A cardiomiopatia hipertrófica é uma doença genética prevalente caracterizada por hipertrofia ventricular esquerda, em que obstrução dinâmica da via de saída com geração de gradiente subaórtico incide em repouso em 30% dos casos. A obstrução é atribuida complexa interação entre o folheto anterior mitral, o septo interventricular e vetores anômalos de fluxo gerados no ventrículo esquerdo aliada a modificações na geometria da via de saída. Regurgitação mitral em grau variável é detectada associada ou não a deformidades estruturais do aparelho valvar. O ecocardiograma de esforço demonstra obstrução latente facilmente induzida por exercício em 60 a 75% das formas não obstrutivas. A determinação do gradiente nessas condições impõe-se na investigação de rotina dos pacientes com obstrução leve ou ausente em repouso. A avaliação da cardiomiopatia hipertrófica incorpora métodos de imagem baseados no ultrassom, os quais, adicionados ressonância magnética, possibilitam o reconhecimento de mecanismos geradores de obstrução ventricular, de modo a favorecer o diagnóstico e o manejo das formas obstrutivas e obstrutivas latentes.
O diagnóstico da obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo na cardiomiopatia hipertrófica
Serviço de Cardiologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, RS; Faculdade de Medicina - Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - Brasil
A cardiomiopatia hipertrófica é uma doença genética prevalente caracterizada por hipertrofia ventricular esquerda, em que obstrução dinâmica da via de saída com geração de gradiente subaórtico incide em repouso em 30% dos casos. A obstrução é atribuida complexa interação entre o folheto anterior mitral, o septo interventricular e vetores anômalos de fluxo gerados no ventrículo esquerdo aliada a modificações na geometria da via de saída. Regurgitação mitral em grau variável é detectada associada ou não a deformidades estruturais do aparelho valvar. O ecocardiograma de esforço demonstra obstrução latente facilmente induzida por exercício em 60 a 75% das formas não obstrutivas. A determinação do gradiente nessas condições impõe-se na investigação de rotina dos pacientes com obstrução leve ou ausente em repouso. A avaliação da cardiomiopatia hipertrófica incorpora métodos de imagem baseados no ultrassom, os quais, adicionados ressonância magnética, possibilitam o reconhecimento de mecanismos geradores de obstrução ventricular, de modo a favorecer o diagnóstico e o manejo das formas obstrutivas e obstrutivas latentes.
A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é uma doença genética de caráter complexo, cuja prevalência é estimada em um para cada 500 indivíduos1. Caracteriza-se por hipertrofia ventricular esquerda (HVE) identificada na ausência de dilatação da câmara e de qualquer outra doença capaz de produzir anomalia semelhante2. Obstrução dinâmica da via de saída do ventrículo esquerdo (VE) com desenvolvimento de gradiente sistólico subaórtico pode ser evidenciada em repouso ou sob provocação3. Com menor frequência, incidem formas com obstrução médio-ventricular acompanhadas ou não por aneurismas apicais e, excepcionalmente, envolvimento obstrutivo do ventrículo direito2.
A CMH é transmitida através de herança autossômica dominante com penetrância incompleta. É causada por mais de 1400 mutações em genes codificantes de proteínas do sarcômero ou, mais raramente, em outras proteínas de estruturas relacionadas a este, como os discos-Z e discos intercalados. A ampla variação fenotípica é atribuída ação de fatores ambientais e genéticos2,4.
Na era moderna, a CMH foi descrita entre 1957 e 1958, na Inglaterra, pelo patologista Robert D. Teare5 e pelo cirurgião Russell C. Brock6, os quais identificaram a hipertrofia assimétrica do VE associada desorganização celular do miocárdio e obstrução subvalvar aórtica de caráter muscular. As bases clínicas da CMH foram definidas gradativamente a partir da década de 60, em estudos fundamentais desenvolvidos por Cohen e cols.7, responsáveis pela atual nomenclatura7,8, assim como por Braunwald e cols.9 e Wigle e cols.10, cujas designações sugeridas, estenose subaórtica hipertrófica idiopática e estenose subaórtica muscular, enfatizavam o caráter obstrutivo da doença.
A obstrução ventricular esquerda foi, preliminarmente, interpretada como sendo fixa, produzida pela hipertrofia septal e consequente alteração da geometria da via de saída. O caráter dinâmico foi suspeitado através de manobras que, ao modificarem a pré e a pós-carga, alteravam a intensidade do sopro gerado9. A presença de obstrução foi subsequentemente comprovada durante estudo hemodinâmico, por meio de queda da pressão ventricular no trato de saída11. À época, o comportamento lábil da obstrução pode ser documentado em análises detalhadas através de intervenção farmacológica com vasodilatadores ou agentes inotrópicos, os quais, ao produzirem redução do volume ventricular esquerdo e da resistência vascular periférica, determinavam aumento do gradiente subaórtico9,11. Não obstante, a possibilidade do gradiente ser mero artefato consequente ejeção rápida e obliteração da cavidade era ainda admitida12.
Através da cineangiocardiografia, foi demonstrada a existência de obstrução mecânica da via de saída do VE, originada da aposição da válvula mitral sobre o septo basal, fenômeno inicialmente atribuído sístole vigorosa13. No entanto, a hipótese de não existir obstrução hemodinâmica verdadeira era considerada, face ao caráter lábil e variável do gradiente em mensurações seriadas, tendência a desaparecer evolutivamente e falta de correlação com a gravidade dos sintomas8.
