FUNDAMENTO: Na hipertensão arterial pulmonar (HAP) a qualidade de vida relacionada saúde (QVRS) tem sido investigada em curtos períodos de tempo (semanas), mas pouco se sabe sobre a perspectiva do paciente no médio e longo prazo. OBJETIVO: Analisar o estado de pacientes em terapias específicas de HAP durante um ano de observação, em termos de QVRS, e investigar se possíveis associações entre a capacidade de exercício (CE) e a QVRS persistem no médio prazo. MÉTODOS: Trinta e quatro pacientes em terapias para a HAP (bosentan e/ou sildenafil) foram selecionados (idade de 14 a 58 anos, mediana de 35,5 anos, classe funcional II ou III), e avaliados no momento basal, e 3, 6, 9 e 12 meses depois, usando o teste de caminhada de 6 minutos e questionário SF-36 de QVRS. RESULTADOS: A distância percorrida nos seis minutos não mudou durante o acompanhamento (387 - 432 metros, valores da mediana, p=0.2775), o mesmo para a classe funcional e saturação periférica de oxigênio. Os escores SF-36 também se mantiveram estáveis, com a saúde física sempre pior que a saúde mental. Das 40 possíveis associações entre a CE e QVRS, apenas 12 foram significativas (30%, p<0,05). A previsão de uma QVRS severamente deprimida com base em uma distância percorrida de 235 metros foi específica em >90%, mas sensível em <43%. CONCLUSÃO: Os pacientes com HAP que se mantêm estáveis em termos da CE também parecem fazê-lo em termos de QVRS. Contudo, CE e QVRS não têm ligação consistente com o tempo, e devem ser analisadas como diferentes perspectivas no paciente individual.
Ausência de estreita associação entre qualidade de vida e capacidade de exercício na hipertensão arterial pulmonar
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da FMUSP - São Paulo, SP - Brasil
A Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) é uma doença devastadora caracterizada por elevação da pressão arterial pulmonar e resistência vascular, dispneia progressiva e limitação ao exercício, e, em última análise, insuficiência cardíaca direita e morte prematura. Felizmente, nas últimas décadas, houve progressos consideráveis em termos de conscientização, diagnóstico precoce e intervenções farmacológicas específicas1-7. Os efeitos de tais intervenções foram analisados levando em consideração a capacidade física (geralmente avaliada pelo teste de caminhada de 6 minutos)8, tempo de piora clínica, hemodinâmica e sobrevivência.
Tem havido um interesse crescente na análise da Qualidade de Vida Relacionada Saúde (QVRS) nesse transtorno. O diagnóstico de HAP e as perspectivas clínicas impõem uma angústia considerável sobre os pacientes e suas famílias em termos de prognóstico e dificuldades relacionadas com o tratamento. Dessa forma, a QVRS foi incluída como um critério de valoração adicional em estudos clínicos destinados a investigar os benefícios potenciais de novas terapias de HAP. Uma melhoria da QVRS tem sido relatada em pacientes submetidos a essas terapias, mas não de forma consistente em todos os estudos, ou quando questionários diferentes são utilizados no mesmo estudo3,9-12. Além disso, foram demonstradas correlações entre a QVRS e a capacidade de exercício, mas não com a hemodinâmica13-15. Assim, apesar do progresso inicial, o estudo da QVRS na HAP continua sendo um campo inexplorado com relação a outras doenças.
Em muitos casos, a QVRS foi avaliada ao longo de semanas de tratamento para investigar o impacto de novas terapias de HAP por comparação com o estado pré-tratamento. A literatura é escassa em termos de análise da QVRS ao longo de meses ou anos em pacientes em tratamento. Além disso, como as correlações entre a capacidade de exercício e a QVRS são relativamente fracas e têm sido investigadas em estudos transversais, não é possível saber se elas continuam sendo significativas no decorrer do tempo. Decidimos, portanto, examinar a QVRS em pacientes com HAP que já estavam em terapias específicas crônicas. O estudo teve por objetivo investigar o estado dos pacientes, em termos de QVRS, ao longo de 12 meses de acompanhamento. Também quisemos saber se as associações entre a capacidade de exercício e QVRS permanecem estáveis ao longo do tempo. Usando modelos estatísticos apropriados, investigamos especificamente se era possível prever a qualidade de vida do paciente, com base na capacidade física avaliada em função da distância percorrida em 6 minutos.
