A Vasodilatação Mediada por Fluxo (VMF) da artéria braquial, por meio da ultrassonografia, é um método de avaliação da função endotelial que pode oferecer informações fisiopatológicas, diagnósticas e prognósticas. A realização dessa revisão sistemática objetivou avaliar o nível de evidência na literatura a respeito da capacidade preditora da função endotelial, medida pela VMF da artéria braquial, por meio da ultrassonografia, quanto a eventos cardiovasculares, em indivíduos portadores de aterosclerose. Foram realizadas buscas nas bases de dados MEDLINE, SCIELO e LILACS e selecionados estudos de coorte prospectivos, em seres humanos, que analisaram o valor prognóstico da função endotelial medida pela VMF da artéria braquial, em populações portadoras de doença aterosclerótica, periférica ou coronariana. Trabalhos com evidentes vieses metodológicos foram excluídos. A seleção final constituiu-se de 15 estudos. Dos 13 estudos que, na análise univariada, mostraram significância estatística do método da VMF na predição de eventos cardiovasculares, 12 deles demonstraram sua capacidade preditora independente, em análise multivariada. Em nenhum dos trabalhos foi descrito valor prognóstico incremental em relação a modelos preditores tradicionais, como escore de Framingham. Resultados de três trabalhos sugerem que o método agrega valor prognóstico a marcadores isolados como: Índice Tornozelo-Braquial (ITB), diabetes e Proteína C Reativa (PCR) de alta sensibilidade. Em conclusão, a VMF da artéria braquial prediz risco cardiovascular, porém não é estabelecido seu valor preditor incremental a modelos prognósticos clínicos, não havendo, até o momento, evidências sólidas que amparem seu uso na rotina clínica para predição de risco cardiovascular.
Valor prognóstico da função endotelial em portadores de aterosclerose: revisão sistemática
Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública (EBMSP) - Fundação Bahiana para Desenvolvimento das Ciências (FDBC), Salvador, BA - Brasil
A Vasodilatação Mediada por Fluxo (VMF) da artéria braquial, por meio da ultrassonografia, é um método de avaliação da função endotelial que pode oferecer informações fisiopatológicas, diagnósticas e prognósticas.
A realização dessa revisão sistemática objetivou avaliar o nível de evidência na literatura a respeito da capacidade preditora da função endotelial, medida pela VMF da artéria braquial, por meio da ultrassonografia, quanto a eventos cardiovasculares, em indivíduos portadores de aterosclerose.
Foram realizadas buscas nas bases de dados MEDLINE, SCIELO e LILACS e selecionados estudos de coorte prospectivos, em seres humanos, que analisaram o valor prognóstico da função endotelial medida pela VMF da artéria braquial, em populações portadoras de doença aterosclerótica, periférica ou coronariana. Trabalhos com evidentes vieses metodológicos foram excluídos.
A seleção final constituiu-se de 15 estudos. Dos 13 estudos que, na análise univariada, mostraram significância estatística do método da VMF na predição de eventos cardiovasculares, 12 deles demonstraram sua capacidade preditora independente, em análise multivariada. Em nenhum dos trabalhos foi descrito valor prognóstico incremental em relação a modelos preditores tradicionais, como escore de Framingham. Resultados de três trabalhos sugerem que o método agrega valor prognóstico a marcadores isolados como: Índice Tornozelo-Braquial (ITB), diabetes e Proteína C Reativa (PCR) de alta sensibilidade.
Em conclusão, a VMF da artéria braquial prediz risco cardiovascular, porém não é estabelecido seu valor preditor incremental a modelos prognósticos clínicos, não havendo, até o momento, evidências sólidas que amparem seu uso na rotina clínica para predição de risco cardiovascular.
No Brasil, as doenças do aparelho circulatório são responsáveis pela maior mortalidade proporcional por grupos de causas (32%), sendo as doenças isquêmicas do coração a segunda taxa mais elevada de mortalidade, de 48,5 por 100 mil habitantes ao ano1. Portanto, a estratificação de risco de eventos cardiovasculares em portadores de algum grau de aterosclerose é uma área importante de pesquisa, em busca de marcadores aprimorados da avaliação prognóstica, numa tentativa de modificar a evolução clínica.
A disfunção endotelial participa como elemento-chave na aterogênese, e todos os fatores de risco maiores para doença cardiovascular estão a ela associados, além de ter comprovado envolvimento nos processos isquêmicos agudos, relacionando-se diretamente com a instabilização da placa aterosclerótica.
Os estudos pioneiros de Furchgott e Zawadzki2 comprovaram o papel do endotélio na regulação do tônus vascular e que o método da Vasodilatação Mediada por Fluxo (VMF) da artéria braquial permite avaliar a função endotelial, sendo capaz de fornecer informações fisiopatológicas e diagnósticas. A VMF mede as mudanças do diâmetro da artéria braquial em resposta ao aumento de fluxo por hiperemia reativa (resposta dependente do endotélio) e nitrato sublingual (não dependente do endotélio), como padronizado pela International Brachial Artery Reactivity Task Force3. Quanto s técnicas usadas, a automatizada é mais robusta e acurada4; contudo, a técnica manual também é confiável, possibilitando seu uso para diagnóstico e monitoramento da função endotelial5. Nesta atual revisão, pretende-se avaliar o método quanto aos seus dados prognósticos.
Apesar das relevantes informações que a VMF da artéria braquial oferece e de ter o endotélio importante papel na aterosclerose, os trabalhos sobre função de marcador prognóstico são bastante recentes e estão emergindo como uma perspectiva para o arsenal avaliador de risco individual e mesmo de potenciais alvos terapêuticos. Contudo, como toda evolução do conhecimento, as publicações nessa área surgem revelando heterogeneidade quanto a aspectos metodológicos, que comprometem uma conclusão segura a respeito do tema. Dessa forma, o intuito dessa revisão foi, especialmente, organizar as informações da literatura para saber se o conhecimento científico, disponível até o momento, permite concluir sobre a capacidade preditora da função endotelial quanto a eventos cardiovasculares, em indivíduos portadores de aterosclerose.
