FUNDAMENTO: A redução da frequência cardíaca (FC) na angiografia por tomografia das artérias coronarianas (ATCCor) é fundamental para a qualidade de imagem. A eficácia dos bloqueadores de cálcio como alternativas para pacientes com contraindicações aos betabloqueadores não foi definida. OBJETIVOS: Comparar a eficácia na redução da FC e variabilidade RR do metoprolol e diltiazem na ATCCor. MÉTODOS: Estudo prospectivo, randomizado, aberto, incluiu pacientes com indicação clínica de ATCCor, em ritmo sinusal, com FC>70bpm e sem uso de agentes que interferissem com a FC. Cinquenta pacientes foram randomizados para grupos: metoprolol IV 5-15 mg ou até FC≤60 bpm(M), e diltiazem IV 0,25-0,60mg/kg ou até FC≤60 bpm (D). Pressão arterial (PA) e FC foram aferidas na condição basal, 1min, 3min e 5min após agentes, na aquisição e após ATCCor. RESULTADOS: A redução da FC em valores absolutos foi maior no grupo M que no grupo D (1, 3, 5min, aquisição e pós-exame). A redução percentual da FC foi significativamente maior no grupo M apenas no 1 min e 3 min após início dos agentes. Não houve diferença no 5 min, durante a aquisição e após exame. A variabilidade RR percentual do grupo D foi estatisticamente menor do que a do grupo M durante a aquisição (variabilidade RR/ FC média da aquisição). Um único caso de BAV, 2:1 Mobitz I, revertido espontaneamente ocorreu (grupo D). CONCLUSÃO: Concluímos que o diltiazem é uma alternativa eficaz e segura aos betabloqueadores na redução da FC na realização de angiografia por tomografia computadorizada das artérias coronarianas. (Arq Bras Cardiol. 2012; [online].ahead print, PP.0-0)
Diltiazem como alternativa ao betabloqueador na angiotomografia de artérias coronárias
IInstituto do Coração (InCor), HCFMUSP, São Paulo, SP
IIHospital do Coração (HCOR), Associação do Sanatório Sírio, São Paulo, SP
IIIClínicas ECOMAX, Clinimagem e Hospital Santa Catarina, Blumenau, SC
IVInstituto Dante Pazzanezze, Fleury Medicina e Saúde, São Paulo, SP
VInstituto Maringá de Imagem, Maringá, PR
VIInstituto D’Or de Pesquisa e Ensino, Rio de Janeiro, RJ - Brasil
Imagens das artérias coronarianas são elementos-chave para o gerenciamento de decisões em pacientes com Doença Arterial Coronariana (DAC) já conhecida ou suspeita. O método clássico para obtenção de imagens das artérias coronarianas é o cateterismo invasivo ou cineangiocoronariografia, que, como procedimento invasivo, vem agregado a risco de complicações não desprezível e assim são indicados em casos específicos de alta suspeita de DAC ou situações de apresentação aguda dessa doença1. Recentemente, um novo método de avaliação não invasivo das artérias coronarianas, utilizando equipamento de tomografia computadorizada, é capaz de visualizar o lúmen e a parede das artérias coronarianas2-5. Esse método foi desenvolvido com o advento da tomografia computadorizada de múltiplas colunas de detectores (TCMD) que permitiu aquisições muito mais rápidas das imagens; portanto, a visualização das artérias coronarianas como imagens estáticas sem artefatos de movimento significativo. Enquanto publicações de estudos multicêntricos e internacionais validaram essa tecnologia6-8, demonstrando alta acurácia em relação ao cateterismo, várias diretrizes e documentos de consenso nacionais9 e internacionais10 reforçam que a angiografia por tomografia computadorizada de artérias coronárias (ATCCor) tem importantes indicações clínicas atuais, dentre as quais: pacientes com probabilidade pré-teste de CAD intermediária incapazes de se exercitar; pacientes com exame de imagem prévio duvidoso ou discordante com o quadro clínico11; avaliação da dor torácica no setor de emergência em pacientes com probabilidade pré-teste baixa ou intermediária e com ECG normal ou duvidoso e marcadores de necrose miocárdica ("enzimas") normais ou duvidosos; avaliação de suspeita de anomalias coronarianas; entre outras de grande relevância clínica.
A despeito, no entanto, da melhor resolução temporal dos equipamentos de tomografia atuais, a frequência cardíaca (FC) do paciente durante a aquisição das imagens de ATCCor ainda precisa estar em torno de 60 batimentos por minuto (<65 bpm) para que a qualidade de imagem seja ótima e/ou para que a dose de radiação seja a menor possível12,13.Adicionalmente, o intervalo RR deve ser também regular para a ótima qualidade de imagem, sendo a irregularidade dos batimentos cardíacos, como extrassístoles ou fibrilação atrial, extremamente danosa para a aquisição de imagem na ATCCor14,15.Na rotina atual da realização deste exame obtém-se a redução da FC na ATCCor pelo uso preferencial de betabloqueadores, seja em administração via oral, seja via endovenosa. A utilização endovenosa tem sido preferida pela maioria dos serviços no Brasil pela sua facilidade de uso, segurança e rapidez de ação, permitindo um rápido fluxo de pacientes pelo equipamento de TCMD.
