FUNDAMENTO: Pacientes com doença renal crônica (DRC) em hemodiálise possuem altas taxas de morbidade e mortalidade cardiovascular. Apesar de alterações ecocardiográficas estruturais e funcionais em pacientes submetidos à hemodiálise terem sido objeto de diversos estudos de análise de sobrevida, o valor prognóstico destas alterações ainda não está bem estabelecido na literatura. OBJETIVO: Determinar o valor prognóstico de parâmetros ecocardiográficos em pacientes com DRC em hemodiálise. MÉTODOS: Sessenta pacientes consecutivos com DRC em tratamento hemodialítico foram avaliados clinicamente e submetidos ao ecodopplercardiograma, sendo acompanhados durante 19 ± 6 meses. Os desfechos avaliados foram eventos cardiovasculares fatais e não fatais e mortalidade geral. O valor preditivo das variáveis ecocardiográficas foi avaliado pelo modelo de regressão de Cox, as curvas de sobrevida foram construídas pelo método de Kaplan-Meier e o teste log rank foi utilizado para compará-las. RESULTADOS: As taxas de sobrevida livre de eventos cardiovasculares, de mortalidade cardiovascular e de mortalidade global em dois anos foram de 79,4%, 88,5% e 83%, respectivamente. Diabetes, diagnóstico prévio de doença cardiovascular (DCV), fração de ejeção, fração de encurtamento, diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo e relação E/e' foram preditores de desfecho cardiovascular na análise univariada. Na análise multivariada, história prévia de DCV (HR = 6,17; IC 95% 1,7 - 22,2; p = 0,005) e disfunção diastólica moderada a grave (HR = 3,76; IC 95% 1,05 - 13,4; p = 0,042) foram fatores de risco independentes para eventos cardiovasculares. CONCLUSÃO: Disfunção diastólica de moderada a grave é um preditor independente de eventos cardiovasculares em pacientes em hemodiálise.
IUniversidade Federal do Maranhão, São Luís, MA - Brasil
IICentro de Nefrologia do Maranhão, São Luís, MA - Brasil
As taxas de mortalidade anual em pacientes com doença renal crônica (DRC) em tratamento dialítico são elevadas. De acordo com o censo de diálise dos Estados Unidos1, a sobrevida de pacientes em hemodiálise no país foi de 77,4% em um ano e de 34,2% em cinco anos, no período de 1999 a 2003. No Brasil, em 2009, a taxa anual de mortalidade bruta foi de 17,1%2.
As doenças cardiovasculares (DCV) correspondem a cerca de metade dos óbitos ocorridos em pacientes submetidos à hemodiálise. Além disso, esses pacientes são frequentemente submetidos a internações hospitalares e as DCVs são responsáveis por aproximadamente um terço dessas internações3.
Alterações estruturais e funcionais detectadas através da ecocardiografia, como hipertrofia e disfunção sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo (VE), são bastante prevalentes na população em hemodiálise. O diagnóstico ecodopplercardiográfico dessas anormalidades tem sido um importante passo para a caracterização de indivíduos com maior risco cardiovascular4,5.
Diversos estudos têm buscado determinar o valor prognóstico de alterações, como hipertrofia e disfunção sistólica em pacientes submetidos à hemodiálise6-8. Porém, estudos avaliando o valor preditivo da disfunção diastólica nessa população são escassos. Desse modo, o objetivo deste estudo foi determinar o valor prognóstico de parâmetros ecocardiográficos em pacientes com DRC em tratamento hemodialítico.
Trata-se de um estudo observacional, analítico, de coorte e prospectivo, conduzido no Serviço de Diálise do Centro de Nefrologia do Maranhão (CENEFRON). Foram avaliados consecutivamente 60 pacientes portadores de DRC submetidos à hemodiálise nesse serviço. As sessões de hemodiálise de todos os pacientes eram realizadas três vezes por semana, com duração de quatro horas, em máquinas volumétricas (Baxter Tina
Os critérios de inclusão foram idade igual ou superior a 18 anos e tratamento hemodialítico há pelo menos três meses. Foram considerados critérios de exclusão: história recente (inferior a seis meses) de infarto agudo do miocárdio (IAM), revascularização miocárdica cirúrgica ou percutânea, angina instável ou acidente vascular encefálico (AVE); insuficiência cardíaca congestiva (ICC) descompensada; doença valvular importante; hipertensão pulmonar; pressão arterial > 160/110 mmHg; fibrilação atrial não controlada ou arritmia cardíaca ventricular complexa (taquicardia ventricular não sustentada; extrassístoles polimórficas, frequentes, em salvas e aos pares); níveis glicêmicos não controlados; neoplasias malignas; infecção ativa; regime irregular de diálise; impossibilidade de se obter o consentimento informado do paciente e janela ecocardiográfica inadequada.
