Instituto do Coração (InCor) da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil
A utilização da hipotermia terapêutica (leve a moderada) no cenário do tratamento pós-parada cardiorrespiratória (PCR) tem-se demonstrado benéfica na prevenção de danos neurológicos.
Esta deve ser considerada em situações de PCR presenciada em ritmo chocável (taquicardia ventricular sem pulso - TV, ou fibrilação ventricular - FV), em que o paciente permanece comatoso após recuperação da circulação espontânea. Tal indicação figura nas diretrizes atuais1. Por outro lado, demonstra-se que a TV/FV é uma arritmia que acomete até 10% dos pacientes hospitalizados com diagnóstico de infarto agudo do miocárdio com supradesnível do segmento ST (IAMCSST)2, tornando-se importante no contexto de pacientes candidatos à hipotermia. O caso descrito exemplifica a realidade de um hospital cardiológico quaternário.
Paciente JG, masculino, 76 anos, casado, aposentado, hipertenso (controle inadequado) e tabagista. Apresentou-se ao pronto-atendimento com 6h de forte precordialgia e náuseas. Ao ECG, evidenciou-se supradesnível do segmento ST em parede inferior. Recebeu mononitrato de isossorbida, AAS e heparina (sem terapêutica de reperfusão), mantendo dor até o dia seguinte.
Transferido para o InCor/HCFMUSP no 4º dia do IAMCSST, seu ECG apresentava bloqueio atrioventricular total (BAVT), com QRS estreito e FC de escape ao redor de 35 bpm. Enviado para a hemodinâmica e implantado marca-passo provisório transvenoso, seguido de cineangiocoronariografia, que evidenciou doença coronária obstrutiva difusa e grave: artéria coronária direita ocluída no terço proximal; artéria descendente anterior com múltiplas estenoses, sendo a maior de 75% no terço médio; artéria circunflexa com estenose de 75% no terço médio, com placa ulcerada; artéria marginal esquerda com estenose de 50% ostial; ventriculografia esquerda: discinesia apical e hipocinesia inferior (3+/4+); fração de ejeção 30%. Optou-se por tratamento cirúrgico urgente.
No dia subsequente, na Unidade Coronária de Terapia Intensiva (UCo), aguardando a cirurgia que deveria ser realizada no dia seguinte, apresentou PCR em FV, sendo atendido de acordo com recomendações do ACLS e retornando à circulação espontânea em 20 minutos; neste momento, apresentava-se comatoso, sem sedação, com escala de coma de Glasgow de 6T (abertura ocular 1 / resposta verbal 1T / resposta motora 4). O ECG pós PCR evidenciou ritmo de MP. Submetido à intervenção coronariana percutânea (ICP) da artéria coronária direita com sucesso, retornando à UCo em ritmo sinusal.
Frente ao estado comatoso após a ressuscitação, foi iniciado protocolo de hipotermia terapêutica, posicionado termômetro esofágico e iniciado resfriamento. Para tanto, utilizou-se infusão venosa de solução salina 0,9% resfriada, infusão de solução salina 0,9% resfriada via sonda gástrica, mantas térmicas e pacotes de gelo em axilas, virilhas e nuca. Foi utilizada hipotermia leve a moderada (32-34ºC) por 24 horas, com período de reaquecimento de 6 horas, de forma passiva, com velocidade de reaquecimento de 0,1 - 0,5ºC por hora (
Dois dias após o reaquecimento, apresentou nova FV, revertida com o primeiro choque. O paciente evoluiu satisfatoriamente, sendo extubado após uma semana. Recebeu tratamento para infecção pulmonar com antibióticos. Do ponto de vista coronariano, foi submetido à ICP eletiva das artérias descendente anterior e circunflexa antes da alta hospitalar. Finalmente, recebeu alta no 30º dia de evolução do IAMCSST assintomático, deambulando, lúcido e sem déficits focais (escala de coma de Glasgow: 15).