Na redução da FC para o exame de ATCCor, os bloqueadores dos canais de cálcio são alternativas aos betabloqueadores para pacientes com contraindicações a esses16. Os betabloqueadores, mesmos os de efeito seletivo B1, são contraindicados em pacientes com asma grave ou doença pulmonar obstrutiva crônica grave, em especial com episódios de broncoconstricção ou em uso de broncodilatadores17,18. O uso agudo de betabloqueadores também está contraindicado em casos de ICC descompensada, hipotensão arterial (pressão sistólica < 100mmHg, bloqueio atrioventricular avançado, estenose aórtica grave, diabetes em risco de hipoglicemia e arteriopatia periférica grave (ex.: claudicação intermitente ou doença de Raynaud).De todas as contraindicações citadas,as doenças pulmonares são as mais comumente encontradas na prática clínica e a complicação de crise de broncoconstricção grave associada ao uso agudo do betabloqueador uma das mais temidas.
Uma das alternativas aos betabloqueadores para a redução da FC na ATCCor e que não apresenta contraindicação nos pacientes com doença pulmonar broncoconstrictiva são os bloqueadores dos canais de cálcio nãodiidropiridinas, como o verapamil (fenilaquilaminas) e o diltiazem (benzotiazepinas)19. Porém, embora citado em inúmeros textos como uma alternativa aos betabloqueadores, a eficácia dos bloqueadores de cálcio usados na redução da FC previamente ao exame de ATCCor não foi claramente definida e dados comparativos ainda estão ausentes. Outro potencial fármaco para a redução da FC nessa situação clínica é a ivabradina, que só se encontra disponível na forma oral no Brasil, sendo sua formulação endovenosa ainda não disponível para uso clínico. Participamos de estudo internacional com a ivabradina por administração endovenosa, tendo essa demonstrado bons resultados na redução da FC no momento da realização da ATCCor20.
No presente estudo, portanto, nosso objetivo foi avaliar a eficácia do diltiazemna redução da FCe da variabilidade do intervalo RR quando comparado ao metoprololem pacientes encaminhados para a realização de ATCCor.
Delineamos um estudo prospectivo, randomizado (1:1) e aberto. Pacientes com indicação clínica de ATCCor, em ritmo sinusal e com FC > 70bpm foram incluídos e randomizados para recebermetoprolol ou diltiazem intravenoso. O metoprolol (tartarato de metoprolol, Seloken®) foi usado na dose de 5mg em injeção intravenosa lenta, repetida até atingir FC ≤ 60 bpm ou a dose máxima de 15mg. O diltiazem (cloridrato de diltiazem, Balcor®) foi utilizado na dose de 0,25mg/kg em 2 minutos e se FC > 60bpm, dose adicional de 0,35mg/kg em 2 minutos. Foram excluídos pacientes em uso de agentes que interferissem com a FC. Assim, foram excluídos todos aqueles que se encontravam em uso prévio de betabloqueadores, bloqueadores de cálcio ou qualquer outro agente que interferisse na condução do nó A-V ou alterasse a FC. Todos os pacientes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido, e o estudo foi aprovado pelo comitê de ética institucional.
A FC basal, bem como as pressões arteriais sistólicas, diastólicas e médias (PA) foram aferidas antes e após 1min, 3min e 5minda infusão dos agentes. Todas as medidas foram repetidas após a realização da ATCCor. A variabilidade RR foi mensurada durante a aquisição do exame, utilizando o traçado eletrocardiográfico dos batimentos gravados durante a aquisição das imagens, fornecido pelo equipamento de tomografia, em geral, um traçado do ECG durante os 8 a 12 segundos de aquisição (8 a 12 batimentos). A variabilidade RR absoluta foi definida como a diferença entre a maior e a menor FC, ou o maior e o menor intervalo RR, e expressa como batimentos por minuto (bpm). Assim, uma menor variabilidade indica menor diferença entre a FC mínima e máxima durante a aquisição. A variabilidade RR percentual foi calculada como a variabilidade RR absoluta dividida pela FC média durante a aquisição da ATCCor.
Os pacientes foram acompanhados até 30min após a realização do exame para seguimento dos efeitos dos agentes e avaliação da segurança no caso de possíveis efeitos colaterais causados pelo exame ou seu preparo.
Como mencionado anteriormente, a FC e a PA foram aferidas na condição basal, antes da administração de qualquer medicamento. A avaliação da FC e PA foram repetidas em 1min, 3min e 5min após início da infusão dos agentes. Adicionalmente, a FC foi aferida durante a aquisição da ATCCor (nesse momento não foi possível a medida da PA) e, finalmente, tanto a FC quanto a PA foram novamente medidas 10 min após o término da ATCCor. A FC foi aferida por monitor do traçado eletrocardiográfico e a PA, mensurada com esfigmomanômetro utilizando-se o método auscultatório tradicional. As medidas foram realizadas com o paciente em decúbito dorsal na mesa do equipamento de TCMD.
