Pacientes com Insuficiência Cardíaca Crônica (ICC) podem ter menor força e resistência muscular inspiratória, o que pode contribuir para a intolerância ao exercício. O Treinamento Muscular Inspiratório (TMI) tem demonstrado efeitos benéficos nesses pacientes. Dessa forma, o objetivo desse estudo foi revisar sistematicamente os efeitos do TMI comparado a grupo controle (TMI placebo ou outra intervenção) em pacientes com ICC. A busca incluiu as bases MEDLINE, PEDro e Cochrane CENTRAL, além de referências de estudos publicados, de 1960 a 2011. Ensaios randomizados comparando TMI e grupo controle no tratamento de pacientes com ICC foram incluídos. O GRADE foi utilizado para determinar a qualidade da evidência para cada desfecho. Dos 119 artigos identificados, sete estudos foram incluídos. O TMI aumentou a distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos [69 m (IC95%: 7,21 a 130,79)] (evidência muito baixa) e a pressão inspiratória máxima [23,36 cmH20 (IC95%: 11,71 a 35,02)] comparado aos grupos controles (evidência baixa). Entretanto, o TMI promoveu uma melhora significativa no consumo máximo de oxigênio somente nos estudos que realizaram TMI por 12 semanas, comparado a nenhuma carga inspiratória em pacientes com fraqueza muscular inspiratória [3,02 ml/kg/min-1 (IC95%: 0,43 a 5,61)]. Assim, concluiu-se que o TMI melhora capacidade funcional e força muscular inspiratória, merecendo consideração como uma intervenção adicional em pacientes com ICC. Entretanto, estudos maiores e com maior qualidade são necessários para esclarecer o potencial benefício do TMI nessa população.
IDepartamento de Fisioterapia - Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre, RS
IILaboratório de Investigação Clinica - Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/Fundação Universitária de Cardiologia, Porto Alegre, RS
IIIServiço de Epidemiologia - Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/Fundação Universitária de Cardiologia, Porto Alegre, RS - Brasil
Pacientes com Insuficiência Cardíaca Crônica (ICC) podem ter menor força e resistência muscular inspiratória, o que pode contribuir para a intolerância ao exercício. O Treinamento Muscular Inspiratório (TMI) tem demonstrado efeitos benéficos nesses pacientes. Dessa forma, o objetivo desse estudo foi revisar sistematicamente os efeitos do TMI comparado a grupo controle (TMI placebo ou outra intervenção) em pacientes com ICC. A busca incluiu as bases MEDLINE, PEDro e Cochrane CENTRAL, além de referências de estudos publicados, de 1960 a 2011. Ensaios randomizados comparando TMI e grupo controle no tratamento de pacientes com ICC foram incluídos. O GRADE foi utilizado para determinar a qualidade da evidência para cada desfecho. Dos 119 artigos identificados, sete estudos foram incluídos. O TMI aumentou a distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos [69 m (IC95%: 7,21 a 130,79)] (evidência muito baixa) e a pressão inspiratória máxima [23,36 cmH20 (IC95%: 11,71 a 35,02)] comparado aos grupos controles (evidência baixa). Entretanto, o TMI promoveu uma melhora significativa no consumo máximo de oxigênio somente nos estudos que realizaram TMI por 12 semanas, comparado a nenhuma carga inspiratória em pacientes com fraqueza muscular inspiratória [3,02 ml/kg/min-1 (IC95%: 0,43 a 5,61)]. Assim, concluiu-se que o TMI melhora capacidade funcional e força muscular inspiratória, merecendo consideração como uma intervenção adicional em pacientes com ICC. Entretanto, estudos maiores e com maior qualidade são necessários para esclarecer o potencial benefício do TMI nessa população.
Existem várias razões para a redução profunda da capacidade aeróbia em pacientes com Insuficiência Cardíaca Crônica (ICC) e essas envolvem os sistemas cardiovascular, musculoesquelético,e respiratório. Pacientes com ICC podem apresentar anormalidades na função muscular respiratória, tais como resistência e força reduzidas, atrofia das fibras tipo I do diafragma1 e desoxigenação aumentada durante os exercícios2. Além disso, a atividade física da maioria dos pacientes com ICC é limitada por fadiga e dispneia, e tem sido sugerido que a fraqueza muscular respiratória e o descondicionamento físico podem estar envolvidos no maior esforço necessário para respirar durante a hiperpneia do exercício3,4 Além disso, essas alterações podem ter implicações importantes na capacidade de exercício, qualidade de vida, bem como no seu pobre prognóstico5,6.
Embora a grande maioria das pesquisas em ICC tem se concentrado em terapias elétricas ou farmacológicas7, programas que envolvem Treinamento Muscular Inspiratório (TMI) vem sendo cada vez mais difundidos como uma estratégia potencial para melhora dos resultados em pacientes com ICC6. O TMI pode reduzir sintomas como dispneia e fadiga muscular inspiratória, por meio dos efeitos nos sistemas cardiovascular e respiratório. Apesar disso, o TMI não é amplamente utilizado como modalidade não farmacológica do tratamento em pacientes com ICC e fraqueza muscular inspiratória, talvez porque haja poucos dados disponíveis sobre seu efeito na capacidade funcional6,8.
