FUNDAMENTO: O levosimendan é conhecido pelo seu efeito bilateral de fortalecimento contração das miofibrilas sem aumentar a demanda de oxigênio no miocárdio. A anemia é uma deterioração que causa aumento da dosagem de fármacos em pacientes com insuficiência cardíaca. OBJETIVO: No presente estudo comparamos a eficácia do tratamento com levosimendan em pacientes com insuficiência cardíaca descompensada com ou sem anemia. MÉTODOS: Foram incluídos no estudo 23 pacientes anêmicos com insuficiência cardíaca classe 3 ou 4, segundo a New York Heart Association (NYHA) e fração de ejeção abaixo de 35%. Outros 23 pacientes com o mesmo diagnóstico cardíaco, mas sem anemia, serviu como grupo controle. Ao tratamento da insuficiência cardíaca tradicional desses pacientes foi acrescido um tratamento de 24 horas de levosimendan. Amostras foram tomadas para dosar os níveis séricos do fator de necrose tumoral alfa sérico (TNF-alfa), peptídeo natriurético cerebral aminoterminal (NT-proPNB) e metaloproteinase da matriz 1 (MMP-1), antes e após a administração. RESULTADOS: Não houve diferença significativa entre os níveis séricos de TNF-alfa e MMP-1, antes e depois do tratamento (p > 0,05). Embora o nível de NT-proBNP tenha diminuído em ambos os grupos após o tratamento, não foi estatisticamente significativo (p = 0,531 e p = 0,913 para os grupos de anemia e de controle, respectivamente). Uma restauração significativa da capacidade funcional foi observada em ambos os grupos avaliados, de acordo com a NYHA (p < 0,001 e p = 0,001 para os grupos de anemia e controle, respectivamente). CONCLUSÃO: O tratamento com levosimendan apresenta efeitos semelhantes em pacientes com insuficiência cardíaca, com anemia e sem anemia. No entanto, o efeito precoce desse tratamento sobre os níveis de TNF-alfa, NT-proPNB e MMP-1 não é evidente. Ele oferece uma melhora significativa na capacidade funcional, sem a influência da anemia.
IDepartamento de Cardiologia, Hospital Estadual de Erzincan, Erzincan
IIDepartamento de Cardiologia, Hospital Tem, Estanbul
IIIDepartamento de Cardiologia, Private Ada Medical Hospital, Sakarya
IVDepartamento de Medicina Familiar da Faculdade de Medicina, Universidade de Ataturk, Erzurum, Turquia
A Insuficiência Cardíaca (IC) é uma síndrome avançada, progressiva, definida pelo comprometimento das funções cardíacas e aumento da atividade neuro-hormonal. O nível de circulação de citocinas pró-inflamatórias como o fator alfa de necrose tumoral (TNF-alfa) aumenta em pacientes com IC. Essas citocinas também conduzem à remodelação do ventrículo esquerdo e afetam o sistema cardiovascular por causar um defeito na contração1. Os níveis plasmáticos do peptídeo natriurético cerebral (PNB) aumentam em pacientes com alteração do ventrículo esquerdo. As alterações na dosagem plasmática do peptídeo natriurético cerebral aminoterminal (NT-proPNB) refletem a resposta ao tratamento da IC2. A família de metaloproteinases da matriz (MMP) é um amplo grupo de enzimas largo que tem um papel na regulação da estrutura extracelular. Nos estudos anteriores, elas provaram ser marcadores fortes de remodelação cardíaca e progressão da IC3,4. Um dos órgãos em que a circulação sanguínea se deteriora devido ao baixo débito cardíaco é o sistema hematopoiético. A anemia, em razão do sistema hematopoiético alterado, provoca resistência ao tratamento e agravamento dos sintomas5.
A contração cardíaca é prejudicada em 15%-20% dos pacientes com IC crônica, o que leva posteriormente a uma IC aguda. O tratamento avançado da IC aguda baseia-se na infusão de medicamentos chamados agentes inotrópicos positivos. O levosimendan é um novo medicamento intravenoso usado para a instabilidade aguda da IC crônica e dá suporte ao coração por meio de dois mecanismos, como sensibilizar as miofibrilas ao cálcio e abrir canais de potássio vasculares sensíveis à adenosina trifosfato (ATP)6. Tem sido demonstrado que esse fármaco afetava TNF-alfa, PNB e MMP e diminuía seus níveis séricos7-10. No entanto, a eficácia do levosimendan não foi investigada em subgrupos anêmicos e não anêmicos.