Foi também calculado a redução percentual da FC em relação à FC basal de cada paciente, dessa forma, normalizando os efeitos dos medicamentos para a FC inicial de cada paciente, que apresentou variação significativa.
A ATCCor utilizou protocolo padrão de aquisição de imagem em equipamento de TCMD com 64 colunas de detectores (Aquilion 64, Toshiba Medical System, Otawara, Japão) e com injeção de contraste iodado não iônico no momento da aquisição. Esse protocolo está descrito em trabalho prévio21.
A análise estatística utilizou teste de Shapiro-Wilk para determinar se a distribuição era normal. Para as variáveis com distribuição normal, o teste
Foram selecionados 126 pacientes consecutivos encaminhados ao Setor de Ressonância Magnética e Tomografia Computadorizada Cardiovascular de nossa instituição, com indicação clínica de ATCCor. Setenta e seis pacientes foram excluídos por apresentarem algum critério de exclusão: utilização atual de qualquer agente que causasse bradicardia ou interferisse na condução do nodo AV, ritmo cardíaco outro que não o sinusal, FC < 70 bpm. Foram assim incluídos 50 pacientes consecutivos, sendo 38 homens (76%) e 12 mulheres (38%) e idade média de 57,8± 6,7 anos. Os pacientes foram randomizados para o grupo Metoprolol (M) ou Diltiazem (D), com 25 pacientes em cada grupo.
Apenas seis pacientes (24%) do grupo D receberam 0,25mg/kg de diltiazem, e os demais19 pacientes (76%) receberam a dose total de 0,6mg/kg. A dose média de diltiazem foi de 0,516± 0,15mg/kg. No grupo M, oito pacientes receberam 5mg, oito pacientes receberam 10mg e nove pacientes receberam 15mg de metoprolol. A dose média de metoprolol foi de 10,2±4,2mg.
Nenhum paciente apresentou sintomas durante ou após a infusão dos agentes. Dois pacientes apresentaram extrassístoles ventriculares frequentes na condição basal, ambos do grupo D. Após a infusão dos agentes e durante ou após a aquisição da ATCCor; quatro pacientes apresentaram extrassístoles ventriculares (os mesmos dois pacientes que apresentavam na condição basal e mais dois pacientes sem arritmia prévia, também esses do grupo D). Um paciente do grupo M apresentou importante acentuação de arritmia sinusal durante aquisição, com significante variabilidade RR de 10 batimentos, dessa forma prejudicando a aquisição de imagem. Um único paciente do grupo D apresentou bloqueio AV de 2
A FC basal foi semelhante entres os grupos. As FC nos tempos 1min, 3min, 5min, aquisição e pós-ATCCor foram significativamente menores no grupo M comparado ao grupo D, especialmente no 1min, 3min e 5min (
Se considerarmos a redução percentual em relação à FC basal estaremos normalizando os dados para FC inicial de cada paciente, que apresentou variação significativa. Assim, a redução percentual da FC foi maior no grupo M que no D, apenas no primeiro e terceiro minutos, não sendo mais significativos no quinto minuto, aquisição e pós-ATCCor (
O comportamento da pressão arterial está demonstrado nas
Nos exames de ATCCor, mediante a injeção intravenosa de contraste iodado nãoiônico, permite-se a visualização anatômica detalhada das artérias coronarianas, enxertos vasculares (mamária e pontes de safena) e de estruturas intra e extracardíacas, como valvas, trombos e pericárdio. Como mencionado anteriormente, a aquisição e a reconstrução das imagens de ATCCor são realizadas de forma sincronizada ao sinal eletrocardiográfico. Portanto, a aquisição otimizada de imagens passa pelo controle da FC dos pacientes, visando uma melhor qualidade diagnóstica e o uso da menor dose de radiação possível14,15.
Nos aparelhos de 64 detectores, os pacientes devem ter a FC regular, já que os dados são obtidos em diferentes batimentos (normalmente, de seis a oito) e depois combinados em um único volume. Assim, se houver irregularidade entre os intervalos RR, os dados combinados que foram adquiridos em diferentes fases do ciclo cardíaco resultarão em "degraus" e/ou artefatos de movimento. Além disso, com FC baixa e regular, permite-se o uso de algoritmos de modulação de dose ligados ao ECG, onde a dose maior de raio-X é liberada apenas na diástole ou até mesmo o uso de aquisição prospectiva (com menos disparos do aparelho), que pode reduzir a dose de radiação em até 60%. Já nos aparelhos de última geração, que são ainda pouco disponíveis em âmbito nacional, a aquisição das imagens é feita durante apenas um ou dois batimentos. Ainda assim, o uso de agentes cronotrópicos negativos é importante. Embora menos crucial, o controle da FC ainda é utilizado de forma quase universal, de modo a aproveitar ao máximo sua capacidade de redução de dose, que pode chegar a ser menor que 1mSv (cerca de 10 radiografias simples de tórax)22. Os protocolos variam de acordo com os serviços, mas têm-se como FC alvo, no momento da aquisição, valores abaixo de 65 bpm. Se o paciente chegar ao local do exame com sua FC acima desse valor, invariavelmente receberá medicação para controle da FC.