A introdução da ecocardiografia aplicada ao diagnóstico da CMH, entre 1969 e 1973, permitiu não somente a apreciação de aspectos já evidenciados investigação invasiva, como contribuiu de forma decisiva para identificação de formas não obstrutivas e de mecanismos geradores de obstrução. Com a ecocardiografia modo M, foi possível comprovar que a impedância ao fluxo não resultava de constrição muscular, mas do contato do folheto anterior da válvula mitral com o septo durante a mesossístole, mais prolongado em casos com maior grau de obstrução14.
Preliminarmente, vigorou a concepção de que o movimento anterior sistólico da válvula mitral (MASM) decorria do efeito Venturi, através do qual a alta velocidade de fluxo na via de saída resultaria em sucção desta estrutura em direção ao septo interventricular15. Através da ecocardiografia bidimensional, foi demonstrado que o MASM iniciava-se antes da ejeção e que seria pouco dependente do efeito Venturi16. A obstrução é verdadeiramente determinada pela complexa interação entre o septo, a válvula mitral e vetores de fluxo gerados na cavidade ventricular. A direção anterior e a alta velocidade do fluxo sistólico ao atingir a via de saída do VE originam vetores que se dispõem transversalmente válvula mitral fechada e, com isso, empurram o folheto anterior mitral contra o septo17.
O contato da válvula mitral com o septo marca o início da geração de gradiente sistólico subaórtico consequente redução progressiva da área de superfície da via de saída. Crescente aceleração do fluxo é observada medida que o folheto mitral é empurrado contra o septo pelo gradiente em ascensão. Estabelece-se mecanismo de retroalimentação contínua, em que a redução da via de saída produzida pelo MASM determina aumento gradativo do gradiente pressórico e esse, por sua vez, proporção em que se eleva, impõe ainda maior grau de impedância ejeção. O fluxo anterógrado, a despeito da obstrução, persiste ao longo da sístole até o fechamento da válvula aórtica, com prolongamento do tempo de ejeção proporcional ao gradiente. Verifica-se queda mesossistólica da velocidade de fluxo superior a 50% após o contato da válvula mitral com o septo em gradientes > 60 mmHg, pela maior redução da área da via de saída17. Nesses casos, há interrupção prematura do encurtamento longitudinal durante a sístole e fechamento mesossistólico da válvula aórtica com efeito deletério sobre a função mecânica do VE18.
A posição dos folhetos da válvula mitral em relação ao trato de saída é elemento fundamental para o desenvolvimento de obstrução16. O deslocamento anterior dos músculos papilares e aparelho subvalvar mitral modificam a geometria da via de saída com redução da respectiva área, de modo a favorecer o contato entre o folheto anterior e o septo19. Aderências fibróticas entre o septo e músculos papilares, parede livre do VE ou aparelho mitral tracionam esta estrutura anteriormente, contribuindo para maior grau de obstrução20. Anomalias dos músculos papilares identificadas por ressonância magnética (RM), incluindo espessamento, caráter bífido e deslocamento anteroapical, são comuns na CMH e relacionam-se maior prevalência de MASM e a gradientes mais elevados, independente da espessura septal21.
O MASM é mais frequente e prolongado em pacientes com hipertrofia difusa ou extensa, envolvendo de dois a quatro segmentos do VE22. Somente 25 a 50% dos que apresentam essa anomalia evidenciam gradiente em repouso23. Em muitos desses, desenvolve-se insuficiência mitral usualmente de grau leve a moderado. Nas formas não obstrutivas, a movimentação mitral costuma estar ausente ou ser incompleta. Em 30% dos casos com obstrução, incidem complexas deformidades envolvendo a válvula mitral, como o alongamento do folheto anterior e/ou posterior, ou ainda, implantação direta em músculos papilares, os quais podem obstruir a via de saída24. Nesses casos, o ponto de coaptação da válvula mitral pode estar deslocado anteriormente e estabelecer-se ao longo dos folhetos e não em seus bordos16. O alongamento do folheto anterior associado via de saída de pequeno diâmetro relaciona-se elevação do gradiente24.
Em aproximadamente 30% dos pacientes com CMH, há obstrução da via de saída do VE em repouso, com gradiente sistólico máximo ≥ 30 mmHg, critério adotado para a identificação de formas obstrutivas. Gradientes inferiores a 30 mmHg, que se elevam acima deste nível com manobras provocativas, caracterizam os casos com obstrução latente. Formas não obstrutivas caracterizam-se por gradiente < 30 mmHg tanto em repouso como sob provocação2. Conclui-se que a obstrução da via de saída do VE na CMH tem gênese complexa e caráter multifatorial, e que a correta identificação de seus determinantes é essencial para a seleção de pacientes e respectivo manejo.
O diagnóstico da CMH é realizado, de rotina, através da avaliação clínica com comprovação por meio do ecocardiograma ou da RM. O estudo genético-molecular possibilita a identificação definitiva da doença em fase clínica e pré-clínica e a avaliação de familiares, mas sua aplicação na estratificação de risco para morte súbita não se encontra plenamente definida2,4.