Foram incluídos no estudo adolescentes e adultos com HAP atendidos como pacientes ambulatórios. HAP idiopática e HAP associada a cardiopatia congênita foram as únicas categorias de diagnóstico no estudo. A última categoria inclui indivíduos com doença moderada (acianótico, saturação periférica de oxigênio ≥ 90%) e indivíduos com doença mais avançada, com apresentação típica da síndrome de Eisenmenger (cianótico, saturação periférica de oxigênio de <90%). Todos os pacientes no estudo foram considerados como inadequados para correção cirúrgica da anomalia cardíaca, devido doença vascular pulmonar, de moderada a grave, e estavam sob tratamento com fármacos aprovados para HAP. Somente foram incluídos pacientes sob tratamento ambulatorial. Todos os indivíduos estavam em classe funcional II ou III estável (classificação para a HAP da World Health Association) quando foram incorporados ao estudo. Para a inclusão, foi necessário o termo de consentimento informado.
O diagnóstico de HAP idiopática ou HAP associada a cardiopatia congênita foi estabelecido com base no protocolo de diagnóstico previamente aprovado16,17. A ecocardiografia por Doppler foi utilizada para caracterizar a cardiopatia congênita, quando presente, e para estimar a pressão sistólica da artéria pulmonar em todos os pacientes. Após a avaliação inicial, os pacientes foram atendidos aos três, seis, nove e doze meses. Em todos esses casos, o estado funcional e da qualidade de vida foram avaliados por observadores distintos.
A classe funcional foi registrada de acordo com a classificação da New York Heart Association, e modificados para hipertensão pulmonar pela Organização Mundial da Saúde (OMS). A capacidade de exercício foi determinada pelo teste de caminhada de 6 minutos, de acordo com o protocolo (teste de caminhada de 6 minutos), aprovado pela American Thoracic Society8. A saturação de oxigênio periférica foi medida por oxímetro de pulso em repouso e no final da caminhada de 6 minutos.
A qualidade de vida foi analisada utilizando o questionário genérico SF-36 "The Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey"18. Após uma explicação inicial, os pacientes foram convidados a ler e responder as perguntas. Não foi fornecida ajuda adicional, salvo quando absolutamente necessário. A análise final foi realizada, e um escore foi obtido para cada categoria do componente físico (capacidade funcional, aspectos físicos, dor física, estado geral de saúde) e do componente mental (vitalidade, aspectos sociais, aspectos emocionais e saúde mental). Também se obteve um escore resumido para cada um dos dois componentes.
Em vista da distribuição não gaussiana da maioria das variáveis do estudo, os resultados são expressos como valor médio e intervalo, e ilustrados por meio de gráficos "box-plots". As diferenças entre dois grupos independentes (por exemplo, grupos de diagnóstico ou classe funcional II
Foram incluídos 34 pacientes em tratamento específico para HAP. No início do estudo, 30 pacientes foram medicados com sildenafil por via oral (20-80 mg, três vezes ao dia), um paciente estava em uso, via oral, de bosentan (125 mg duas vezes ao dia) e três pacientes estavam em terapia combinada de ambos os agentes. Os dados demográficos, diagnósticos e funcionais estão representados na
Das oito categorias do questionário SF-36, as pontuações médias inferiores a 50 foram observadas em duas, ambas relacionadas com a saúde física (
Nos 12 meses de acompanhamento, dois pacientes com síndrome de Eisenmenger morreram (um deles em uso de sildenafil 80 mg três vezes ao dia, e o outro em uso de sildenafil mais bosentan). O primeiro paciente era um homem de 29 anos, inicialmente na classe funcional II. Ele completou quatro visitas (basal, três, seis e nove meses de acompanhamento). Os valores médios de distância percorrida em 6 minutos, saturação periférica de oxigênio (repouso), escore resumido de saúde física e escore resumido de saúde mental foram 375 metros, 70%, 42,0 e 83,8, respectivamente. Ele tinha hipertensão arterial sistêmica grave associada a disfunção renal de moderada a grave. O segundo paciente era uma mulher de 55 anos, inicialmente na classe III. Ela completou apenas três visitas. Os valores médios dos parâmetros mencionados foram 115 metros, 80%, 24,0 e 36,6, respectivamente para a distância percorrida, saturação de oxigêncio, e escores de saúde física e mental. Com outro paciente com diagnóstico inicial de síndrome de Eisenmenger e recebendo sildenafil, o contato foi perdido no acompanhamento. Trinta e um pacientes completaram as cinco visitas (12 meses de acompanhamento). Considerando-se que seis pacientes que receberam inicialmente sildenafil migraram para a terapia combinada, o cenário terapêutico final foi o seguinte: 22 indivíduos em uso de sildenafil, um de Bosentan e oito em uso de ambos os agentes.