O grupo de agentes inicialmente utilizado para controle da FC é o dos betabloqueadores, por meio de pré-medicação, por via oral, cerca de uma hora antes do exame, ou então por via intravenosa, imediatamente antes do início do exame. Porém, alguns estudos que analisaram o desempenho dessa estratégia encontraram taxas surpreendentemente altas (27% a 34%) de pacientes que não atingiram a FC alvo, mesmo após a pré-medicação oral e o uso da dose máxima (20 mg) do betabloqueador endovenoso comumente mais utilizado, o tartarato de metoprolol. Além disso, observou-se um número alto (16 %) de pacientes com algum grau de contraindicação para o uso dessa classe de agentes. Tudo isso contribui para uma pior qualidade diagnóstica das imagens e explicita a necessidade de se ter estratégias e fármacos alternativos23,24. Constituem-se em contraindicações para o uso de betabloqueadores, seletivos ou não, presença de bloqueios atrioventriculares avançados, hipotensão, asma, Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) e instabilidade clínica16. Embora existam trabalhos atestando a segurança do uso crônico de betabloqueadores seletivos em baixa dose e via oral em pacientes com DPOC25, o uso endovenoso agudo para a ATCCor, especialmente em pacientes usando beta-adrenérgico como broncodilatadores, ainda é considerado do ponto de vista clínico e farmacológico como uma contraindicação, e estudos na literatura testando essa situação específica não estão disponíveis.
Os bloqueadores de canais de cálcio, especialmente o diltiazem, podem ser utilizados nos casos de pacientes com doenças pulmonares, constituindo-se em alternativa simples, eficaz e amplamente disponível para o controle da FC16. Bloqueadores dos canais de cálcio diminuem a condução pelo nó atrioventricular e, em menor extensão, no nósinoatrial26. Por esse mecanismo, são o grupo de escolha para o controle pré-exame de pacientes com fibrilação atrial27. Não induzem broncoespasmo, mas têm efeito cronotrópico negativo menos intenso. Dentre eles, o diltiazem deve ser preferencialmente escolhido, por apresentar um menor efeito inotrópico negativo. A dose preconizada do diltiazem é de 0,25 mg/ kg, intravenoso, em 2 minutos, podendo ser feita uma segunda dose de 0,35 mg/kg, se a FC alvo não for atingida. Nossos resultados sugerem que a segunda dose geralmente é necessária para se atingir a FC alvo. Assim, podemos fazer a primeira dose na sala de preparo e a segunda, já na sala de exame. Em alguns casos, na rotina clínica, quando o paciente chega ao serviço com FC elevada (>90 bpm), para facilitar a estratégia de administração, já calculamos a dose máxima de 0,6 mg/kg e infundimos a medicação em 15 a 20 minutos, diluída em 100 mL de soro fisiológico.
Este nosso estudo foi um dos primeiros a investigar de forma controlada a utilização do diltiazem nessa aplicação para a ATCCor e comparar com o betabloqueador. A comparação direta entre os principais fármacos, metoprolol e diltiazem, é escassa na literatura. No presente estudo observamos a redução significativa da FC após 1, 3 e 5 minutos da infusão dos fármacos, tanto no grupo de pacientes que recebeu betabloqueador como no grupo que recebeu diltiazem, com maior redução no primeiro, porém apenas com significância estatística no terceiro minuto e não ao final da infusão. Constatamos também a segurança na utilização do diltiazem nesse contexto da ATCCor. A pressão arterial após o exame foi igual nos dois grupos (apesar da teórica maior vasodilatação com o bloqueador de canal de cálcio) e não houve registro de distúrbios maiores no ritmo cardíaco.
Um dado bastante importante e original dos dados investigados neste estudo foi que os pacientes recebendo diltiazem apresentaram significativamente menor variabilidade do intervalo RR durante a aquisição da ATCCor, o que potencialmente agrega uma vantagem na qualidade das imagens adquiridas em angiotomografia de coronárias, particularmente em equipamentos de 64 colunas de detectores.