O diagnóstico diferencial é usualmente estabelecido através da investigação não invasiva e inclui a hipertrofia fisiológica do atleta e, nas formas concêntricas, a cardiopatia hipertensiva e a amiloidose cardíaca. A determinação genotípica é fundamental no reconhecimento de doenças de armazenamento miocárdico, como Fabry, Danon e nas mutações do gene da proteinoquinase AMP-ativada (PRKAG2), consideradas fenocópias clinicamente indistinguíveis da CMH2,4
Desde as primeiras descrições sobre a doença, foi identificada a potencial relação entre a obstrução da via de saída do VE e sintomas cardiovasculares, como dor precordial e dispneia aos esforços ou em repouso. A obstrução crônica, além de constituir estímulo para o desenvolvimento de hipertrofia, determina aumento do estresse parietal do VE, condicionando isquemia miocárdica e fibrose de substituição, fatores determinantes de disfunção diastólica e arritmias15,25. O exercício físico produz aumento da contratilidade e da frequência cardíaca, efeitos que, aliados ao decréscimo da resistência vascular periférica, desencadeiam ou determinam agravamento da obstrução e aumento da pressão de enchimento do VE26,27. Síncope ou pré-sincope podem ser consequentes a arritmias ou distúrbio autonômico28-30, mas seriam decorrentes da obstrução da via de saída quando relacionadas a esforços maiores ou ao ato de assumir rapidamente a posição ortostática31.
Em aproximadamente um terço dos pacientes, há surgimento ou exacerbação dos sintomas após refeições, atribuídos vasodilatação arterial, redução da pós-carga e aumento compensatório da frequência cardíaca. Essas alterações levam direta ou indiretamente piora da obstrução da via de saída e elevação da pressão de enchimento, de forma análoga ao observado prática de esforços32. A gravidade dos sintomas apresenta grande variação dia a dia. O aumento da temperatura ambiental, a menor ingestão de líquidos e o uso de bebidas alcoólicas podem, por modificações da frequência cardíaca e das condições de carga, determinar elevação do gradiente subaórtico3.
Ao exame clínico, as formas obstrutivas caracterizam-se por
Análises longitudinais demonstram que a obstrução da via de saída do VE com gradiente sistólico máximo em repouso
Foi demonstrada associação entre a gravidade da obstrução e a predisposição morte súbita, também relacionada presença de outros fatores de risco35. Entretanto, o caráter dinâmico da obstrução dificulta a sua valorização como preditor independente de risco e a sua presença isolada não constitui indicação para implante de cardiodesfibrilador automático2.
O diagnóstico ecocardiográfico da CMH baseia-se na identificação de HVE, com espessura parietal máxima
O ecocardiograma com Doppler contínuo identifica a obstrução dinâmica da via de saída do VE, através do registro de curva de aspecto típico, resultante da aposição do folheto anterior da válvula mitral com as porções basais do septo interventricular durante a sístole17 (
O gradiente estimado através do ecocardiograma com Doppler apresenta forte correlação com aquele medido simultaneamente por estudo hemodinâmico36. Modificação espontânea do gradiente em repouso de ± 32 mmHg foi observada em mensurações consecutivas, com Doppler contínuo, ao longo de cinco dias37. Marcada labilidade do gradiente foi evidenciada em medidas invasivas seriadas realizadas no período de 48 horas36 e em múltiplas aferições efetuadas durante o mesmo procedimento38. A determinação do gradiente em repouso não deve se restringir a uma medida isolada. O caráter dinâmico da obstrução precisa ser convenientemente valorizado, sobretudo na avaliação clínica de pacientes sintomáticos, pelas suas implicações terapêuticas.
A maioria dos pacientes não apresenta obstrução dinâmica do fluxo de saída do VE em repouso, mas tende a desenvolvê-la após manobras provocativas capazes de modificar a pré e/ou pós-carga ou determinar aumento da contratilidade. A avaliação sob provocação está indicada em pacientes sintomáticos com gradiente reduzido ou ausente em repouso. Deve ser praticada preferencialmente sob exercício fisiológico ou, de forma alternativa, através da manobra de Valsalva ou ainda nitrito de amilo. A infusão de isoproterenol durante cateterismo cardíaco é reservada a casos duvidosos2. A utilização de dobutamina é desestimulada pela resposta pouco específica, capaz de induzir obstrução em indivíduos normais ou com outras cardiopatias2,27. A aplicação da manobra de Valsalva e de outras medidas provocativas farmacológicas tem caráter controverso por não reproduzir as condições fisiológicas em que a obstrução habitualmente se manifesta2. Os sintomas característicos da doença são mais frequentemente induzidos por alterações posturais e pelo aumento do inotropismo durante exercício do que por vasodilatação ou hipovolemia39.
A manobra de Valsalva acentua ou induz o MASM (
O ecocardiograma de esforço é considerado a modalidade mais fisiológica e efetiva para avaliação do componente obstrutivo da CMH, particularmente, nos casos com obstrução latente2. Estudos demonstram, por meio de metodologias distintas, que 60 a 75% dos pacientes com gradiente basal
Diretriz atual considera indicação classe IIA, com nível de evidência B, a realização de ecocardiograma de esforço para detecção e quantificação de obstrução dinâmica da via de saída do VE em pacientes com gradiente máximo em repouso
Análises com ecocardiograma de esforço na CMH fundamentaram, inicialmente, a determinação do gradiente na via de saída numa só aferição, no pico do exercício26 ou imediatamente após o término, em decúbito27,44. Medidas consecutivas em condições basais em decúbito e em posição ortostática, e após, no pico do exercício e na fase de recuperação em ortostatismo, revelaram elevação crescente do gradiente45. Em estudo posterior, foi demonstrado que o gradiente no pico do exercício apresentava correlação com aquele determinado na fase de recuperação em decúbito e que o desenvolvimento precoce de obstrução se associava maior redução da capacidade funcional46. Em outra série de casos, embora tenha sido observada elevação do gradiente em 76% dos pacientes com o ortostatismo, maior incremento foi evidenciado com o exercício, em medidas obtidas na fase de recuperação em decúbito40.