Ensaios clínicos randomizados (ECR) demonstraram os efeitos do TMI sobre a força muscular inspiratória e resistência, o que leva a melhora no consumo de oxigênio de pico, qualidade de vida e dispneia8-14. No entanto, os tamanhos de amostra de estudos, comparando esses benefícios àqueles obtidos com um grupo controle nesses pacientes, têm sido pequenos.
Uma revisão sistemática com metanálise de ECR pode fornecer estimativas mais confiáveis da eficácia do tratamento do que ensaios individuais, porque tem maior poder estatístico. Portanto, realizamos uma metanálise de ECR comparando o TMI com grupos controle (TMI placebo ou outra intervenção) em pacientes com ICC. Assim, o objetivo do estudo foi revisar os efeitos do TMI sobre a capacidade funcional avaliada pelo consumo máximo de oxigênio (VO2) e o teste de caminhada de 6 minutos (TC6) e pressão inspiratória máxima (PImáx), reunindo toda evidência disponível.
Foram incluídos os ECR avaliando o TMI no tratamento de pacientes com ICC com classe funcional I, II ou III da New York Heart Association (NYHA). Foram incluídos estudos que comparavam o TMI com grupo controle [TMI placebo (mesmo regime que o grupo TMI, exceto que o tratamento foi realizado com uma carga inspiratória menor ou sem carga inspiratória) ou qualquer outra intervenção] e que avaliaram os seguintes resultados: VO2 máximo, distância percorrida no TC6 e/ou PImáx. Os critérios de exclusão foram os seguintes: (1) inclusão de outros indivíduos além de pacientes com ICC; (2) falta de uma definição confiável do que foi considerado como ICC; (3) ausência de TMI com carga inspiratória; (4) acompanhamento inferior a seis semanas; (5) falta de descrição dos dados do grupo controle.
Procuramos, de forma independente e em duplicata, os seguintes bancos de dados eletrônicos (de 1960 a julho de 2011): MEDLINE (acessado pelo PubMed), Banco de Dados de Evidências em Fisioterapia (PEDro) e Registro Cochrane de Ensaios Controlados (Cochrane CENTRAL)15. Além disso, buscamos as referências de estudos publicados6,16. A pesquisa foi realizada em julho de 2011 e compreendeu os seguintes termos: "breathing exercices", "inspiratory muscle training", "respiratory muscle training", "heart failure", "congestive heart failure", "heart ventricles", "congestive cardiomyopathy", "ventricular dysfunction", combinados com uma combinação de alta sensibilidade de palavras usadas na busca de ensaios clínicos randomizados17. Não houve restrições quanto à língua ou estado da publicação. A estratégia completa de busca usada para o banco de dados MEDLINE é mostrada no
Títulos e resumos de todos os artigos identificados pela estratégia de busca foram avaliados independentemente por dois investigadores (G.S. e J.B.F.), em duplicata. Todos os resumos que não forneciam informações suficientes sobre os critérios de inclusão e exclusão foram selecionados para avaliação do texto completo. Na segunda fase, os mesmos revisores independentemente avaliaram os textos completos dos artigos e fizeram a seleção de acordo com os critérios de elegibilidade. As diferenças entre os revisores foram resolvidas por consenso.
Usando formulários padronizados, os mesmos dois revisores de forma independente conduziram a extração de dados com relação às características metodológicas dos estudos, intervenções e resultados; diferenças também foram resolvidas por consenso. O principal resultado extraído foi o VO2 máximo em mL/kg/min-1. Outros resultados de interesse foram a distância percorrida no TC6 em metros (m) e PImáx em cmH2O.
A avaliação da qualidade dos estudos incluiu geração da randomização adequada, ocultação da alocação, cegamento, cegamento dos avaliadores dos desfechos, análise de intenção de tratar e descrição de perdas e exclusões. Estudos sem uma descrição clara de uma randomização adequada foram considerados como não atendendo esse critério. A falta de descrição de como a lista de alocação foi ocultada (o que poderia incluir termos como "central", "web-based" ou "telephone randomization", ou uma declaração clara de que a lista de alocação foi ocultada) foi julgado como caracterizando ausência de ocultação de alocação. O uso da análise de intenção de tratar foi considerado como confirmação na avaliação do estudo de que o número de participantes randomizados e o número analisado eram idênticos, exceto para os pacientes perdidos no acompanhamento ou que retiraram o consentimento de participação no estudo. Estudos sem essa característica foram considerados como não atendendo esse critério. A avaliação da qualidade foi realizada de forma independente pelos mesmos dois revisores (G.S. e J.B.F.).
As estimativas do efeito foram obtidas comparando as médias do momento basal ao final do estudo para cada grupo; e foram expressas como a diferença média ponderada entre os grupos19. Os cálculos foram realizados utilizando um modelo de efeito randômico. O valor de p
Exploramos a heterogeneidade entre os estudos utilizando duas estratégias: 1) executamos novamente a metanálise retirando um artigo de cada vez para verificar se algum estudo individual explicava a heterogeneidade; 2) realizamos análises de sensibilidade para avaliar subgrupos de estudos com maior probabilidade de produzir estimativas válidas de intervenção, com base em informações clínicas pré-especificadas relevantes que tenham influencia nos efeitos do TMI sobre os resultados [duração da intervenção, intervenção realizada por grupo controle, carga inspiratória e se os estudos incluíam pacientes com fraqueza da musculatura inspiratória (PImáx < 70% do valor previsto)].