O uso combinado de betabloqueadores e diltiazem não é recomendado na rotina, pelo potencial de causar bradiarritmias. Entretanto, em alguns centros especializados e em pacientes selecionados, quando se atinge a dose máxima de betabloqueador e a FC continua muito acima do alvo, tem-se associado uma dose de 0,25 mg/kg de diltiazem, conseguindo-se realizar a aquisição abaixo de 70 bpm, sem registro de intercorrências. Nesse caso, o paciente fica sob observação após o exame, pelo tempo de meia-vida de eliminação do diltiazem, que é de 3,5 a 4,5 horas (experiência pessoal dos autores). Todo centro que realiza o exame necessita estar preparado, com equipamento e pessoal treinado em suporte avançado de vida em cardiologia, para tratar potenciais complicações, como hipotensão e bradicardia. O tratamento básico inclui a administração de volume e elevação dos membros inferiores. Os antídotos glucagon (para os betabloqueadores) e gluconato ou cloreto de cálcio também devem estar disponíveis, além de atropina e aminas vasoativas, para casos de extrema gravidade, que felizmente são muito raros.
Em suma, houve diminuição eficiente da FC em ambos os grupos, com uma redução mais acentuada no grupo metoprolol. Por sua vez, a menor variabilidade RR durante a aquisição do exame demonstrada com o diltiazem, associado ao seu efeito vasodilatador coronariano, é característica inerentes ao fármaco que pode oferecer vantagens em relação ao clássico uso do betabloqueador. É importante ressaltar, entretanto, que no presente estudo não realizamos uma avaliação direta da qualidade das imagens obtidas nos dois grupos. Como já existem diversos estudos demonstrando uma relação direta entre o grau de redução da FC e a qualidade final das imagens13-15, no presente estudo optamos por limitar nossa investigação a uma avaliação indireta do efeito dos agentes de controle da FC sobre a qualidade final das imagens. Não obstante, é importante reconhecer que essa questão representa uma limitação importante, e que seria muito desejável que novos estudos fossem realizados de forma a esclarecer mais especificamente a relação entre o tipo de medicamento utilizado para controle da FC e a qualidade final das imagens. Dessa forma, teríamos a comprovação definitiva de que o diltiazem representa uma alternativa eficaz aos betabloqueadores nesse contexto clínico.
Finalmente, o presente ensaio clínico randomizado permitiu concluir que, na situação clínica de realização dos exames de ATCCor, a redução da FC foi maior com metoprololdo que com diltiazem. O diltiazem apresentou menor variabilidade RR durante a aquisição de imagens comparado ao metoprolol, o que também associa-se a melhor qualidade de imagem. Sobretudo, o diltiazem mostrou-se como uma alternativa eficaz e segura aos betabloqueadores na redução da FC previamente a realização de angiografia por tomografia computadorizada das artérias coronarianas
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes, com exceção dos autores Drs. Carlos Rochitte e Guilherme Santana Nunes Azevedo, pois recebem honorários para elaboração de texto de Tomografia Computadorizada Coronariana do Laboratório Baldacci, produtora do Balcor (Diltiazem).
O presente estudo foi parcialmente financiado pela Fundação Zerbini.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Carlos Eduardo Rochitte Andar AB, Ressonância & Tomografia Cardiovascular Cerqueira Cesar. CEP 05403-000 São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 20/08/11, revisado em 23/08/11, aceito em 24/02/12
BACKGROUND: Reducing heart rate (HR) in CT angiography of the coronary arteries (CTACor) is critical to image quality. The effectiveness of calcium channel blockers as alternatives for patients with contraindications to beta-blockers has not been established. OBJECTIVES: To compare the efficacy in the reduction of HR and RR variability of metoprolol and diltiazem in CTACor. METHODS: Prospective, randomized, open study that included patients with clinical indication of CTACor in sinus rhythm with HR > 70 bpm and no use of agents that could interfere with HR. Fifty patients were randomized to the groups: metoprolol IV 5-15 mg or up to HR ≤ 60 bpm (M), and diltiazem IV 0.25 to 0.60 mg/kg or up to HR ≤ 60 bpm (D). Blood pressure (BP) and HR were measured at baseline, 1 minute, 3 minutes and 5 minutes after the agents, at the acquisition and after CTACor. RESULTS: HR reduction in absolute values was higher in group M than in group D (1, 3, 5 min, acquisition and post-test). The percentage reduction of HR was significantly higher in group M only 1 min and 3 min after the start of the agents. There was no difference in 5 min at acquisition and after examination. The percentage RR variability in group D was lower than that in group M during acquisition (RR variability/mean HR of acquisition). A single case of AVB, 2:1 Mobitz I occurred, which was spontaneously reverted (group D). CONCLUSION: We conclude that diltiazem is an effective and safe alternative to beta-blockers in the reduction of HR when performing computed tomography angiography of coronary arteries. (Arq Bras Cardiol. 2012; [online].ahead print, PP.0-0)
IInstituto do Coração (InCor), HCFMUSP, São Paulo, SP
IIHospital do Coração (HCOR), Associação do Sanatório Sírio, São Paulo, SP
IIIClínicas ECOMAX, Clinimagem e Hospital Santa Catarina, Blumenau, SC
IVInstituto Dante Pazzanezze, Fleury Medicina e Saúde, São Paulo, SP
VInstituto Maringá de Imagem, Maringá, PR
VIInstituto D'Or de Pesquisa e Ensino, Rio de Janeiro, RJ - Brazil
Mailing Address
Coronary artery imaging is a key element for decision management in patients with known or suspected coronary artery disease (CAD). The classical method for obtaining images of the coronary arteries is invasive catheterization or coronary angiography, which, as an invasive procedure, has a non-negligible risk of complications and thus is indicated in specific cases of high suspicion of CAD or situations of acute disease presentation1.