O objetivo do presente estudo é investigar o efeito do levosimendan intravenoso administrado junto com o tratamento tradicional na capacidade funcional, e nos níveis de TNF-alfa, NT-proPNB e metaloproteinase da matriz (MMP-1), em grupos de anêmicos e de controle, com IC descompensada.
Foram incluídos neste estudo os pacientes ingressados no Departamento de Cardiologia da Universidade de Trakya, com Fração de Ejeção (FE) do ventrículo esquerdo abaixo de 35% no exame ecocardiográfico, com resistência ao tratamento tradicional da IC, e insuficiência cardíaca classe 3 e 4 de acordo com a NYHA. Vinte e três desses pacientes tiveram adicionalmente anemia (hemoglobina no sangue <13 g/dL em homens e <12 g/dL em mulheres). Outros 23 pacientes sem anemia serviram como grupo de controle. Os critérios de exclusão foram os seguintes: Pacientes com: 1) angina instável ou infarto do miocárdio nas últimas duas semanas; 2) cardiomiopatia obstrutiva ou doença obstrutiva valvular não restaurada; 3) doença pulmonar sintomática primária; 4) pressão arterial sistólica <80 mmHg ou >200 mmHg; 5) frequência cardíaca >115/min; 6) creatinina sérica >2,5 mg/dL; 7) níveis aumentados de aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase em mais do dobro do valor normal; 8) nível de potássio sérico <3,5 ou >5,5 mmol/dL; 9) doenças infecciosas agudas ou crônicas; e 10) pacientes em uso de fármacos imunossupressores. Ao tratamento tradicional composto de bloqueador, inibidores da enzima conversora da angiotensina, furosemida e espironolactona foi acrescido o levosimendan intravenoso de 24 horas, como infusão com uma dosagem de 0,1 mcg/kg/min.
O ecocardiograma transtorácico foi realizado para todos os pacientes (Vivid 3 Pro, GE Medical Systems, Milwaukee Wisconsin). O examinador foi cego a respeito dos detalhes do estudo. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo e os tamanhos do ventrículo esquerdo foram avaliados pelos métodos de Modo M e Simpson modificado.
Amostras de sangue foram colhidas de cada paciente antes da administração do levosimendan e imediatamente após 24 horas da infusão. As amostras de sangue foram centrifugadas a 2500 rpm durante 10 minutos e mantidas a -80 graus Celsius. As amostras mantidas no congelador foram processadas utilizando ensaio imunoenzimático com Leitora MPRA41, dispositivo para dosar os níveis de TNF-alfa (TNF-alfa humano ELISA, Daiclone, Besançon, França), NT-proPNB (BNP FRAGMENT EIA, Biomedica, Viena) e MMP-1 (Human pro-MMP-1, R&D systems, Minneapolis).
Nenhum dos pacientes precisou interromper a infusão ou diminuir a dose durante a infusão do levosimendan, e todos os pacientes incluídos completaram o estudo.
Foram registrados: sexo, idade, coronariopatia, histórico de diabete melito, medicamentos, classe de IC de acordo com a NYHA, pressão arterial, frequência cardíaca e informações do eletrocardiograma.
Na análise estatística, a distribuição normal foi determinada pelo teste para uma amostra de Kolmogorov-Smirnov. Os testes de Mann Whitney U e Wilcoxon foram usados para variáveis numéricas. Os testes de qui-quadrado e de homogeneidade marginal foram aplicados para variáveis categóricas. O nível de significância estatística aceito foi p < 0,05.
Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética local do Hospital Universitário de Trakya. O consentimento por escrito foi obtido de todos os pacientes.