Apresentamos a qualidade geral das evidências usando a abordagem GRADE, conforme recomendado pelo
A estratégia de busca resultou em 119 resumos, dos quais 14 estudos foram considerados como potencialmente relevantes e retomados para análise detalhada. Sete desses estudos preencheram os critérios de elegibilidade e foram incluídos na revisão sistemática (n = 182). Contudo, apenas seis estudos, com um total de 150 pacientes com ICC, foram incluídos na metanálise.
A
Dos estudos incluídos na revisão sistemática, 71,4% apresentaram randomização adequada; 14,3% relataram ocultação da alocação; 14,3% tinham cegamento de pacientes e pesquisadores; 57,1% tinham cegamento dos avaliadores dos desfechos; 85,7% descreveram perdas no acompanhamento e exclusões, e nenhum dos estudos utilizou o princípio de intenção de tratar para análises estatísticas (
Três estudos8,10,11 avaliaram o VO2 máximo (n = 72). Observamos que o TMI proporcionou uma melhora não significativa do VO2 máximo comparado com grupos controles [1,98 ml/kg/min-1 (IC95%: -0,67 a 4,62, p = 0,09;
A heterogeneidade estatística pode ser explicada por Dall Ago e cols.8 que mostraram um aumento maior nesse resultado quando comparado com outros estudos. Removendo esse artigo da metanálise, há ausência de heterogeneidade (0,45 mL/kg/min-1; IC95%: -2,01 a 2,91),
Winkelmann e cols.24 observaram uma melhora no VO2 máximo, quando comparado antes e depois do tratamento TMI associado ao EA (15,1 ± 4,2 para 19,7 ± 4,1, p < 0,001) e no grupo EA (16,1 ± 4,6 para 19,2 a 4,2, p <0,001). Como fora observado, o incremento médio de 40% no VO2 máximo no grupo TMI mais EA foi significativamente maior do que o incremento médio de 21% observado no grupo EA.
Três estudos8,10,14 avaliaram a distância percorrida no TC6 (n = 82). Observamos que o TMI proporcionou uma melhora significativa na distância percorrida no TC6 comparado com os grupos controle [69 m (IC 95%: 7,21 a 130,79;
A heterogeneidade estatística também é explicada por Dall'Ago e cols.8 que mostraram um aumento maior nesse resultado quando comparado com outros estudos. Esse estudo apresentou diferentes características clínicas dos outros dois estudos10,14: 1) TMI realizado durante 12 semanas; 2) grupos controles receberam TMI-placebo sem carga inspiratória; e 3) incluiu apenas pacientes com fraqueza muscular inspiratória. Nas análises de sensibilidade, analisando apenas os outros dois estudos10,14 que realizaram TMI durante seis semanas, e que os grupos controles receberam TMI-placebo com carga inspiratória (10% e 15% da PImáx, respectivamente, observamos ausência de heterogeneidade (
No estudo de Winkelmann e cols.24, ambos os grupos apresentaram melhora semelhante na distância percorrida no TC6 (TMI mais EA = 420 ± 90 m antes e 500 ± 72 m depois; EA = 433 ± 108 m antes e 489 ± 81 m depois).
Todos os artigos8-12,14 incluídos nessa metanálise avaliaram a PImáx (n = 150). Houve uma melhora significativa na PImáx quando se comparou o TMI contra todos os grupos controle [23,36 cmH20 (IC 95%: 11,71 a 35,02;
A heterogeneidade estatística pode ser explicada por Dall'Ago e cols.8 e Weiner e cols.11. Esses estudos incluíram apenas pacientes com fraqueza muscular inspiratória e grupo controle que receberam TMI-placebo sem carga inspiratória. Retirando esses artigos há ausência de heterogeneidade (
Winkelmann e cols.24 mostraram que o TMI mais EA (57 ± 12 a 120 ± 12) e grupo EA (56 ± 13 a 95 ± 14) apresentaram melhora significativas na PImáx. Também, o incremento médio de 110% na PImáx nas 12 semanas no grupo TMI mais EA foi significativamente maior do que o incremento médio de 72% observado no grupo EA.
Nesta revisão sistemática, verificou-se que o TMI foi associado com melhora significativa na capacidade funcional e força muscular inspiratória em pacientes com ICC. No entanto, o TMI proporcionou uma melhora significativa no VO2 máximo apenas nos estudos que realizaram TMI por 12 semanas contra grupos sem carga inspiratório e em pacientes com fraqueza muscular inspiratória.
A melhora do VO2 máximo pelo TMI realizada durante 12 semanas pode ser atribuída ao atraso no desenvolvimento de fadiga diafragmática em pacientes com ICC, levando a uma redução na ativação de músculos respiratórios adicionais, aumentando a eficiência ventilatória, e/ou reduzindo o fluxo de sangue exigido pelos músculos respiratórios durante o exercício, reduzindo consequentemente a ativação simpática e melhorando a vasodilatação sistêmica, perfusão dos músculos periféricos, e aumentando a capacidade funcional25,26. Em um grupo de pacientes com ICC, Chiappa e cols.27 demonstraram que o TMI foi capaz de melhorar o fluxo sanguíneo dos músculos dos membros inferiores, tanto no exercício quanto no repouso, no contexto de fadiga muscular respiratória, sugerindo que o metaborreflexo muscular inspiratório tenha sido parcialmente atenuado28. Em nosso estudo, demonstramos que a duração da intervenção e a fraqueza muscular inspiratória são parcialmente responsáveis pelas mudanças positivas observadas nos pacientes.