Os pacientes foram avaliados clinicamente e submetidos à realização de um ecodopplercardiograma durante o período de fevereiro a setembro de 2009, com um intervalo inferior a 30 dias entre os dois procedimentos. Em seguida, foram acompanhados regularmente até maio de 2011 ou até a ocorrência de desfecho.
O projeto foi aprovado pela Comissão de Pesquisa do CENEFRON e pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal do Maranhão. Foi obtida a assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) de todos os pacientes incluídos no estudo.
Os ecocardiogramas transtorácicos foram realizados em aparelhos ecocardiógrafos do modelo
A avaliação da geometria do VE foi obtida pela imagem bidimensional, sendo obtidas as seguintes variáveis: espessura diastólica final do septo (EDS), espessura diastólica final da parede posterior (EDP), diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (DDVE) e diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo (DSVE).
A massa do ventrículo esquerdo (MVE) foi calculada através da fórmula proposta por Devereux e cols.13 e, então, indexada à área da superfície corporal (ASC), para obtenção do índice de massa do ventrículo esquerdo (IMVE = MVE/ASC). A espessura relativa da parede (ERP) foi obtida pela fórmula EDP + EDS/DDVE. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FE) foi calculada pelo método descrito por Teichholz e cols.14 e a fração de encurtamento sistólico do ventrículo esquerdo, pela fórmula (DDVE - DSVE) / DDVE. O volume do átrio esquerdo (VAE) foi determinado a partir da planimetria bidimensional, utilizando a técnica de Simpson biplanar15 e, então, indexado à ASC para obtenção do índice de volume do átrio esquerdo (IVAE = VAE/ASC).
O fluxo mitral foi avaliado em projeção apical de quatro câmaras pelo Doppler pulsátil. A amostra foi posicionada entre as extremidades distais dos folhetos da válvula mitral e, então, foram obtidas as seguintes variáveis: velocidades diastólicas precoce (E) e tardia (A) transmitral, relação E/A e intervalo de tempo de desaceleração da onda E (TDE). O Doppler tecidual foi realizado no corte apical de quatro câmaras para obtenção das velocidades do anel mitral. A amostra foi colocada na junção da parede lateral do VE com o anel mitral16, sendo, então, determinadas as velocidades diastólicas precoce (e') e tardia (a') do anel mitral, além das relações e'/a' e E/e'.
Hipertrofia de ventrículo esquerdo (HVE) foi diagnosticada quando o IMVE foi > 115 g/m2 para homens e > 95 g/m2 para mulheres. A geometria do VE foi classificada de acordo com os valores da ERP e do IMVE como: hipertrofia concêntrica (presença de HVE e ERP > 0,42), hipertrofia excêntrica (presença de HVE e ERP
Disfunção sistólica foi admitida quando a FE foi menor que 55%15. A função diastólica do VE foi classificada em quatro padrões: normal, alteração do relaxamento (disfunção diastólica leve), pseudonormal (disfunção diastólica moderada) e restritivo (disfunção diastólica grave). Considerou-se alteração do relaxamento quando E/A < 1; padrão restritivo quando E/A > 2 e padrão pseudonormal quando E/A foi maior que 1 e menor que 2 em associação a E/e' > 1017.
Dados demográficos e clínicos, incluindo idade, sexo, história de tabagismo, comorbidades e tempo de diálise, foram obtidos a partir de rigorosa análise de prontuário, além de entrevista com o paciente e com o médico responsável, quando necessário. Evento cardiovascular prévio foi definido como história pregressa de angina típica ou IAM, AVE isquêmico ou hemorrágico e ICC com classe funcional > II.
Antes da realização de cada ecodopplercardiograma, efetuaram-se a aferição da pressão arterial e a obtenção de medidas e razões antropométricas (peso, altura, ASC, índice de massa corpórea), mensuradas conforme técnicas padronizadas e utilizando-se materiais adequados. O índice de massa corpórea (IMC) foi calculado pela divisão do peso (kg) pelo quadrado da altura (m), considerando-se desnutrição quando < 18,5 kg/m2. A ASC foi obtida pela fórmula de Dubois e Dubois18.
Todas as dosagens bioquímicas foram realizadas em um único laboratório, localizado no CENEFRON, e esses dados foram coletados a partir da análise dos prontuários dos pacientes.
O desfecho primário, ou desfecho cardiovascular, abrangeu ocorrência de eventos cardiovasculares fatais e não fatais. Os eventos cardiovasculares foram definidos por angina com estenose coronariana > 50% à cineangiocoronariografia, IAM não fatal, procedimento de revascularização miocárdica, AVE isquêmico ou hemorrágico não fatal, ICC requerendo internação hospitalar e morte de causa cardiovascular (incluindo morte súbita, IAM e AVE). O desfecho secundário incluiu mortalidade geral.