A base de dados MEDLINE (Medical Literature Analysis and Retrieval System) foi a principal fonte para revisão sistematizada de trabalhos sobre o tema. Para pesquisa de trabalhos não indexados no MEDLINE e realizados na América Latina, foram utilizadas as bases de dados SCIELO (Scientific Electronic Library Online) e LILACS (Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde), aplicando-se as mesmas palavras-chave do MEDLINE. As referências de cada artigo original e de artigos de revisão foram checadas a fim de selecionar estudos que não tenham sido identificados pela pesquisa nas bases de dados.
Inicialmente, o dicionário MeSH (
Na compilação dos dados, para cada artigo, foram registrados: autor, perfil da população, tamanho da amostra, idade média dos sujeitos da pesquisa, desfechos considerados, período de seguimento, capacidade preditora e predição independente. Foram também analisados risco relativo e valor incremental, bem como o uso adequado das covariáveis.
Para seleção dos artigos foram considerados os eventos mais duros, como morte cardiovascular, infarto do miocárdio, angina instável e acidente vascular cerebral isquêmico. Não fizeram parte da análise principal desfechos menos robustos, como re-estenose de
Os seguintes critérios foram avaliados para julgamento da qualidade dos estudos: se foi realizada análise multivariada, e caso positivo, se a metodologia de inclusão das covariáveis seguiu exigência de significância, além de e se todas aquelas consideradas importantes por plausibilidade biológica foram incluídas no modelo. Itens considerados relevantes, como análise do valor incremental, randomização da população, tamanho da amostra, cegamento, utilização do método padronizado da VMF, tempo de seguimento e técnica para coleta dos eventos, foram todos checados.
Foram encontrados 217 trabalhos no MEDLINE, 10 no LILACS e um no SCIELO. As razões de não inclusão dos trabalhos foram: análise metodológica da função endotelial outra que não a VMF da artéria braquial; população de indivíduos sadios ou com outras patologias, mas sem aterosclerose, porque não eram coortes prospectivas ou eram estudos experimentais em modelos animais. A seleção dos registros identificados encontra-se no diagrama, segundo protocolo do PRISMA (
Após a seleção, o conjunto final consistiu de 15 artigos (
A busca para avaliar a capacidade preditora do método da VMF, em portadores de aterosclerose, iniciou-se recentemente, em 20007. As amostras populacionais foram de no mínimo de 73 até no máximo de 444 participantes7,8.
Tanto revistas especializadas de imagem quanto as de pesquisa clínica publicaram trabalhos sobre o tema, sendo nestas últimas o maior predomínio de artigos relacionados a esta revisão. Revista de prestígio internacional, como o
A utilização da metodologia correta na aferição da vasodilatação endotélio dependente não sofreu variação significativa entre os trabalhos, embora falte a citação da diretriz mais recente 3, publicada em 2002, em metade das publicações que surgiram após este artigo. A aferição da vasodilatação não dependente do endotélio, com uso de nitrato, variou significativamente, tendo, inclusive, faltado em número expressivo dos participantes de alguns estudos11,13.
De modo geral, pode-se considerar satisfatória a qualidade dos trabalhos apresentados, tendo como parâmetros para julgamento a preocupação na inclusão de covariáveis importantes e realização rotineira de análise multivariada. No entanto, ficou prejudicada a avaliação do valor incremental sobre marcadores ou escores estabelecidos.
As investigações em portadores de DAP foram publicadas em quatro estudos e demonstraram ser a disfunção endotelial preditora independente de eventos cardiovasculares nos pacientes clínicos e nos cirúrgicos. Os desfechos cardiovasculares considerados nesses estudos foram: morte de causa cardíaca, infarto do miocárdio, angina instável, insuficiência cardíaca, procedimento de revascularização miocárdica e acidente vascular cerebral.
Foram 11 artigos publicados a respeito do valor preditor da função endotelial avaliada pelo método ultrassonográfico da VMF da artéria braquial, quanto ao risco de eventos cardiovasculares em indivíduos coronarianos. Desses, os três trabalhos em populações com síndrome coronariana clássica confirmaram positivamente sua capacidade preditora, sendo dois em infarto agudo do miocárdio (IAM) sem supradesnivelamento e um em IAM com supradesnivelamento do segmento ST.
Oito estudos que contemplaram diversos espectros da coronariopatia, como doença estável, selecionados para implante de
As evidências disponíveis são crescentes, porém ainda são poucas as publicações que exploraram o tema do valor prognóstico da hiperemia reativa. Todos os trabalhos reconhecem a importância da função endotelial; contudo, a valorização da sua capacidade prognóstica mostra-se controversa.
Será analisado o valor prognóstico da VMF em portadores de aterosclerose, quanto a três aspectos: o valor prognóstico geral (análise univariada), o valor prognóstico independente (análise multivariada) e o valor prognóstico incremental (estatística C). Nesses tópicos, serão apresentadas as evidências da importância prognóstica da VMF em diferentes populações portadoras de doença aterosclerótica, permitindo observar as diferenças entre os trabalhos e a influência da doença nos resultados.
A análise univariada para avaliar a capacidade preditora da VMF quanto a eventos cardiovasculares, na maioria dos estudos (13 dos 15), revelou significância estatística favorável ao método. Os resultados se repetem com diferentes pontos de corte para a VMF e também para perfis clínicos distintos. Apenas dois trabalhos, avaliando populações de coronariopatas, encontraram resultados diferentes e contrários ao valor prognóstico do método.
No estudo de Frick e cols.10, em uma população de 398 indivíduos encaminhados para cateterismos devido a dor torácica ou teste ergométrico positivo, não houve diferença no número de eventos entre os grupos abaixo e acima da mediana da VMF da artéria braquial, no seguimento de 39 ± 12 meses (HR 1,52; 95% IC 0,75 - 3,08, p = 0,24). Foram espessura médio-intimal da artéria braquial e presença de doença coronariana na angiografia que apresentaram capacidade preditora, de forma que esses resultados demonstraram maior valor para a morfologia do que para a função do endotélio. Contudo, há que registrar que esse trabalho não cita se suspendeu estatina antes de aferir a VMF e causa admiração ter sido acima do esperado a VMF de 7,6% para uma população supostamente isquêmica.