Os dados funcionais de 31 pacientes que completaram o seguimento são descritos na
Possíveis associações foram testadas entre a capacidade de exercício, medida pela distância percorrida em 6 minutos, e cada uma das oito categorias do questionário SF-36 ao longo de 12 meses de observação. Das 40 possíveis associações que foram investigados, 12 foram significativas, com correlações positivas entre distância percorrida e os escores do SF-36 (
A qualidade de vida tornou-se um assunto de progressivo interesse em um número de doenças crônicas, incluindo insuficiência renal crônica19-21, doenças reumáticas22,23 e insuficiência cardíaca crônica24-26. Em todas essas condições, a QVRS foi avaliada como uma medida adicional do estado clínico, como uma medida da eficácia do tratamento, e em associação com índices de gravidade da doença, e da morbimortalidade. Conceitualmente, a QVRS representa a satisfação de uma pessoa naquelas áreas da vida que possam ser afetadas pelo estado de saúde: capacidade física, capacidade cognitiva, relacionamentos, emoções e espiritualidade. Por conseguinte, é subjetiva, multidimensional e temporal27. Dessa forma, são levantadas questões metodológicas sobre como avaliar com precisão a QVRS, e quais seriam as ferramentas apropriadas para testar possíveis associações com medidas diretas de gravidade da doença e prognóstico. Embora o desenvolvimento de questionários de QVRS para doenças específicas (como uma alternativa aos genéricos) possa ser encarado como um avanço importante para uma melhor compreensão da perspectiva do paciente, nenhum deles pode ser considerado suficientemente completo. Dimensões como esperança, autoimagem, mudanças de papéis, sexualidade, autossuficiência e espiritualidade são raramente exploradas. Assim, ao analisar a QVRS, deve-se considerar que nenhum questionário único ou combinação dos questionários é capaz de capturar todos os aspectos da perspectiva do paciente.