Os desfechos foram obtidos a partir de revisão mensal de documentação médica, incluindo registros em prontuários e atestados de óbito, além de contato com o médico e com familiares do paciente. Pacientes que realizaram transplante renal ou que mudaram de modalidade de diálise foram censurados no estudo.
As análises estatísticas foram realizadas no programa
A população estudada foi composta por 31 (51,7%) homens e 29 (49,3%) mulheres, com média de idade de 49,2 ± 13,7 anos, variando de 22 a 76 anos. As características demográficas, clínicas, bioquímicas e ecodopplercardiográficas da população estão listadas na
A causa da DRC foi atribuída à nefroesclerose hipertensiva em 30% dos casos, à glomerulonefrite crônica em 30%, à nefropatia diabética em 16,7%, à doença renal policística em 5%, à pielonefrite crônica em 1,7% e a outras afecções em 16,7% dos casos.
Dentre os indivíduos incluídos no estudo, 25% apresentavam diagnóstico prévio de DCV: três pacientes com diagnóstico de ICC, seis com história de angina típica ou IAM e seis com história de AVE.
As principais alterações ecodopplercardiográficas diagnosticadas foram: aumento do AE (49,2%), dilatação do VE (20%), HVE (85%), disfunção sistólica (26,7%) e disfunção diastólica (83,6%).
De acordo com o grau de disfunção diastólica, 16,4% dos pacientes apresentaram fluxo restritivo; 20%, padrão pseudonormal e 47,3%, alteração do relaxamento. Em relação à geometria do VE, 68,3% dos pacientes apresentaram hipertrofia concêntrica; 16,7%, hipertrofia excêntrica; 8,3%, remodelamento concêntrico e 6,7%, geometria normal.
O seguimento médio foi de 19,6 ± 6 meses e, durante este período, ocorreram nove óbitos e cinco eventos cardiovasculares não fatais. As DCV foram responsáveis por 66,7% dos óbitos ocorridos (três por IAM e três por AVE), enquanto os outros três óbitos foram atribuídos a outras causas (um por choque hipovolêmico e dois por choque séptico). Os eventos cardiovasculares não fatais ocorridos foram: um episódio de AVE, duas internações hospitalares por ICC descompensada e dois episódios de angina com estenose coronariana superior a 50% à cineangiocoronariografia.
As taxas de sobrevida livre de eventos em um e dois anos, respectivamente, foram de 91,5% e de 79,4% para eventos cardiovasculares, de 96,5% e de 88,5% para mortalidade cardiovascular e de 96,5% e de 83% para mortalidade geral. As
A
O modelo univariado de Cox para eventos cardiovasculares está apresentado na
A
A taxa de sobrevida livre de eventos cardiovasculares no período de seguimento foi de 87,2% e de 55% nos grupos sem e com história de DCV prévia, respectivamente (p = 0,007). Enquanto a taxa de sobrevida livre de desfechos cardiovasculares foi de 66,4% no grupo com disfunção diastólica de moderada a grave, no grupo com alteração do relaxamento ou função diastólica normal foi de 87,3% (p = 0,075). A
Este estudo demonstrou taxas de sobrevida livre de mortalidade global de 96,5% em um ano e de 83% em dois anos. Essas taxas são comparáveis às encontradas por Silva e cols.19, que verificaram sobrevida de 91% e de 84% em um e dois anos, respectivamente, em estudo realizado no Brasil. Dados obtidos de censos de diálise mostram taxas de sobrevida de 88,6% em um ano e de 79,1% em dois anos na Europa20 e de 77,4% em um ano e de 63% em dois anos nos Estados Unidos1. As características dos pacientes incluídos nesta pesquisa poderiam explicar as diferenças encontradas. Foram estudados pacientes com médias de pressão arterial mais controladas, fato incomum nessa população. Além disso, a média da FE estava preservada nos indivíduos estudados, caracterizando uma população de pacientes mais estáveis do ponto de vista da função sistólica do VE.
As DCV foram responsáveis por 66,7% do total de óbitos ocorridos no período de seguimento. A proporção encontrada assemelha-se às relatadas em estudos que avaliaram mortalidade cardiovascular e global em pacientes em tratamento hemodialítico6,21. Porém estudos multicêntricos, tais como o HEMO e o AURORA, revelaram taxas inferiores a 50% de mortalidade por doenças cardíacas na população em diálise22,23. Esses resultados confirmam que as DCV permanecem como a mais importante causa de morbidade e mortalidade nos pacientes em hemodiálise. Pacientes em hemodiálise têm 10 a 20 vezes mais risco de mortalidade cardiovascular quando comparados com a população geral24 e isso se deve ao fato de serem indivíduos expostos tanto a fatores tradicionais quanto a fatores não tradicionais para complicações cardiovasculares25.
