Universidade de Ribeirão Preto, Ribeirão Preto, SP; Hospital de Base de São José do Rio Preto, São José do Rio Preto, SP - Brasil
Lemos, com grande interesse, o trabalho de Vasconcelos e Junqueira-Júnior1, que mostraram ocorrer alterações simpáticas e parassimpáticas em pacientes portadores de cardiopatia chagásica crônica sem disfunção sistólica do ventrículo esquerdo. Tais alterações foram observadas na variabilidade da frequência cardíaca nos domínios de tempo e frequência. Os autores concluíram que "é improvável que a acentuada disfunção autonômica cardíaca trate meramente de um fenômeno secundário a um leve distúrbio ventricular mecânico". Concordamos.
Demonstramos que apenas comprometimento parassimpático pode ser observado na variabilidade da frequência cardíaca no domínio de frequência em pacientes chagásicos crônicos sem disfunção sistólica do ventrículo esquerdo2. Estudamos 97 pacientes, e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo mostrou-se semelhante em pacientes com e sem comprometimento parassimpático. Entretanto, 8 (8%) dos 97 pacientes sem alterações no eletrocardiograma de 12 derivações e sem disfunção sistólica do ventrículo esquerdo à ecocardiografia apresentavam comprometimento parassimpático. Em contraste, não foi observado desarranjo simpático em nenhum dos pacientes com eletrocardiograma de 12 derivações e ecocardiogramas normais. No entanto, em pacientes com cardiopatia chagásica crônica, como observado no estudo de Vasconcelos e Junqueira-Júnior, a proporção de disfunção simpática e parassimpática foi similar à encontrada em nosso estudo.
O fato de que o acometimento parassimpático isolado pode ser observado em chagásicos crônicos em estágio pré-clínico sugere que o desarranjo parassimpático desempenha papel na patogênese da cardiopatia chagásica crônica. De fato, já foi demonstrado que o dano parassimpático induz miocardiopatia crônica experimentalmente3. Portanto, independentemente da presença de desarranjo simpático no estágio pré-clinico, conforme demonstrado por Vasconcelos e Junqueira-Júnior, a retirada parassimpática precoce durante a evolução clínica da doença de Chagas, com consequente elevação do fator de necrose tumoral miocárdico, espasmo microvascular, agregação plaquetária e necrose/isquemia miocárdica, pode desempenhar um papel causal na patogênese da cardiopatia chagásica.
A presença de comprometimento parassimpático precoce também pode ser responsável pelos efeitos benéficos do tratamento com betabloqueadores, experimentalmente4 e em pacientes portadores de cardiopatia chagásica5. Assim, acreditamos que os dados fornecidos por Vasconcelos e Junqueira-Júnior reforçam a ideia de que a disfunção autonômica é um fenômeno primário e não deve mais ser considerada fenômeno secundário à disfunção sistólica do ventrículo esquerdo.
Acreditamos que um estudo de coorte prospectivo longitudinal seja imprescindível para avaliar se o comprometimento parassimpático, conforme detectado pela variabilidade da frequência cardíaca no domínio de frequência, tem uma relação causal com o aparecimento de miocardiopatia em pacientes chagásicos crônicos.
Reinaldo B. Bestetti Jeronimo Panazollo, 434, Ribeirânia CEP 14036-900, Ribeirão Preto, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 25/04/12; revisado em 25/04/12; aceito em 01/08/12.
Agradecemos o interesse de Gerbi e cols. pela leitura de nosso artigo, bem como por sua contribuição com os comentários fundamentados nos dados que publicaram recentemente1. Esses dados reforçam nossa teoria de que a disfunção cardíaca autonômica na doença de Chagas parece ser um fenômeno primário de intensidade variável sem uma relação estrita de causa e efeito com o distúrbio contrátil progressivo2.
Nos primeiros estudos sobre cardiopatia chagásica, os distúrbios autonômicos já eram considerados causa das alterações mecânicas progressivas do coração. À semelhança do mecanismo da doença digestiva, em que se provou que a denervação parassimpática é a causa da dilatação do esôfago e de segmentos do intestino, a depressão parassimpática associada a um aumento relativo da atividade simpática seria o determinante da hipertrofia e dilatação cardíaca3. No entanto, esse conceito não foi sustentado por vários estudos subsequentes que concluíram a alteração contrátil progressiva do coração depende criticamente da subjacente inflamação fibrótica crônica evolutiva do miocárdio4,5. Portanto, a denervação autonômica e consequente distúrbio do controle neural do coração não parecem ser uma causa direta da disfunção contrátil2,6-10.