Levando em conta essas dificuldades metodológicas e limitações28, a QVRS demonstrou estar severamente deprimida na HAP13,15,29. A tendência que observamos de uma depressão mais importante nos domínios físicos está de acordo com a literatura29. No gráfico mostrado na
Houve consenso geral de que a QVRS não se correlaciona com alterações hemodinâmicas na HAP13-15,29. Mesmo considerando estudos de curto prazo destinados a testar os efeitos de terapias específicas para HAP, a melhoria das anormalidades hemodinâmicas nem sempre está associada a melhora da QVRS9. Por outro lado, associações entre a QVRS e medidas do estado funcional (ou seja, a classe funcional, distância percorrida em seis minutos e índice de dispneia de Borg) foram mais consistentes, mesmo que elas não sejam tão estreitas se considerados os coeficientes de correlação13-15,29. Mais uma vez, na HAP, é o componente físico da QVRS que melhor se correlaciona com medidas como a distância percorrida em 6 minutos13. Nosso estudo mostrou melhores escores resumidos de saúde física em pacientes em classe funcional II, quando comparados com os de classe III, e uma correlação significativa entre a capacidade funcional e distância percorrida em 6 minutos, em três casos durante o acompanhamento. Uma observação importante, contudo, foi que as associações significativas do SF-36 com a distância percorrida em 6 minutos estiveram presentes em apenas 30% de todas as correlações possíveis. Nós continuamos utilizando a regressão logística como uma tentativa de identificar um limite inferior em termos de distância percorrida abaixo do qual os pacientes teriam a QVRS severamente deprimida. Tornou-se claro para nós que embora pacientes caminhando menos de 235-280 metros durante o teste com muita probabilidade estariam acentuadamente insatisfeitos com sua qualidade de vida, uma insatisfação significativa poderia ser expressa até mesmo acima dessa faixa, tendo em vista a baixa sensibilidade da previsão. A heterogeneidade das curvas características operador-receptor, mostrada na
A qualidade de vida relacionada saúde tem sido explorada como parte da avaliação global do tratamento da HAP, embora sua compreensão dentro da comunidade continue sendo incipiente. Melhoria da QVRS tem sido relatada em pacientes em diferentes modalidades de tratamento, incluindo a via intravenosa (epoprostenol), subcutânea (treprostinil), inalada (iloprost) e terapias orais (bosentan, sitaxsentan, ambrisentam e sildenafil)1-3,10-12,30. No entanto, os efeitos das intervenções não parecem ser absolutamente uniformes, isto é, eles não têm sido relatados em todos os estudos9. Além disso, tem havido diferenças no mesmo estudo quando são usados questionários diferentes3. Em alguns casos, foram relatadas alterações para uns, não para todos os domínios do mesmo questionário10. Não raramente, diversas modalidades de tratamento aparecem no mesmo estudo de QVRS13-15,29, mas comparações entre tratamentos raramente têm sido realizadas13. A maneira como os pacientes respondem aos tratamentos depende não só dos efeitos farmacológicos dos agentes, mas também de fatores tais como a complexidade da administração da medicação (uma bomba de infusão é necessária para a administração intravenosa contínua do epoprostenol), tempo de adaptação terapia e nível de apoio da equipe multidisciplinar28. Finalmente, o tipo de medicamento pode não ser um fator determinante importante na qualidade de vida13. No presente estudo, com duas exceções (resultados fatais) pacientes em terapias orais de HAP permaneceram estáveis durante um ano de observação, em termos de capacidade de exercício e qualidade de vida. Os escores resumidos dos componentes físicos e mentais permaneceram estáveis ao longo das consultas, com a saúde mental um pouco melhor do que a saúde física, conforme observado no momento basal. Mais uma vez, a etiologia da HAP (a maioria dos pacientes com cardiopatia congênita e nenhum paciente com esclerose sistêmica) pode ter desempenhado algum papel. Por outro lado, não seria ético para analisar o papel específico de administração crônica do agente na qualidade de vida do paciente, tendo, por exemplo, um grupo de controle de pacientes não tratados com síndrome de Eisenmenger (conhecidos por ter uma doença mais insidiosa). Em apoio a essa visão, um recente estudo retrospectivo envolvendo uma grande coorte demonstrou os efeitos benéficos das terapias avançadas de HAP sobre as curvas de sobrevida de pacientes com essa síndrome31, ressaltando assim a necessidade de medicação específica.
Nosso estudo tem duas limitações notórias. Primeiro, a população de pacientes era relativamente pequena. Como resultado, não foi possível, por exemplo, para analisar comparativamente a QVRS na HAP associada cardiopatia congênita e HAP idiopática. No entanto, com exceção de um paciente cujo contato foi perdido no acompanhamento, todos os indivíduos foram avaliados de forma consistente e repetidamente ao longo de cinco consultas no hospital. Isso nos permitiu analisar comparativamente a capacidade de exercício e QVRS em todo o acompanhamento. Por outro lado, como diversas etiologias da HAP não foram incluídas (doença do tecido conjuntivo, doença hepática crônica com hipertensão portal, uso de anorexígenos, infecção por vírus da imunodeficiência adquirida, esquistossomose e anemias hemolíticas), podemos supor que a nossa população de pacientes não era tão heterogênea. A segunda limitação foi a utilização de um questionário de QVRS único, levando em conta que em outros estudos foram utilizados dois ou três instrumentos1-3,11,12. Infelizmente, dessa forma ficamos limitados pelo número de instrumentos validados em língua portuguesa. Embora o Questionário de Qualidade de Vida de Minnesota, considerado como instrumento de condição específica32 é validado, não pode ser considerado como específico de HAP. O questionário Cambridge para Hipertensão Arterial Pulmonar (CAMPHOR) foi projetado para hipertensão pulmonar, e pode ser considerado como um instrumento valioso na avaliação de resultados relatados por pacientes, na prática rotineira. No entanto, ainda não é validado para utilização em língua portuguesa.
