FUNDAMENTO: O transplante cardíaco continua sendo o tratamento de escolha para a insuficiência cardíaca refratária ao tratamento otimizado. Dois métodos diagnósticos apresentam elevada sensibilidade no diagnóstico de episódios de rejeição ao enxerto e Doença Vascular do Enxerto (DVE), causas importantes de mortalidade no pós-transplante. OBJETIVO: Avaliar a relação entre os resultados do ultrassom intracoronariano (USIV) e os laudos das biópsias endomiocárdicas (BX) no seguimento de pacientes submetidos a transplante cardíaco em um serviço de referência brasileiro. MÉTODOS: Foi realizado um ensaio epidemiológico retrospectivo observacional, com pacientes submetidos a transplante cardíaco ortotópico, no período de 2000 a 2009. Foram analisados os prontuários desses pacientes e os resultados dos USIV e BX realizados rotineiramente no seguimento clínico pós-transplante e terapêutica em uso. RESULTADOS: Dos 77 pacientes analisados, 63,63% são do sexo masculino, nas faixas etárias de 22 a 69 anos. Quanto aos resultados dos USIV, 33,96% foram classificados em Stanford classe I, e 32,08%, como Stanford IV. Dos 143 laudos das biópsias, 51,08% tiveram resultado 1R, 3R em 0,69% dos laudos, e 14,48% apresentaram a descrição de efeito Quilty. Todos usaram antiproliferativos, 80,51% usaram inibidores da calcineurina e 19,48% usaram inibidores do sinal de proliferação (ISP). CONCLUSÃO: A avaliação dos pacientes pós-transplante cardíaco por meio do USIV incorpora informações detalhadas para o diagnóstico precoce e sensível da DVE, que são complementadas pelas informações histológicas fornecidas pelas BX, estabelecendo uma possível relação causal entre a DVE e os episódios de rejeição humoral.
IIrmandade da Santa Casa de Misericórdia de Curitiba
IIPontifícia Universidade Católica do Paraná - Curitiba, PR - Brasil
Conforme os registros da International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT)1, estimam-se três mil transplantes cardíacos realizados anualmente no mundo. Isso se deveu em grande parte aos benefícios de sobrevida fornecidos pela terapêutica imunossupressora, com antiproliferativos, inibidores de calcineurina e corticosteroides. Todavia, estima-se que 50% dos pacientes estejam vivos em 10 anos pós-transplante. Comorbidades, infecções, neoplasias, morte súbita, episódios de rejeição celular e humoral e a doença vascular do enxerto (DVE) aparecem como fatores de risco com influência importante sobre a expectativa de vida pós-transplante. O objetivo do seguimento clínico desses pacientes é justamente monitorar e prevenir o aparecimento desses fatores de risco, buscando uma melhora contínua do prognóstico de curto e longo prazos.
A DVE encontra-se entre as principais causas de morbimortalidade após o transplante cardíaco1-3. As informações da literatura sugerem que essa doença representa um caso extremo de hiperplasia arterial modulada imunologicamente2. Dessa forma, analisar as lesões ateroscleróticas presentes na DVE tem permitido reconhecer elementos fisiopatológicos do pós-transplante, como a morfologia das placas ateroscleróticas, a anatomia dos vasos coronarianos e os processos de rejeição do enxerto cardíaco.
Dentre os métodos diagnósticos, o uso do ultrassom intracoronariano (USIV) proporcionou uma avaliação mais sensível e específica do espessamento intimal e remodelamento vascular, que são consideradas preditores precoces e independentes de DVE2-9. É possível a visualização detalhada da intima do vaso, sendo o cálculo de sua espessura acima de 0,3 mm considerado diagnóstico de DVE2,3,7,10,11.
Durante a realização do cateterismo coronariano diagnóstico, após a retirada do cateter de USIV, é introduzido o cateter de biópsia endomiocárdica (BX), e através deste cateter pode ser coletado material para a análise histológica no local avaliado previamente pelo USIV. Com as informações fornecidas pela BX, como a presença de inflamação tecidual e seus padrões e a classificação dos graus de rejeição celular e humoral ao enxerto, é possível acrescentar dados a respeito da presença ou não de DVE.