De forma semelhante, numa população de 195 pacientes internados com síndrome de dor torácica, Venneri e cols.14 não obtiveram significância preditora na análise univariada para a VMF, sendo as medidas de índice de massa do ventrículo esquerdo, fração de ejeção e doença coronariana, as variáveis que se mostraram preditores.
Dos 13 estudos que mostraram, na análise univariada, significância estatística do método da VMF na predição de eventos cardiovasculares, 12 deles, também na análise multivariada, demonstraram sua capacidade preditora independente.
Na análise da qualidade das covariáveis utilizadas nas análises multivariadas, observou-se que muitos autores optaram por realizar ajustes baseados, exclusivamente, em significâncias demonstradas previamente nas análises univariadas. Caberia, em algumas situações, incluir variáveis, por plausibilidade biológica e por prévias evidências, como a inclusão de diabetes e de outros fatores clássicos de risco. Nesse contexto, pode-se citar o trabalho de Huang e cols.15, em DAC, que na análise multivariada ajustou apenas para as covariáveis significativamente relacionadas a eventos cardiovasculares da univariada (idade, hipertensão, vasodilatação mediada por fluxo (VMF) e proteína C reativa altamente sensível (PCRas)), bem como o trabalho de Brevetti e cols.16, em DAP (dislipidemia, hipertensão, AVC prévio, índice tornozelo-braquial (ITB) e VMF). Não se detectou, ainda de forma mais representativa, em nenhuma das análises, ajuste para um modelo completo, como Framingham ou GRACE.
A avaliação do curto prognóstico pós-operatório, de 30 dias, em uma população grave de 187 indivíduos portadores de DAP, incluindo pacientes cirúrgicos de endarterectomia carotídea,
Huang e cols.17 confirmaram em 267 portadores de DAP encaminhados a cirurgia que tanto a reduzida dilatação arterial quanto a baixa velocidade de fluxo apresentam capacidade preditora de risco cardiovascular (OR 4,2; 95% IC 1,8 - 9,8; p = 0,001 e OR 2,7; 95% IC 1,2 - 5,9; p = 0,0018, respectivamente), mesmo quando ajustadas a outras variáveis de risco.
Nesses estudos, foi interessante constatar que a vasodilatação mediada por nitrato (VMN), ou seja, a não dependente do endotélio, não apresentou significativo valor prognóstico na predição de risco cardiovascular.
O estudo inicial em doença coronariana descreveu os resultados do seguimento de uma média de cinco anos de uma pequena coorte de 73 indivíduos, quanto ocorrência de morte, infarto, angioplastia coronariana e revascularização cirúrgica, tendo dividido a população abaixo e acima de 10% de VMF da artéria braquial. Encontraram maior número de eventos no grupo com VMF menor do que 10% (50% X 15%, p = 0,002). Na análise multivariada, correlacionaram-se com eventos tanto VMF quanto VMN, e também gênero, com OR de 0,75, 1,25 e 3,9, respectivamente. Neste trabalho, contudo, apesar de encaminhados para cateterismo, não há clara descrição clínica, eletrocardiográfica ou enzimática para a caracterização de síndrome coronariana aguda (SCA), sendo uma população heterogênea quanto doença coronariana. O ponto de corte de 10% é considerado alto (valor normal) para uma população com doença coronariana, podendo justificar por que não ocorreram mortes nos cinco anos de evolução, e também por que quando ajustado para DAC (estenose ≥ 30% em mais de um vaso) nenhum desses fatores permaneceu significativamente correlacionado7.
A capacidade preditora do
O estudo prospectivo de Akcakoyun e cols.18, com 135 pacientes encaminhados para implante eletivo de
O primeiro trabalho em SCA sem supradesnivelamento do segmento ST foi com uma amostra populacional de 98 participantes, apenas do sexo masculino, tendo registrado 20 eventos cardiovasculares no seguimento de longo prazo. Os portadores no primeiro tercil de VMF (<1,9%) apresentaram significativo maior número de eventos do que aqueles acima desse valor. A regressão multivariada de Cox, ajustando para covariáveis adequadas, mostrou que VMF <1,9% teve capacidade preditora independente para eventos cardiovasculares (HR 3,035; 95% IC 1,148 - 8,023, p = 0,025)20.
Em 101 pacientes com infarto do miocárdio com supradesnivelamento de ST, após angioplastia coronária, foram registrados 29 eventos em 12 meses de seguimento, permitindo a demonstração da capacidade preditora independente da VMF (HR 0,705; 95% IC 0,573 - 0,868. p = 0,0010), diabetes (HR 2,934; 95% IC 1,314 - 6,548. p = 0,0086) e fração de ejeção (HR 0,900; 95% IC 0,832 - 0,973. p = 0,0082), quando ajustados para covariáveis basais de risco. O ponto de corte sugerido nesse trabalho foi de 5,5% para significativo pior prognóstico nessa população21.
Contrariamente, o trabalho de Fathi e cols.8, que estudou uma coorte australiana, composta de 444 pacientes, por dois anos, a VMF, apesar de ser menor nos pacientes com eventos, não foi preditora independente de eventos cardiovasculares. Essa população, mista de risco para eventos cardiovasculares, provém de hospital terciário, com alta prevalência de renais e transplantados, porém não declaradamente isquêmicos ou portadores de aterosclerose. As médias de VMF foram consideradas baixas (5,2 ± 6,1%) e compatíveis com estudos em pacientes portadores de DAC. Foi a espessura médiointimal carotídea (EMIC), o fator vascular, que independentemente, se associou com mortalidade. Numa análise do subgrupo de baixo risco, a VMF também não apresentou capacidade preditora independente, e apenas em indivíduos encaminhados a teste isquêmico foi verificado valor prognóstico independente, semelhantemente EMIC.
Não existiu, em nenhum dos trabalhos revisados, análise de valor incremental, avaliada pela estatística-C em modelo multivariado, após incorporação do novo marcador, no caso, a VMF, a um escore de risco (Framingham, TIMI, GRACE) e o quanto essa incorporação agregaria ao desempenho desse escore.
Dos 15 trabalhos selecionados, apenas três analisaram se o método da VMF adiciona capacidade preditora em relação apenas a outro marcador prognóstico conhecido; contudo, os modelos empregados para testar tal hipótese não permitem conclusões definitivas.