Com base em nossas observações, concluímos que pacientes com HAP, inicialmente na classe II ou III, que permanecem funcionalmente estáveis sob terapias específicas orais, também apresentam bom estado em termos de QVRS. Domínios relacionados saúde física tendem a ser mais acentuadamente afetados em comparação com a saúde mental. Medidas repetidas num período de 12 meses mostraram que a QVRS foi apenas parcialmente relacionada com a capacidade de exercício. Associações significativas foram observadas em apenas 30% das ligações possíveis. Embora pacientes com caminhada inferior a 235-280 metros durante o teste de caminhada de 6 minutos em geral tenham uma qualidade de vida notoriamente deprimida, a insatisfação significativa pode ser expressa acima dessa faixa. Assim, a QVRS não é estritamente associada com a capacidade de exercício na HAP, particularmente quando é avaliada no médio prazo. Mais estudos são necessários para uma melhor compreensão da perspectiva do paciente, possivelmente incluindo outros instrumentos além de questionários convencionais.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de tese de doutorado de Cristina Cícero pelo Programa de Pós-graduação em Cardiologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Endereço para correspondência: Antônio Augusto Barbosa Lopes Av. Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 44 05403-000 - Cerqueira Cesar - São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 22/12/11
Revisado em 22/12/11
Aceito em 05/04/12
BACKGROUND: In pulmonary arterial hypertension (PAH) health-related quality of life (HRQOL) has been investigated over the short-term (weeks) but little is known about patient's perspective over the medium and long term. OBJECTIVE: To analyze how patients on specific PAH therapies do over one year of observation in terms of HRQOL, and to investigate if possible associations between the exercise capacity (EC) and HRQOL persist over the medium term. METHODS: Thirty-four patients on PAH therapies (bosentan and/or sildenafil) were enrolled (age 14 to 58 years, median 35.5 years, functional class II or III), and evaluated at baseline, and 3, 6, 9 and 12 months subsequently using the six-minute walk test and the SF-36 HRQOL questionnaire. RESULTS: The six minute walked distance did not change over the follow-up (387-432 meters, median values, p=0.2775), the same for the functional class and peripheral oxygen saturation. The SF-36 scores also remained stable, with physical health always worse than mental health. Of 40 possible associations between EC and HRQOL, only 12 were significant (30%, p<0.05). Prediction of severely depressed HRQOL based on a walked distance of <235 meters was >90% specific but <43% sensitive. CONCLUSION: Patients with PAH who remain stable in terms of EC also seem to do so in terms of HRQOL. However, EC and HRQOL are not consistently tied over time, and should be analyzed as different perspectives in the individual patient.
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da FMUSP - São Paulo, SP - Brazil
Mailing Address
six-minute walk test and the SF-36 HRQOL questionnaire.
Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a devastating disorder characterized by elevation of pulmonary artery pressure and vascular resistance, progressive dyspnea and exercise limitation and ultimately, right cardiac failure and premature death. Fortunately, in the last decades, there has been considerable progress in terms of awareness, early diagnosis and specific pharmacological interventions1-7. The effects of such interventions have been analyzed taking into consideration the physical capacity (generally assessed by the six-minute walk test)8, time to clinical worsening, hemodynamics and survival.