Quanto a distância percorrida no TC6, observamos um incremento clinicamente significativo29 para os pacientes do grupo TMI. Além disso, observamos que o estudo que incluiu pacientes com fraqueza muscular inspiratória, que realizaram TMI durante 12 semanas, e que possuíam um grupo controle que recebeu TMI-placebo sem carga inspiratória8, apresentou maiores ganhos nessa variável. Isso pode ser devido ao maior grau de deficiência nos pacientes incluídos nesse estudo e à duração mais longa da intervenção, e a comparação do grupo TMI com um grupo controle que recebeu TMI-placebo sem carga inspiratória. Laoutaris e cols.13 demonstraram que existe uma correlação inversa entre mudança na dispneia e distância percorrida, provavelmente ligada à melhora na capacidade de exercício.
Nesta metanálise, encontramos um resultado diferente sobre a capacidade funcional. Observamos um aumento significativo na distância percorrida no TC6 o que não foi observado em relação ao VO2 máximo. Isso pode ser explicado pelo fato de que testes máximo e submáximo têm determinantes fisiológicos e potencial para melhora pós-intervenção diferentes. Assim, paradigmas diferentes de testes podem não responder igualmente a uma determinada intervenção30. Além disso, na análise do VO2 máximo houve um pequeno número de pacientes e, conforme a abordagem GRADE, a qualidade da evidência apresentada por esse resultado foi muito baixa, em razão das limitações na metodologia, imprecisão e inconsistência dos resultados. Acreditamos que novas pesquisas possam aumentar a confiança e alterar as estimativas de efeito.
Além disso, observamos que o TMI melhorou significativamente a PImáx em comparação com os grupos controle. Diversos estudos têm observado que a PImáx é reduzida em pacientes com ICC. Mancini e cols.31 foram os primeiros a demonstrar os efeitos benéficos do treinamento muscular respiratório seletivo na melhora da força muscular respiratória e capacidade aeróbica geral na ICC. A melhora na função muscular inspiratória pode ter alcançado descarga respiratória com a restauração do desequilíbrio entre a capacidade dos músculos inspiratórios para sustentar a atividade e as cargas inspiratórias. Há evidências de que a fraqueza muscular respiratória, observada em pacientes com ICC, é reversível. Além disso, essa variável se correlaciona significativamente com o VO2 máximo, o que sugere que a fraqueza muscular respiratória contribui para o déficit na capacidade de exercício na ICC28.
Outro aspecto a destacar é o que diz respeito à carga analisada nos artigos que variaram de 30% a 60% da Pimáx. Em um estudo não randomizado, Laoutaris e cols.32 compararam TMI de alta intensidade contra baixa intensidade, em pacientes com ICC. O regime de treinamento de alta intensidade contemplou esforços repetitivos a 60% da PImáx até a exaustão, enquanto o grupo de baixa intensidade treinou a 15% da PImáx com apenas seis esforços inspiratórios. Os pacientes de ambos os grupos treinaram três vezes por semana, durante 10 semanas. Enquanto houve um aumento estatisticamente significativo na PImáx em ambos os grupos após o treinamento, quando comparada com a condição basal, os ganhos foram maiores no grupo de alta intensidade de treinamento. Nessa análise sistemática, Weiner e cols.11 foi o único estudo que utilizou TMI de alta intensidade (15% a 60% da PImáx); porém, quando esse estudo foi omitido individualmente da metanálise para avaliar possíveis influências individuais nos resultados, a heterogeneidade e a diferença média ponderada permaneceram inalteradas.
O nosso estudo apresenta vários pontos fortes metodológicos, os quais são: 1 A questão de revisão focada; 2 A pesquisa bibliográfica abrangente e sistemática; e 3 A colaboração de uma equipe multidisciplinar de pesquisadores na área da saúde e metodologistas que utilizaram critérios de elegibilidade explícitos e reprodutíveis. Além disso, realizamos a metanálise para expressar quantitativamente os resultados obtidos e avaliação da qualidade da evidência para cada desfecho analisado.
Observamos que muitos desses ECR foram metodologicamente limitados por um grau de viés. Apenas um estudo descrevia claramente o cegamento (pacientes e terapeutas)14, e a confidencialidade da ocultação da alocação12, e quatro ensaios relataram que os avaliadores dos desfechos foram cegos8,11,14,24. Além disso, um estudo10 não descreveu as perdas e exclusões que ocorreram durante o treinamento. Portanto, as análises de sensibilidade foram prejudicadas pela qualidade metodológica apresentada pelos estudos incluídos e pelo pequeno número de estudos e participantes. Além do mais, os estudos incluídos não têm poder suficiente, pois mesmo realizando a metanálise, os intervalos de confiança de 95% continuaram sendo amplos, sugerindo que novos estudos deveriam ser realizados com um número maior de pacientes e maiores períodos de acompanhamento.