O objetivo deste estudo foi avaliar a morfologia da placa aterosclerótica presente no enxerto cardíaco, por meio da análise dos resultados de USIV alocados de acordo com a classificação de
Para a realização desta pesquisa, seguiu-se a Declaração de Helsinki. Este trabalho foi submetido a análise e foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) da Pontifícia Universidade Católica do Paraná em 4 de março de 2009, pelo parecer número 0002474/09.
Foi realizado um ensaio epidemiológico retrospectivo observacional com pacientes, não consecutivos, submetidos ao transplante cardíaco ortotópico no estabelecimento de saúde Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de Curitiba (ISCMC). Foram analisados antecedentes clínicos, fatores de risco cardiovascular, medicamentos em uso e exames complementares solicitados a critério do serviço de transplante. Esses dados foram obtidos por meio da pesquisa aos prontuários do ambulatório de transplante cardíaco e das consultas de seguimento desses pacientes.
Foram considerados critérios de não inclusão: idade abaixo de 18 anos, pacientes não comunicativos e cujos dados não estão disponíveis para consulta no serviço de transplante cardíaco. Foram incluídos neste estudo 77 pacientes submetidos a transplante no período de fevereiro de 2000 a dezembro de 2009, acompanhados a partir do pós-operatório, conforme a rotina de seguimentos clínicos já estabelecidos pelo serviço.
Dentre os laudos dos exames complementares, a equipe pesquisadora teve acesso a 53 exames de USIV. As imagens tomográficas bidirecionais fornecidas pela USIV permitem a caracterização da dimensão do lúmen arterial em regiões de difícil acesso. O mecanismo de recuo do cateter é realizado em uma razão fixa, obtendo uma reconstrução da parede arterial e de seu lúmen3,5,11,12,15. Os filmes resultantes dos exames USIV realizados nos pacientes submetidos ao transplante cardíaco são armazenados em disco de DVD® em formato DiCom® e arquivados no serviço de hemodinâmica CDCV® na ISCMC. As imagens resultantes dos exames foram avaliados pela pesquisadora principal, sob supervisão dos autores orientadores com o uso do
Conforme o protocolo do serviço de transplante, durante o USIV é realizada a BX, considerada padrão de referência para a diagnóstico de rejeição aguda16,17. O material coletado durante a BX é fixado em solução de formol tamponado a 10%, em temperatura ambiente, contendo ao menos três fragmentos distintos, cada um constituído por no mínimo 50% de miocárdio. Cortes histológicos sequenciais (três níveis) são corados pela hematoxilina-eosina3. Neste estudo, tivemos acesso aos laudos impressos de 143 BX, nos quais a rejeição aguda celular é classificada histologicamente em quatro graus: 0R (ausência de rejeição); 1R (rejeição leve); 2R (rejeição moderada) e 3R (rejeição grave). Nos laudos também consta a descrição do efeito
Os dados referentes aos gêneros dos receptores, às faixas etárias, às etiologias das cardiopatias de base, aos anos de realização do transplante cardíaco, aos tratamentos, aos laudos dos USIV e das biópsias foram analisados por meio de percentagens simples ou medianas.
Foram analisados os dados referentes a 77 pacientes submetidos a transplante cardíaco no período de fevereiro de 2000 a dezembro de 2009. A maioria dos receptores (55,84% ou n = 43) apresentava menos de 50 anos quando foram submetidos ao transplante cardíaco, e 44,15% (n = 34) com mais de 50 anos. Houve predomínio (63,63%) do sexo masculino (n = 49) em relação ao sexo feminino (36,36% ou n = 28).
Os sujeitos apresentavam diversas comorbidades, especialmente hipertensão arterial sistêmica, diabetes e dislipidemia. Dentre as etiologias das cardiopatias que geraram a indicação para o transplante cardíaco, a principal causa foi 41,55% com diagnóstico de cardiopatia dilatada idiopática (n = 32), seguida por 27,27% com isquêmica (n = 21), e 14,28% com chagásica (n = 11).