A análise univariada sugeriu que fatores de risco tradicionais como diabetes e história prévia de DCV estão relacionados com um risco mais elevado de eventos cardiovasculares. Por outro lado, idade, tabagismo e hipercolesterolemia não se mostraram como fatores de risco para a ocorrência de desfecho cardiovascular. Apesar de estudos mostrarem uma maior prevalência dos fatores de risco tradicionais na população com DRC que na população em geral26, as altas taxas de complicações cardiovasculares não têm sido totalmente explicadas por tais fatores de risco24,25. Adicionalmente, fatores conhecidos por não tradicionais, como anemia, má-nutrição, estado inflamatório, alterações no produto cálcio-fósforo, dentre outros, têm sido implicados como fatores independentes associados com complicações cardiovasculares nos pacientes em diálise27-30. Na presente pesquisa, no entanto, esses fatores não se relacionaram com um maior risco de morbimortalidade cardiovascular.
Evidências indicam que os parâmetros de disfunção sistólica do VE estão associados de modo independente com a ocorrência de eventos cardiovasculares fatais e não fatais em pacientes em tratamento dialítico, não havendo diferença no poder preditivo entre os métodos utilizados para avaliá-la7. Neste estudo, verificou-se na análise univariada que reduções na FE ou na fração de encurtamento sistólico estão relacionadas com o aumento do risco de eventos cardiovasculares.
A HVE é um forte preditor de morbidade e mortalidade cardiovascular nos pacientes em hemodiálise31. A HVE esteve presente em 85% dos pacientes desta pesquisa, taxa semelhante às reportadas por outros autores6,32. Zoccali e cols.31 revelaram que o aumento do IMVE em pacientes em hemodiálise foi um preditor independente de eventos cardiovasculares, independentemente dos valores basais da MVE. Neste estudo, o IMVE não se associou com morbidade e mortalidade cardiovascular. Esse resultado pode ser atribuído às características mais estáveis dos pacientes incluídos na amostra e ao período de seguimento deste estudo.
O VAE é um parâmetro potencialmente útil para avaliar disfunção diastólica, estando relacionado à gravidade e à duração da disfunção5. Em estudo com uma população em terapia renal substitutiva, Barberato e cols.33 mostraram que o IVAE foi um preditor de mortalidade. Na presente pesquisa, embora o IVAE estivesse discretamente elevado nos dois grupos, a variável não foi preditora independente de eventos cardiovasculares e de mortalidade cardiovascular. Possíveis explicações para a não associação poderiam ser: em pacientes anêmicos, esse índice não refletiria disfunção diastólica34; os pacientes avaliados não faziam parte de uma população de renais crônicos com importante comprometimento da função sistólica do VE; e o número de pacientes foi insuficiente para encontrar diferenças estatisticamente significantes.
Na análise multivariada, o diagnóstico prévio de DCV permaneceu como um fator de risco de eventos cardiovasculares fatais e não fatais. Zoccali e cols.7, em estudo com 254 pacientes em hemodiálise, Rakhit e cols.35, em pesquisa que incluiu 176 pacientes com DRC nos estágios 4 e 5 em tratamento conservador ou dialítico, e Cheung e cols.22, no estudo multicêntrico HEMO, descreveram resultado semelhante no modelo final da análise multivariada de Cox.
O presente estudo demonstrou uma elevada prevalência de disfunção diastólica entre pacientes portadores de DRC em hemodiálise, correspondendo a 83,6%, sendo que 36,4% do total de pacientes apresentaram disfunção diastólica de moderada a grave. Estudos realizados com pacientes em hemodiálise revelaram que a prevalência de disfunção diastólica nessa população pode variar de 63,5% a 87%, dependendo dos critérios utilizados para definição e dos pacientes incluídos na amostra36-38.
A disfunção diastólica caracteriza-se por alterações do relaxamento e da complacência ventricular5 e a sua alta prevalência pode ser explicada pelo fato de a DRC expor o coração à sobrecarga de pressão e volume e a fatores não hemodinâmicos associados que provocam alterações no miocárdio39. A fibrose miocárdica resultante desses processos é um dos principais determinantes da rigidez do VE e da elevação das pressões de enchimento, predispondo ao desenvolvimento de disfunção diastólica39.
A presença de disfunção diastólica de moderada a grave foi o único critério ecocardiográfico preditor independente de eventos cardiovasculares. Um estudo que empregou apenas parâmetros derivados do fluxo transvalvar mitral e do fluxo venoso pulmonar para a categorização da função diastólica demonstrou que a disfunção diastólica é um preditor independente de mortalidade em pacientes em terapia renal substitutiva por hemodiálise40.
Em um estudo publicado recentemente, que avaliou 129 pacientes em hemodiálise e utilizou critérios do Doppler convencional e do Doppler tecidual para classificar disfunção diastólica, Barberato e cols.37 evidenciaram que a mortalidade geral foi significativamente maior no grupo com disfunção diastólica com padrão pseudonormal e fluxo restritivo em comparação ao grupo com disfunção diastólica do tipo alteração do relaxamento ou com função diastólica normal. Nesse estudo, a disfunção diastólica avançada mostrou-se ainda um preditor independente de eventos cardiovasculares.