There has been growing interest on the analysis of health-related quality of life (HRQOL) in this disorder. The diagnosis of PAH and the clinical perspectives impose a considerable burden on patients and families in terms of prognosis and treatment-related difficulties. In this way, HRQOL has been included as an additional end-point in clinical studies aimed at investigating the potential benefits of new PAH therapies. Improvement of HRQOL has been reported in patients on these therapies, but not consistently in all studies or when different questionnaires are used in the same study3,9-12. In addition, correlations have been demonstrated between HRQOL and exercise capacity, but not hemodynamics13-15. Thus, despite initial progress, the study of HRQOL in PAH remains a nascent field relative to other diseases.
In many instances, HRQOL has been assessed over weeks of treatment to investigate the impact of new PAH therapies in comparison with the pre-treatment status. The literature is scarce in terms of examining HRQOL over months or years in patients on treatment. Furthermore, because the correlations between the exercise capacity and HRQOL are relatively weak and have been investigated in cross-sectional studies, it is not possible to know if they remain significant over time. We therefore decided to examine HRQOL in PAH patients who were already on chronic specific therapies. The study was aimed at investigating how patients do in terms of HRQOL over 12 months of follow-up. We also wondered if associations between the exercise capacity and HRQOL remain stable over time. Using appropriate statistical models, we specifically investigated if it was possible to predict patient's quality of life on the basis of the physical capacity as assessed by the Six-minute walk distance.
Adolescents and adults with PAH assisted as outpatients were consecutively enrolled. Idiopathic PAH and PAH associated with congenital heart disease were the only diagnostic categories in the study. The last category included individuals with moderate disease (acyanotic, peripheral oxygen saturation of ≥ 90%) and subjects with more advanced disease, with typical presentation of Eisenmenger syndrome (cyanotic, peripheral oxygen saturation of < 90%). All patients in the study were considered as unsuitable for surgical correction of the cardiac anomaly due to moderate to severe pulmonary vascular disease, and were under treatment with drugs approved for PAH. Only patients under ambulatory care were enrolled. All subjects were in stable functional class II or III (World Health Association classification for PAH) when they entered the study. For inclusion, a written informed consent was required.
The diagnosis of idiopathic PAH or PAH associated with congenital heart disease was established on the basis of previously approved diagnostic protocol16,17. Doppler-echocardiography was used to characterize the congenital cardiac anomaly when present, and to estimate the pulmonary arterial systolic pressure in all patients. After initial evaluation, patients were seen at three, six, nine and twelve months. In all those instances, the functional status and the quality of life were evaluated by distinct observers.
The functional class was registered according to the classification of the New York Heart Association modified for pulmonary hypertension by the World Health Organization. The exercise capacity was determined by measuring the Six-minute walk distance according to the protocol (six-minute walk test) approved by the American Thoracic Society8. Peripheral oxygen saturation was measured by pulse oxymetry at rest and at the end of the six-minute walk.
The quality of life was analyzed using the SF-36 generic questionnaire (The Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey)18. After an initial explanation, patients were asked to read and answer the questions themselves. No additional help was provided unless absolutely necessary. Final analysis was carried out, and a score was obtained for each category of the Physical Component (physical functioning, role physical, bodily pain and general health) and the Mental Component (vitality, social functioning, role emotional and mental health). Summary scores were also obtained for each of the two components.
In view of the non-Gaussian distribution of most variables in the study, results are expressed as median value and range, and illustrated using box-plots. Differences between two independent groups (for example, diagnostic groups or functional class II versus III at baseline) were analyzed using the Mann-Whitney test. Differences between multiple correlated measures (over the follow-up) were tested using the Friedman's statistics. Categorical variables were analyzed using the Chi-square statistics. Correlations between variables were tested by calculating the Spearman's coefficient of correlation (rs). In the particular case of testing the correlation between summary scores (Gaussian distribution accepted), the Pearson's coefficient was calculated. Logistic regression analysis was used to investigate if it was possible to predict the quality of life (specifically, a poor quality of life as indicated by SF-36 scores ≤ 25) based on the shortness of the distance walked during the six-minute test; receiver operator characteristic (ROC) curves were constructed accordingly. In all tests, 0.05 was assumed as significance level.
