophysiology of systolic HF, all of which may simply be a marker or drive causality. It is well known that depression is under-recognized and undertreated in HF patients23. Our data shows that high PTH and CRP levels may aid early recognition of clinically significant depression in outpatients with HF who have concomitant low EF and high NYHA functional class.
BNP has been widely used as a biomarker to define the diagnosis and prognosis in patients with HF24. In our study, we demonstrated that patients with clinically significant depression had significantly higher BNP levels. However, when other potential confounders were included, high BNP levels did not predict poor BDI score. This result was different from the recently conducted study which reported that BNP predicted severe depression in HF patients25. The change in the loading (volume) status of the ventricles is known to affect its level in the blood. However, PTH seems to be secreted after a long chain of reactions in the body and not affected by the volume status26.
Other independent predictors of clinically significant depression were low LVEF and high NYHA functional class both of which had been shown to have well established association with depression in patients with HF in the previous studies1. Consistent with previous studies, female gender was associated with clinically significant depression in this study1. Heart failure related rehospitalization were found to be significantly more common in patients with clinically significant depression (
There are some limitations of the current study worthwhile mentioning. Sample size, though calculated before the study, is not enough to draw definitive conclusions. Furthermore, the behavior and serum level of PTH in patients with RAAS blockade is unpredictable, particularly among those having aldosterone-blocking agent. However, it is of note that this study was not designed to test the temporal behavior of PTH with the therapy, and all patients were clinically stable and under chronic stable HF therapy with stable doses. Hence, we think that the discussion of interaction between confounders and PTH cannot go beyond simple hypothetical link. However, the association of PTH to depression (poor BDIS) presented herein is strong, and independent and the univariate interaction between aldosterone blockade and poor BDIS was lost in the multivariate testing.
In conclusion, the prevalence of depression in advanced HF is high; patients with depression present higher PTH and CRP levels than non-depressed patients; and the higher the NYHA of the patient, the higher their chance of having clinically significant depression. High PTH and CRP levels in a stable systolic HF outpatient should suggest the possibility of clinically significant depression particularly in the presence of high NYHA functional class.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.