FUNDAMENTO: O uso combinado de agentes antitrombínicos, antiplaquetários e estratégias invasivas na síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do ST (SCAsSST) reduz eventos cardiovasculares. O fondaparinux demonstrou equivalência à enoxaparina na redução de eventos cardiovasculares, porém com menor índice de sangramento nos pacientes que usaram fondaparinux. OBJETIVO: Avaliar o custo-efetividade de fondaparinux versus enoxaparina em pacientes com SCAsSST no Brasil a partir da perspectiva econômica do Sistema Único de Saúde (SUS). MÉTODOS: Um modelo de decisão analítico foi construído para calcular os custos e consequências resultantes dos tratamentos comparados. Os parâmetros do modelo foram obtidos do estudo OASIS-5 (N = 20.078 pacientes com SCAsSST randomizados para fondaparinux ou enoxaparina). O desfecho avaliado foi um composto de eventos cardiovasculares (isto é, morte, infarto agudo do miocárdio, isquemia refratária e sangramentos graves) nos dias 9, 30 e 180 pós-SCAsSST. Foram avaliados todos os custos diretos de tratamento e eventos relacionados à SCAsSST. O ano da análise foi 2010 e os custos foram descritos em reais (R$). RESULTADOS: No dia 9, o custo de tratamento por paciente foi R$ 2.768 para fondaparinux e R$ 2.852 para enoxaparina. Aproximadamente 80% do custo total foram associados a tratamentos invasivos. Os custos com medicamentos representaram 10% do custo total. As taxas combinadas de eventos cardiovasculares e de sangramentos maiores foram 7,3% e 9,0% para fondaparinux e enoxaparina, respectivamente. Análises de sensibilidade confirmaram os resultados iniciais do modelo. CONCLUSÃO: O fondaparinux para tratamento de pacientes com SCAsSST é superior à enoxaparina em termos de prevenção de novos eventos cardiovasculares com menor custo. (Arq Bras Cardiol. 2012; [online].ahead print, PP.0-0)
Custo-efetividade de fondaparinux em pacientes com Síndrome Coronariana Aguda sem supradesnivelamento do ST
IMedInsight Evidências, São Paulo, SP
IIGlaxoSmithKline Brasil Ltda, Rio de Janeiro, RJ
IIIInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP – Brasil
No Brasil, assim como nos países desenvolvidos, a doença cardiovascular é principal causa de morte1,2. Segundo dados do Ministério da Saúde, em 2005, as doenças cardiovasculares foram responsáveis por aproximadamente um terço dos óbitos no Brasil3.
A Síndrome Coronariana Aguda (SCA) engloba um conjunto de manifestações clínicas que refletem um quadro de isquemia miocárdica aguda, incluindo três formas principais: angina instável e Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) com ou sem elevação do segmento ST (sST). Nos Estados Unidos, a angina instável é a causa cardiovascular mais comum de internação hospitalar, sendo também a responsável pela maioria das internações em unidades coronarianas4.
O processo fisiopatológico mais comumente associado à SCA envolve a ruptura de uma placa aterosclerótica inflamada que leva à formação de trombo intravascular com oclusão parcial ou total da luz da artéria coronariana5. Para que esse processo ocorra, há ativação da cascata de coagulação do sangue, onde o fator X ativado transforma a protrombina em trombina que atua na conversão de fibrinogênio em fibrina e, por fim, resultando na formação do trombo6. Em razão disso, a terapia antitrombótica é fundamental no manuseio clínico da SCA.
Medicamentos que interferem na formação do trombo, tais como heparinas não fracionadas (HNF – por exemplo, heparina sódica) e heparinas de baixo peso molecular (HPBM – por exemplo, enoxaparina, dalteparina e nadroparina) demonstraram reduzir morbimortalidade no tratamento de SCA, à custa de um aumento na incidência de complicações hemorrágicas7. Em ensaios clínicos avaliando pacientes com SCA sem supradesnivelamento de ST, os resultados obtidos tanto com a nadroparina como com a dalteparina foram semelhantes a HNF8,9. No entanto, a utilização de enoxaparina avaliada em revisão sistemática que envolveu 22 mil pacientes foi mais efetiva do que a HNF em prevenir eventos maiores como morte e infarto não fatal10.