Thirty-four patients under specific PAH therapies were enrolled. At baseline, 30 patients were receiving oral sildenafil (20-80 mg t.i.d.), one patient was on oral bosentan (125 mg b.i.d.) and three patients were on combination therapy with both drugs. Demographic, diagnostic and functional data are depicted in
Of the eight categories of the SF-36 questionnaire, median scores below 50 were observed in two, both related to physical health (
During 12 months of follow-up, two patients with Eisenmenger syndrome died (one of them on sildenafil 80 mg t.i.d. and the other one on sildenafil plus bosentan). The first patient was a 29-year old male, initially in functional class II. He completed four visits (baseline, three, six and nine months of follow-up). The mean values of the Six-minute walk distance, peripheral oxygen saturation (resting), physical health summary score and mental health summary score were 375 meters, 70%, 42.0 and 83.8, respectively. He had severe systemic hypertension associated with moderate to severe renal dysfunction. The second patient was a 55-year old female, initially in class III. She completed three visits only. The mean values of the mentioned parameters were 115 meters, 80%, 24.0 and 36.6, respectively. Another patient with initial diagnosis of Eisenmenger syndrome and receiving sildenafil was lost to follow-up. Thirty-one patients completed five visits (12 months of follow-up). Considering that six patients initially receiving sildenafil migrated to combination therapy, the final therapeutic scenario was as follows: 22 individuals on sildenafil, one on bosentan and eight on both drugs.
Functional data of 31 patients who completed the follow-up are depicted in
Possible associations were tested between the exercise capacity, as measured by the Six-minute walk distance, and each of the eight categories of the SF-36 questionnaire over 12 months of observation. Of the 40 possible associations that were investigated, 12 were significant, with positive correlations between the walked distance and the SF-36 scores (
Quality of life has become a matter of progressive interest in a number of chronic diseases including chronic renal failure19-21, rheumatic disorders22,23 and chronic failure24-26. In all these conditions, HRQOL has been assessed as an additional measure of the clinical status, as a measure of treatment effectiveness, and in association with indices of severity of the disease, morbidity and mortality. Conceptually, HRQOL represents a person's satisfaction in those areas of life likely to be affected by health status: physical capacity, cognitive ability, relationships, emotions and spirituality. It is therefore subjective, multidimensional and temporal27. In this way, methodological issues are raised of how to accurately assess HRQOL, and what might be the appropriate tools to test for possible associations with direct measures of disease severity and prognosis. Although the development of disease-specific HRQOL questionnaires (as an alternative to the generic ones) may be looked on as an important headway for a better understanding of patient's perspective, none can be considered as sufficiently complete. Dimensions such as hope, self-image, role changes, sexuality, self-efficacy and spirituality are hardly ever explored. Thus, while analyzing HRQOL, one must consider that no single questionnaire or combination of questionnaires is capable of capturing all aspects of patient's perspective.