Obtivemos dados referentes a 68,83% (n = 53) dos sujeitos que foram submetidos ao USIV após o transplante cardíaco. Foram observadas lesões proximais em 58,49% (n = 31) dos USIV avaliados, sendo definidas como lesões iniciadas até 10 mm do óstio da coronária descendente anterior. A extensão média das lesões intracoronarianas foi de 14,039 mm. Conforme a classificação de
Cento e quarenta e três resultados de biópsias foram analisados: 35,66% (n = 51) dos resultados foram 0R; 50,34% (n = 72) tinham como laudo 1R; 13,28% (n = 19) eram 2R; apenas 1 exame apresentava 3R (0,69%); e 14,48% (n = 21) dos laudos de biópsia apresentaram a descrição de efeito
Segundo os dados obtidos, 80,51% da população (n = 62) estavam em uso de inibidores de calcineurina, especialmente a ciclosporina (76,52% ou n = 59), e apenas 3,89% (n = 3) usavam tacrolimus. Os sujeitos estudados estavam em uso da associação com agentes antiproliferativos (azatioprina em 11,68% ou n = 9, e micofenolato sódico em 88,31% ou n = 68); 19,48% (n = 15) utilizaram inibidores do sinal de proliferação (everolimus ou sirolimus) associado aos demais imunossupressores; 66,23% (n = 51) utilizaram corticosteroides, especialmente prednisona. Outras medicações foram utilizadas pelos pacientes conforme suas necessidades individuais, tais como anti-hipertensivos, hipoglicemiantes, antidepressivos, hormônios tireoidianos sintéticos, estatinas, inibidores de secreção de ácido clorídrico gástrico, antiagregantes plaquetários, diuréticos, insulina sintética, e anticoagulante.
Apesar dos grandes avanços na terapêutica imunossupressora mundialmente, continua sendo um desafio de todas as equipes de transplantes cardíacos monitorar e prevenir os fatores de risco que podem comprometer o prognóstico e a qualidade de vida dos pacientes submetidos ao transplante.
Dentro dos primeiros 30 dias pós-transplante cardíaco, muitas causas podem ser classificadas como falência primária do enxerto cardíaco. Mas, com o passar do tempo, superada a mortalidade inicial dos primeiros seis meses, a falência do enxerto pode ser mais associada com a injúria crônica causada pela rejeição imunomediada ou a DVE1.
O desenvolvimento de uma doença coronariana prematura, de padrão obliterativo, anatomicamente difusa e de rápida progressão (DVE) é hoje uma das principais complicações que limitam verdadeiramente a sobrevida dos pacientes transplantados cardíacos em longo prazo2. As mortes confirmadamente relacionadas à DVE ocorrem entre o primeiro e o terceiro anos após o transplante e são responsáveis por 10% a 15% do total de mortes1. Os casos de óbitos por rejeição ao enxerto, DVE e falência tardia do enxerto frequentemente são resultado de uma modificação ineficaz da imunidade do receptor1, ou seja, uma não adaptação do sistema imune do receptor ao novo estado de imunossupressão imposto no pós-transplante.
Exames não invasivos, como a ecocardiografia, demonstram função preservada do enxerto cardíaco anos após o transplante, independentemente do número de episódios de rejeição18. Todavia, evidências angiográficas da doença estão presentes no primeiro ano após o transplante em 10% dos pacientes, e 32,3% a 50% apresentam alguma evidência em cinco anos3,7,10,15,19-21. Segundo dados da ISHLT, estima-se que 50% dos pacientes submetidos ao transplante cardíaco atingem a sobrevida de 10 anos1; logo, infere-se que metade desses pacientes apresenta algum grau de lesão coronariana. Em estudos multicêntricos mais recentes, as incidências de espessamento intimal e remodelamento vascular detectados pela ultrassonografia foram superiores a 75% dos pacientes em um ano de seguimento3, sendo esses dados considerados preditores precoces e independentes de DVE3-9,21. A disfunção endotelial na DVE pode estar associada também a estresse mecânico de cisalhamento de parede, aterosclerose do doador ou lesão dependente de anticorpos, especialmente no primeiro ano pós-transplante quando a resposta imunológica é mais exacerbada16,21.