O presente estudo apresenta limitações: o número de pacientes estudados poderia influenciar o poder de algumas variáveis, como o IVAE; o tempo de seguimento, inferior a dois anos, pode ter influenciado na não associação dos parâmetros da função do ventrículo esquerdo com a mortalidade cardiovascular. Os pontos fortes são: o estudo é prospectivo e longitudinal; foram utilizadas técnicas factíveis para a análise da função diastólica de forma não invasiva, permitindo análises periódicas nos pacientes que apresentam altas taxas de eventos cardiovasculares.
Pacientes em hemodiálise apresentam altas taxas de morbidade e mortalidade cardiovascular. A presença de diabetes, o histórico prévio de DCV e uma FE mais baixa são fatores potencialmente relacionados com eventos cardiovasculares. A disfunção diastólica de moderada a grave foi um fator de risco independente de eventos cardiovasculares e, embora novos estudos sejam necessários para a validação deste achado, é recomendável que a avaliação da função diastólica, feita através de parâmetros do Doppler pulsado e do Doppler tecidual, seja incluída na avaliação dos pacientes em tratamento hemodialítico. Essa medida possibilitará a detecção precoce dos indivíduos em risco, visando redução de morbidade e mortalidade.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Thayse Mayara Aragão Siqueira Rua 39, quadra 40, casa 25, conj. Henrique de La Roque, Ipem São Cristóvão CEP 65056-020, São Luís, MA - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 12/10/11
Revisado em 12/10/11
Aceito em 07/03/12
BACKGROUND: Patients with chronic kidney disease (CKD) on hemodialysis have high rates of cardiovascular morbidity and mortality. Although structural and functional echocardiographic alterations in patients undergoing hemodialysis have been the subject of several survival analysis studies, the prognostic value of these alterations is not well established in literature. OBJECTIVE: To determine the prognostic value of echocardiographic parameters in patients with CKD on hemodialysis. METHODS: Sixty consecutive patients with CKD on hemodialysis were clinically evaluated and underwent Doppler echocardiography, being followed for 19 ± 6 months. The outcome measures were fatal and nonfatal cardiovascular events and overall mortality. The predictive value of echocardiographic variables was evaluated by Cox regression model and survival curves were constructed using the Kaplan-Meier method and log rank test to compare them. RESULTS: Rates of survival free of cardiovascular events, of cardiovascular and overall mortality in two years were 79.4%, 88.5% and 83% respectively. Diabetes, previous diagnosis of cardiovascular disease (CVD), ejection fraction, fractional shortening, left ventricular systolic diameter and E/e' ratio were predictors of cardiovascular outcome at univariate analysis. In the multivariate analysis, previous history of CVD (HR = 6.17, 95%CI: 1.7 - 22.2, p = 0.005) and moderate to severe diastolic dysfunction (HR = 3.76, 95%CI: 1.05 - 13.4, p = 0.042) were independent risk factors for cardiovascular events. CONCLUSION: Moderate to severe diastolic dysfunction is an independent predictor of cardiovascular events in hemodialysis patients.
IUniversidade Federal do Maranhão, São Luís, MA - Brazil
IICentro de Nefrologia do Maranhão, São Luís, MA - Brazil
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The annual mortality rates in patients with chronic kidney disease (CKD) undergoing dialysis are high. According to the dialysis census of the USA1, the survival of hemodialysis patients in the country was 77.4% in one year and 34.2% in five years, from 1999 to 2003. In Brazil, the annual crude mortality was 17.1% in 20092.
Cardiovascular diseases (CVD) account for approximately 50% of all deaths in patients undergoing hemodialysis. Moreover, these patients are often hospitalized and CVD account for approximately one third of hospital admissions3.
Structural and functional alterations detected by echocardiography, such as left ventricular (LV) hypertrophy and systolic and diastolic dysfunction, are very prevalent in the hemodialysis population. Doppler echocardiographic diagnosis of these abnormalities has been an important step for the characterization of individuals with higher cardiovascular risk4,5.
Several studies have sought to determine the prognostic value of alterations such as LV hypertrophy and systolic dysfunction in patients undergoing hemodialysis6-8. However, studies evaluating the predictive value of diastolic dysfunction in this population are scarce. Thus, the objective of this study was to determine the prognostic value of echocardiographic parameters in patients with CKD undergoing hemodialysis.
This is an observational, analytical, prospective cohort study, carried out in the Dialysis Service of Centro de Nefrologia do Maranhão (CENEFRON). We evaluated 60 consecutive patients with CKD undergoing hemodialysis in this service. The hemodialysis sessions of all patients were performed three times a week, and lasted four hours, in volumetric machines (Baxter Tina®, USA; Fresenius 4008S® or Fresenius 4008B®, Germany). The dialysis filters used were Polysulfone, low-flow type (Hemoflow, Fresenius®, Germany), chosen according to the calculation of the patient's body surface.