Um total de 46 pacientes foi incluído no estudo. O nível médio de hemoglobina foi de 11,1 ± 1 g/dL no grupo anêmico e 13,5 ± 1 g/dL no grupo de controle. As características demográficas e os valores laboratoriais de ambos os grupos antes do estudo são apresentados na
A média de níveis de NT-proPNB, TNF-alfa e MMP-1 antes do tratamento foram de 11,8 ± 8,4 pmol/LT, 0,004 ± 0,02 ng/mL, e 3,7 ± 2,3 ng/mL, respectivamente, no grupo anêmico e 9,6 ± 5,1 pmol/mL, 4,1 ± 20 ng/mL, e 3,5 ± 2,8 ng/mL, respectivamente, no grupo de controle (p > 0,05,
Enquanto 10 (43%) de 23 pacientes de controle tinham IC classe 3 e 13 (57%) tinham classe 4 no início do tratamento; no final do tratamento, 5 (22%) tinham classe 2, 11 (48%) tinham classe 3 e 7 (30%) tinham classe 4 (p = 0,001,
No presente estudo, observamos que o tratamento com levosimendan não teve nenhum efeito sobre o TNF-alfa e MMP-1 no período inicial, e teve um efeito estatisticamente insignificante na diminuição do NT-proPNB em pacientes com anemia e grupo controle. Em razão da presença de efeitos semelhantes em pacientes com anemia e grupo de controle, concluímos que a eficácia do tratamento com levosimendan não diminuiu em anemia. Embora não tenha sido observado nenhum efeito significativo desse tratamento sobre os níveis sanguíneos em ambos os grupos, observou-se seu efeito clínico de melhora da capacidade funcional.
Em estudos anteriores, a eficácia do tratamento com levosimendan foi demonstrada mediante a avaliação de variáveis hemodinâmicas, clínicas e neuro-humorais11,12. No entanto, nesses estudos, os pacientes com anemia não foram comparados com pacientes não anêmicos.
O objetivo do tratamento da IC descompensada é fazer que o paciente esteja clinicamente estável para fornecer sangue aos órgãos, proporcionar um nível suficiente de pressão de enchimento e garantir que o paciente volte ao tratamento tradicional assim que possível. O levosimendan suporta a função cardiovascular e perfusão de órgãos prejudicada em pacientes com insuficiência cardíaca descompensada, por meio de efeitos bilaterais13,14.
A anemia é um fator de risco independente para mortalidade em pacientes com insuficiência do ventrículo esquerdo15. Em um estudo realizado em pacientes anêmicos com IC, observou-se que a necessidade de medicação para o tratamento da IC diminuiu conjuntamente com a recuperação da anemia16. Isso significa que a anemia provoca um aumento da dose de fármaco necessário para o tratamento da IC e desenvolvimento de resistência aos fármacos. O tratamento da IC em pacientes anêmicos permanece incerto17. Portanto, conhecer a eficácia dos medicamentos administrados em pacientes anêmicos, em situações como a IC descompensada que necessitam de tratamento urgente, poderia ser prático para os clínicos na prática diária.
Em 1990, foi relatado que o nível de circulação de TNF-alfa, uma citocina pró-inflamatória, aumentava em pacientes com IC18. Desde então, muitos estudos foram realizados indicando que as citocinas pró-inflamatórias como TNF-alfa podem desempenhar um papel muito importante na regulação da estrutura do miocárdio e funções em fases avançadas da IC. Verificou-se que as citocinas contribuíam para a modificação das funções cardiovasculares por meio de mecanismos como a remodelação do miocárdio e diminuição dos receptores beta-adrenérgicos do miocárdio19. Foi demonstrado que o tratamento com levosimendan diminuiu os níveis de TNF alfa8,20,21. Esse efeito anti-inflamatório do tratamento com levosimendan foi explicada por vários mecanismos. O mais importante é a diminuição na produção da citocina extracardíaca mediante restauração da perfusão do tecido periférico pelo efeito sobre o metabolismo do cálcio cardíaco8. Nenhuma alteração significativa foi observada nos níveis de TNF-alfa de ambos os grupos, antes e após o tratamento, mas houve uma mudança significativa nos níveis de NT-proPNB.
Em outro estudo realizado por Follath e cols.11, o tratamento com levosimendan foi comparado com dobutamina e placebo. Nesse estudo não foram observadas mudanças significativas entre os níveis de TNF-alfa dos grupos de levosimendan e dobutamina, antes e depois do tratamento. No entanto, a significância foi maior no grupo de placebo.