Brevetti e cols.16 acompanharam 131 pacientes com claudicação, durante uma média de 23 meses, e concluíram que uma baixa VMF da artéria braquial possui independente capacidade preditora de risco. Os autores testaram se a VMF adiciona valor prognóstico ao ITB, que já é um índice estabelecido como poderoso marcador de risco. Nesse trabalho, a acurácia preditora de risco foi maior para a combinação dos dois índices VMF e ITB abaixo da mediana (risco relativo (RR) 13,0; 95% IC, 3,0 - 56,2; p < 0,01) do que o ITB (RR, 6,4; 95% IC, 1,4 - 29,1; p < 0,02) e a VMF (RR, 4,8; 95% IC, 1,1 - 23,3; p < 0,05), isoladamente. Pelo método utilizado para avaliação incremental, podemos apenas inferir a existência do valor adicional, tendo-se em conta que OR > 3 é capaz de promover um aumento clinicamente relevante na estatística-C (> 0,05). Como se tratou de análise univariada esse dado pode estar superestimado.
Em indivíduos com infarto do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST, procurou-se demonstrar se a VMF agrega valor prognóstico a capacidade preditora do diabetes. Tanto VMF quanto diabetes apresentaram capacidade preditora independente, com boa acurácia demonstrada na curva ROC, de 63% e 67%, respectivamente. Seu melhor ponto de corte foi de 4,5%. Na análise de Kaplan-Meier, a sobrevida livre de eventos, no seguimento médio de 14 meses, foi significativamente menor para o grupo com diabetes e VMF ≤ 4,5% conjuntamente (38,5%) do que para os demais grupos: sem diabetes e VMF > 4,5% (88,7%), sem diabetes e VMF ≤ 4,5% (78,4%), com diabetes e VMF > 4,5% (67,7%)22. Além de a análise realizada não permitir conclusões sobre a capacidade incremental, a obtenção dos dados por meio de revisão de prontuários pode ser considerada uma limitação validade interna desse trabalho.
Estudou-se também a VMF em relação ao marcador da PCRas em portadores com precordialgia típica e observou-se uma significativa pior sobrevida livre de eventos em 36 meses no grupo de VMF < 6% combinado com PCRas ≥ 1 mg/dL, quando comparados com cada um isoladamente e com a combinação de VMF ≥ 6% e PCRas < 1 mg/dL. Enquanto o RR para o grupo de VMF ≥ 6% e PCRas ≥ 1 mg/dL foi 3,36, para o grupo de VMF < 6% e PCRas ≥ 1 mg/dL aumentou para 12,5 (p = 0,014)15.
Na população estudada por Takase e cols. foi demonstrado, pela Curva ROC, equivalência de acurácia da VMF com o teste ergométrico (0,67 x 0,64) e sua inferioridade da carga aterosclerótica dada pela EMIC (0,68). Os autores não testaram a capacidade incremental do método a nenhum marcador. Vale ressaltar que a maioria dos indivíduos não apresentava estenose coronariana significativa, mas de pelo menos 25% de estenose (DAC leve)23.
Em indivíduos sabidamente portadores de aterosclerose periférica, a técnica da VMF reforça o papel da disfunção endotelial na patogênese da doença cardiovascular e tem chances de tornar-se marcador substituto de risco cardiovascular. Na avaliação individual do risco cirúrgico, que depende do histórico prévio de comorbidades, do tipo de cirurgia e do grau de emergência do procedimento, a VMF pode se tornar um novo parâmetro de avaliação de risco, ajudando a identificar subgrupos de mais alto risco de eventos cardiovasculares agudos, e pode conduzir a estratégias diagnósticas e terapêuticas específicas para cada paciente. Contudo, não existem registros na literatura do valor prognóstico da VMF da artéria braquial em assintomáticos portadores de DAP, quando, certamente, a importância clínica da disfunção endotelial, mais precocemente diagnosticada, possibilitaria intervenções e mudança da evolução, com redução do risco futuro de eventos cardiovasculares.
As discordâncias nos resultados dos trabalhos podem se justificar pelas características diferentes das populações, distintas situações clínicas e também a diversidade de anatomia coronariana. Igualmente variabilidade e falta de emprego uniformizado do método da VMF, que ainda está em evolução, antes de se tornar uma ferramenta recomendada da prática clínica.
Os menores valores de VMF foram observados nos trabalhos em SCA. Mesmo entre eles, diferentes pontos de corte para a VMF foram detectados, com valor mais elevado na população de IAM com supradesnivelamento de segmento ST, comparativamente com as demais de IAM sem supradesnivelamento de ST, onde foram detectadas piores respostas dilatadoras, e onde o papel do endotélio parece ser ainda mais importante. Provavelmente o mecanismo fisiopatológico de maior instabilidade e de grande dependência do endotélio que envolve as SCA sem supradesnivelamento explique esse achado, em virtude da situação vasoconstrictora e pró-trombótica da circulação coronária nessa situação específica.
A maioria dos trabalhos trata de populações selecionadas, portadoras de doença aterosclerótica, podendo incorrer no viés de "
Não é possível comparar entre os trabalhos os diferentes RR para eventos encontrados, em razão da grande heterogeneidade entre eles, especialmente no aspecto da população selecionada. Observamos valores de RR de 0,721 até maiores valores de 12,515.
Quanto análise de agregação de capacidade preditora do método, que depende da capacidade incremental e da capacidade de mudar o desfecho dos pacientes, essa não foi devidamente testada nos trabalhos, com um modelo multivariado clínico que levasse em conta todas as variáveis importantes.
É preciso também fazer considerações sobre o custo possível desse novo método, que por envolver ultrassonografia e demandar tempo considerável para o exame deverá ser maior do que exames laboratoriais e escores já estabelecidos. Da mesma forma, o método deverá enfrentar resistências para sua aceitabilidade quanto s questões práticas, e também da reprodutibilidade das suas medidas; portanto, dificilmente virá a substituir um marcador já padronizado na prática clínica.