Na população estudada, a maioria dos exames de USIV analisados apresentou algum grau de lesão coronariana, enquanto 27,69% não apresentaram quaisquer lesões. Desses exames, 47,69% apresentavam lesão coronariana próximas do óstio da coronária descendente anterior. Estudos anteriores mostram que a prevalência de exames de USIV sem lesões nos primeiros dois meses seria de 22%, e lesões de maior grau seriam de 26%22. Na nossa população, a extensão média das lesões analisadas pelo USIV foi de 14,039 mm, ou seja, lesões mais difusas do que o padrão focal das lesões associadas com aterosclerose. Estudos sugerem que os locais onde já existe uma lesão concêntrica aterosclerótica seriam diversos daqueles onde ocorrem lesões associadas com DVE21-28, o que não impede a existência de ambas no mesmo vaso. Isso poderia justificar o achado de lesões extensas e proximais na nossa população. Estudos mostram também que o espessamento intimal da DVE ocorreria mais rapidamente nos locais onde não existiam previamente lesões ateroscleróticas, dentro do primeiro ano pós-transplante28. Possivelmente o fator mais importante seria a progressão das lesões e não a presença prévia dessas. Em alguns casos observados, as lesões ateroscleróticas do doador regrediram no pós-transplante, provavelmente associadas a mudanças nos fatores de risco do paciente28. Isso pode ser associado a lesões prévias ao transplante (aterosclerose, estresse de parede, disfunção celular do doador) ou estar correlacionadas com rejeição humoral mediadas por anticorpos contra antígenos do doador, especialmente em doadores mais idosos, como descrito por Kobashigawa e cols.20. Mais estudos são necessários para melhor esclarecer esses mecanismos patológicos.
Não foram visualizadas calcificações intracoronarianas através do USIV, na nossa população estudada, que na média apresentava dois anos pós-transplante. Segundo a literatura, calcificações vasculares são mais frequentes em pacientes com evolução mais tardia do pós-transplante. Sugere-se que a presença de calcificações seria marcador de idade do enxerto e não estaria associada com pior prognóstico22.
Dentre as análises ultrassonográficas, foram observadas incidências equivalentes entre lesões mínimas (classe I em 33,96%) e lesões graves (classe IV em 33,96%), conforme a classificação supracitada. Na população estudada observou-se um predomínio de resultados 1R nas biópsias endomiocárdicas (51,08%), ou seja, presença de reação celular aguda leve. Dentre as descrições das biópsias, em 21 pacientes (14,48%) foi encontrado o efeito
Uma revisão da ISHLT conceituou que a rejeição humoral está associada a disfunções endoteliais dos capilares e acúmulo de imunoglobulinas e complemento, especialmente a fração C4d. Os anticorpos mais perigosos para o transplante cardíaco seriam os fixadores de complemento28-31. Pacientes que apresentam episódios de rejeição humoral estão mais expostos a DVE do que aqueles que não apresentaram rejeição, ao contrário da rejeição celular cuja relação com DVE é ainda controversa32. A literatura informa que episódios de rejeição celular não aumentam o risco de morte cardiovascular (incluindo infarto do miocárdio, arritmias, morte súbita e DVE). Já os pacientes com mais de três episódios de rejeição humoral apresentariam maiores riscos de morte cardiovascular13,16,23.
