Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho - UNESP, Botucatu, SP - Brasil
O impacto da pesquisa básica nos avanços da cardiologia é inquestionável. De forma apenas didática e simplista, podemos identificar quatro diferentes níveis de atuação. Em primeiro lugar, ela possibilita a elaboração de novos tratamentos relacionados à cardiologia; adicionalmente, a pesquisa básica fornece ferramentas para o estudo de diversos aspectos da doença cardiovascular; em terceiro, novos conceitos podem ser criados sobre temas já estudados, e, finalmente, podemos utilizar a pesquisa básica no estudo dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos em diferentes patologias.
No Brasil, os Arquivos Brasileiros de Cardiologia (ABC) desempenham papel de destaque em relação às publicações envolvendo pesquisa básica na área de cardiologia. De forma importante, como veremos a seguir, a revista vem contribuindo com conhecimentos que abrangem os quatro níveis de atuação citados anteriormente.
Levando em consideração a elaboração de novos tratamentos, diversas publicações recentes abordaram esse tema. Curiosamente, podemos identificar diferentes linhas de pesquisa enfatizando novos tratamentos para a doença cardiovascular. Por exemplo, a manipulação dietética foi uma das áreas de destaque dentro da revista. Assim, um estudo com animais submetidos à dieta hipercalórica mostrou que a obesidade induziu diminuição da reatividade vascular, associado com alterações da via do L-arginina/óxido nítrico1. Em sentido oposto, foi mostrado que a restrição calórica discreta foi acompanhada por alterações na expressão gênica de diferentes proteínas relacionadas ao trânsito de cálcio. Especificamente, os autores encontraram aumento do RNA mensageiro da Serca2a, do fosfolambam e do trocador Na/Ca, sugerindo adaptações benéficas com a restrição alimentar2. Um grupo distinto de pesquisadores mostrou que a suplementação de vitamina C, na dose de 500 mg ao dia, induziu menores valores da pressão arterial e restabeleceu a resposta vasodilatadora periférica em crianças obesas3. Outro exemplo de manipulação dietética pode ser visto no estudo de Soares Filho e cols.4, em que ratos espontaneamente hipertensos submetidos a exercício físico e suplementação com vinho tinto apresentaram redução nos valores da pressão arterial e aumento do HDL, em relação aos animais-controle ou aqueles submetidos aos tratamentos individuais. Esses exemplos mostram que as áreas de cardiologia e nutrição apresentam importante interação na revista, a exemplo do que vem ocorrendo em periódicos de alto impacto em todo o mundo5,6.
Devemos ressaltar, no entanto, que o estudo de novas opções de tratamento não ficou restrito à área de nutrição. Assim, outra linha de pesquisa na área básica com número significante de publicações nos ABC nos últimos anos foi o exercício físico. Por exemplo, os efeitos de diferentes intervalos de recuperação entre séries de exercício resistido na pressão arterial pós-exercício foram estudados em homens jovens sedentários e não hipertensos. O intervalo de recuperação não influenciou a redução da pressão sistólica, mas houve queda na pressão diastólica com duração de até 30 minutos7. Também durante exercício resistido foi investigada a influência do número de repetições máximas e dos intervalos de recuperação entre séries em vinte sujeitos saudáveis. As respostas cardiovasculares foram afetadas pela carga e pelo intervalo entre séries8. Outro estudo mostrou que programa de treinamento com natação atenuou a disfunção contrátil de cardiomiócitos de ratos diabéticos9. Em modelo de insuficiência cardíaca induzida por hiperatividade simpática, foram estudados os efeitos conjuntos de duas intervenções comumente usadas no tratamento da disfunção ventricular, o exercício físico e o uso de betabloqueadores. A associação dessas duas intervenções resultou em melhora funcional e atenuação da remodelação cardíaca10. Devemos considerar que o fato da linha do exercício ser bastante atuante na revista está em concordância com o que ocorre em outras publicações, ao mesmo tempo em que enfatiza a relevância do tema11,12.