Pode-se afirmar que a VMF preenche o conceito primário de que seus valores diferem entre os indivíduos com e sem resultado (desfecho); no entanto, ainda não é validada prospectivamente, ou seja, a VMF só prevê o desenvolvimento futuro de desfechos em situações específicas, como demonstraram os estudos de coorte prospectivos analisados. Ainda mais, o valor incremental do marcador em adicionar capacidade preditora a marcador padrão estabelecido não foi, realmente, documentado. Nos trabalhos com SCA, por exemplo, não se avaliou sua capacidade incremental aos escores já validados, como o escore TIMI ou GRACE. De fato, a utilização do método não mostrou, na maioria dos estudos, que melhora a estimativa de desfechos nos ensaios clínicos randomizados.
Adicionalmente, não há demonstrações da implicação do uso da VMF em alterar qualquer terapia já padronizada, não sendo assim comprovada a sua utilidade clínica na avaliação de risco. Em relação avaliação de custo-efetividade, visto as constatações anteriores, não há justificativas na prática clínica para custos adicionais com este teste.
Serão necessários estudos que avaliem esse novo marcador quanto a sua capacidade incremental de predição sobre o que já temos estabelecido como marcadores de risco, ou seja, que utilizem testes estatísticos que identifiquem o quanto de significante informação prognóstica incremental a VMF adiciona a um modelo de risco que inclua marcadores já estabelecidos. Apenas após essa comprovação será possível também analisar se a VMF possui importantes características para a clínica, como capacidade discriminadora (de pacientes que no futuro terão o desfecho daqueles que permanecerão livres do desfecho), de calibração (acurácia de predizer qual a probabilidade de um indivíduo apresentar o desfecho) e de reclassificação (capacidade de refinar a estratificação de risco). Tais características, se demonstradas, poderiam influenciar na terapêutica e na evolução da doença.
A VMF da artéria braquial é um método validado para aferir a função endotelial e associa-se com fatores de risco cardiovascular. Contudo, apesar de suas fortes bases fisiopatológicas e dos resultados iniciais de predição de risco cardiovascular, ainda não está estabelecido seu valor preditor incremental a modelos prognósticos clínicos e não existem evidências sólidas que amparem seu uso na rotina clínica para predição de risco cardiovascular.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi financiado por Fundação de Amparo Pesquisa do Estado da Bahia - FAPESB (a partir de 2010).
O presente estudo foi parcialmente financiado por Programa de Bolsas de Apoio para Pesquisa em Cardiologia da SBC (ano de 2009).
Este artigo é parte de tese de doutorado de Maristela Magnavita Oliveira Garcia pela Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública.
Endereço para correspondência: Luis Claudio Lemos Correia Av. Princesa Leopoldina, 19/402 - Graça CEP 40150-080 Salvador, BA - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 06/01/12
Revisado em 10/01/12
Aceito em 09/04/12
Analysis of flow-mediated vasodilation (FMV) of the brachial artery by use of ultrasound allows assessing endothelial function, and provides pathophysiological, diagnostic and prognostic information. This systematic review was aimed at assessing the literature level of evidence of the predictive capacity of endothelial function, measured through brachial artery FMV by use of ultrasound, regarding cardiovascular events in individuals with atherosclerosis. The MEDLINE, SCIELO and LILACS databases were searched, and prospective cohort studies on human beings about the prognostic value of endothelial function, measured by use of brachial artery FMV in individuals with peripheral or coronary atherosclerosis, were selected. Studies with clear methodological biases were excluded. The final selection consisted of 15 studies. Of the 13 studies that on univariate analysis showed statistical significance of the FMV method to predict cardiovascular events, 12 showed independent predictive capacity on multivariate analysis. None of the studies reviewed described the incremental predictive value of FMV to the traditional predictive models, such as the Framingham score. Results of three studies have suggested that the method adds prognostic value to isolated markers such as ankle-brachial index (ABI), diabetes, and high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP). In conclusion, brachial artery FMV predicts cardiovascular risk, but its incremental predictive value to clinical prognostic models has not been established. In addition, solid evidence supporting its use in routine clinical practice to predict cardiovascular risk still lacks.
Bahian School of Medicine and Public Health - Research Development Foundation of Bahia, Salvador/BA, Brazil
Mailing Address
Analysis of flow-mediated vasodilation (FMV) of the brachial artery by use of ultrasound allows assessing endothelial function, and provides pathophysiological, diagnostic and prognostic information.
This systematic review was aimed at assessing the literature level of evidence of the predictive capacity of endothelial function, measured through brachial artery FMV by use of ultrasound, regarding cardiovascular events in individuals with atherosclerosis.
The MEDLINE, SCIELO and LILACS databases were searched, and prospective cohort studies on human beings about the prognostic value of endothelial function, measured by use of brachial artery FMV in individuals with peripheral or coronary atherosclerosis, were selected. Studies with clear methodological biases were excluded.
The final selection consisted of 15 studies. Of the 13 studies that on univariate analysis showed statistical significance of the FMV method to predict cardiovascular events, 12 showed independent predictive capacity on multivariate analysis. None of the studies reviewed described the incremental predictive value of FMV to the traditional predictive models, such as the Framingham score. Results of three studies have suggested that the method adds prognostic value to isolated markers such as ankle-brachial index (ABI), diabetes, and high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP).
In conclusion, brachial artery FMV predicts cardiovascular risk, but its incremental predictive value to clinical prognostic models has not been established. In addition, solid evidence supporting its use in routine clinical practice to predict cardiovascular risk still lacks.
In Brazil, cardiovascular diseases account for the greatest mortality by cause group (32%), ischemic heart diseases having the second highest mortality rate, of 48.5 per 100,000 inhabitants-year1. Thus, stratifying the risk of cardiovascular events in individuals with some degree of atherosclerosis is an important research field, in the search for refined markers of prognostic assessment, in an attempt to change the clinical course of the disease.
Endothelial dysfunction plays a key role in atherogenesis, being associated with all major risk factors for cardiovascular disease. In addition, its involvement in acute ischemic processes has been confirmed, and it has been directly related to the instability of the atherosclerotic plaque.