Inclusion criteria were patients aged 18 years and older, undergoing hemodialysis for at least three months. Exclusion criteria were: recent history (less than six months) of acute myocardial infarction (AMI), percutaneous or surgical revascularization, unstable angina or cerebrovascular accident (CVA), decompensated congestive heart failure (CHF); severe valvular disease; pulmonary hypertension, blood pressure > 160/110 mmHg, uncontrolled atrial fibrillation or complex ventricular arrhythmia (nonsustained ventricular tachycardia, frequent and polymorphic extrasystoles, in pairs and salvoes), uncontrolled blood sugar levels, malignancies, active infection; irregular dialysis regimen; incapacity to obtain informed consent from the patient and inadequate echocardiographic window.
Patients were clinically evaluated and underwent a Doppler echocardiography during the period of February to September 2009, with an interval < 30 days between the two procedures. Subsequently, they were regularly followed until May 2011 or until the occurrence of outcome.
The project was approved by the CENEFRON Research and Ethics Committee in Research of Universidade Federal do Maranhão. We obtained a signed Free and Informed Consent Form (FICF) from all patients included in the study.
The echocardiograms were performed on echocardiography equipment, model Vivid 3 Cardiovascular Ultrasound System (GE Healthcare, General Electric Company, USA) with a 3-7 mHz transducer and resources to obtain M-mode, two-dimensional and Doppler echocardiography (pulsed continuous, and tissue). The examinations were performed in the interdialytic period, within 24 hours after the dialysis session by a single medical professional, trained and skilled in echocardiography, with patients at rest and in left lateral decubitus position. Echocardiographic measurements followed the recommendations of the American Society of Echocardiography9-12 and, for each variable, at least three cycles were analyzed.
The assessment of LV geometry was obtained by two-dimensional image, with the following variables: end-diastolic septal thickness (EDS), end diastolic posterior wall (EDPW), left ventricular end-diastolic diameter of (LVEDD) and left ventricular end-systolic diameter (LVESD).
The assessment of LV geometry was obtained by the two-dimensional image, with the following variables: end-diastolic septal thickness (EDST), end-diastolic posterior wall thickness (PWT), left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD) and left ventricular end-systolic diameter (LVESD).
The left ventricular mass (LVM) was calculated using the formula proposed by Devereux et al.13 and then indexed to body surface area (BSA), to obtain the left ventricular mass index (LVMI = LVM / BSA) . The relative wall thickness (RWT) was obtained by the formula EDT + EDS/LVEDD. The left ventricular ejection fraction (LVEF) was calculated by the method described by Teichholz et al.14 and the left ventricular systolic fractional shortening by the formula (LVEDD - LVESD)/LVEDD. The left atrial volume (LAV) was determined from the two-dimensional planimetry using the biplane method of Simpson15 and then indexed to the BSA to obtain the left atrial volume index (LAVi = LAV / BSA).
Mitral flow was measured in apical four-chamber view by pulsed Doppler. The sample was positioned between the distal ends of the mitral valve leaflets, and then the following variables were obtained: early (E) and late (A) transmitral diastolic velocities, E/A ratio and E-wave deceleration time (EDT). Tissue Doppler was performed in the apical four-chamber view to obtain the velocities of the mitral annulus. The sample was placed at the junction of the LV lateral wall with the mitral annulus16, and then early (e') and late (a') diastolic velocities of the mitral annulus were identified, as well as the e'/ a' and E/e' ratios.
Left ventricular hypertrophy (LVH) was diagnosed when LVMI was > 115 g/m2 for men and > 95 g/m2 for women.
LV geometry was classified according to the values of RWT and LVMI as: concentric hypertrophy (presence of LVH and RWT > 0.42), eccentric hypertrophy (presence of LVH and RWT
Systolic dysfunction was considered when the EF was < 55%15. LV diastolic function was classified into four patterns: normal, abnormal relaxation (mild diastolic dysfunction), pseudonormal (moderate diastolic dysfunction) and restrictive (severe diastolic dysfunction). It was considered abnormal relaxation when E / A < 1; restrictive pattern when E/A > 2 and pseudonormal pattern when E/A was > 1 and < 2 in association with E/e' > 1017.
Demographic and clinical data, including age, sex, history of smoking, comorbidities and duration of dialysis were obtained from detailed analysis of medical records and interviews with the patient and the attending physician, when necessary. Previous cardiovascular event was defined as a history of typical angina or myocardial infarction, ischemic or hemorrhagic CVA and congestive heart failure with functional class > II.