Como comentado anteriormente, outro importante nível de atuação refere-se ao fato de que pesquisa básica oferece novos conceitos sobre temas exaustivamente estudados. Nesse sentido, os ABC vêm desempenhando o seu papel, com destaque para duas diferentes linhas de pesquisa.
A primeira linha refere-se aos efeitos do tabagismo diretamente sobre o coração. Assim, apesar de o efeito do tabagismo sobre os vasos ser universalmente aceito13, até recentemente, pouco se conhecia sobre as alterações morfológicas e funcionais cardíacas induzidas pela exposição à fumaça do cigarro. Assim, Castardeli e cols.14 estudaram os efeitos do tabagismo em diversas variáveis cardíacas. Após quatro meses de exposição, os animais fumantes apresentaram aumento do índice de massa e dos diâmetros sistólico e diastólico final do ventrículo esquerdo, associado com piora da porcentagem de encurtamento e da fração de ejeção. Esses resultados ocorreram adicionalmente aos bem conhecidos efeitos do tabagismo no sistema vascular14. Importante ressaltar que esse trabalho tornou-se artigo de referência sobre o tema, ao mesmo tempo em que introduziu nova linha de pesquisa na revista. Por exemplo, posteriormente, foi mostrado que o propranolol atenuou o processo de remodelação induzido pelo tabagismo, sugerindo a participação do sistema simpático nesse processo15. Em outro experimento, verificou-se que os animais fumantes apresentaram quatro diferentes padrões de geometria, levando-se em consideração o índice de massa do ventrículo esquerdo e a espessura relativa da parede: normal (51%), hipertrofia excêntrica (32%), hipertrofia concêntrica (13%) e remodelação concêntrica (4%). Esses achados evidenciam que animais com as mesmas características respondem de forma diferente quando submetidos ao mesmo agente agressor16. Recentemente, a exposição à fumaça do cigarro por três semanas não modificou a sensibilidade barorreflexa em ratos normotensos17.
A segunda linha bastante presente na revista está relacionada aos novos conceitos proporcionados com o uso do ecocardiograma. Esse equipamento é um dos métodos de escolha para análise morfológica e funcional em ratos, em virtude da confiabilidade, praticidade e caráter não invasivo, o que permite análises temporais18,19. De forma consistente, esse instrumento também vem sendo utilizado nos ABC para o acompanhamento do processo de remodelação cardíaca secundário a diversos estímulos, particularmente após o infarto agudo do miocárdio experimental20,21. Inicialmente, o ecocardiograma com Doppler apresentou alta sensibilidade e especificidade para a detecção de grandes infartos na fase crônica e identificou sinais de aumento da cavidade ventricular e da pressão da artéria pulmonar22. Posteriormente, foi mostrado que animais submetidos ao infarto apresentaram dois padrões de geometria ventricular esquerda que não foram fatores de predição de disfunção ventricular23. Na mesma linha, o índice de esfericidade foi associado, mas não foi fator preditor de disfunção ventricular em ratos infartados24. Adicionalmente, verificou-se que o índice de estresse parietal ventricular esquerdo foi preditor independente de remodelação após três meses do infarto e poderia ser incorporado na estratificação clínica após a oclusão coronariana25. Em outro modelo, o ecocardiograma foi utilizado na caracterização temporal das alterações morfológicas e funcionais cardíacas associadas com estenose aórtica supravalvar26. Desse modo, fica caracterizada sólida linha de pesquisa na área da ecocardiografia em roedores, com relevantes contribuições dos ABC.