Estudos recentes sugerem que a ativação direta do sistema imune do receptor pode induzir os episódios de rejeição celular, e que os episódios de rejeição crônica e doença vascular do enxerto estariam mais associados com a ativação indireta do sistema imune. Estudos mostram que a DVE estaria relacionada a ativação e depósito de produtos de degradação do complemento C4d nos tecidos e altos níveis circulantes de anticorpos específicos do doador contra os antígenos de histocompatibilidade principal (HLA ou
Apesar dos grandes avanços na terapia imunossupressora desde a década de 1990 que conseguiram diminuir a incidência de rejeições celulares, a incidência da rejeição humoral continua relativamente inalterada e estaria associada a um maior risco de desenvolver DVE1,16,29.
A avaliação dos pacientes pós-transplante cardíaco através do USIV incorpora informações detalhadas para o diagnóstico precoce e sensível da Doença Vascular do Enxerto (DVE). Essas informações são úteis no seguimento dos pacientes, e podem ser complementadas com as informações histológicas fornecidas pelas BX. Novos estudos são necessários para detalhar a relação entre a DVE e os episódios de rejeição humoral.
Aos pacientes em acompanhamento no serviço de Insuficiência Cardíaca e Transplante da ISCMC. Aos profissionais do serviço que permitiram acesso aos prontuários dos pacientes.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
Este estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo não faz parte de programas de pós-graduação.
Elide Sbardellotto Mariano da Costa Rua Luis Manoel Agner, 22, Bacacheri CEP 82600-400, Curitiba, PR - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 11/01/12; revisado em 16/01/12; aceito em 27/03/12.
BACKGROUND: Cardiac transplantation continues to be the treatment of choice for heart failure refractory to optimized treatment. Two methods have high sensitivity for diagnosing allograft rejection episodes and cardiac allograft vasculopathy (CAV), important causes of mortality after transplantation. OBJECTIVE: To assess the relationship between intravascular ultrasound (IVUS) results and endomyocardial biopsy (BX) reports in the follow-up of patients undergoing cardiac transplantation in a Brazilian reference service. METHODS: A retrospective epidemiological observational study was carried out with patients undergoing orthotopic cardiac transplantation from 2000 to 2009. The study assessed the medical records of those patients and the results of the IVUS and BX routinely performed in the clinical post-transplant follow-up, as well as the therapy used. RESULTS: Of the 77 patients assessed, 63.63% were males, their ages ranging from 22 to 69 years. Regarding the IVUS results, 33.96% of the patients were classified as Stanford class I, and 32.08%, as Stanford class IV. Of the 143 BX reports, 51.08% were 1R, and 0.69%, 3R. The Quilty effect was described in 14.48% of the BX reports. All patients used antiproliferative agents, 80.51% used calcineurin inhibitors, and 19.48% used proliferation signal inhibitors. CONCLUSION: The assessment of cardiac transplant patients by use of IVUS provides detailed information for the early and sensitive diagnosis of CAV, which is complemented by histological data derived from BX, establishing a possible causal relationship between CAV and humoral rejection episodes.
IIrmandade da Santa Casa de Misericórdia de Curitiba
IIPontifícia Universidade Católica do Paraná - Curitiba, PR - Brazil
Mailing Address
The International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT)1 registries have estimated that three thousand heart transplantations are annually performed in the world. This is mainly due to the survival benefits provided by the immunosuppressive therapy with antiproliferative agents, calcineurin inhibitors and corticosteroids. However, 50% of the patients are estimated to be alive ten years after transplantation. Co-morbidities, infections, neoplasias, sudden death, episodes of cellular and humoral rejection, and cardiac allograft vasculopathy (CAV) appear as risk factors with an important influence on post-transplant life expectancy. The objective of the clinical follow-up of those patients is to monitor and prevent the appearance of those risk factors, aiming at the continuous improvement of short- and long-term prognosis.
Cardiac allograft vasculopathy is one of the major causes of morbidity and mortality after heart transplantation1-3. The literature has suggested that CAV is an extreme case of immune-mediated arterial hyperplasia2. Thus, assessing the atherosclerotic lesions present in CAV has allowed the recognition of pathophysiological elements of the post-transplantation period, such as morphology of the atherosclerotic plaques, anatomy of the coronary vessels and cardiac allograft rejection processes.