Before performing each Doppler echocardiogram, blood pressure was measured and anthropometric data and ratios were obtained (weight, height, BSA, body mass index), which were measured according to standard procedures and using suitable materials. The body mass index (BMI) was calculated by dividing weight (kg) by squared height (m), considering malnutrition when < 18.5 kg/m2. The BSA was obtained using the formula of Dubois and Dubois18.
All biochemical measurements were performed by a single laboratory, located in CENEFRON, and data were collected from patients' charts.
The primary endpoint or cardiovascular outcome included fatal and nonfatal cardiovascular events. Cardiovascular events were defined by angina with coronary stenosis > 50% at coronary angiography, nonfatal AMI, myocardial revascularization procedure, nonfatal ischemic or hemorrhagic CVA, CHF requiring hospitalization and death from cardiovascular causes (including sudden death, AMI and CVA). The secondary outcomes included overall mortality.
Outcomes were obtained from monthly review of medical documentation, including medical records and death certificates, as well as communication with the physician and patient's relatives. Patients who underwent kidney transplant or who switched dialysis modality were censored in the study.
Statistical analyzes were performed using the Statistical Package for Social Sciences - SPSS ® 17.0 (SPSS Inc, USA). Quantitative variables were expressed as mean with standard deviation or median and categorical variables as percentages.
For comparison of proportions between groups with and without outcome, we used the Chi-square test and for comparison of quantitative variables, Student's
The study population consisted of 31 (51.7%) men and 29 (49.3%) women, with a mean age of 49.2 ± 13.7 years, ranging from 22 to 76 years. The demographic, clinical, biochemical and echocardiographic characteristics of the population are listed in
The cause of CKD was attributed to hypertensive nephrosclerosis in 30% of cases, to chronic glomerulonephritis in 30%, to diabetic nephropathy in 16.7%, to polycystic kidney disease in 5%, to chronic pyelonephritis in 1.7% and to other diseases in 16.7% of cases.
Among the individuals included in the study, 25% had a previous diagnosis of CVD: three patients diagnosed with CHF, six with a history of typical angina or acute myocardial infarction and six with a history of CVA.
The main diagnosed echocardiographic alterations were: left atrial enlargement (49.2%), LV dilatation (20%), LVH (85%), systolic dysfunction (26.7%) and diastolic dysfunction (83.6%).
According to the degree of diastolic dysfunction, 16.4% of patients had restrictive flow; 20% had pseudonormal pattern and 47.3%, abnormal relaxation. Regarding LV geometry, 68.3% of patients had concentric hypertrophy; 16.7%, eccentric hypertrophy, 8.3% had concentric remodeling and 6.7% had normal geometry.
The mean follow-up was 19.6 ± 6 months and during this period, there were nine deaths and five non-fatal cardiovascular events. CVD accounted for 66.7% of all deaths (three AMI and three CVA), while the other three deaths were attributed to other causes (one due to hypovolemic shock and two due to septic shock). The non-fatal cardiovascular events were: a CVA, two hospitalizations for decompensated CHF and two episodes of angina with coronary stenosis > 50% at coronary angiography.
The event-free survival rates in one and two years were 91.5% and 79.4%, respectively, for cardiovascular events, 96.5% and 88.5% for cardiovascular mortality and 96.5 % and 83% for overall mortality.
The univariate Cox model for cardiovascular events is shown in
The rate of survival free of cardiovascular events during follow-up was 87.2% and 55% in the groups with and without history of prior CVD, respectively (p = 0.007). While the rate of survival free of cardiovascular events was 66.4% in patients with moderate to severe diastolic dysfunction, in the group with abnormal relaxation or normal diastolic function it was 87.3% (p = 0.075).
This study showed free survival rates of overall mortality of 96.5% in one year and 83% in two years. These rates are comparable to those found by Silva et al.19, who found survival rates of 91% and 84% in one and two years respectively, in a study carried out in Brazil. Data from dialysis censuses show survival rates of 88.6% in one year and 79.1% in two years in Europe20 and 77.4% in one year and 63% in two years in the USA1. The characteristics of patients included in this study could explain the differences found. We studied patients with more controlled mean blood pressure, which is uncommon in this population. Furthermore, the average EF was preserved in the subjects studied, characterizing a population of more stable patients from the point of view of LV systolic function.
CVD accounted for 66.7% of all deaths during follow-up. The proportion found is similar to those reported in studies on cardiovascular and overall mortality in hemodialysis patients6,21. However, multicenter studies, such as the HEMO and AURORA studies, showed rates of less than 50% of mortality due to heart disease in the dialysis population22,23. These results confirm that CVD remain the leading cause of morbidity and mortality in hemodialysis patients. Hemodialysis patients have a 10-20-fold higher risk of cardiovascular mortality compared with the general population24 and this is due to the fact that individuals are exposed to both traditional as well as non-traditional factors for cardiovascular complications25.