Similar aos resultados de Parissis e cols.8, em nosso estudo, não observamos nenhuma diferença significativa nos níveis de TNF-alfa em ambos os grupos, antes e após o tratamento. Além disso, observou-se aumento nos níveis de TNF-alfa níveis de ambos os grupos após o tratamento.
Os níveis de NT-proPNB e NP cerebral estão associados à gravidade da IC22,23. Há um número de provas que confirmam que os níveis plasmáticos de PNB e/ou NT-proPNB são preditores independentes de mortalidade total, mortalidade cardiovascular e hospitalizações devidas a IC tanto aguda quanto crônica24,25. Encontrou-se que o tratamento orientado por PNB e NT-proPNB é superior ao tratamento orientado por decisão clínica2. Foi demonstrado em estudos anteriores que o tratamento com levosimendan diminuiu os níveis de PNB e NT-proPNB7,9,20,21. O efeito do tratamento com levosimendan de diminuição de PNB e NT-proPNB se achou associado ao seu efeito de redução a tensão da parede cardíaca no final da diástole7. Em um estudo realizado por Adamopoulos e cols.20, foi observado o efeito do tratamento com levosimendan e dobutamina no NT-proPNB. No presente estudo, que incluía também um grupo de placebo, não houve alteração significativa nos níveis de NT-proPNB, nos grupos de dobutamina e placebo, enquanto houve uma diminuição significativa no grupo de levosimendan. Em nosso estudo, encontramos uma diminuição insignificante nos níveis de NT-proPNB em ambos os grupos, antes e após o tratamento.
A metaloproteinase da matriz é um grupo de enzimas que toma parte em processos como a reconstituição de tecido, com capacidade de desintegrar componentes da membrana basal. Observou-se que atividade das MMP aumenta após o infarto do miocárdio, e que a dilatação do ventrículo esquerdo diminui com a diminuição da atividade das MMP26,27. No estudo de Tziakas e cols.9 foi observada uma regressão significativa nos níveis de MMP em sangue com o tratamento com levosimendan. No presente estudo o efeito nas MMP foi associada com a diminuição da tensão na parede do ventrículo esquerdo, e o efeito de restauração da vasoconstrição periférica do tratamento com a levosimendan. A produção de MMP diminui também pelo seu efeito nas citocinas pró-inflamatórias. Observamos uma diminuição no nível de MMP-1 no grupo controle após o tratamento. No entanto, não chegou a um nível significativo.
Observamos uma melhora significativa da capacidade funcional especificada de acordo com a NYHA. No entanto, essa melhora não foi em paralelo com os parâmetros sanguíneos. Uma razão disso pode ser a falta de aplicação de dose de ataque durante a administração do levosimendan. Porque a dose de ataque foi aplicada independentemente das características de pacientes em estudos anteriores. Uma dose de ataque de 24 mcg/kg/min foi aplicada no estudo LIDO estudo; uma dose de ataque de 6 mcg/kg/min foi aplicada durante 10 minutos em estudos que observaram os níveis de TNF alfa e MMP7-11,20. Dose de ataque no tratamento com levosimendan é recomendada em pacientes com necessidade do efeito agudo, em situações como pós-IAM ou após cirurgia cardíaca. Uma vez que todos os pacientes do nosso estudo tinham IC crônica descompensada, não foi administrada a dose de ataque.
Não observamos diferença significativa quando comparados os níveis de pós-tratamento de ambos os grupos. Isso indicou que o tratamento com levosimendan não mostra efeitos diferentes em pacientes anêmicos e grupo de controle.
Concluímos que o tratamento com levosimendan aplicado tanto em pacientes anêmicos e em grupo controle, com IC classe 3 ou 4 de acordo com a classificação NYHA e resistente ao tratamento tradicional de IC, proporcionou uma melhora na capacidade funcional, e que a eficácia não foi diferente entre os dois grupos.
Correspondência: Mutlu Büyüklü Erzincan Eðitim Araþtýrma Hastanesi Erzincan - 24000 - Turkey, Jhk E-mail:
Artigo recebido em 02/10/11
Revisado em 17/10/11
Aceito em 31/01/12.