A utilização da hipotermia terapêutica (HT) após o retorno da circulação espontânea após PCR teve sua utilização inicial na década de 403. Partia do racional de que quanto menor o metabolismo cerebral, maior a proteção deste órgão. Inicialmente, foram utilizadas temperaturas extremamente baixas (< 30ºC), no intuito de máxima redução do metabolismo cerebral e, consequentemente, maior proteção e melhores desfechos neurológicos. Limitações surgiram nesse contexto, como efeitos colaterais frequentes e importantes (desde tremores incoercíveis até sangramentos por distúrbios da coagulação e alterações eletrolíticas graves, como hipocalemia na indução ou hipercalemia no reaquecimento)4-10.
Isso explica o abandono desta terapêutica até meados da década de 80, quando experimentos em animais reavivaram o interesse no tema1. Estudos subsequentes evidenciaram sucessivamente que a melhora no prognóstico neurológico não se devia apenas à redução do metabolismo cerebral, e sim a uma série de eventos que geram lesão neurológica - desde o processo de isquemia-reperfusão até a cascata de injúria cerebral4. Essa cascata, iniciada pela isquemia, envolve disfunção mitocondrial, disfunção de bombas de prótons na parede celular, formação de radicais livres, aumento da permeabilidade vascular, quebra da barreira hematoencefálica, ativação da cascata de coagulação e da resposta imune, lesão de reperfusão, entre outros.
A ressurreição dessa terapêutica ocorreu com a publicação de Holzer e Sterz5, num estudo randomizado e multicêntrico que incluiu 275 pacientes ressuscitados após PCR por FV/TV, e que se mantinham comatosos após recuperação da circulação espontânea. De forma aleatória, foi comparada a hipotermia moderada com tratamento padrão (normotermia). Os resultados principais demonstraram importante melhora do prognóstico neurológico (melhora de 40% no grupo hipotermia, p = 0,009) e redução de mortalidade (redução do risco relativo de 26%, p = 0,02).
No contexto da coronariopatia aguda, o IAMCSST figura como importante etiologia de arritmias ventriculares complexas (como TV e FV), com possibilidade de reversão e, por conseguinte, apresentando pacientes candidatos a serem submetidos à HT.
Um dos pilares da terapêutica da doença isquêmica é a inibição da agregação plaquetária9. Por outro lado, a função plaquetária na hipotermia importante (< 30ºC) é alterada, com evidências em modelos animais que sugerem redução da agregabilidade plaquetária secundária à diminuição da adesão mediada por colágeno e fator de Von Willebrand, além da redução da superfície plaquetária e consequente prolongamento no tempo de sangramento7. Em contrapartida, a hipotermia importante pode gerar um paradoxal estado protrombótico em virtude de ativação do receptor IIb/IIIa e redução da degradação da ADP, que seria idealmente tratado com inibidores do receptor P2Y127. Na hipotermia leve a moderada, a disfunção plaquetária é leve, com possível redução na contagem plaquetária, sem repercussão em sangramento4, e não implica em alteração no tratamento antiplaquetário da doença.
Outro ponto importante é a segurança e adequação da realização do cateterismo e da ICP no indivíduo submetido à hipotermia. Batista e cols.8 compararam pacientes submetidos à hipotermia e ICP, em relação a pacientes submetidos apenas à hipotermia, não encontrando diferença no que se refere a eventos adversos (arritmias, coagulopatia, infecções, hipotensão, sequela neurológica ou mortalidade)8. Deve ser ressaltado ainda que a hipotermia leve a moderada no cuidado pós-parada é recomendada pelas diretrizes da
O objetivo da hipotermia no infarto agudo do miocárdio é a melhora do prognóstico neurológico, e não a limitação de área de necrose ou diminuição na incidência de desfechos cardiovasculares, como se poderia presumir pela prevenção de lesões induzidas pelo mecanismo de isquemia-reperfusão, presentes no infarto do miocárdio6.