Recently, a new method for noninvasive assessment of coronary arteries using computed tomography (CT) equipment, is able to visualize the lumen and the wall of the coronary arteries2-5. This method was developed with the advent of multiple-detectors computed tomography (MDCT), which allowed a much faster image acquisition, and therefore, the visualization of the coronary arteries as static images without significant motion artifacts.
While publications of international and multicenter studies have validated this technology6-8, demonstrating the high accuracy in relation to catheterization, several national9 and international10 guidelines and consensus documents corroborate that computed tomography angiography of coronary arteries (CTACor) has important current clinical indications, including: patients with intermediate pretest probability of CAD unable to exercise; patients with previous imaging results that are doubtful or discordant with the clinical picture11; evaluation of chest pain in emergency department patients with low or intermediate pre-test probability and normal or doubtful ECG and normal or doubtful markers of myocardial necrosis ("enzymes"); evaluation of suspected coronary anomalies, among others of great clinical relevance.
Despite, however, the best temporal resolution of current CT equipment, the heart rate (HR) of the patient during image acquisition of ATCCor still needs to be around 60 beats per minute (< 65 bpm) for the optimal quality of picture and/or for the radiation dose to be the lowest possible12,13. In addition, the RR interval should also be regular for optimal image quality, and irregular heartbeats, such as in atrial fibrillation and extrasystole, can be extremely damaging to image acquisition in CTACor14,15. In the current routine use of this test, HR reduction is obtained through the preferential use of beta-blockers, either by oral or intravenously administration. Intravenous use has been preferred by the majority of services in Brazil as it is ease of use, safe and fast-acting, allowing a rapid flow of patients at the equipment.
In the reduction of HR for CTACor, calcium-channel blockers are an alternative to beta-blockers in patients with contraindications to the latter16. Beta-blockers, even those with B1-selective effect, are contraindicated in patients with severe asthma or severe chronic obstructive pulmonary disease, especially with episodes of bronchoconstriction or use of bronchodilators17,18. The acute use of beta-blockers is also contraindicated in cases of decompensated CHF, hypotension (systolic BP < 100 mmHg, advanced atrioventricular block, severe aortic stenosis, diabetes at risk of hypoglycemia and severe peripheral arterial disease (e.g., intermittent claudication, or Raynaud's disease). Of all mentioned contraindications, lung diseases are the most commonly found in clinical practice and complications of severe bronchoconstriction crisis associated with the acute use of beta-blockers are among the most feared.
One alternative to beta-blockers for HR reduction in CTACor and that does not have contraindications in patients with bronchoconstriction pulmonary disease are non-dihydropyridine calcium-channel blockers, such as verapamil (fenyl-alquilamines) and diltiazem (benzothiazepines)19. However, although mentioned in many texts as an alternative to beta-blockers, the efficacy of calcium-channel blockers used in the decrease of HR prior to the CTACor has not been clearly defined and comparative data are still unavailable. Another potential drug for HR reduction in this clinical situation is ivabradine, which is only available for oral administration in Brazil, as its intravenous form is not yet available for clinical use. We participated in an international study with intravenous administration of ivabradine, and it showed good results in the decrease of HR when performing the CTACor20.
In the present study, therefore, our objective was to evaluate the effectiveness of diltiazem to decrease HR and the RR interval variability, when compared to metoprolol in patients referred to undergo CTACor.
We designed a prospective, randomized (1:1) and open study. Patients with clinical indication of CTACor in sinus rhythm and with HR > 70 bpm were included and randomized to receive intravenous metoprolol or diltiazem. Metoprolol (metoprolol tartrate, Seloken ®) was used at a dose of 5 mg in slow intravenous injection, repeated until HR
Basal HR, as well as systolic, diastolic and mean blood pressure (BP) were measured before and 1 minute, 3 minutes and 5 minutes after infusion of agents. All measurements were repeated after the completion of CTACor. The RR variability was measured during the examination acquisition using the electrocardiographic tracing of beats recorded during image acquisition provided by tomography equipment, in general an ECG tracing during 8-12 seconds of the acquisition (8-12 beats). The absolute RR variability was defined as the difference between the highest and lowest HR, or the largest and smallest RR interval and expressed as beats per minute (bpm). Thus, a lower variability indicates less difference between the minimum and maximum HR during acquisition. The percentage RR variability was calculated as the absolute RR variation divided by the mean HR during the acquisition of CTACor.
Patients were followed up to 30 minutes after the examination to assess the effects of agents and safety in case of possible side effects caused by the examination or its preparation.