Em relação à capacidade da pesquisa básica fornecer ferramentas para o estudo da doença cardiovascular, esse aspecto também foi abordado pela revista. De forma clara, a principal ferramenta abordada nas publicações dos Arquivos foi a biologia molecular, particularmente para o estudo das mutações e polimorfismos. Desse modo, em duas famílias com Síndrome do QT longo, foi desenvolvida estratégia para identificação de variantes dos genes KCNQ1, KCNH2 e SCN5A, relacionados aos canais iônicos27. Avaliando-se a influência dos polimorfismos no metabolismo lipídico, variações dos genes APOA1, SCARB1 e CETB influenciaram os níveis de HDL em população do Sul do Brasil28. Analisando-se a relevância de variações genéticas e resistência insulínica em pacientes com diabetes, não foi encontrada associação entre o polimorfismo K121Q do gene ENPP1 e a presença de cardiopatia isquêmica29. Em relação à cardiopatia isquêmica, a ausência do alelo *235T do angiotensinogênio diminuiu o risco de disfunção cardíaca após síndromes coronarianas agudas30. Finalmente, em pacientes do Espírito Santo com cardiopatia hipertrófica, a relevância de mutações relacionadas à musculatura foi evidenciada pela associação da mutação p.E441K no exon 16 do gene MYBPC3 com fenótipo menos grave. Por outro lado, a mutação p.R92W no exon 9 do gene TNNT2 foi associada com formas de hipertrofia mais graves31.
Finalmente, outra área em que a pesquisa básica tem se destacado na revista é no estudo dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos em diversas patologias. Podemos citar três exemplos dessa área. Tema que vem sendo bastante estudado nos últimos anos está relacionado com os efeitos da obesidade em variáveis funcionais e morfológicas cardíacas32. Nesse sentido, o mecanismo de disfunção cardíaca foi estudado na obesidade. Verificou-se que a piora funcional em pesquisas em ratos obesos foi associada com alterações na ativação da Serca2a, via ativação da calmodulina quinase33. Em outra linha, na avaliação dos efeitos hemodinâmicos da sobrecarga ventricular direita promovida pela obstrução seletiva da vasculatura pulmonar em porcos, os autores encontraram que, apesar da intensa sobrecarga ventricular direita promovida pela obstrução de 82,0% da vasculatura pulmonar e pelo aumento significativo da pressão arterial pulmonar, não houve disfunção cardiovascular severa e/ou choque circulatório no período estudado34. Finalmente, foram estudados efeitos da angiotensina-I e isquemia na recuperação funcional em corações isolados. Os dados sugeriram que a angiotensina-II participa direta ou indiretamente no dano pós-isquêmico e que a capacidade de um inibidor da enzima conversora da angiotensina atenuar esse dano depende do tempo de isquemia35.
Pelo exposto, a análise de alguns dos mais recentes trabalhados da área básica/experimental nos ABC permite três conclusões. Em primeiro lugar, fica evidenciado que existe forte associação entre a pesquisa básica e a clínica, sendo que essa interação ocorre nos dois sentidos, pois, em algumas situações, observações da clínica levam ao estudo dos mecanismos envolvidos por meio da pesquisa básica. Adicionalmente, fica evidente que existem linhas de pesquisa preferenciais que estão sendo publicados na revista, destacando-se a nutrição, estudo dos polimorfismos, efeitos do tabagismo no processo de remodelação cardíaca, ecocardiograma em roedores e o estudo dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos em diversas patologias. Finalmente, observamos com satisfação que, nos quatro níveis potenciais de atuação da pesquisa básica, a alta qualidade das publicações resultou em contribuições importantes da revista nessa área do conhecimento.
Leonardo A. M. Zornoff Faculdade de Medicina de Botucatu, Rubião Júnior CEP 18618-000, Botucatu, SP - Brasil E-mail: l
Artigo recebido em 21/09/12; revisado em 21/09/12; aceito em 21/09/12.
Department of Internal Medicine, Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista Júlio Mesquita Filho - UNESP, Botucatu, SP - Brazil
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The impact of basic research on advances in cardiology is undisputable. Didactically and simplistically speaking, we can identify four different levels of work in this field. Firstly, it enables the development of new treatments related to cardiology; in addition, basic research provides tools for studying various aspects of cardiovascular diseases; thirdly, new concepts can be created on topics already studied, and, finally we can use basic research to study the pathophysiological mechanisms involved in different pathologies.