BACKGROUND: Levosimendan is known with its two-sided effects of strengthening myofibril contraction without increasing myocardial oxygen demand. Anemia is a deteriorating situation that causes increase of drug dosing in patients with heart failure. OBJECTIVES: In this study, we compared the effectiveness of levosimendan treatment in decompensated heart failure patients with or without anemia. METHODS: Twenty-three anemic patients having class 3 or 4 heart failure according to New York Heart Association (NYHA) and an ejection fraction of below 35% were included to the study. Another 23 patients with the same cardiac diagnosis but without anemia served as control group. Twenty-four hours levosimendan treatment was added to the traditional heart failure treatment of these patients. Samples were taken to measure serum tumor necrotizing factor alpha (TNF-alpha), aminoterminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) and matrix metalloproteinase-1 (MMP-1) levels before and after the administration. RESULTS: There was no significant difference between serum TNF-alpha and MMP-1 levels before and after the treatment (p>0.05). Although NT-proBNP level decreased in both groups after the treatment this was not statistically significant (p=0.531 and p=0.913 for anemia and control groups respectively). Significant restoration of functional capacity was seen in both groups assessed according to NYHA (p<0.001 and p=0.001 for anemia and control groups respectively). CONCLUSION: Levosimendan treatment shows similar effects in heart failure patients with anemia to that of patients without anemia. However, the early effect of this treatment on TNF-alpha, NT-proBNP and MMP-1 levels is not evident. It provides significant improvement in functional capacity without influence from anemia.
IDepartment of Cardiology, Erzincan State Hospital, Erzincan
IIDepartment of Cardiology, Tem Hospital, Ýstanbul
IIIDepartment of Cardiology, Private Ada Medical Hospital, Sakarya
IVDepartment of Family Medicine, Faculty of Medicine, Atatürk University, Erzurum, Turkey
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Heart failure (HF) is an ongoing, progressive syndrome defined by impairment of cardiac functions and increase in neurohormonal activity. The level of circulating proinflammatory cytokines like tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) increases in patients with HF. These cytokines also lead to remodeling of left ventricle and affect cardiovascular system by causing a contraction defect1. Plasma brain natriuetic peptide (BNP) levels increase in patients with left ventricle disorder. Plasma aminoterminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) intensity changes reflect the response to HF treatment2. Matrix metalloproteinase (MMP) family is a wide enzyme group that has a role in regulating extra cellular structure. In the previous studies, they were proved to be strong markers of cardiac remodeling and HF progression3,4 One of the organs in which blood circulation deteriorates due to low cardiac output is the hemopoetic system. Anemia due to affected hemopoetic system causes resistance to treatment and aggravation of symptoms5.
Cardiac contraction is impaired in 15-20% of the patients with chronic HF, which leads eventually to acute HF. Advanced treatment of acute HF is based on the infusion of medications called positive inotropic drugs. Levosimendan is a new intravenous drug used for acute instability of chronic HF and supports the heart through two mechanisms like sensitizing myofibrils to calcium and opening vascular potassium channels susceptible to adenosine triphosphate (ATP)6. It was shown that this drug affected TNF-alpha, BNP and MMPs and decreased their serum levels7-10. However, the effectiveness of levosimendan was not investigated in anemic and non-anemic subgroups.
The aim of this study is to investigate the effect of intravenous levosimendan administered in addition to traditional treatment on functional capacity and TNF-alpha, NT-proBNP and matrix metalloproteinase (MMP-1) levels in anemic and control groups having decompensated HF.