O registro do gradiente no pico do exercício em ortostatismo teria maior fidedignidade e relação com as atividades habitualmente implicadas no desencadeamento de sintomas. Dificuldades técnicas na obtenção das imagens podem ser minimizadas pelo maior treinamento do operador e posicionamento do braço esquerdo do paciente sobre a cabeça40, ou ainda, através da utilização de transdutores com registro contínuo,
Embora existam restrições quanto realização de teste de esforço nas formas obstrutivas e não obstrutivas da CMH48,49, admite-se ser um procedimento seguro, com reduzida ocorrência de complicações graves50-52. Em estudos recentes, os quais avaliaram conjuntamente 1.747 pacientes com a doença, através de ecocardiograma de esforço, taquicardia ventricular não sustentada foi detectada em 1,2%51 e 1,9%52 dos casos e fibrilação ventricular em apenas 0,2%51 ou não há menção a complicações27,44.
A assimilação do ecocardiograma de esforço na rotina de avaliação da CMH, sobretudo de pacientes sintomáticos com gradiente ausente ou reduzido em repouso, tem implicações terapêuticas decisivas, capazes de modificar paradigmas. A excelente sobrevida a longo prazo de formas obstrutivas após miectomia comprovaria indiretamente a interação entre obstrução e prognóstico3. O tratamento invasivo, percutâneo ou cirúrgico, está indicado em pacientes que apresentam sintomas limitantes e gradiente em repouso ou sob provocação
O ecocardiograma com Doppler tissular evidencia alterações mínimas da função ventricular esquerda através da quantificação em tempo real da movimentação axial e longitudinal do miocárdio. Na CMH com fração de ejeção normal, observa-se redução da velocidade miocárdica sistólica (S'), mesmo em segmentos não hipertrofiados55.
A velocidade diastólica precoce (E') encontra-se deprimida e relaciona-se magnitude da HVE55. Correlação negativa estabelece-se entre velocidades sistólica e diastólica precoce e o gradiente da via de saída, o qual também se associa a elevação da razão E/E', a qual estima a pressão de enchimento do VE56,57. Maior grau de HVE na presença de obstrução
A introdução do
O ecocardiograma tridimensional em tempo real possibilita a detalhada avaliação das modificações morfológicas sofridas pelo VE na CMH, com desempenho comparável RM e nitidamente superior ao ecocardiograma bidimensional63. A análise qualitativa e quantitativa da via de saída do VE revela forma assimétrica e excêntrica, com área transversal reduzida em relação a indivíduos normais64. Correlação é evidenciada entre o gradiente subaórtico, a velocidade máxima e a menor área medida da via de saída65. Análise geométrica em tempo real demonstra que o MASM é assimétrico e predominantemente medial, resultando em lateralização e estreitamento da via de saída66. Alterações geométricas dinâmicas sequenciais do aparelho mitral, relativas interação entre o ponto de coaptação na mesossístole, músculos papilares e septo basal, contribuiriam significativamente para geração de gradiente subaórtico67.
A RM possibilitou redefinir o fenótipo da CMH, ao agregar informações precisas sobre a estrutura, morfologia e função das câmaras cardíacas, através de imagens tridimensionais de alta resolução espacial e temporal em qualquer plano68,69 (
A área da via de saída do VE é determinada por RM através de planimetria. A adoção de 2,7 cm2 como ponto de corte identifica obstrução em 100% dos casos na comparação com o Doppler72. A RM demonstra o contato entre o septo e o folheto anterior mitral em múltiplos e distintos eixos. Cortes tridimensionais são úteis para analisar a relação entre septo e a obstrução, assim como as consequências do estreitamento da via de saída sobre a aceleração do fluxo, grau de turbulência, MASM e regurgitação mitral. O gradiente máximo é determinado através de medidas tomadas ao longo do segmento mais estreitado da via de saída69. Fatores de distorção podem interferir na obtenção desses parâmetros72. O ângulo formado entre o VE e a raiz da aorta, mais agudo na CMH, seria preditor do gradiente independentemente da espessura do septo basal73.
A RM com gadolíneo detecta e quantifica áreas de fibrose através de realce tardio (RT) de caráter focal ou difuso em 60 a 80% dos pacientes com CMH, correspondendo de 0 a 40% da massa miocárdica do VE74-78 (
A RM está indicada na investigação da CMH sempre que o ecocardiograma for inconclusivo, ou sejam necessárias informações adicionais sobre a HVE, anatomia da válvula mitral e músculos papilares ou presença de fibrose2. A RM também contribui no planejamento terapêutico e avaliação de resultados. Na ablação alcoólica do septo, identifica o caráter transmural e a localização mais inferior e posterior da área de necrose, usualmente, em torno de 10%. Na miectomia, evidencia que a ressecção restringe-se ao septo basal, assegurando maior redução do gradiente79. Em casos com obstrução grave e espessuras parietais do VE ligeiramente aumentadas ou normais, a RM detecta anomalias estruturais de válvula mitral e/ou músculos papilares responsáveis pela obstrução e passíveis de correção cirúrgica21.