In Brazil, the Brazilian Archives of Cardiology (ABC) play a prominent role on publications involving basic research in cardiology. Importantly, as discussed below, the journal has been contributing with expertise covering the four levels of work, as previously cited.
Taking into account the development of new treatments, several recent publications have addressed this issue. Interestingly, we can identify several research areas emphasizing new treatments for cardiovascular disease. For example, the dietary manipulation was one of the main areas within the journal. Indeed, a study with animals that underwent hypercaloric diet revealed that obesity induced a decreased vascular reactivity associated to changes in the L-arginine/nitric oxide pathway1. Conversely, it was shown that a slight caloric restriction was accompanied by changes in gene expression of different proteins related to the calcium handling. Specifically, the authors have found increased mRNA of SERCA2a, phospholamban and the Na/Ca exchanger, suggesting beneficial adaptations with food restriction2. Another group showed that supplementation of vitamin C at a daily dose of 500 mg induced lower levels of blood pressure and restored the peripheral vasodilator response in obese children3. A further example of dietary manipulation can be seen in the study by Soares Filho et al.4, in which spontaneously hypertensive rats subjected to physical exercise and supplementation with red wine showed a reduction in blood pressure levels and increased HDL, compared to control animals or those undergoing individual treatments. These examples show that cardiology and nutrition have an important interaction in the journal, as it has been occurring in high-impact journals across the world5,6.
However, the study of new treatment options was not restricted to the area of nutrition. Thus, another research area on basic issues with a significant number of publications in recent years in the ABC was the physical training. For example, the effects of different rest intervals between sets of resistance exercise on post-exercise blood pressure were studied in non-hypertensive sedentary young males. The recovery interval did not influence the reduction of systolic blood pressure, but there was a decrease in diastolic pressure lasting up to 30 minutes7. Also during resistance exercise, the influence of the number of maximum repetitions and rest intervals between sets in twenty healthy individuals was investigated. Cardiovascular responses were affected by the load and the interval between sets8. Another study showed that a swimming training program attenuated the contractile dysfunction in diabetic rat cardiomyocytes9. A model of heart failure induced by sympathetic hyperactivity studied the combined effects of two interventions commonly used in the treatment of ventricular dysfunction: physical exercise and beta-blockers. The combination of these two interventions resulted in functional improvement and attenuation of cardiac remodeling10. We should consider that the fact that the issue of exercise is extensively discussed in the journal is in agreement with what occurs in other publications, while emphasizing the importance of the theme11,12.
As mentioned earlier, another important level of work refers to the fact that basic research provides new concepts on topics exhaustively studied. Accordingly, the ABC has been playing their role, particularly on two different areas of research.
The first area refers to the effects of smoking on the heart. Thus, although the effect of smoking on blood vessels is universally accepted13, until recently, little was known about the morphological and functional cardiac changes induced by exposure to cigarette smoke. Castardeli et al.14 studied the effects of smoking on several cardiac variables. After four months of exposure, smoking animals presented increased mass index and left ventricular end systolic and diastolic diameters associated with worsening of fractional shortening and ejection fraction. These results have occurred in addition to the well-known effects of smoking on the vascular system14. Importantly, this work became the reference article on the subject, while it introduced a new area of research in the journal. For example, it was later shown that propranolol attenuated the remodeling induced by smoking, suggesting the involvement of the sympathetic system in this process15. In another experiment, it was found that smoking animals had four different left ventricular geometric patterns, considering the index of mass and the relative wall thickness: normal pattern (51%), eccentric hypertrophy (32%), concentric hypertrophy (13%), and concentric remodeling (4%). These findings reveal that animals with the same characteristics respond differently when subjected to the same aggressor16. In a recent study, exposure to cigarette smoke for three weeks did not alter the baroreflex sensitivity in normotensive rats17.