As mentioned earlier, HR and BP were measured at baseline, before administration of any drug. The assessment of HR and BP were repeated 1 minute, 3 minutes and 5 minutes after the start of agent infusion. Additionally, HR was measured during CTACor acquisition (at this moment, it was not possible to measure BP), and finally both HR and BP were measured again 10 minutes after CTACor. HR was measured by the monitor of the electrocardiogram tracing and BP was measured with a sphygmomanometer, using the traditional auscultatory method. The measurements were performed with the patient in the supine position on the table of MDCT equipment.
We also calculated the percentage reduction of HR in relation to basal HR of each patient, thus normalizing the effects of drugs for initial HR of each patient, which showed significant variation.
The CTACor used a standard protocol for image acquisition in MDCT equipment with 64-detector columns (Aquilion 64, Toshiba Medical Systems, Otawara, Japan) and injection of nonionic iodinated contrast at the time of acquisition. This protocol was described in a previous study21.
The statistical analysis used the Shapiro-Wilk test to determine whether the distribution was normal. For variables with normal distribution, Student's
We selected 126 consecutive patients referred to the Department of Magnetic Resonance and Cardiovascular Computed Tomography of our institution with CTACor clinical indication. Seventy-six patients were excluded due to some exclusion criteria: current use of any agent that could cause bradycardia or interfere with the conduction of the AV node; cardiac rhythm other than sinus, HR < 70 bpm. Thus 50 consecutive patients were included, 38 men (76%) and 12 women (38%) with a mean age of 57.8 ± 6.7 years. Patients were randomized to the metoprolol (M) or diltiazem (D) group, with 25 patients in each group.
Only six patients (24%) from group D received 0.25 mg/kg of diltiazem and the other 19 patients (76%) received a total dose of 0.6 mg/kg. The mean dose of diltiazem was 0.15 ± 0.516 mg/kg. In group M, eight patients received 5 mg, eight patients received 10 mg and nine patients received 15 mg of metoprolol. The mean dose of metoprolol was 10.2 ± 4.2 mg.
No patient developed symptoms during or after the infusion of agents. Two patients had frequent ventricular extrasystoles at baseline, both from group D. After the infusion of agents and during or after the acquisition of CTACor, four patients had ventricular extrasystoles (the same two patients who had them at baseline and two patients without prior arrhythmia, also from group D). One patient from group M showed significant worsening of sinus arrhythmia during acquisition, with significant RR variability of 10 beats, thus impairing image acquisition. One patient from group D showed second-degree AV block, Mobitz I 2:1, without any symptoms or hemodynamic effects, which reverted spontaneously during patient follow-up (after 10 minutes).
Basal HR was similar between groups. HR at 1 minute, 3 minutes, 5 minutes, acquisition and post-CTACor were significantly lower in group M, when compared with group D, especially at 1 minute, 3 minutes and 5 minutes (
If we consider the percentage reduction in relation to basal HR, we will normalize the data for initial HR of each patient, which showed significant variation. Thus, the percentage reduction in HR was higher in group M when compared to group D, only at the first and third minutes, no longer significant at the fifth minute, acquisition and post-CTACor (
BP behavior is shown in
The CTACor by intravenous injection of nonionic iodinated contrast allows the detailed anatomical visualization of the coronary arteries, vascular grafts (mammary and saphenous vein bypass grafts) and intra- and extracardiac structures, such as valves, thrombi and pericardium. As mentioned earlier, the acquisition and reconstruction of CTACor images are performed synchronously with the electrocardiographic signal. Therefore, the optimized image acquisition depends on the HR control of patients, to improve the diagnostic quality and the use of the lowest possible radiation dose14,15.
In 64-detector devices, the patients must have regular HR, as data is obtained in different heartbeats (usually six to eight), and then combined into a single volume. Thus, if there are irregularities between RR intervals, the combined data that were acquired at different phases of the cardiac cycle result in "steps" and/or movement artifacts. In addition, a low and regular HR allows the use of dose modulation algorithms connected to the ECG, where the higher dose of X-ray is released only during diastole, or even the use of prospective acquisition (with fewer images from the device), which can reduce the radiation dose by 60%. In more modern devices, which are still rare in our country, image acquisition is performed during only one or two beats.
Nevertheless, the use of negative chronotropic agents is important. Although less critical, controlling the HR is still used almost universally in order to take full advantage of its dose reduction capacity, which can become smaller than 1mSv (approximately 10 plain chest X-rays)22. Protocols vary depending on the services, but the target HR on acquisition is below 65 bpm. When the patient arrives for the examination with a HR > 65 bpm, invariably he or she will receive medication to control HR.
The group of agents initially used to control HR is the beta-blockers, by premedication, by oral route, approximately one hour before the examination, or intravenously immediately prior to it. However, some studies that analyzed the performance of this strategy found surprisingly high rates (27% to 34%) of patients who did not reach the target HR, even after oral premedication and the use of maximum dose (20 mg) of the most commonly used intravenous beta-blocker, metoprolol. Furthermore, there was a high number (16%) of patients with some degree of contraindication to the use of this class of agents.