Estudos com 123I -metaiodobenzilguanidina, para avaliar a inervação simpática11,12, e com 201 tálio, para avaliar a perfusão miocárdica, mostraram uma associação entre a denervação simpática e a redução da perfusão e disfunção sistólica segmentar em chagásicos sem evidência de acometimento cardíaco por métodos convencionais, sugerindo que a disfunção simpática poderia preceder a alteração contrátil. Em um estudo correlativo funcional em indivíduos chagásicos, observamos que os distúrbios contrátil, elétrico e autonômico - detectados respectivamente por ecocardiograma, eletrocardiograma convencional e manobra de Valsalva - ocorreram isoladamente ou em associação em quaisquer das formas clínicas da doença. Por outro lado, alguns chagásicos não mostraram evidências de nenhum desses distúrbios13. Esses achados sugerem que os distúrbios funcionais do coração não estão necessariamente relacionados entre si com base em uma relação causal.
Em outras palavras, o acometimento autonômico, principalmente o parassimpático, pode ocorrer isoladamente sem alteração contrátil, em associação com essa alteração, ou mesmo estar ausente na presença ou ausência de distúrbio mecânico. Essas possibilidades de relação entre as duas funções cardíacas são observadas particularmente na forma cardíaca da doença. Na forma indeterminada ou pré-clínica, essas possibilidades são mais difíceis de serem percebidas porque não podem ser detectadas manifestações ostensivas da doença cardíaca. Portanto, não se pode estabelecer a relação entre as disfunções autonômica e contrátil em termos de causa e efeito em nenhuma das duas direções10. Esse conceito é reforçado por outros estudos demonstrando que a disfunção autonômica cardíaca é um fenômeno precoce e independente da alteração contrátil2,7,14,15, incluindo o trabalho recente de Gerbi e cols., que, da mesma forma, não detectou nenhuma relação entre os dois distúrbios e usou também a análise da variabilidade da frequência cardíaca para caracterizar o
Entretanto, quando ambos os distúrbios estão presentes simultaneamente, a disfunção autonômica pode influenciar a disfunção contrátil, considerando a ação regulatória relevante do sistema nervoso autonômico sobre a função miocárdica, mas não como relação de causa e efeito. De fato, é fisiologicamente lógico considerar que o sistema nervoso autônomo como controlador funcional deve exercer efeito na função miocárdica enquanto estrutura controlada. Apenas na situação de falência cardíaca é que a disfunção autonômica, geralmente e secundariamente, resulta dessa síndrome, no contexto de sua fisiopatologia.
Por fim, pelas várias observações convincentes, concordamos que estudos prospectivos longitudinais bem controlados devem ser realizados para esclarecer a relação entre os distúrbios autonômico e contrátil na evolução da doença de Chagas10. No entanto, esses estudos são uma tarefa difícil em nosso meio. Talvez a melhor forma de realizá-los seja em uma área endêmica de doença de Chagas supervisionada, em que os pacientes possam ser acompanhados por um longo período.
Atenciosamente,
Universidade de Ribeirão Preto, Ribeirão Preto, SP; Hospital de Base de São José do Rio Preto, São José do Rio Preto, SP - Brasil
We have read with great interest the paper by Vasconcelos and Junqueira-Júnior1 who showed that parasympathetic and sympathetic abnormalities occur in patients with chronic Chagas heart disease with no left ventricular systolic dysfunction. These abnormalities were observed in heart rate variability in the time and frequency domain. They concluded that "it is improbable that the marked cardiac autonomic dysfunction can merely be a phenomenon secondary to slight ventricular mechanic disturbance". We agree.
We have demonstrated that only parasympathetic impairment can be observed in heart rate variability in the frequency domain of patients with chronic Chagas disease with no left ventricular systolic dysfunction2. We studied 97 patients, the left ventricular ejection fraction being similar in patients with and in those without parasympathetic impairment. Nonetheless, 8 (8%) of 97 patients with no electrocardiographic abnormality in the 12-lead electrocardiogram and no left ventricular systolic dysfunction at echocardiography had parasympathetic impairment. By contrast, sympathetic derangement was not observed in any of the patients with normal 12-lead electrocardiogram and echocardiogram. However, in patients with chronic Chagas heart disease, as observed in the study by Vasconcelos e Junqueira-Júnior, the proportion of sympathetic and parasympathetic dysfunction was similar to that found in our study.
The fact that isolated parasympathetic impairment can be observed in patients with chronic Chagas disease at the preclinical stage may suggest a role for parasympathetic derangement in the pathogenesis of chronic Chagas heart disease. In fact, parasympathetic damage has been shown to induce chronic cardiomyopathy experimentally3. Therefore, independently of the presence of sympathetic derangement at the preclinical stage, as shown by Vasconcelos and Junqueira-Júnior, the precocious parasympathetic withdrawal in the clinical course of Chagas disease, with the consequent increase in myocardial tumor necrosis factor, microvascular spasm, platelet aggregation, and myocardial necrosis/ischemia may play a causative role in the pathogenesis of Chagas heart disease.