Conclui-se que, na CMH, a obstrução da via de saída do VE constitui característica prevalente, de gênese complexa, capaz de influenciar padrões clínico-evolutivos e taxas de mortalidade. Embora detectável na avaliação de rotina, requer investigação detalhada, estática e dinâmica por métodos de imagem, de modo a favorecer o diagnóstico e o manejo das formas obstrutivas e obstrutivas latentes.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Beatriz Piva e Mattos Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Rua Ramiro Barcelos, 2350, sala 2060, Rio Branco CEP 90035-903, Porto Alegre, RS - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 28/11/11
Revisado em 28/11/11
Aceito em 16/04/12
Hypertrophic cardiomyopathy is a prevalent genetic disease characterized by left ventricular hypertrophy, presenting dynamic obstruction of outflow tract with subaortic gradient happening at rest in 30% of the cases. It is attributed to the intricate interaction between the anterior mitral leaflet, the interventricular septum and altered flow vectors generated in left ventricle along with changes in outflow tract geometry. Mitral regurgitation in varying degrees is found with or without association with structural deformities of the valve apparatus. The exercise echocardiogram evidences latent obstruction easily induced by exercise in 60 to 75% of non-obstructive forms. The determination of the gradient under this condition must be considered in routine investigation of patients with mild or no obstruction at rest. The evaluation of hypertrophic cardiomyopathy incorporates methods based on the ultrasound image, which, along with MRI, allow recognizing ventricular obstruction generating mechanisms, thus facilitating the diagnosis and management of obstructive and latent obstructive forms.
Serviço de Cardiologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, RS; Faculdade de Medicina - Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - Brazil
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Hypertrophic cardiomyopathy is a prevalent genetic disease characterized by left ventricular hypertrophy, presenting dynamic obstruction of outflow tract with subaortic gradient happening at rest in 30% of the cases. It is attributed to the intricate interaction between the anterior mitral leaflet, the interventricular septum and altered flow vectors generated in left ventricle along with changes in outflow tract geometry. Mitral regurgitation in varying degrees is found with or without association with structural deformities of the valve apparatus. The exercise echocardiogram evidences latent obstruction easily induced by exercise in 60 to 75% of non-obstructive forms. The determination of the gradient under this condition must be considered in routine investigation of patients with mild or no obstruction at rest. The evaluation of hypertrophic cardiomyopathy incorporates methods based on the ultrasound image, which, along with MRI, allow recognizing ventricular obstruction generating mechanisms, thus facilitating the diagnosis and management of obstructive and latent obstructive forms.
Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is a genetic disease of complex nature. Its prevalence is estimated in one per each 500 individuals1. It is characterized by left ventricular hypertrophy (LVH) identified in the absence of chamber dilation and any other disease capable of producing a similar anomaly2. The dynamic obstruction of left ventricular (LV) outflow tract, developing subaortic systolic gradient, may be evidenced at rest or under provocation3. At a smaller rate, forms with midventricular obstruction are found with or without concomitant apical aneurysm and, exceptionally, obstructive impairment of right ventricle2.
HCM is transmitted through autosomal dominant inheritance with incomplete penetrance. It is caused by over 1400 mutations in genes encoding sarcomeric proteins or, more rarely, in other proteins related to this structure, such as Z-discs and interleaved discs. The wide phenotypic variation is attributed to the action of environmental and genetic factors2, 4.
In the modern era, HCM was reported between 1957 and 1958 in England, by the pathologist Robert D. Teare5 and surgeon Russell C. Brock6, who identified the asymmetric hypertrophy of LV associated to myocardial cell disorganization and subvalvar aortic obstruction of muscular nature. The clinical bases of HCM were defined gradually from the 1960s in fundamental studies developed by Cohen et al.7, which introduced the current nomenclature7,8, as well as Braunwald et al.9 and Wigle et al.10, whose suggested designations, idiopathic hypertrophic subaortic stenosis and muscular subaortic stenosis, stressed the obstructive character of the disease.
The left ventricular obstruction was preliminarily interpreted as being fixed, produced by septal hypertrophy and consequent change in the outflow tract's geometry. The dynamic character was suspected by maneuvers which, modifying the preload and afterload, changed the intensity of the murmur generated9. The presence of obstruction was subsequently demonstrated during hemodynamic study, by means of drop in ventricular pressure in the outflow tract11. At the time, the labile behavior of the obstruction was demonstrated in detailed analyses, through drug interventions with vasodilators or inotropic agents, which, producing reduction in left ventricle volume and peripheral vascular resistance, determined increase in subaortic gradient9,11. Notwithstanding this, the likelihood that the gradient was a mere artifact of the rapid ejection and cavity obliteration was still admitted12.
Angiocardiography helped demonstrate the existence of mechanical obstruction of LV outflow tract triggered by affixation of the mitral valve on the basal septum, which was initially attributed to the vigorous systole13. However, the hypothesis that a true hemodynamic obstruction did not exist was still considered, given the labile character and the varying gradients in serial measurements, as well as the tendency to progressively disappear and the lack of correlation with symptom severity8.
The introduction of echocardiography applied to the diagnosis of HCM between 1969 and 1973 not only allowed the examination of issues previously seen on invasive investigation, but it also contributed decisively to identify non-obstructive forms and obstruction generating mechanisms. With M-mode echocardiography, it was possible to demonstrate that the flow impedance, rather than caused by muscular constriction, was due to the contact of the anterior leaflet of the mitral valve with the septum during mesosystole, which was longer in patients with more severe obstruction. Otherwise, the contact of the anterior leaflet of the mitral valve with the septum during mesosystole, which was more prolonged in higher obstruction, was a possible cause14.