De acordo com a abordagem GRADE, todos os resultados apresentaram qualidade da evidência baixa ou muito baixa. Isso indica que qualquer estimativa de efeito é muito incerta e é muito provável que uma pesquisa adicional tenha um impacto mais importante sobre a nossa confiança para estimar o efeito, e é provável que altere a estimativa22, sugerindo que novos estudos deveriam ser realizados com um maior número de pacientes.
Decidimos realizar uma revisão sistemática com metanálise, uma vez que esse tipo de estudo pode fornecer estimativas mais confiáveis da eficácia do tratamento do que ensaios individuais, porque possui maior poder estatístico. Em razão da heterogeneidade estatística encontrada na metanálise, realizamos uma exploração detalhada das possíveis fontes de heterogeneidade entre os estudos, incluindo uma descrição detalhada da análise de sensibilidade e análise de subgrupos. Os passos utilizados para analisar as heterogeneidades moderada e alta dos estudos foram: 1) executar as metanálises retirando um artigo de cada vez para verificar se algum estudo individual explicava a heterogeneidade; 2) realizamos análises de sensibilidade, com base em informações clínicas pré-especificadas relevantes que tenham influência nos efeitos do TMI sobre os resultados [duração da intervenção, intervenção realizada pelo grupo controle, carga inspiratória e se os estudos incluíam pacientes com fraqueza da musculatura inspiratória (PImáx < 70% do valor previsto)]. Usando essas análises, observamos que o TMI para pacientes com fraqueza dos músculos inspiratórios, e submetidos a TMI durante 12 semanas, aumenta os ganhos em todos os resultados avaliados. Ainda, a carga inspiratória não parece influenciar nos resultados observados.
Esta revisão sistemática com metanálise sugere que o tratamento com treinamento muscular inspiratório melhora a capacidade funcional e força muscular inspiratória, merecendo assim consideração como intervenção adicional em pacientes com ICC. No entanto, a qualidade metodológica dos artigos incluídos e os pequenos tamanhos de amostra sugerem que são necessários novos ECR sobre esse assunto. Os estudos devem ser planejados com maior rigor metodológico, um número maior de pacientes e períodos de intervenção mais longos.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi parcialmente financiado por Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e pela Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes).
Este artigo é parte de tese de doutorado de Graciele Sbruzzi pelo Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde: Cardiologia do Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul / Fundação Universitária de Cardiologia e Programa de Pós Graduação em Ciência da Reabilitação da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.
Rodrigo Della Méa Plentz Rua Sarmento Leite, 245 CEP 90050-170, Porto Alegre, RS - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 21/07/11; revisado em 02/09/2011, aceito em 07/03/12.
Apêndice - Clique para ampliar
Patients with chronic heart failure (CHF) may have lower inspiratory muscle strength and endurance, which may contribute to exercise intolerance. Inspiratory muscle training (IMT) can have beneficial effects on these patients. Thus, the aim of this study was to systematically review the effects of IMT compared to control groups (placebo-IMT or another intervention) in patients with CHF. A search of databases (MEDLINE, Cochrane CENTRAL and PEDro) and references of published studies, from 1960 to 2011, was conducted. Randomized trials comparing IMT to control groups in the treatment of patients with CHF were included. The GRADE approach was used to determine the quality of evidence for each outcome. Of 119 articles identified, 7 studies were included. IMT increased the distance walked in the six-minute walk test [69 m (95% CI: 7.21 to 130.79)] (very low evidence) and maximal static inspiratory pressure [23.36 cmH20 (95% CI: 11.71 to 35.02)] (low evidence) compared to control groups. However, IMT provides a significant improvement in peak oxygen consumption only in the studies that performed IMT for 12 weeks against no inspiratory load in patients with inspiratory muscle weakness [3.02 ml/kg/min-1 (95% CI: 0.43 to 5.61)]. IMT improves functional capacity and inspiratory muscle strength thereby deserving consideration as an additional intervention in patients with CHF. Larger and better-designed studies, however, are needed to clarify the potential benefit of IMT in this patient population.
IPhysical Therapy Department - Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre, RS
IILaboratory of Clinical Investigation - Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/Fundação Universitária de Cardiologia, Porto Alegre, RS
IIIService of Epidemiology - Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/ Fundação Universitária de Cardiologia, Porto Alegre, RS - Brazil
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Patients with chronic heart failure (CHF) may have lower inspiratory muscle strength and endurance, which may contribute to exercise intolerance. Inspiratory muscle training (IMT) can have beneficial effects on these patients. Thus, the aim of this study was to systematically review the effects of IMT compared to control groups (placebo-IMT or another intervention) in patients with CHF. A search of databases (MEDLINE, Cochrane CENTRAL and PEDro) and references of published studies, from 1960 to 2011, was conducted. Randomized trials comparing IMT to control groups in the treatment of patients with CHF were included. The GRADE approach was used to determine the quality of evidence for each outcome. Of 119 articles identified, 7 studies were included. IMT increased the distance walked in the six-minute walk test [69 m (95% CI: 7.21 to 130.79)] (very low evidence) and maximal static inspiratory pressure [23.36 cmH20 (95% CI: 11.71 to 35.02)] (low evidence) compared to control groups. However, IMT provides a significant improvement in peak oxygen consumption only in the studies that performed IMT for 12 weeks against no inspiratory load in patients with inspiratory muscle weakness [3.02 ml/kg/min-1 (95% CI: 0.43 to 5.61)]. IMT improves functional capacity and inspiratory muscle strength thereby deserving consideration as an additional intervention in patients with CHF. Larger and better-designed studies, however, are needed to clarify the potential benefit of IMT in this patient population.