The presence of early parasympathetic impairment can also account for the beneficial effects of Beta-Blocker therapy, experimentally4 and in patients with Chagas heart disease5. Thus, we think that the data provided by Vasconcelos and Junqueira-Júnior reinforce the notion that autonomic dysfunction is a primary phenomenon and should no more be seen as a secondary phenomenon to left ventricular systolic dysfunction.
We suggest that a longitudinal prospective cohort study is mandatory to evaluate whether parasympathetic impairment, as detected by heart rate variability in the frequency domain, has a causal relationship with the appearance of cardiomyopathy in patients with chronic Chagas disease.
Reinaldo B. Bestetti Jeronimo Panazollo, 434, Ribeirânia Postal Code 14036-900, Ribeirão Preto, SP - Brazil E-mail:
Manuscript received April 25, 2012; manuscript revised April 25, 2012; accepted August 1, 2012.
We appreciate the interest of Gerbi et al.1 in reading our article and thank them for their contribution with complementary comments based on data they recently published1. These data reinforce our findings that the cardiac autonomic dysfunction in Chagas' disease appears to be a primary phenomenon of varying intensity without a strict relation of cause and effect to the progressive contractile disturbance2.
In the early studies on Chagas heart disease, the autonomic disturbances were already considered to be the cause of the progressive mechanical alterations of the heart. Similar to the mechanism of the digestive disease, where the parasympathetic denervation was proved to be the cause of the dilatation of the esophagus and segments of the intestine, the parasympathetic depression associated with a relative increase of the sympathetic activity would be the determinant of the hypertrophy and dilatation of the heart3. This concept, however, was not corroborated by many subsequent studies, whose authors concluded that the progressive contractile alteration of the heart critically depends on the underlying evolutionary chronic fibrotic inflammation of the myocardium4,5. Therefore, the autonomic denervation and consequent disturbance of the cardiac neural control do not seem to be a direct cause of the contractile dysfunction2,6-10.
Studies with 123I-metaiodobenzylguanidine to evaluate the sympathetic innervation11,12 and with 201thalium to evaluate the myocardial perfusion, detected an association between sympathetic denervation and reduced perfusion and segmental systolic dysfunction, in chagasics without evidence of cardiac involvement by conventional methods, suggesting that the sympathetic dysfunction could precede the contractile alteration.
In a correlative functional study in chagasic subjects, we observed that the contractile, electrical and autonomic disturbances, as detected by means of echocardiography, conventional electrocardiogram and Valsalva maneuver, respectively, occurred alone or in combination in any of the clinical forms of the disease. Otherwise, some chagasics did not show evidence of any of these disturbances13. These findings suggest that the functional disturbances of the heart are not necessarily related to one another on the basis of a causal relationship.
In other words, the autonomic impairment, especially the parasympathetic impairment, can occur alone without contractile alteration, in association with this alteration, or even be absent in the presence or absence of the mechanical disturbance. These alternatives of relationship between the two cardiac functions are observed particularly in the cardiac form of the disease. In the indeterminate or preclinical form, these alternatives are more elusive because ostensive manifestations of cardiac disease cannot be detected. Therefore, the relationship between the autonomic and contractile dysfunctions cannot be established in terms of cause and effect in one or other direction10. This concept is reinforced by other studies demonstrating that the cardiac autonomic dysfunction is a precocious and independent phenomenon of the contractile alteration2,7,14,15, including the recent work by Gerbi et al., which also detected no relationship between both disturbances using also heart rate variability analysis to characterize the autonomic status1.
However, when both disturbances are simultaneously present, possibly the autonomic dysfunction can influence the contractile dysfunction, considering the relevant regulatory action of the autonomic nervous system on the myocardial function, but not as a relationship of causal basis. Indeed, it is physiologically logical to consider that the autonomic nervous system as a functional controller should exert an effect on the myocardial function as a controlled structure. It is only in the situation of cardiac failure that the autonomic dysfunction commonly and secondarily results from this syndrome, in the context of its pathophysiology.
Finally, despite these several convincing observations, we agree that well-controlled longitudinal prospective studies should be further carried out in order to clarify the relationship between the autonomic and contractile disturbances in the course of Chagas disease10. However, in our environment, conducting such studies is a very difficult task. Perhaps, the best way is to conduct them in a supervised endemic area of Chagas disease, where the subjects can be followed up for a long time.
Sincerely,