Preliminarily, the vision that the systolic anterior motion of the mitral valve (SAM) was the result of the Venturi effect prevailed, whereby the high flow velocity in the outflow tract would lead to suction of this structure towards the interventricular septum15. Through two-dimensional echocardiography, the SAM was revealed to begin before ejection, and slightly differentiated from the Venturi effect16. The obstruction is truly determined by the complex interaction between septum, mitral valve and flow vectors generated in ventricular cavity. The anterior direction and high systolic flow velocity on reaching the LV outflow tract originate vectors that run across the closed mitral valve and thereby push the anterior mitral leaflet against the septum17.
Further, this phenomenon sets off the generation of the systolic subaortic gradient resulting from the progressive reduction of the outflow tract surface area. Increasing acceleration of the flow is observed as the mitral leaflet is pushed against the septum by the rising gradient. A continuous feedback mechanism is established, wherein the reduction of the outflow tract produced by the SAM determines a gradual increase of the pressure gradient, which, in turn, imposes even greater degree of impedance to ejection in proportion to its increase. In spite of the obstruction, the antegrade flow persists throughout systole until the aortic valve closure, with prolonged ejection time proportional to the gradient. There is mesosystolic decrease of flow rate greater than 50% after contact of the mitral valve with the septum at gradients > 60 mmHg, with higher reduction in the outflow tract area17. In these cases, there is early interruption of longitudinal shortening during systole and mesosystolic closure of aortic valve with detrimental effect relating to the LV mechanical function18.
The position of the mitral valve leaflets in relation to the outflow tract is fundamental for the obstruction to develop16. The anterior displacement of papillary muscles and mitral subvalvar apparatus change the outflow tract geometry, reducing the respective area, favoring the contact between the anterior leaflet and the septum19. Fibrous adherences between the septum and papillary muscles, free wall of the LV or mitral apparatus pull this structure anteriorly, contributing to a higher degree of obstruction20. Anomalies of papillary muscles identified by magnetic resonance imaging (MRI), include thickening, bifid character and anterior apical displacement, are common in HCM and are connected to the higher prevalence of SAM and higher gradients, regardless of septum thickness21.
The SAM is more frequent and prolonged in patients with diffuse or extensive hypertrophy involving two to four segments of the LV22. Only 25 to 50% of those presenting this anomaly show gradient at rest23. In many of them, mild to moderate mitral regurgitation is developed. In non-obstructive forms, mitral movement tends to be absent or be incomplete. In 30% of the cases with obstruction, there are complex deformities involving the mitral valve, such as anterior and/or posterior leaflet lengthening, or even direct implantation in papillary muscles, which can obstruct the outflow tract24. In these cases, the mitral valve coaptation point may be displaced anteriorly and be placed along the leaflets, and not on their borders16. The anterior leaflet lengthening associated with low-diameter outflow tract is connected to gradient increase24.
In approximately 30% of the patients with HCM, there is obstruction of LV outflow tract at rest, with a maximum systolic gradient ≥ 30 mmHg, criterion which is adopted for identifying the obstructive forms. Gradients below 30 mmHg, which rise above this level with provocative maneuvers, characterize cases with latent obstruction. Non-obstructive forms are characterized by gradient < 30 mmHg at rest and under provocation. We may conclude that the LV outflow tract's obstruction in HCM has a complex genesis and multiple factors2. Hence, correct identification of determining factors is germane for selecting patients and their management.
The HCM diagnosis is performed routinely by clinical evaluation, and is confirmed using echocardiography or MRI. The molecular genetic study provides definitive identification of the disease in its clinical and preclinical stages, as well as family evaluation, but its application in risk stratification for sudden death is not fully ascertained2,4.
The differential diagnosis is usually established through non-invasive research and includes athlete's physiologic hypertrophy and, in concentric forms, hypertensive heart disease and cardiac amyloidosis. The genotype determination is critical in the recognition of myocardial storage diseases, such as Fabry, Danon and gene mutations in AMP-activated protein kinase (AMPK), considered clinically indistinguishable phenocopies of HCM2,4.
Since the first descriptions of the disease, the potential relation between obstruction of LV outflow tract and cardiovascular symptoms, such as chest pain and dyspnea, on exertion or at rest, have been identified. The chronic obstruction, rather than a stimulus for hypertrophy, causes an increase in LV wall stress, conditioning myocardial ischemia and replacement fibrosis, factors usually implicated in diastolic dysfunction and arrhythmias15,25. Physical exercise produces increase of contractility and heart rate, effects which, along with the decrease of peripheral vascular resistance, trigger or determine worsening of obstruction and increase in LV filling pressure26,27. Syncope or presyncope may be the consequence of arrhythmias or autonomic disorder28-30, but would derive from outflow tract obstruction when related to larger exertion or to swiftly assuming standing position31.
In approximately one third of the patients, there is emergence or exacerbation of symptoms after meals, attributed to arterial vasodilatation, decreased afterload and compensatory increase in heart rate. These changes directly or indirectly lead to worsening of the outflow tract obstruction and elevation of filling pressure, similarly to that observed on exertion32. The severity of symptoms presents great daily variation. The increase in ambient temperature, the lower fluid intake and the use of alcoholic beverages may, due to modifications in heart rate and load conditions, determine the elevation of subaortic gradient3.