The second research area that is present in the journal deals with new concepts using echocardiography. This equipment is one of the methods of choice for cardiac morphological and functional analysis in rats because it is reliable, practical and noninvasive, which enables time-based analyses18,19. This instrument has also been used consistently in the ABC for monitoring the process of cardiac remodeling secondary to various stimuli, particularly after experimental acute myocardial infarction20,21. Initially, the Doppler echocardiogram presented high sensitivity and specificity for the detection of large infarcts in the chronic phase and identified signs of increased ventricular cavity and pulmonary artery pressure22. Subsequently, it was shown that animals subjected to myocardial infarction presented two patterns of left ventricular geometry which were not factors predictive of ventricular dysfunction23. In the same vein, the sphericity index was associated, but it was not a predictor of ventricular dysfunction in infarcted rats24. Additionally, it was found that the rate of left ventricular wall stress was an independent predictor of remodeling after three months of myocardial infarction and could be incorporated into clinical stratification after coronary occlusion25. In another model, echocardiography was used in the temporal characterization of morphological and functional cardiac abnormalities associated with supravalvar aortic stenosis26. Therefore, a robust area of research is characterized in the field of echocardiography in rodents, with significant contributions from the ABC.
The journal has also addressed the ability of basic research in providing tools for the study of cardiovascular disease. Clearly enough, the main tool addressed in the publications of the ABC was molecular biology, particularly for the study of mutations and polymorphisms. Thus, in two families with long QT syndrome, a strategy was developed to identify variants of genes KCNQ1, KCNH2, and SCN5A, linked to ionic channels27. Evaluating the influence of polymorphisms in lipid metabolism, variations in genes APOA1, SCARB1 and CETB influenced HDL levels in people from the Southern portion of Brazil28. Analyzing the relevance of genetic variants and insulin resistance in patients with diabetes, we found no association between the polymorphism K121Q of gene ENPP1 and the presence of ischemic heart disease29. Concerning ischemic heart disease, the absence of the allele *235T of angiotensinogen decreased the risk of cardiac dysfunction after acute coronary syndromes30. Finally, in patients from the state of Espírito Santo with hypertrophic cardiomyopathy, the relevance of mutations related to the muscle was evidenced by the association of the mutation p.E441K in exon 16 of gene MYBPC3 with a less severe phenotype. Moreover, the mutation p.R92W in exon 9 of gene TNNT2 was associated with severe forms of hypertrophy31.
Finally, another area in which basic research has been widely addressed in the journal is the study of the pathophysiological mechanisms involved in several pathologies. We can mention three examples in this area. An issue that has been studied extensively in recent years relates to the effects of obesity on functional and morphological cardiac variables32. Thus, the mechanism of cardiac dysfunction was studied in obesity. It was found that functional worsening in research studies involving obese rats was associated with changes in the activation of Serca2a through activation of calmodulin kinase33. In another area, in evaluating the hemodynamic effects of right ventricular overload promoted by the selective obstruction of the pulmonary vasculature in pigs, the authors found that, despite the intense right ventricular overload promoted by the obstruction of 82.0% of the pulmonary vasculature and the significant increase in pulmonary artery pressure, no severe cardiovascular dysfunction and/or circulatory shock was found during the period studied34. Finally, we studied the effects of angiotensin-I and ischemia in the functional recovery in isolated hearts. The data suggested that angiotensin-II participates directly or indirectly in post-ischemic damage and the ability of an angiotensin-converting enzyme inhibitor in mitigating this damage depends on the time of ischemia35.
For these reasons, the analysis of some of the latest works in the basic/experimental area in the ABC delivers three conclusions. Firstly, it is evident that there is a strong association between clinical and basic research, and that this interaction occurs in both directions, because in some situations, the clinical observations lead to the study of the mechanisms involved through basic research. Additionally, it is evident that some preferred research areas are published in the journal, especially nutrition, the study of polymorphisms, the effects of smoking in the process of cardiac remodeling, echocardiography in rodents and study of the pathophysiological mechanisms involved in several pathologies. Finally, we are pleased to find that on the four potential levels of work of basic research, the high quality of publications resulted in important contributions to this field of knowledge.