Patients who were admitted to Trakya University Cardiology Department with left ventricle ejection fraction (EF) under 35% in echocardiography examination, resistant to traditional HF treatment, and having class 3 and 4 heart failure according to NYHA were enrolled to this study. Twenty-three of these patients had additionally anemia (blood hemoglobin value <13 g/dl in men and <12 g/dl in women). Another 23 patients without anemia served as the control group. Exclusion criteria were as follows: Patients with; 1) unstable angina or myocardial infarct in the last two weeks, 2) obstructive cardiomyopathy or non-restored obstructive valve disease, 3) symptomatic primary lung disease, 4) systolic blood pressure <80 mmHg or >200 mm Hg, 5) resting heart rate >115/min, 6) serum creatinine >2.5 mg/dl, 7) increased aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase levels more than twice of normal, 8) serum potassium level <3.5 or >5.5 mmol/dl, and 9) acute and chronic infectious diseases, and 10) patients taking immunosuppressive drugs. Twenty-four hour intravenous levosimendan treatment was added to the traditional treatment composed of beta-blocker, angiotensin converting enzyme inhibitor, furosemide, and spiranolactone as infusion with 0.1 mcg/kg/min dose.
Transthoracic echocardiography was performed to all patients (Vivid 3 Pro, GE Medical Systems, Milwaukee Wisconsin). The examiner was blinded regarding the study details. Left ventricle ejection fraction and left ventricle sizes were assessed by M-mode and regulated Simpson methods.
Blood samples were taken from each patient before levosimendan administration and right after 24-hour infusion. Blood samples were centrifuged at 2500 rpm for 10 minutes and kept at -80 degrees Celsius. Samples kept in the freezer were processed using enzyme linked immunosorbent assay with Microplate Reader MPRA41 device to check TNF-alpha (Human TNF alpha ELISA, Daiclone, Besancon France), NT-pro BNP (BNP FRAGMENT EIA, Biomedica Wien), and MMP-1 (Human pro-MMP-1, R&D systems, Minneapolis) levels.
None of the patients required discontinuation of infusion or dose decrease during levosimendan infusion and all included patients completed the study.
Age, sex, coronary artery disease, history of diabetes mellitus, medications, HF class according to NYHA, blood pressure, heart rate, and information on electrocardiography were recorded.
In the statistical analysis, normal distribution was assessed by Kolmogorov-Smirnov one sample test. Mann Whitney U and Wilcoxon tests were used for numeric variables. Chi Square and Marginal homogeneity tests were applied for categorical variables. Statistically significant was accepted as p<0.05.
This study was approved by local ethics committee of Trakya University Hospital. Written consent was obtained from all patients.
A total of 46 patients were enrolled in the study. Average hemoglobin level was 11.1±1 g/dl in anemic group and 13.5±1 g/dl in control group. Demographic features and laboratory values of both groups before the study are shown on
Average NT-proBNP, TNF-alpha, MMP-1 levels before treatment were 11.8±8.4 pmol/lt, 0.004±0.02 ng/ml, and 3.7 ± 2.3 ng/ml respectively in anemic group and 9.6±5.1 pmol/ml, 4.1±20 bg/ml, and 3.5±2.8 ng/ml respectively in control group (p>0.05,
No significant difference was seen in both groups compared to pre-treatment values. However NT-proBNP levels decreased in both groups (p>0.05,
While 10 (43%) of 23 control patients had class 3 and 13 (57%) had class 4 HF at the beginning of treatment, 5(22%) had class 2, 11(48%) had class 3 and 7(30%) had class 4 HF at the end of treatment (p=0.001,
In this study, we observed that levosimendan treatment did not have any effect on TNF-alpha and MMP-1 early period and had a statistically insignificant decreasing effect on NT-proBNP in patients with anemia and control group. Due to the presence of similar effects in anemic patients and control group, we concluded that effectiveness of levosimendan treatment did not decrease in anemia. Although no significant effect of this treatment on blood levels was seen in both groups, we observed its clinically improving effect on functional capacity.
In previous studies, efficacy of levosimendan treatment was shown by assessing hemodynamic, clinical and neurohumoral variables11,12. However, in these studies, anemic patients were not compared to non-anemic patients.
The aim of decompensated HF treatment is to make the patient clinically stable, to provide blood supply to organs, to provide a sufficient level of filling pressure and to make sure that patient returns to traditional treatment as soon as possible. Levosimendan supports cardiovascular function and impaired organ perfusion in decompensated heart failure patients with two-sided effects13,14.