There are multiple reasons for the profound reduction of aerobic capacity in patients with chronic heart failure (CHF) and they involve the cardiovascular, skeletal muscle and respiratory systems. Patients with CHF may present abnormalities in respiratory muscle function, such as reduced endurance and strength, diaphragm fiber I atrophy1 and increased deoxygenation during exercises2. Moreover, the physical activity of most patients with CHF is limited by fatigue and dyspnea, and it has been suggested that respiratory muscle weakness and deconditioning may be involved in the increased effort required to breathe during exercise hyperpnea3,4. In addition, these abnormalities may have important implications for exercise capacity, quality of life as well as in their poor prognosis5,6.
Although the vast majority of research into CHF has focused on pharmacological or electrical therapies7, programs involving inspiratory muscle training (IMT) are increasingly propagated as a potential strategy for further improving outcomes in CHF patients6. IMT can reduce symptoms such as dyspnea and inspiratory muscle fatigue, through effects on the respiratory and cardiovascular systems. Despite this, IMT is not widely used as a non-pharmacological treatment in patients with CHF and inspiratory muscle weakness, perhaps because few data are available regarding its effect on functional capacity6,8.
Randomized controlled trials (RCTs) have focused on the effects of IMT on inspiratory muscle strength and endurance, which leads to improvement in peak oxygen consumption, quality of life and dyspnea8-14. However, the sample sizes of studies comparing these benefits to those obtained with a control group in these patients have been small.
Systematic review with meta-analysis of RCTs can provide more reliable estimates of treatment effectiveness than individual trials because they have greater statistical power. Therefore, we report a meta-analysis of RCTs comparing IMT to control groups (placebo-IMT or another intervention) in patients with CHF. Accordingly, the aim of the study was to estimate the effects of IMT on functional capacity evaluated by peak oxygen consumption (peak VO2) and the 6-minute walk test (6-MWT) and maximal static inspiratory pressure (PImax) by gathering all available evidence.
We included RCTs assessing IMT in the treatment of CHF patients with New York Heart Association (NYHA) functional class I, II or III. We included studies that compared IMT to control groups [placebo-IMT (the same regimen as the IMT group, except that the treatment was performed with a lower inspiratory load or with no inspiratory load) or any other intervention] and that evaluated the following outcomes: peak VO2, distance walked in the 6-MWT and/or PImax. Exclusion criteria were the following: (1) inclusion of subjects other than CHF patients; (2) lack of a reliable definition of what was considered CHF; (3) absence of IMT with inspiratory load; (4) follow-up shorter than 6 weeks; (5) lack of control group data description.
We independently searched, in duplicate, the following electronic databases (from 1960 to July 2011): MEDLINE (accessed by PubMed), Physiotherapy Evidence Database (PEDro) and the Cochrane Central Register of Controlled Trials (Cochrane CENTRAL)15. In addition, we searched the bibliographies of published studies6,16. The search was performed in July 2011 and comprised the following terms: "breathing exercises", "inspiratory muscle training", "respiratory muscle training", "heart failure", "congestive heart failure", "heart ventricles", "congestive cardiomyopathy", "ventricular dysfunction" combined with a high sensitivity combination of words used in the search for randomized clinical trials17. There were no language or publication status restrictions. The complete search strategy used for the MEDLINE database is shown in
Titles and abstracts of all articles identified by the search strategy were independently evaluated by two investigators (G.S. and J.B.F.), in duplicate. All abstracts that did not provide sufficient information regarding the inclusion and exclusion criteria were selected for full-text evaluation. In the second phase, the same reviewers independently evaluated the full-text articles and made their selection in accordance with the eligibility criteria. Disagreements between reviewers were solved by consensus.
Using standardized forms, the same two reviewers independently conducted data extraction with regard to the methodological characteristics of the studies, interventions and outcomes; disagreements were also solved by consensus. The main outcome extracted was peak VO2 in ml/kg/min-1. Other outcomes of interest were distance walked in the 6-MWT in meters (m) and PImax in cmH2O.
Study quality assessment included adequate sequence generation, allocation concealment, blinding, blinding of outcome assessors, use of intention-to-treat analysis and description of losses and exclusions. Studies without a clear description of an adequate sequence generation were considered not to have fulfilled these criteria. A lack of description of how the allocation list was concealed (which could include terms like "central", "web-based" or "telephone randomization", or a clear statement that the allocation list was concealed) was judged to characterize absence of allocation concealment. Use of intention-to-treat analysis was considered as confirmation on study assessment that the number of participants randomized and the number analyzed were identical, except for patients lost to follow-up or who withdrew consent for study participation. Studies without this characteristic were considered not to have fulfilled this criterion. Quality assessment was independently performed by the same two reviewers (G.S. and J.B.F.).