The pioneer studies by Furchgott and Zawadzki2 have confirmed that the endothelium plays a role in vascular tonus regulation, and that the method of flow-mediated vasodilation (FMV) of the brachial artery allows assessing endothelial function, being able to provide pathophysiological and diagnostic information. The FMV measures changes in the brachial artery diameter in response to flow increase due to reactive hyperemia (endothelium-dependent response) and sublingual nitrate (non-endothelium-dependent response), as standardized by the International Brachial Artery Reactivity Task Force3. Regarding the technique used, the automatic is more robust and accurate4; however, the manual technique is also reliable, enabling its use for diagnosing and monitoring the endothelial function5. This review was aimed at assessing the method regarding its prognostic data.
Despite the relevant information provided by the brachial artery FMV and the important role played by the endothelium in atherosclerosis, studies about the function of prognostic markers are very recent and are emerging as a perspective for the assessing armamentarium of individual risk and even of potential therapeutic targets. However, like any knowledge evolution, publications in this area have revealed heterogeneous methodologies, hindering a safe conclusion regarding the theme. Thus, this review was especially aimed at organizing the literature data to know whether the scientific knowledge currently available allows concluding about the predictive capacity of the endothelial function regarding cardiovascular events in individuals with atherosclerosis.
The MEDLINE (Medical Literature Analysis and Retrieval System) database was the major source for the systematic review of articles on the theme. Articles not indexed in MEDLINE and carried out in Latin America were searched in the SCIELO (Scientific Electronic Library Online) and LILACS (
Initially, the MeSH (Medical Subject Heading Terms) dictionary was used for defining the terms to be searched in the titles of the studies. The expressions
For each article, the following data were collected: author; population profile; sample size; mean age of the participants; outcomes considered; follow-up period; predictive capacity and independent prediction. The relative risk, incremental value, and adequate use of co-variables were also assessed.
The screening of the articles took into consideration the presence of harder events, such as cardiovascular death, myocardial infarction, unstable angina, and ischemic stroke. Events not so hard, such as stent restenosis, need for revascularization, angioplasty and cardiac arrhythmias, were not part of the major analysis
The following criteria were used to assess the quality of the studies: whether multivariate analysis was performed; if affirmative, whether the methodology of including co-variables met the requirement of significance; and whether all those variables considered important due to biological plausibility were included in the model. The following items considered relevant were assessed: analysis of incremental value; randomization of the population; sample size; blinding; use of the standardized method of FMV; follow-up time; and technique of event collection.
The studies were found as follows: 217 in the MEDLINE database; ten in the LILACS database; and one in the SCIELO database. Studies with the following characteristics were not included: methodological analysis of endothelial function other than brachial artery FMV; population of healthy individuals or with pathologies other than atherosclerosis; not prospective cohorts or experimentation in animal models. The selection of the records identified is shown in a flow diagram according to the
After the selection, the final set consisted of 15 articles (
The search for assessing the predictive capacity of the FMV method in individuals with atherosclerosis began recently, in 20007. The population samples have ranged from 73 to 444 participants7,8.
Journals specialized in imaging and those of clinical research have published articles about the theme, the former providing more articles for this review. Prestigious international journals, such as the
The use of the correct methodology to assess endothelium-dependent vasodilation has not varied significantly among the studies, although half of the publications do not cite the most recent guideline3 published in 2002. The assessment of non-endothelium-dependent vasodilation using nitrate has varied significantly, and, in an expressive number of participants, that has not been performed11,13.
In general, the quality of the studies was considered satisfactory, and the parameters used for that assessment were the inclusion of important co-variables and the routine use of multivariate analysis. However, the assessment of the incremental value of the established markers or scores was hindered.
The investigation of individuals with PAD has been published in four studies and has proved that endothelial dysfunction is an independent predictor of cardiovascular events in clinical and surgical patients. The cardiovascular outcomes considered in those studies were as follows: cardiac death; myocardial infarction; unstable angina; heart failure; myocardial revascularization; and stroke.
Eleven articles have been published about the predictive value of endothelial function, assessed by use of ultrasound of the brachial artery FMV, regarding the cardiovascular risk of events in individuals with CAD. Of those, three articles with populations with classic coronary syndrome [two studies on non-ST-segment elevation acute myocardial infarction (AMI) and one on ST-segment elevation AMI] have positively confirmed its predictive capacity.
Eight studies contemplating several spectra of CAD, such as stable disease, patients selected for stent implantation, patients with chest pain or with altered ischemic test referred for catheterization, have shown discordant information about the prognostic value of the method: five were favorable and three denied any potential for prediction.
Despite increasing evidence, publications about the prognostic value of reactive hyperemia are scarce. All studies have recognized the importance of endothelial function; however, the value of its prognostic capacity is controversial.
The prognostic value of FMV in patients with atherosclerosis will be assessed regarding three aspects: the general prognostic value (univariate analysis); the independent prognostic value (multivariate analysis); and the incremental prognostic value (C statistics). In those aspects, evidence of the prognostic importance of FMV in different populations with atherosclerosis will be shown, allowing the observation of differences between the studies and the influence of the disease on the results.
In most of the studies (13 of 15), univariate analysis to assess the predictive capacity of FMV regarding cardiovascular events has revealed statistical significance favorable to the method. Results repeat at different cutoff points for FMV and also for distinct clinical profiles. Only two studies, assessing populations of individuals with CAD, have found different results contrary to the prognostic value of the method.
Frick et al.10, studying a population of 398 individuals referred for catheterization because of chest pain or positive exercise test, have reported no difference in the number of events between the groups below and above the median of the brachial artery FMV in a follow-up of 39 ± 12 months (HR 1.52; 95% CI: 0.75 - 3.08; p = 0.24). The intima-media thickness of the brachial artery and the presence of CAD on angiography have shown predictive capacity, evidencing, thus, a greater prognostic value for morphology than for endothelial function. However, it is worth noting that that study has not informed whether statin was suspended before measuring FMV, and that the FMV of 7.6% exceeded the expected value for a supposedly ischemic population.
Similarly, in a population of 195 patients hospitalized due to chest pain syndrome, Venneri et al.14 have not obtained predictive significance in the univariate analysis for FMV, but the following variables proved to be predictors: left ventricular mass index; ejection fraction; and CAD.
Of the 13 studies showing, on univariate analysis, statistical significance of the FMV method for predicting cardiovascular events, 12 also showed independent predictive capacity on multivariate analysis.