Regarding diagnostic methods, the use of intravascular ultrasound (IVUS) provides a more sensitive and specific assessment of intimal thickening and vascular remodeling, which are considered to be early and independent predictors of CAV2-9. The intima layer can be visualized in details and its thickness, calculated (thickness over 0.3 mm diagnoses CAV)2,3,7,10,11.
During diagnostic coronary catheterization, after removing the IVUS catheter, an endomyocardial biopsy (BX) catheter is introduced, and, through that catheter, material for histological analysis can be collected in the site previously assessed by use of IVUS. Information derived from the BX, such as the presence of tissue inflammation and its patterns and cellular and humoral graft rejection grading, can help in diagnosing CAV.
The objective of this study was to assess the morphology of the atherosclerotic plaque present in the cardiac allograft, by analyzing the results of the IVUS performed during the follow-up of cardiac transplant patients and distributed according to the Stanford classification (initially presented by Gao and then modified by the Stanford University)2,3,6,10-15,. That assessment was complemented and compared with the histological results of BX.
This study was performed according to the Declaration of Helsinki, and was submitted to and approved by the Committee on Ethics and Research of the Pontifícia Universidade Católica of the state of Paraná, on March 4, 2009 (protocol 0002474/09).
A retrospective epidemiological observational study was performed with non-consecutive patients submitted to orthotopic cardiac transplantation at the hospital Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de Curitiba (ISCMC). The following characteristics were assessed: patients' clinical data; cardiovascular risk factors; ongoing medications; and complementary tests requested at the discretion of the transplant service. Those data were obtained from the medical records of the cardiac transplant outpatient clinic and from the follow-up visits of the patients.
The non-inclusion criteria were as follows: patients under the age of 18 years; and non-communicating patients whose data were not available for consultation at the cardiac transplant service. This study included 77 patients who underwent transplantation from February 2000 to December 2009, and were followed up according to the clinical routine already established at the service.
Regarding the complementary tests, the research team had access to 53 IVUS reports. The bidirectional tomographic images provided by IVUS allowed characterizing the arterial lumen dimension in regions difficult to access. The catheter was threaded at a fixed ratio, providing the reconstruction of the arterial wall and lumen3,5,11,12,15. The films resulting from the IVUS performed in patients submitted to cardiac transplantation are stored in a DVD® disk, DiCom® format, and filed in the CDCV® catheterization laboratory at the ISCMC. The images resulting from the exams were assessed by the major researcher, supervised by the advising authors, with specific software (ILAB®). The following were assessed: vessel luminal and total areas; plaque area; and presence of coronary calcifications. The lesions were distributed according to the Stanford classification2,3,6,10-15 (
According to the transplant service protocol, a BX, considered reference standard for the diagnosis of acute rejection, should be performed during IVUS16,17. The material collected during BX should contain at least three distinct fragments, each with a minimum myocardium content of 50%. The fragments should be fixed in a 10% buffered formalin solution at room temperature and the sequential (three levels) histological sections should be stained with hematoxylin-eosin3. In this study, we had access to 143 printed BX reports, in which acute cellular rejection was histologically classified in four grades as follows: 0R (no rejection); 1R (mild rejection); 2R (moderate rejection); and 3R (severe rejection). The BX reports also described the Quilty effect, consisting in endocardial mononuclear inflammatory infiltrate, characteristically nodular3. Tissue analysis with immunohistochemistry has not been reported. The material collected was assessed at the cytopathology laboratory (
Simple or median percentages were used to analyze the following data: recipients' gender and age group; etiology of the underlying heart diseases; the year cardiac transplantation was performed; the treatments; the IVUS reports, and the biopsies.
This study assessed the data of 77 patients submitted to cardiac transplantation from February 2000 to December 2009. Most recipients (55.84%, n = 43) were under the age of 50 years when submitted to cardiac transplantation, and 44.15% (n = 34) were over that age. Forty-nine patients (63.63%) were of the male sex.