Anemia is an independent risk factor for mortality in patients with left ventricle insufficiency15. In a study conducted in anemic patients with HF, it was observed that medication need for the treatment of HF decreased along with the recovery of anemia16. This means that anemia causes increase in the required drug dose for HF and development of drug resistance. HF treatment in anemic patients remains uncertain17. Therefore knowing the efficacy of administered drugs in anemic patients in situations like decompensated HF that require urgent treatment could be practical for clinicians in daily practice.
In 1990, it was reported that level of circulating TNF-alpha, a proinflammatory cytokine, increased in patients with HF18. Since then, many studies were conducted stating that proinflammatory cytokines like TNF-alpha can play a very important role in regulating myocardial structure and functions in advanced phases of HF. It was found that cytokines contributed to changing cardiovascular functions via mechanisms like leading to a re-shaping of myocardium and decreasing myocardial beta adrenergic receptors19. It was shown that levosimendan treatment decreased TNF alpha levels8,20,21. This anti-inflammatory effect of levosimendan treatment was explained by various mechanisms. The most important of these are decrease of extra-cardiac cytokine production through restoration of peripheral tissue perfusion upon the effect on cardiac calcium metabolism8. No significant changes were seen between TNF-alpha levels of both groups before and after the treatment but a significant change was observed in NT-proBNP levels.
In another study conducted by Follath et al11, levosimendan treatment was compared with dobutamin treatment and placebo. In this study, no significant changes were seen between TNF-alpha levels of levosimendan and dobutamin groups before and after the treatment. However, the significance was higher in the placebo group.
Similar to the results of Parissis et al8, in our study, we did not observe any significant difference in TNF-alpha levels of both groups before and after treatment. In addition, we observed increase in TNF-alpha levels in both groups after the treatment.
Brain NP and NT-proBNP levels are associated with the severity of HF22,23. There is a number of evidence confirming that plasma BNP and/or NT-proBNP levels are independent predictors of total mortality, cardiovascular mortality and hospitalizations due to both in acute and chronic HF24,25. BNP and NT-proBNP oriented treatment is found to be superior than clinical decision oriented treatment2. It was shown in previous studies that levosimendan treatment caused decrease in BNP and NT-proBNP levels7,9,20,21. The decreasing effect of levosimendan treatment on BNP and NT-proBNP was found to be associated with its decreasing effect on end-diastolic cardiac wall tension7. In a study conducted by Adamopoulos et al20, effect of dobutamin and levosimendan treatment on NT-proBNP was observed. In this study, which included also a placebo group, no significant change was seen in NT-proBNP levels in dobutamin and placebo groups while significant decrease was seen in levosimendan group. In our study, we found insignificant decrease in NT-proBNP levels in both groups before and after the treatment.
Matrix metalloproteinase is an enzyme group which takes part in processes like tissue re-constitution with the ability to disintegrate basal membrane components. MMP activity was found to increase after myocardial infarct and decrease in left ventricle dilatation was seen with the decrease of MMP activity26,27 .In the study by Tziakas et al9, significant regression observed in blood MMP levels with levosimendan treatment. In this study, effect on MMP was associated with left ventricle wall tension decreasing and peripheral vasoconstriction restoring effect of levosimendan treatment. MMP production decreases also due to its effect on proinflammatory cytokines. We observed decrease in MMP-1 level in control group after the treatment. However, it did not reach a significant level.
We observed significant improvement of functional capacity specified according to NYHA. However, this improvement was not parallel with blood parameters. One reason of this might be the lack of loading dose application during levosimendan administration. Because loading dose was applied regardless of patient characteristics in previous studies. 24 mcg/kg/min loading dose was applied in LIDO study, 6 mcg/kg/min loading dose was applied for 10 minutes in studies which observed TNF alpha and MMP levels7-11,20. Loading dose in levosimendan treatment is recommended in patients with the need of acute effect in situations like post-MI or after cardiac surgery. Since all the patients in our study were decompensated in chronic HF basis, we did not administrate loading dose.
We did not observe any significant difference when comparing the post-treatment levels of both groups. This indicated that levosimendan treatment does not show different effects in anemic patients and control group.
We concluded that levosimendan treatment applied both in anemic patients and control group with class 3 or 4 HF according to NYHA's classification and resistant to traditional HF treatment provided improvement in functional capacity and that efficacy was not different