Univariate analysis suggested that traditional risk factors such as diabetes and previous history of CVD are related to a higher risk of cardiovascular events. On the other hand, age, smoking, and hypercholesterolemia were not risk factors for the occurrence of cardiovascular outcome. Although some studies showed a higher prevalence of traditional risk factors in the population with CKD than in the general population26, high rates of cardiovascular complications have not been fully explained by such risk factors24,25. Additionally, factors known to be non-traditional, such as anemia, malnutrition, inflammatory state, alterations in calcium-phosphorus product, among others, have been implicated as independent factors associated with cardiovascular complications in dialysis patients27-30. In the present study, however, these factors did not correlate with an increased risk of cardiovascular morbidity and mortality.
Evidence indicates that the LV systolic dysfunction parameters are independently associated with the occurrence of fatal and nonfatal cardiovascular events in patients on dialysis, with no difference in predictive power between the methods used to evaluate it7. In this study, we observed, at univariate analysis, that reductions in EF or systolic fractional shortening are related to increased risk of cardiovascular events.
LVH is a strong predictor of cardiovascular morbidity and mortality in hemodialysis patients31. LVH was present in 85% of patients in this study, a rate similar to the ones reported by other authors6,32. Zoccali et al.31 showed that increased LVMI in hemodialysis patients was an independent predictor of cardiovascular events, regardless of basal LVM values. In this study, LVMI was not associated with cardiovascular morbidity and mortality. This result can be attributed to more stable characteristics of the patients included in the sample and the follow-up period of this study.
LAV is a potentially useful parameter to assess diastolic dysfunction and is related to the severity and duration of the dysfunction5. In a study of a population on renal replacement therapy, Barberato et al.33 showed that LAVI was a predictor of mortality. In this study, although LAVI was mildly elevated in both groups, the variable was not an independent predictor of cardiovascular events and cardiovascular mortality. Possible explanations for the lack of association might be: in anemic patients, this index does not reflect diastolic dysfunction34; the evaluated patients were not part of a population with chronic kidney disease with significant LV systolic function impairment; and the number of patients was insufficient to find statistically significant differences.
In the multivariate analysis, previous diagnosis of CVD remained a risk factor for fatal and nonfatal cardiovascular events. Zoccali et al.7 in a study of 254 hemodialysis patients, Rakhit et al.35 in a study that included 176 patients with CKD stages 4 and 5 on conservative treatment or dialysis, and Cheung et al.22 in the HEMO multicenter study, described a similar result in the final model of Cox multivariate analysis.
The present study demonstrated a high prevalence of diastolic dysfunction in patients with CKD on hemodialysis, corresponding to 83.6%, with 36.4% of patients having moderate to severe diastolic dysfunction. Studies carried out in hemodialysis patients showed that the prevalence of diastolic dysfunction in this population can vary from 63.5% to 87%, depending on the criteria used for definition and patients included in the sample36-38.
Diastolic dysfunction is characterized by alterations in ventricular relaxation and compliance5 and its high prevalence can be explained by the fact that the CKD expose the heart to pressure and volume overload and associated hemodynamic factors that cause myocardial alterations39. Myocardial fibrosis resulting from these processes is a major determinant of LV stiffness and elevated filling pressures, predisposing to the development of diastolic dysfunction39.
The presence of moderate to severe diastolic dysfunction was the only independent echocardiographic predictor of cardiovascular events. A study that employed only parameters derived from mitral inflow and pulmonary venous flow for the categorization of diastolic function showed that diastolic dysfunction is an independent predictor of mortality in patients on renal replacement therapy by hemodialysis40.
In a recently published study, which evaluated 129 hemodialysis patients and the used conventional Doppler and tissue Doppler criteria to classify diastolic dysfunction, Barberato et al.37 showed that overall mortality was significantly higher in patients with diastolic dysfunction with pseudonormal pattern and restrictive flow, when compared to the group with diastolic dysfunction and abnormal relaxation or normal diastolic function. In this study, advanced diastolic dysfunction was showed to be an independent predictor of cardiovascular events.
The present study has limitations: the number of patients studied could influence the power of some variables, such as LAVI; duration of follow-up < two years, may have influenced the lack of association between left ventricular function parameters and cardiovascular mortality. The strengths are: the study is prospective and longitudinal; feasible techniques were used for the noninvasive analysis of diastolic function, allowing periodic analysis in patients who have high rates of cardiovascular events.
Hemodialysis patients have high rates of cardiovascular morbidity and mortality. The presence of diabetes, previous history of CVD and a lower EF are factors potentially related to cardiovascular events. Moderate to severe diastolic dysfunction was an independent risk factor for cardiovascular events, and although further studies are necessary to validate this finding, it is recommended that diastolic function evaluation, made through pulsed Doppler and tissue Doppler parameters, be included in the evaluation of patients undergoing hemodialysis. This measure will enable the early detection of individuals at risk in order to reduce morbidity and mortality.
No potential conflict of interest relevant to this article
was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.