Em resumo, a utilização da hipotermia leve a moderada adequadamente indicada (pacientes comatoso após recuperação de parada cardiorrespiratória e que tiveram inicialmente ritmos chocáveis - FV/TV sem pulso) no contexto da coronariopatia aguda parece segura e efetiva, levando a melhora nos desfechos neurológicos e não interferindo de forma significativa nas terapêuticas antiplaquetárias e intervencionistas por meio da ICP. Tais perspectivas devem ser testadas em estudos desenhados para tal a fim de conclusões definitivas sobre este tema de elevado interesse nos dias atuais.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Rafael Alves Franco Rua Dr. Diogo de Faria, 650, Apto 14. CEP 04037-002, Vila Clementino, São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 12/07/11; revisado em 12/07/11; aceito em 6/10/11.
Instituto do Coração (InCor) da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brazil
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The use of therapeutic hypothermia (mild to moderate) after cardiorespiratory arrest (CRA) has proved to be beneficial to prevent neurological damage.
The use of therapeutic hypothermia should be considered in situations of CRA in the presence of heart rhythms with indication for electrical cardioversion (pulseless ventricular tachycardia - VT, or ventricular fibrillation - VF), in which the patient remains incoma after recovering spontaneous circulation. That indication can be found in current guidelines1. However, VT/VF has been proved to be an arrhythmia that affects 10% of hospitalized patients diagnosed with ST segment elevation acute myocardial infarction (STEMI)2, gaining importance in the context of candidates for hypothermia. The case reported is an example of the reality of a quaternary cardiac hospital.
The patient JG is a 76-year-old, married, retired, hypertensive (inadequate control) male smoker. He arrived at the emergency unit complaining of strong chest pain and nauseas for six hours. On ECG, elevation of the ST segment was evidenced on the inferior wall. The patient received isosorbide mononitrate, acetylsalicylic acid, and heparin (without reperfusion therapy), but the pain persisted until the following day.
The patient was transferred to the InCor/HCFMUSP on the fourth day of the STEMI. His ECG showed complete atrioventricular block (CAVB), with narrow QRS and escape heart rate of 35 bpm. The patient was sent to the catheterization laboratory, where a temporary transvenous pacemaker was placed. Then, coronary angiography followed and evidenced diffuse and severe obstructive coronary artery disease as follows: right coronary artery occlusion in its proximal third; anterior descending artery with multiple stenoses, the largest being 75% in its middle third; circumflex artery with 75% stenosis in its middle third, and an ulcerated plaque; and left marginal artery with 50% ostial stenosis. Left ventriculography showed apical dyskinesia, inferior hypokinesia (3+/4+), and ejection fraction of 30%. Emergency surgical treatment was indicated.
On the subsequent day, at the Coronary Intensive Care Unit (CoICU), while awaiting surgery, which would be performed on the following day, the patient experienced CRA in VF, and was managed according to the American Heart Association guidelines for advanced cardiovascular life support (ACLS), recovering spontaneous circulation in 20 minutes. On the occasion, the patient was comatose, without sedation (score on Glasgow coma scale, 6: eye opening = 1 / verbal response = 1 / motor response = 4). The ECG after CRA evidenced pacemaker rhythm. The patient underwent successful percutaneous coronary intervention (PCI) in the right coronary artery, returning to the CoICU in sinus rhythm.
Because of the comatose state after resuscitation, the therapeutic hypothermia protocol was initiated, the esophageal thermometer positioned, and cooling started by using the following: chilled saline solution infused intravenously and via gastric catheter; thermal blankets; and ice packs on the axillary pits, groins and nape. Mild to moderate hypothermia (32-34ºC) was used for 24 hours, with a passive rewarming period of six hours, at a rewarming rate of 0.1 - 0.5ºC per hour (
Two days after rewarming, the patient experienced new VF, which was reversed by the first shock of electrical cardioversion. The patient evolved satisfactorily, being extubated after one week. He underwent treatment for lung infection with antibiotics. Regarding his coronary arteries, the patient underwent elective PCI of the anterior descending and circumflex arteries prior to hospital discharge. Finally, the patient was discharged on the 30th day of the STEMI, asymptomatic, walking, sane, and with no focal deficits (Glasgow coma scale, 15).