On examination, the obstructive forms are characterized by propulsive and sustained apical impulse with double systolic peak and bisferiens arterial pulse. Fourth heart sound, occasionally palpable, is auscultated. Medium frequency systolic murmur, "crescendo-decrescendo", of variable intensity, is heard at the left sternal border, as well as in aortic and mitral areas, but does not radiate to the sternal notch, neck and axilla. Maneuvers that decrease the pre-and/or afterload, such as Valsalva and standing position, may exacerbate the murmur. On the contrary, the passive elevation of the lower limbs and handgrip reduces its intensity, mitral regurgitation systolic murmur with radiation to the axilla may be observed8.
Longitudinal analyzes show that the obstruction of the left ventricular outflow tract with peak systolic gradient at rest ≥ 30 mmHg increases the likelihood of death related to the disease25, particularly in those presenting mild or absent symptoms33. The risk of progression to functional class III or IV NYHA and death by heart failure or stroke is greater in the non-obstructive forms, mainly after 40 years old25. The latent obstruction is also implied in the development of disabling symptoms and evolution to heart failure27,34.
Association was demonstrated between the severity of obstruction and predisposition to sudden death, which was also related to the presence of other risk factors35. However, the dynamic character of the obstruction makes the detection of independent risk predictor difficult, in addition to the fact that its isolated presence does not stand and indication for implantation of automatic defibrillator2.
The HCM echocardiographic diagnosis centers on the identification of LVH with maximum wall thickness ≥15 mm in the absence of other causes. In family members affected by the disease, measures ≥ 12 mm should be valuated4. HCM mutation carriers may present borderline wall thickness or even normal ones2. Hypertrophy presents variable degree, extension and location22. There is no typical morphological pattern, although asymmetric forms prevail, presenting septum/posterior wall of the LV > 1.3, and anterior and posterior septum impairment, extending or not to the free wall15,22. With smaller frequency, there are cases of concentric or isolated hypertrophy of the LV posterior septum, anterior lateral wall or apex22.
Continous wave Doppler echocardiography identifies the dynamic outflow tract obstruction by recording a typical curve, resulting from the contact of the anterior leaflet of the mitral valve with the basal portions of the interventricular septum during systole17(
The gradient estimated by Doppler echocardiogram shows a strong correlation with that one measured simultaneously by hemodynamic study36. Spontaneous change of gradient at rest of ± 32 mmHg was observed in consecutive measurements, with continuous Doppler, along five days37. Marked gradient labile character was evidenced in serial invasive measurements performed during a 48-hour period38 and in multiple measurements during the same procedure. The assessment of gradient at rest should not be restricted to an isolated measurement. The precise dynamic nature of the obstruction should be properly valued, especially in the clinical evaluation of symptomatic patients, owing to its therapeutic implications.
Most patients do not present dynamic obstruction of the LV outflow tract at rest, but it tends to develop after provocative maneuvers capable of modifying the pre-and/or afterload or determine increased contractility. The assessment under provocation is indicated in symptomatic patients with reduced or absent gradient at rest. It should be practiced preferably under physiological exercise or, alternatively, through the Valsalva maneuver, or else under amyl nitrite administration. The isoproterenol infusion during cardiac catheterization is reserved for doubtful cases2. The use of dobutamine is discouraged due to lowly-specific response, capable of inducing obstruction in normal individuals or those with other heart diseases2,27. The application of Valsalva maneuver and other pharmacological provocative measures is controversial, since it does not reproduce the physiological conditions in which the obstruction typically develops2. The characteristic symptoms of the disease are more frequently induced by posture abnormalities and increase in contraction during exercise than with vasodilatation or hypovolemia39.
The Valsalva maneuver increases or induces SAM (
The exercise echocardiogram is considered the most physiological and effective modality for evaluation of the obstructive component of HCM, particularly in cases with latent obstruction2. Studies demonstrate, by means of distinct methodologies, that 60 to 75% of the patients with baseline gradient ≤ 30 or 50 mmHg present ventricular obstruction easily induced by exercise26,27,44. History of syncope or presyncope, complete or incomplete SAM at rest, and the degree and extent of LVH evaluated by Wigle score15 were considered independent predictors of higher elevation of the gradient during exercise27. A lower number of patients with obstruction triggered this way develops concomitant mitral regurgitation, which would mean that the subaortic gradient would be the most important factor determining the reduction of functional capacity27.
Current guideline considers exercise echocardiography a class IIa, level of evidence B, indication for the detection and quantification of LV outflow tract dynamic obstruction in patients with a resting peak instantaneous gradients ≤ 50 mmHg, specially in symptomatic forms2.
In studies using exercise echocardiography in HCM have initially grounded the determination of gradient in outflow tract in a single measurement, at the the peak of exercise26 or immediately after it, in supine27,44. Consecutive measurements under baseline conditions in supine and orthostatic position, and after, at the peak of the exercise and on the recovery phase in orthostatism showed a continuous elevation of the gradient45. In a later study, the peak of exercise gradient was demonstrated to present correlation with that on the supine recovery phase, and that the early development of obstruction was associated to higher reduction of function capacity46. In other set of cases, although elevation of gradient in 76% of the patients in standing position has been observed, a higher increment was found in exertion, in measurements made in supine recovery phase40.
The record of the gradient at the peak of exercise while standing is believed to guarantee higher reliability compared to the usual activities involved in the onset of symptoms. Technical difficulties in obtaining the images can be minimized by greater operator's training and positioning of the patient's left arm on the head40, or through the use of transducers with continuous hands-free recording47.
Although there are restrictions on the performance of exercise testing in obstructive and non-obstructive forms of HMC48,49, it is considered a safe procedure with low severe complication rates50-52. In recent studies, which jointly evaluated 1,747 patients with the disease, through stress echocardiogram, nonsustained ventricular tachycardia was detected in 1.2%51 and 1.9%52 of the cases, and ventricular fibrillation in only 0.2%51 or there was no mention to complications27,44.