Several co-morbidities, mainly systemic arterial hypertension, diabetes, and dyslipidemia, were observed. The major heart diseases that generated the indication for cardiac transplantation were as follows: idiopathic dilated cardiomyopathy (n = 32; 41.55%); ischemic cardiomyopathy (n = 21; 27.27%); and Chagas' heart disease (n = 11; 14.28%).
This study collected data from 53 (68.83%) individuals who underwent IVUS after cardiac transplantation. Proximal lesions, defined as those located within 10 mm from the anterior descending coronary ostium, were observed in 31 (58.49%) IVUS exams assessed. The mean extension of the intracoronary lesions was 14.039 mm. The Stanford classification of the lesions observed was as follows: class I, 33.96% (n = 18); class II, 24.52% (n = 13); class III, 9.43% (n = 5); and class IV, 32.07% (n = 17) (
Regarding the BX reports, 143 results were analyzed as follows: 0R, 35.66% (n = 51); 1R, 50.34% (n = 72); 2R, 13.28% (n = 19); 3R, only 0.69% (1 report). Twenty-one BX reports (14.48%) described the Quilty effect (
According to the data obtained, 80.51% of the population (n = 62) were on calcineurin inhibitors as follows: 59 patients on ciclosporin (76.52%) and only three (3.89%) on tacrolimus. Association with antiproliferative agents [azathioprine in 11.68% (n = 9), and sodium mycophenolate in 88.31% (n = 68)] was observed; 19.48% (n = 15) of the patients studied used proliferation signal inhibitors (everolimus or sirolimus) associated with other immunosuppressive drugs. Corticosteroids, mainly prednisone, were used in 51 patients (66.23%). According to individual needs, other drugs were used as follows: antihypertensive agents; antidiabetic drugs; antidepressants; synthetic thyroid hormones; statins; inhibitors of the gastric secretion of hydrochloric acid; platelet aggregation inhibitors; diuretics; synthetic insulin; and anticoagulant drugs.
Despite the great advances in immunosuppressant therapy worldwide, monitoring and preventing risk factors that can jeopardize the prognosis and quality of life of transplant patients continues to be a challenge for all cardiac transplant teams.
Within the first 30 days following cardiac transplantation, primary failure of the cardiac allograft can have many causes. But, over time, once the initial mortality of the first six months is overcome, allograft failure can be most often associated with chronic injury caused by immune-mediated rejection or CAV1.
Consisting in the development of obliterative, anatomically diffuse and rapidly progressive premature coronary artery disease, CAV is currently one of the major complications that truly limit the long-term survival of cardiac transplant patients2. The deaths undoubtedly related to CAV occur between the first and third years after transplantation, and account for 10% to 15% of total deaths1. Deaths due to allograft rejection, CAV and late allograft failure frequently result from an ineffective change in the recipient's immunity1, that is, non-adaptation of the recipient's immune system to the new immunosuppression status imposed after transplantation.
Non-invasive tests, such as echocardiography, show preserved function of the cardiac allograft years after transplantation, regardless of the number of rejection episodes18. However, angiographic evidence of the disease is present in the first year after transplantation in 10% of the patients, and 32.3% to 50% have some evidence in five years3,7,10,15,19-21. According to data from the ISHLT, 50% of cardiac transplant patients are estimated to reach a 10-year survival1; thus, half of cardiac transplant patients might have some degree of coronary artery lesion. In more recent multicenter studies, the incidence of intimal thickening and vascular remodeling detected by use of ultrasound was greater than 75% of the patients in one year of follow-up3, and those data were considered early and independent predictors of CAV3-9,21. Endothelial dysfunction in CAV can be also associated with mechanical shear stress of the wall, donor's atherosclerosis or antibody-dependent lesion, especially in the first post-transplant year, when the immune response is more exacerbated16,21.