Therapeutic hypothermia after recovering spontaneous circulation following CRA was initially used in the 1940s3. It was based on the rationale that the lower the brain metabolism, the greater the brain protection. Initially, extremely low temperatures (< 30ºC) were used, to provide maximum reduction in brain metabolism, and, thus, greater protection and better neurological outcomes. In that context, frequent and important side effects were observed, from incoercible tremors to bleeding due to coagulation disorders and severe electrolytic changes, such as hypokalemia on induction or hyperkalemia on rewarming4-10.
This explains why that therapy was abandoned until the middle 1980s, when experiments with animals shed new light on the subject1. Subsequent studies have evidenced successively that the improvement in the neurological prognosis was due to the reduction not only in brain metabolism, but in a series of events that generate neurological damage - from the ischemia-reperfusion process to the brain injury cascade4. Such cascade, initiated by ischemia, involves the following: mitochondrial dysfunction; proton pump dysfunction in cell wall; free radical formation; increase in vascular permeability; blood-brain barrier disruption; activation of the coagulation cascade and of the immune response; and reperfusion injury.
Therapeutic hypothermia has reemerged with the randomized and multicenter study by Holzer and Sterz5, with 275 patients resuscitated after CRA due to VF/VT, and who remained comatose after recovering spontaneous circulation. Moderate hypothermia was randomly compared with standard treatment (normothermia). The major results have shown an important improvement in the neurological prognosis (40% improvement in the hypothermia group, p = 0.009) and a reduction in mortality (26% relative risk reduction, p = 0.02).
In the context of acute coronary heart disease, STEMI is an important cause of complex ventricular arrhythmias (VT and VF), which can be reversed, and, thus, provides candidates for therapeutic hypothermia.
One of the pillars of the treatment of ischemic heart disease is the inhibition of platelet aggregation9. However, in important hypothermia (< 30ºC), platelet function is altered, and that has been evidenced in animal models suggesting a reduction in platelet aggregation secondary to the decrease in platelet adhesion mediated by collagen and Von Willebrand factor, in addition to the reduction in the platelet surface and consequent prolongation in the bleeding time7. On the other hand, important hypothermia can generate a paradoxical prothrombotic state due to the activation of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor and the reduction in ADP degradation, which would be ideally treated with P2Y12 receptor inhibitors7. In mild to moderate hypothermia, platelet dysfunction is mild, with a possible reduction in platelet count but no repercussion in bleeding4, which does not require a change in the antiplatelet treatment of the disease.
Another important point is the safety and adequacy of performing catheterization and PCI in an individual undergoing hypothermia. Batista et al.8, comparing patients undergoing hypothermia and PCI with those undergoing only hypothermia, have reported no difference regarding adverse events (arrhythmias, coagulopathy, infections, hypotension, neurological sequelae or mortality)8. It is worth noting that mild to moderate hypothermia in the post-CRA setting is recommended by the American Heart Association guidelines for advanced cardiovascular life support (ACLS), and it is equally effective and safe when used concomitantly with PCI1.
The objective of hypothermia in acute myocardial infarction is to improve the neurological prognosis, and neither to limit the area of necrosis nor to reduce the incidence of cardiovascular outcomes, as it could be assumed by the prevention of ischemia-reperfusion mechanism-induced damage, present in myocardial infarction6.
Briefly, the use of mild to moderate hypothermia properly indicated (comatose patients after recovering from CRA, who initially had heart rhythms with indication for electrical cardioversion - pulseless VF/VT) in the context of acute coronary heart disease seems safe and effective, leading to the improvement in neurological outcomes and interfering significantly with neither antiplatelet therapies nor PCI. Those perspectives should be tested in further studies designed for that purpose, so that definitive conclusions on such a relevant subject can be drawn.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.