Analyzing the quality of the co-variables used on multivariate analysis, several authors have chosen to perform adjustments based exclusively on the significances previously shown on univariate analysis. In some situations, variables, such as diabetes and other classical risk factors, should be included due to biological plausibility and previous evidence. It is worth citing the study by Huang et al.15 about CAD, which, on multivariate analysis, has adjusted only for the co-variables significantly related to the cardiovascular events of univariate analysis [age, hypertension, FMV and high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP)], and the study by Brevetti et al.16 about PAD [dyslipidemia, hypertension, previous stroke, ankle-brachial index (ABI) and FMV]. So far, no adjustment for a complete model, such as the Framingham and GRACE scores, has been detected in a more representative form in any of the analyses performed.
Assessment of the short postoperative prognosis (30 days) in a critically ill population of 187 individuals with PAD, such as surgical patients of carotid endarterectomy, peripheral arterial bypass, aortic aneurysm and amputation, has shown the independent predictive capacity of endothelial dysfunction, measured by reduced brachial artery FMV, for cardiovascular events [odds ratio (OR) 9.0; 95% CI: 1.2 - 68; p = 0.03], along with the variable age, which was also a predictor (OR 2.0; 95% CI: 1.2 - 3.3; p = 0.006). It has also been shown, by use of the Kaplan-Meier curve, that, in the greatest tertile of FMV (greater than 8.1%) and with relatively normal endothelial function, the risk of events was very low13. In the following year, those same authors have published the predictive value for a longer follow-up period, 1.2 year, confirming, by use of Cox regression model, that FMV is an independent predictor of cardiovascular risk, as age and more invasive surgery, such as carotid endarterectomy, also are. After controlling those two co-variables, the endothelial function remained an independent predictor (OR 9.6; 95% CI: 1.2 - 74; p = 0.03)11.
Huang et al.17, studying 267 patients with PAD referred for surgery, have confirmed that both the reduced arterial dilation and the low flow velocity have predictive capacity for cardiovascular risk (OR 4.2; 95% CI: 1.8 - 9.8; p = 0.001; and OR 2.7; 95% CI: 1.2 - 5.9; p = 0.0018, respectively), even when adjusted for other risk variables.
It is worth noting that, in those studies, nitrate-mediated vasodilation (NMV), which is the non-endothelium-dependent vasodilation, has shown no significant prognostic value for predicting cardiovascular risk.
The initial study on CAD has reported the results of the mean 5-year follow-up of a small cohort of 73 individuals, regarding the occurrence of death, infarction, coronary angioplasty and surgical revascularization, dividing the population into below and above 10% of brachial artery FMV. A greater number of events was found in the group with FMV lower than 10% (50%
The capacity to predict the structural and functional status of the arterial system regarding coronary events in individuals with CAD, has been assessed by use of multivariate analysis, demonstrating that FMV/NMV and the atherosclerotic plaque area have independent predictive capacity for events. That study has shown that FMV alone was a predictor only on univariate analysis (p = 0.03)9.
Akcakoyun et al.18, in a prospective study with 135 patients referred for elective stent implantation, have reported that the only independent predictor of cardiovascular events and in-stent restenosis was FMV, with adjustment on multivariate analysis for the classical risk factors, such as stent length and diameter, sex, body mass index (BMI) and medicamentous treatment. However, the population studied originates from patients excluded from another study19 because of ACS and stroke, constituting a selection bias. In that study, the cutoff point of FMV for prediction was 7.5%.
The first study on ACS without ST-segment elevation has comprised a population sample of 98 participants of the male sex, and has recorded 20 cardiovascular events in the long-term follow-up. Those with FMV in the first tertile (<1.9%) have had a significantly higher number of events than those with FMV over that value. Cox multivariate regression, adjusting to adequate co-variables, has shown that FMV <1.9% had an independent predictive capacity for cardiovascular events (HR 3.035; 95% CI: 1.148 - 8.023, p = 0.025)20.
In 101 patients with myocardial infarction with ST-segment elevation, after coronary angioplasty, 29 events were recorded in 12 months of follow-up, evidencing the independent predictive capacity of FMV (HR 0.705; 95% CI: 0.573 - 0.868; p = 0.0010), diabetes (HR 2.934; 95% CI: 1.314 - 6.548; p = 0.0086) and ejection fraction (HR 0.900; 95% CI: 0.832 - 0.973; p = 0.0082) when adjusted for baseline risk co-variables. The cutoff point suggested in that study was 5.5% for a significantly worse prognosis in that population21.
Contrarily, Fathi et al.8, studying for two years an Australian cohort comprising 444 patients, have reported that FMV, although lower in patients with events, was not an independent predictor of cardiovascular events. That population, with mixed risk for cardiovascular events, originated from a tertiary hospital and had a high prevalence of renal and transplanted patients, who, however, had been declared neither ischemic nor having atherosclerosis. The mean FMV values were considered low (5.2 ± 6.1%) and compatible with those found in studies with patients with CAD. Carotid intima-media thickness (IMT) was the vascular factor independently associated with mortality. When analyzing the low-risk subgroup, FMV has shown no independent predictive capacity, and in individuals referred for the ischemic test, the independent prognostic value was evidenced, similarly to the IMT.
None of the studies reviewed analyzed the incremental value of FMV, assessed by use of C statistics in a multivariate model, after incorporating the new marker, FMV, to a risk score (Framingham, TIMI, GRACE). In addition, there was no analysis of how much that incorporation would add to the performance of the score.
Of the 15 studies selected, only three have assessed whether the FMV method adds any predictive capacity to the other prognostic marker known; however, the models used to test that hypothesis allow no definitive conclusions.
Brevetti et al.16 have assessed 131 patients with claudication for a mean of 23 months, and have concluded that a low brachial artery FMV has independent risk predictive capacity. The authors have tested whether FMV adds prognostic value to the ABI, which is an index already established as a powerful marker of risk. In that study, the risk predictive accuracy was greater for the combination of the two indices FMV and ABI below the median [relative risk (RR) 13.0; 95% CI: 3.0 - 56.2; P < 0.01] than for the ABI (RR, 6.4; 95% CI: 1.4 - 29.1; P < 0.02) and FMV (RR, 4.8; 95% CI: 1.1 - 23.3; P < 0.05) alone. By use of the incremental assessment method, we can only infer the existence of the additional value, considering that OR > 3 can cause a clinically relevant increase in C statistics (> 0.05). As the analysis was univariate, those data can be overestimated.