Having in mind these methodological difficulties and limitations28, HRQOL has been shown to be severely depressed in PAH13,15,29. The tendency that we observed of a more impressive depression in physical domains is in agreement with the literature29. In the graph shown in
There has been general agreement that HRQOL does not correlate with hemodynamic abnormalities in PAH13-15,29. Even considering short-term studies aimed at testing the effects of specific PAH therapies, improvement of hemodynamic abnormalities is not always associated with improvement in HRQOL9. On the other hand, associations between HRQOL and measures of the functional status (namely, the functional class, the Six-minute walk distance and Borg dyspnea index) have been demonstrated more consistently, even though they are not so tight if one considers the coefficients of correlation13-15,29. Again, in PAH, it is the physical component of HRQOL that best correlates with measures such as the Six-minute walk distance13. Our study showed better physical health summary scores in patients in functional class II compared with those in class III, and a significant correlation between physical functioning and the Six-minute walk distance in three instances during the follow-up. An important observation however, was that significant associations of SF-36 scores with the Six-minute walk distance were present in only 30% of all possible ties. We moved forward to using logistic regression as an attempt to identify a lower limit in terms of walked distance below which patients would have importantly depressed HRQOL. It became clear to us that although patients walking less than 235-280 meters during the test would very likely be markedly unsatisfied with their quality of life, significant dissatisfaction would be expressed even above this range, in view of the low sensitivity of prediction. The heterogeneity of the ROC curves shown in
Health-related quality of life has been explored as part of the overall treatment evaluation in PAH, although its understanding within the community remains underdeveloped. Improvement of HRQOL has been reported in patients on different modalities of treatment, including intravenous (epoprostenol), subcutaneous (treprostinil), inhaled (iloprost) and oral therapies (bosentan, sitaxsentan, ambrisentan and sildenafil)1-3,10-12,30. However, the effects of interventions do not seem to be absolutely uniform, that is, they have not been reported in all studies9. Also, there have been differences in the same study when different questionnaires are used3. Furthermore, in some instances, changes have been reported for some, not for all domains of the same questionnaire10. Not infrequently, several modalities of treatment appear in the same HRQOL study13-15,29, but comparisons between treatments have only rarely been performed13. The way patients respond to treatments depends not only on the pharmacological effects of drugs, but also on factors such as the complexity of medication delivery (an infusion pump is needed for continuous intravenous epoprostenol administration), time of adaptation to therapy and the level of support from the multiprofissional team28. Eventually, the type of medication may not be an important determinant of the quality of life13. In the present study, with two exceptions (fatal outcomes) patients on oral PAH therapies remained stable over one year of observation in terms of both exercise capacity and quality of life. The physical and mental component summary scores remained stable over the visits, with mental health a little better than physical health, the same way as observed at baseline. Again, the etiology of PAH (most patients with congenital heart disease and no patients with systemic sclerosis) may have played a role. On the other hand, it would not be ethical to analyze the specific role of chronic drug administration on patient's quality of life, for example by having a control group of untreated patients with Eisenmenger syndrome (known to have a more insidious disease). In support to this view, a recent retrospective study involving a large cohort demonstrated the beneficial effects of advanced PAH therapies on the survival curves of patients with this syndrome31, thus emphasizing the need for specific medication.
Our study has two noticeable limitations. First, the patient population was relatively small. As a result, we were unable, for example to analyze HRQOL comparatively in PAH associated with congenital heart disease and idiopathic PAH. However, except for one patient who was lost to follow-up, all subjects were evaluated consistently and repeatedly over five visits to the hospital. This allowed us to comparatively analyze the exercise capacity and HRQOL all over the follow-up. On the other hand, because several etiologies of PAH were not included (connective tissue disease, chronic liver disease with portal hypertension, anorectic agents use, human immunodeficiency virus infection, schistosomiasis and hemolytic anemia) we can assume that our patient population was not so heterogeneous. The second limitation was the use of a single HRQOL questionnaire, taking into consideration that two or three instruments have been used in other studies1-3,11,12. Unfortunately, in this way, we were limited by the number of instruments that are validated in the Portuguese language. Although the Minnesota Living With Heart Failure questionnaire, considered as a condition specific instrument32 is validated, it cannot be looked on as PAH specific. The Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review (CAMPHOR)33 has been specifically designed for pulmonary hypertension, and can be considered as a valuable new instrument for assessing patient-reported outcome in routine practice. However, it is not validated for use in the Portuguese language yet.
Based on our observations, we would like to conclude that PAH patients initially in class II or III who remain functionally stable on specific oral therapies also do well in terms of their HRQOL. Domains related to physical health tend to be more impressively affected compared with mental health. Repeated measures over a period of 12 months showed that HRQOL was only partly related to the exercise capacity; significant associations were observed in only 30% of possible ties. Although patients walking less than 235-280 meters during the six-minute walk test generally have importantly depressed quality of life, significant dissatisfaction may be expressed above this range. Thus, HRQOL is not tightly associated with exercise capacity in PAH, particularly when it is evaluated over the medium term. Further studies are necessary for a better understanding of patient's perspective, possibly including instruments other than conventional questionnaires.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of doctoral submitted by Cristina Cícero, from Programa de Pós-graduação em Cardiologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.