The assimilation of exercise echocardiography in the routine evaluation of HCM, especially in symptomatic patients with absent or reduced gradient at rest, has decisive therapeutic implications, capable of changing paradigms. The excelent long term survival in obstructive forms after myectomy would indirectly prove the interaction between obstruction and prognosis3. The invasive, percutaneous or surgical treatment is indicated to patients who present limiting symptoms and gradient at rest or under provocation ≥ 50 mmHg2. The percutaneous alcohol septal ablation demonstrates comparable beneficial effects in cases with obstruction at rest or only under provocation53. A recent study shows that latent obstructive forms submitted to myectomy present symptomatic improvement and survival similar to normal population.
Tissue Doppler echocardiography shows minimal changes in left ventricular function by real time quantification of axial and longitudinal displacement of the myocardium. In HCM with normal ejection fraction, there was reduction in systolic myocardial velocity (S'), even in segments not presenting hypertrophy55. The early diastolic velocity (E') is diminished and related to the magnitude of LVH55. There is negative correlation between systolic and early diastolic velocities and the gradient of the outflow tract, which is also associated to the elevation of the E/E' ratio, which estimates the LV filling pressure56,57. A higher degree of LVH in presence of obstruction ≥ 30 mmHg would be a determining factor for significant elevation of the E/E' ratio58. In obstructive and non-obstructive forms, the functional capacity presents negative correlation with lateral E', lateral E/E' and left atrium volume index, but it is not related to the gradient or outflow tract and the LV maximum wall thickness59.
The introduction of strain/strain-rate facilitated the overcoming of limitations inherent to tissue Doppler imaging, as it allowed to assess of LV wall motion and its effects on systolic and diastolic function. While estimating the LV deformation frame to frame, two-dimensional strain or speckle-tracking analyzes parameters of myocardial contraction independent of angle, presenting advantage over the strain derived from tissue Doppler imaging. The analysis of speckle-tracking strain in patients with the disease undergoing exercise shows that the dynamic obstruction of the outflow tract determines delay in untwisting of the LV, an effect related to the increased filling pressure and maximal oxygen consumption60. Untwisting rate from peak systolic twist to mitral valve opening was negatively correlated with the E/A ratio, showing a possible relation of this mechanism to the development of diastolic disfunction61. However, a recent study demonstrated that the alcohol septal ablation, although determining reduction in the gradient and myocardial mass, did not produce longitudinal two-dimension strain improvement in the 36-month follow-up, which would minimize the influence of obstruction and the degree of hypertrophy on the LV global systolic function62.
The real-time three-dimensional echocardiography allows detailed evaluation of the morphological changes undergone by the LV in HCM, with performance comparable to MRI and notably better than two-dimension echocardiography63. The qualitative and quantitative analysis of the LV outflow tract reveals asymmetric and eccentric form, with reduced transversal area relating to normal individuals64. Correlation is found between the subaortic gradient, the maximum velocity and the lowest area measured of the outflow tract65. The real-time geometric analysis demonstrates that SAM is asymmetric and dominantly medial, resulting in lateralization and narrowing of the outflow tract66. Sequential dynamic geometric abnormalities of the mitral apparatus, relating to the interaction between the coaptation point in mesosystole, papillary muscles and basal septum, have significantly contributed to generate subaortic gradient67.
MRI allowed to redefine the phenotype of HCM by adding accurate information about the structure, morphology and function of the cardiac chambers through three-dimensional images of high spatial and temporal resolution in any plan68, 69 (
The LV outflow tract area is determined by MRI through planimetry. The adoption of 2.7 cm2 as the cutoff point identifies obstruction in 100% of cases compared to Doppler72. The MRI demonstrates contact between the septum and the anterior mitral leaflet in multiple and distinct axis. Three-dimensional cutoffs are useful for analyzing the relationship between the septum and obstruction, as well as the consequences of the outflow tract narrowing on the flow acceleration, turbulence degree, SAM and mitral regurgitation. The maximum gradient is determined through measurements taken along the most narrowed segment of the outflow tract69. Distortion factors may interfere with the measurements of these parameters72. The angle formed between LV and the aortic root, more acute in HCM, is considered a predictor of gradient regardless of the thickness basal septum73.
MRI with gadolinium detects and quantifies fibrosis areas with delayed enhancement (DE) of focal or diffuse character in 60-80% of patients with HCM, representing 0-40% of the LV myocardial mass74-78 (
MRI is indicated in the investigation of HCM when echocardiography is inconclusive or additional information about LVH, anatomy of the mitral valve and papillary muscles or fibrosis presence is needed2. MRI also contributes to the therapeutic planning and evaluation of results. In alcohol septal ablation, it identifies the transmural nature and the lowest and posterior location of the necrosis area, usually around 10%. In myectomy, it shows that the resection is restricted to the basal septum, ensuring greater gradient reduction79. In cases with severe obstruction and LV wall thickness slightly increased or normal, MRI detects structural anomalies of the mitral valve and/or papillary muscles responsible for the obstruction and which may be surgically corrected21.
We conclude that, in HCM, the obstruction of LV outflow tract, a prevalent characteristic with complex genesis, may influence clinical outcome patterns and mortality rates. Although it is detectable in the routine evaluation, it requires detailed, static and dynamic investigation by imaging methods in order to improve the diagnosis and management of obstructive and latent obstructive forms.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.