In individuals with myocardial infarction without ST-segment elevation, a study has assessed whether FMV adds prognostic value to the predictive capacity for diabetes. Both FMV and diabetes have shown independent predictive capacity, with good accuracy demonstrated in the ROC curve of 63% and 67%, respectively. Its better cutoff point was 4.5%. In the Kaplan-Meier analysis, event-free survival in a mean 14-month follow-up was significantly lower in the group with diabetes and FMV ≤ 4.5% (38.5%) than in the other following groups: no diabetes and FMV > 4.5% (88.7%); no diabetes and FMV ≤ 4.5% (78.4%); and with diabetes and FMV > 4.5% (67.7%)22. In addition to the fact that the analysis performed has not allowed conclusions on the incremental capacity of FMV, data collection by use of medical record review can be considered a limitation to the internal validity of that study.
The FMV has also been studied regarding the marker hsCRP in individuals with typical chest pain. A significant worsening in event-free survival in 36 months has been observed in the group of FMV < 6% combined with hsCRP ≥ 1 mg/dL, as compared with each one alone and with the combination of FMV ≥ 6% and hsCRP < 1 mg/dL. While the RR for the group of FMV ≥ 6% and hsCRP ≥ 1 mg/dL was 3.36, for the group of FMV < 6% and hsCRP ≥ 1 mg/dL, RR increased to 12.5 (p = 0.014)15.
In the population studied by Takase et al., the ROC curve has shown equivalent accuracies for the FMV and exercise test (0.67 x 0.64) and lower accuracy as compared with that of the atherosclerotic load provided by IMT (0.68). The authors have not tested the incremental capacity of the method to any marker. It is worth noting that most individuals have not shown significant coronary stenosis (at least 25% - mild CAD)23.
In individuals known to have peripheral atherosclerosis, the FMV technique reinforces the role of endothelial dysfunction in the pathogenesis of cardiovascular disease and is likely to become a surrogate marker of cardiovascular risk. In the individual assessment of surgical risk, which depends on the history of comorbidities, type of surgery, and emergency degree of the procedure, FMV can become a new parameter of risk assessment, helping to identify subgroups at higher risk for acute cardiovascular events, and can lead to diagnostic and therapeutic strategies specific for each patient. However, there is no report in the literature about the prognostic value of brachial artery FMV in asymptomatic individuals with PAD, when the clinical importance of earlier diagnosed endothelial dysfunction would certainly enable interventions and change in disease course, with a reduction in the risk of future cardiovascular events.
The discrepancies in the results of the studies can be justified by the different characteristics of the populations, distinct clinical situations, and diversity of coronary anatomy, in addition to the variability or lack of uniformity in the application of the FMV method, which is still evolving, before becoming a recommended tool for clinical practice.
The lowest FMV values have been observed in the studies about ACS. Even among them, different FMV cutoff points have been detected, with higher values in the population with AMI with ST-segment elevation, as compared with those with AMI and no ST-segment elevation, in which poorer dilating responses have been detected, and where the endothelial role seems to be even more important. The pathophysiological mechanism of greater instability and great endothelial dependence involved in the ACS without ST-segment elevation is likely to explain that finding, because of the vasoconstricting and pro-thrombotic
Most studies are conducted on selected populations with atherosclerotic disease, which might lead to workup bias, which, in prognostic follow-up studies, might result in a false increase in the sensitivity of the method.
The different RR found for events cannot be compared in the studies because of the large heterogeneity between them, especially regarding the population selected. Relative risk values ranging from 0.721 to 12.515 have been observed.
The aggregation analysis of the predictive capacity of the method, which depends on the incremental capacity and the capacity for changing the outcome of patients, has not been properly tested in the studies with a clinical multivariate model considering all important variables.
It is worth considering the cost of that new method, which, by involving ultrasound and demanding considerable time for the exam, should be greater than that of the already established laboratory tests and scores. Similarly, the method is likely to face resistance regarding its acceptance because of practical questions and the reproducibility of its measures; thus, it is unlikely to replace an already standardized marker in clinical practice.
One can state that FMV meets the primary concept that its values differ between individuals with and without outcome; however, it has not been prospectively validated, that is, FMV only foresees the future development of outcomes in specific situations, such as shown in the prospective cohort studies assessed. In addition, the incremental value of the marker to add predictive capacity to an established standard marker has not been actually documented. The studies on ACS have not assessed its incremental capacity to the already validated scores, such as the TIMI and GRACE scores. In fact, most studies have not shown that the use of the method improves the estimate of outcomes in randomized clinical trials.
In addition, the use of FMV has not been shown to change any already standardized therapy, and, thus, its clinical usefulness has not been confirmed to risk assessment. Regarding cost-effectiveness, considering the previous findings, additional costs with that test are not justified in clinical practice.
Studies assessing the new marker regarding its incremental predictive capacity to already established risk markers are required; such studies should use statistical tests to show how much significantly incremental prognostic information FMV adds to a risk model that includes already established markers. Only after confirming that, the importance of FMV to clinical practice will be able to be assessed through the following characteristics: discriminating capacity (to differentiate patients who will have the outcome from those who will not); calibration capacity (accuracy to predict the likelihood of an individual having the outcome); and reclassification capacity (to refine the risk stratification). Such characteristics, if demonstrated, could influence therapy and the course of disease.
Brachial artery FMV is a validated method to measure endothelial function and is associated with cardiovascular risk factors. However, despite its strong pathophysiological bases and the initial results about cardiovascular risk prediction, its incremental predictive value to clinical prognostic models has not been established. In addition, solid evidence supporting its use in routine clinical practice to predict cardiovascular risk still lacks.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was funded by Fundação de Amparo Pesquisa do Estado da Bahia - FAPESB (a partir de 2010).
This study was partially funded by Programa de Bolsas de Apoio para Pesquisa em Cardiologia da SBC (ano de 2009).
This article is part of the thesis of doctoral submitted by Maristela Magnavita Oliveira Garcia, from Bahian School of Medicine and Public Health Post-Graduate Course.