In the population studied, most IVUS exams assessed showed some degree of coronary lesion, while 27.69% showed none. Of those exams, 47.69% showed coronary artery lesion close to the anterior descending coronary artery ostium. Previous studies have shown that the prevalence of no lesion on the IVUS in the first two months was 22%, and that of major lesions was 26%22. In our population, the mean extension of the lesions assessed on IVUS was 14.039 mm, that is, more diffuse lesions than the focal pattern of the lesions associated with atherosclerosis. Studies have suggested that the site in which a concentric atherosclerotic lesion already exists differ from those where lesions associated with CAV occur21-28, which does not prevent the existence of both in the same vessel. This could justify the finding of extensive and proximal lesions in our population. Studies have also shown that the intimal thickening of CAV would occur more rapidly in sites with no previous atherosclerotic lesions, within the first post-transplant year28. The most important factor might be the progression of the lesions and not their previous presence. In some cases, the donor's atherosclerotic lesions regress after transplantation, probably in association with changes in the patient's risk factors28. This can be associated with lesions occurring prior to transplantation (atherosclerosis, wall stress, donor's cellular dysfunction) or with humoral rejection mediated by antibodies against the donor's antigens, especially older donors, as reported by Kobashigawa et al.20. Further studies are required to better explain those pathological mechanisms.
No intracoronary calcification was identified on IVUS in the population studied, who had a mean post-transplant time of two years. According to the literature, vascular calcifications are more frequent in patients on a later post-transplant evolution. It has been suggested that the presence of calcifications would be a marker of allograft age, not associated with worse prognosis22.
Regarding the ultrasound analyses, equivalent incidences were observed between minimum lesions (class I in 33.96%) and severe lesions (class IV in 33.96%), according to the previously cited classification. The population studied showed a predominance of 1R results in BX (51.08%), that is, presence of mild acute cellular rejection. Regarding the BX reports, 21 patients (14.48%) had the Quilty effect. Chantranuwat et al.23 have reported an association between the Quilty effect on the histological analysis of BX and sudden death after transplantation. That effect is a type of low-grade rejection. That study has shown that CAV was not related to all cases of sudden death, and that 32.1% of the cases showed no coronary anatomic changes23. This could suggest the presence of other types of inflammatory infiltrate in the allograft, which had not necessarily developed intraluminal lesions such as CAV. In our study, while the BX reports showed a predominance of mild cellular rejection, the IVUS analyses showed from mild to significant lesions, possibly due to pathophysiological differences between them.
An ISHLT review has reported that humoral rejection is associated with endothelial dysfunctions of capillaries and accumulation of immunoglobulins and complement, especially the C4d fraction. The most dangerous antibodies for cardiac transplantation would be the complement-fixing ones28-31. Patients with episodes of humoral rejection are more exposed to CAV than those with no rejection, differently from the cellular rejection whose relationship with CAV is still controversial32. Studies have reported that episodes of cellular rejection do not increase the risk of cardiovascular death (including myocardial infarction, arrhythmias, sudden death and CAV). However, patients with more than three episodes of humoral rejection would be at higher risk for cardiovascular death13,16,23.
Recent studies have suggested that the direct activation of the recipient's immune system can induce cellular rejection episodes, and that the episodes of chronic rejection and CAV are more often associated with indirect activation of the immune system. Some studies have shown that CAV relates to the activation and deposition of C4d complement degradation products in tissues and to high circulating levels of the donor's specific antibodies against major histocompatibility antigens (HLA or human leukocyte antigen) of the allograft33, that is, humoral rejection. However, it is still difficult for transplant teams to completely differentiate between episodes of humoral and cellular rejection, according to the ISHLT registries1.
Despite the great advances in immunosuppressive therapy since the 1990's, which have managed to reduce the incidence of cellular rejections, the incidence of humoral rejection continues relatively unaltered and associates with a greater risk for developing CAV1,16,29.
The IVUS assessment of patients after cardiac transplantation provides detailed information for the early and sensitive diagnosis of CAV. That information is useful for the patients' follow-up, and can be complemented with the histological data provided by BX. New studies are necessary to specify the relationship between CAV and humoral rejection episodes.
We thank the patients undergoing follow-up at the service of Heart Failure and Transplantation of the ISCMC, and the professionals who allowed our access to the patients' medical records.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.