Pooled-effect estimates were obtained by comparing the least square mean percentage change from baseline to study end for each group, and were expressed as the weighted mean difference between groups19. Calculations were performed using a random effects method. p value
We explored heterogeneity between studies using two strategies: 1) we re-ran the meta-analyses removing one paper at a time to check whether some individual study explained heterogeneity; 2) we performed sensitivity analyses to evaluate subgroups of studies most likely to yield valid estimates of intervention based on pre-specified relevant clinical information which influences IMT effects on outcomes [duration of the intervention, intervention performed by control group, inspiratory load and if the studies included patients with weakness of inspiratory muscles (PImax < 70% of predicted)].
We presented the overall quality of the evidence using the GRADE approach as recommended by the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions19. For each specific outcome, the quality of the evidence was based on 5 factors: (1) limitations of the study design; (2) consistency of results; (3) directness; (4) precision and (5) potential for publication bias. The quality was reduced by one level for each of the factors not met. The GRADE approach resulted in 4 levels of quality of evidence: high, moderate, low and very low22. GRADE profiler software (version 3.6) was used23.
The search strategy yielded 119 abstracts, from which 14 studies were considered as potentially relevant and retrieved for detailed analysis. Seven of these studies met the eligibility criteria and were included in the systematic review (n = 182). However, only six studies, with 150 patients with CHF, were included in the meta-analysis.
Of the included studies in the systematic review, 71.4% presented an adequate sequence generation, 14.3% reported allocation concealment, 14.3% had blinded patients and investigators, 57.1% had blinded assessment of outcomes, 85.7% described losses to follow-up and exclusions, and none of the studies used the intention-to-treat principle for statistical analyses (
Three studies8,10,11 assessed peak VO2 (n = 72). We observed that IMT provides a non-significant improvement in peak VO2 compared to control groups [1.98 ml/kg/min-1 (95% CI: -0.67 to 4.62, p = 0.09;
Winkelmann et al.24 observed an improvement in peak VO2 comparing before and after treatment measurements in the IMT plus AE group (15.1 ± 4.2 to 19.7 ± 4.1, p < 0.001) and in the AE group (16.1 ± 4.6 to 19.2 to 4.2, p < 0.001). As noted, 40% mean increment in peak VO2 in the IMT plus AE group was significantly larger than the 21% mean increment observed in the AE group.
Three studies8,10,14 assessed distance walked in the 6-MWT (n = 82). We observed that IMT provides a significant improvement in distance walked in the 6-MWT compared to control groups [69 m (95% CI: 7.21 to 130.79;
Statistical heterogeneity is also explained by Dall'Ago et al.8, who showed a higher improvement in this outcome compared to other studies. This study presented different clinical characteristics from the other two studies10,14: 1) IMT performed for 12 weeks, 2) control groups received placebo-IMT with no inspiratory load, and 3) included only patients with weakness of inspiratory muscles. In sensitivity analyses, analyzing only the other two studies10,14 that performed IMT for 6 weeks, the control groups received placebo-IMT with inspiratory load (10% and 15% of PImax, respectively). We observed an absence of heterogeneity (
In the study by Winkelmann et al.24 both groups presented similar improvement in the distance walked in the 6-MWT (IMT plus AE = 420 ± 90 m before and 500 ± 72 m after; AE = 433 ± 108 m before and 489 ± 81 m after).
All articles8-12,14 included in this meta-analysis evaluated PImax (n = 150). There was a significant improvement in PImax when comparing IMT versus all control groups [23.36 cmH20 (95% CI: 11.71 to 35.02;
Statistical heterogeneity can be explained by Dall'Ago et al.8 and Weiner et al.11 These studies included only patients with inspiratory muscle weakness and control groups that received placebo-IMT with no inspiratory load. Removing these articles there is an absence of heterogeneity (
Winkelmann et al.24 show that the IMT plus AE (57 ± 12 to 120 ± 12) and AE group (56 ± 13 to 95 ± 14) presented significant improvements in PImax. Likewise, the 110% mean increment in PImax at 12 weeks in the IMT plus AE group was significantly larger than the 72% mean increment observed in the AE group.
In this systematic review, we found that IMT was associated with significant improvement in functional capacity and inspiratory muscle strength in patients with CHF. However, IMT provides a significant improvement in peak VO2 only in the studies that performed IMT for 12 weeks against no inspiratory load in patients with inspiratory muscle weakness.
The improvement of peak VO2 by IMT performed for 12 weeks can be attributed to delay in the development of diaphragmatic fatigue in patients with CHF, leading to a reduction in the recruitment of accessory respiratory muscles, increasing ventilatory efficiency, and/or reducing the blood flow required by the respiratory muscles during exercise, consequently reducing sympathetic activation and improving systemic vasodilation, perfusion of the peripheral muscles, and increasing functional capacity25,26. In a group of CHF patients, Chiappa et al.27 demonstrated that IMT was able to improve blood flow to both resting and exercising limb muscles in the setting of respiratory muscle fatigue, suggesting that the inspiratory muscle metaboreflex had been partially attenuated28. In our study, we demonstrated that duration of intervention and inspiratory muscle weakness are partly responsible for the positive changes observed in patients.