All this contributes to the poorer quality of diagnostic images and explains the need for alternative strategies and drugs23,24. The following are contraindications to beta-blockers, selective or not: presence of advanced atrioventricular block, hypotension, asthma, Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) and clinical instability 16. Although there have been studies demonstrating the safety of chronic use of low-dose selective beta-blockers by oral administration in patients with COPD25, the acute intravenous use for CTACor, especially in patients using beta-adrenergic agents such as bronchodilators, is still considered a contraindication from the clinical and pharmacological point of view, and literature studies that tested this particular situation are not available.
Calcium-channel blockers, particularly diltiazem, may be used in cases of patients with pulmonary disease, being a simple, efficient and widely available alternative to control HR16. Calcium-channel blockers decrease conduction through the AV node and to a lesser extent, in the sinoatrial node26. Due to this mechanism, they are the group of choice for pre-examination control of patients with atrial fibrillation27. They do not induce bronchospasm, but have a less intense negative chronotropic effect. Among them, diltiazem should preferably be chosen, as it has a lower negative inotropic effect.
The recommended dose of diltiazem is 0.25 mg/kg, IV route, in 2 minutes, and a second dose of 0.35 mg/kg, may be administered if the target HR is not attained. Our results suggest that the second dose is usually required to achieve the target HR. Thus, the first dose can be administered in the preparation room and the second in the examination room. In some cases in clinical practice, when the patient arrives at the service with high HR (> 90 bpm), to facilitate management strategy we calculate a maximum dose of 0.6 mg/kg and infuse the medication for 15-20 minutes, diluted with 100 mL of saline solution.
The present study was one of the first to investigate, in a controlled manner, the use of diltiazem for ATCCor and to compare results with beta-blockers. A direct comparison between the major drugs, metoprolol and diltiazem, is scarce in the literature. In this study we observed a significant reduction in HR after 1, 3 and 5 minutes of drug infusion, both in patients who received beta-blockers and those who received diltiazem, with a higher reduction in the first group; however, statistical significance was observed only in the third minute and not at the end of infusion. We also observed the safety when using diltiazem in the context of CTACor. Blood pressure after the test was similar in both groups (despite the theoretical greater vasodilation with calcium-channel blockers) and there were no reports of major disturbances in heart rhythm.
A very important and original data investigated in this study was that patients receiving diltiazem had significantly lower variability of the RR interval during CTACor acquisition, which is an extra advantage for the quality of acquired images at the coronary angiography, particularly in equipment with 64-detector columns.
The combined use of beta blockers and diltiazem is not recommended for routine use, due to the potential to cause bradyarrhythmias. However, in some specialized centers and in selected patients, when the highest dose of beta-blockers is achieved and HR remains well above the target, a dose of 0.25 mg/ kg of diltiazem has been associated, allowing the acquisition below 70 bpm, with no record of problems. In this case, the patient remains under observation after the examination during the half-life of diltiazem elimination, which is 3.5 to 4.5 hours (authors' personal experience). Every center that carries out the examination should be prepared with equipment and personnel trained in advanced life support in cardiology to treat potential complications such as hypotension and bradycardia. Basic treatment includes high volume administration and lower-limb elevation. The antidotes glucagon (for beta-blockers) and calcium gluconate or chloride should also be available, in addition to atropine and vasopressors for cases of extreme gravity, which fortunately are very rare.
In short, there was effective decrease in HR in both groups, with a greater reduction in the metoprolol group. In turn, the smaller RR variability during the examination acquisition with diltiazem, associated with its coronary vasodilator effect is an inherent characteristic of the drug, which can offer advantages over the classical use of beta-blockers. It is noteworthy, however, that in the present study we did not perform a direct evaluation of the quality of images obtained in both groups. As there have been several studies showing a direct association between the degree of HR reduction and the final quality of the images13-15, in the present study we chose to restrict our investigation to an indirect assessment of the effect of HR control agents on the final quality of images.
Nevertheless, it is important to recognize that this issue represents an important limitation, and that further studies should be performed in order to more specifically clarify the association between the type of drug used to control HR and the final quality of images. Therefore, we would have definitive proof that diltiazem is an effective alternative to beta-blockers in this clinical context.
Finally, the present randomized clinical trial showed that, in the clinical situation of CTACor examinations, HR reduction was greater with diltiazem, when compared to metoprolol. Diltiazem showed lower RR variability during image acquisition when compared to metoprolol, which is also associated with better image quality. Overall, diltiazem showed to be an effective and safe alternative to beta-blockers in reducing HR prior to angiography by computed tomography of the coronary arteries.
I declare that there are no relevant conflicts of interest, exception made to the authors Drs. Carlos Rochitte and Dr. Guilherme Santana Nunes Azevedo, who have been paid by the Laboratory Baldacci to prepare the paper Coronary Computed Tomography. Baldacci produces the drug Balcor (Diltiazem).
This study was partially funded by Fundação Zerbini.
This study is not associated with any post-graduation program.