As to distance walked in the 6-MWT, we observed a clinically significant increase29 for patients in the IMT group. Furthermore, we observed that the study that included patients with inspiratory muscle weakness, who performed IMT for 12 weeks, and had a control group that received placebo-IMT with no inspiratory load8 showed greater gains in this variable. This may be due to the greater degree of impairment in the patients included in this trial and the longer duration of the intervention and it compares the IMT group to the control group that received placebo-IMT with no inspiratory load. Laoutaris et al.13 demonstrated that there is an inverse correlation between change in dyspnea and walking distance, probably linked to improved exercise capacity.
In this meta-analysis, we found a different result concerning functional capacity. We observed a significant increase in distance walked in the 6-MWT which was not observed in relation to peak VO2. This can be explained by the fact that maximal and submaximal tests have physiological determinants and potential for improvement different post-intervention. Thus, different test paradigms may not respond equally to a given intervention30. Furthermore, in the analysis of peak VO2, there was a small number of patients and, according to GRAD E, the quality of evidence presented by this outcome was very low, due to the limitations in design, imprecision and inconsistency of the results. We believe that further research may increase confidence and change the estimates of effect.
In addition, we observed that IMT significantly improved PImax compared to control groups. Several studies have observed that PImax is reduced in patients with CHF. Mancini et al.31 were the first to demonstrate the beneficial effects of selective respiratory muscle training in improving respiratory muscle strength and overall aerobic capacity in CHF. The improvement in inspiratory muscle function may have achieved respiratory unloading with restoration of the imbalance between the ability of the inspiratory muscles to sustain activity and inspiratory loads. There is evidence that respiratory muscle weakness observed in CHF patients is reversible. Furthermore, this variable correlates significantly with peak VO2, suggesting that respiratory muscle weakness contributes to impaired exercise capacity in CHF28.
Another aspect to note is with regard to load analyzed in articles that ranged from 30% to 60% PImax. In a non-randomized trial, Laoutaris et al.32 compared high intensity versus low intensity IMT in patients with CHF. The high-intensity training regimen involved repetitive efforts at 60% PImax until exhaustion, whereas the low intensity group trained at 15% of PImax with only six inspiratory efforts. Patients in both groups trained three times a week for 10 weeks. While there was a statistically significant increase in PImax in both groups after training compared with baseline, the gains were greater in the high-intensity training group. However, in this systematic review, Weiner et al.11 was the only RCT that used high-intensity IMT (15% to 60% PImax) and when this study was omitted individually from the meta-analyses to assess possible individual influences on results, heterogeneity and weighted mean difference were unchanged.
Our study has several methodological strengths, which are: 1. The focused review questions, 2. A comprehensive and systematic literature search and 3. The collaboration of a multidisciplinary team of health researchers and methodologists that used explicit and reproducible eligibility criteria. Furthermore, we employed meta-analysis to quantitatively express the results obtained and evaluated the quality of evidence for each outcome analyzed.
We found that many of these RCTs were methodologically limited by a degree of attrition bias. Only one study clearly described the blinding (patients and therapists)14, and the confidentiality of the allocation concealment12, and four trials reported that the outcome evaluation was blind8,11,14,24. Moreover, one study10 also failed to describe the losses and exclusions that occurred during the treatment period. Therefore, sensitivity analyses were impaired by the methodological quality presented by the included studies and by the small number of studies and participants. Furthermore, the included studies do not have sufficient power, since even performing meta-analysis, the 95% confidence intervals remained wide, suggesting that further studies should be performed with a larger number of patients and longer follow-up periods.
According to the GRADE approach, all outcomes presented low or very low quality of evidence. This indicates that any estimate of effect is very uncertain and further research is very likely to have a major impact on our confidence to estimate effect and is likely to change the estimate22, suggesting that new studies should be carried out with a larger number of patients.
We decided to perform a systematic review with meta-analysis since this type of study can provide more reliable estimates of treatment effectiveness than individual trials because they have greater statistical power. Because of statistical heterogeneity found in the meta-analysis, we performed a detailed exploration of possible sources of heterogeneity between studies, including a detailed description of sensitivity analysis and subgroups analysis. The steps used to deal with the moderate and high heterogeneity of the studies were: 1) to perform the meta-analyses removing each paper at a time to check whether some individual study explained heterogeneity; 2) performed sensitivity analyses based on pre-specified relevant clinical information which influences IMT effects on outcomes [duration of the intervention, intervention performed by control group and if the studies included patients with weakness of inspiratory muscles (PImax < 70% of predicted)]. Using these analyses, we observe that IMT for patients with weakness of the inspiratory muscles and undergoing IMT for 12 weeks increases the gains in all outcomes evaluated. Thus, the inspiratory load does not seem to influence the results observed.
This systematic review with meta-analysis suggests that treatment with inspiratory muscle training improves functional capacity and inspiratory muscle strength thereby deserving consideration as an additional intervention in patients with CHF. However, the methodological quality of the articles included and the small sample sizes suggest that new RCTs are needed on this subject. Studies must be planned with greater methodological strictness, a larger number of patients and longer periods of intervention.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was partially funded by Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) and Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).
This study is part of the thesis of doctoral submitted by Graciele Sbruzz, from Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde: Cardiologia do Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul / Fundação Universitária de Cardiologia e Programa de Ciências da Reabilitação da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.