Vários estudos já demonstraram uma associação entre redução de eventos cardiovasculares e aumento de sangramento, o que motiva a procura por novos fármacos mais seguros em relação a eventos hemorrágicos11.
O fondaparinux é um pentassacarídeo sintético que inibe seletivamente o fator X ativado da cascata de coagulação. Inicialmente aprovado para uso na profilaxia de trombose venosa profunda em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica, o fondaparinux tem sido amplamente estudado como alternativa às heparinas no tratamento da SCA. Apresenta como benefícios a administração em dose única diária, o fato de não induzir trombocitopenia causada por heparina e não necessitar de controle de anticoagulação. Além disso, quando comparado à enoxaparina, no cenário da SCA sSST, o fondaparinux demonstrou uma redução significativa nos sangramentos maiores (2,2%
Com base nos estudos que demonstram uma eficácia comparável entre fondaparinux e enoxaparina no tratamento da SCA, porém com uma redução de eventos hemorrágicos com fondaparinux, o objetivo do presente estudo foi determinar a relação de custo-efetividade do fondaparinux comparado à enoxaparina no tratamento de pacientes com SCAsSST sob a perspectiva econômica do Ministério da Saúde do Brasil, gestor do Sistema Único de Saúde (SUS). Ou seja, avaliar essa relação considerando os custos diretos do tratamento dessa condição no cenário do SUS.
O tipo de estudo aplicado foi a modelagem matemática (isto é, árvore de decisão analítica) e Análise de Custo-Efetividade (ACE). Para o desenvolvimento do modelo matemático foi elaborada a seguinte comparação: tratar os pacientes com SCAsSST com fondaparinux (2,5 mg subcutâneo 1 vez ao dia)
As características dos pacientes da análise farmacoeconômica são idênticas àqueles que foram avaliados no principal ensaio clínico dos medicamentos aqui comparados (ver item "Dados clínicos e de segurança do modelo"). Com isso, a população analisada foi composta por pacientes hospitalizados com sintomas de SCAsSST (isto é, IAM sSST e angina instável), com idade a partir de 60 anos e composta por ambos os sexos.
Para a estimativa da relação de custo-efetividade dos tratamentos, foi elaborado um modelo computacional que simula o número esperado de eventos e os custos resultantes para cada opção terapêutica em comparação. Nesse modelo, o horizonte de tempo analisado foi de 9, 30 ou 180 dias após administração dos tratamentos. Não foi aplicada nenhuma taxa de desconto porque o horizonte temporal é inferior a um ano.
Todos os pacientes começam no modelo em um único momento: pacientes hospitalizados que são diagnosticados com SCAsSST. A partir disso, o paciente segue o tratamento padrão da SCAsSST a diferenciar-se por fondaparinux ou enoxaparina e, ao final do horizonte temporal, estimam-se quantos pacientes tiveram cada um dos desfechos de interesse. Sendo esses: óbito, IAM, isquemia refratária e sangramentos maiores.
O esquema representando a árvore de decisão utilizada para avaliar os custos e consequências do tratamento a partir do diagnóstico da SCAsSST está apresentado na
Os pacientes diagnosticados com SCAsSST são, portanto, tratados inicialmente com ácido acetilsalicílico (AAS), clopidogrel e terapia anticoagulante (fondaparinux ou enoxaparina). O paciente poderia seguir por uma estratégia invasiva precoce, realizando angiografia coronariana, ou através da estratégia conservadora. Considera-se o uso de inibidores de glicoproteína IIbIIIA em ambas as estratégias de tratamento (conservadora e invasiva). Caso não se tenha um evento que indique angiografia coronariana, faz-se um teste funcional como forma de estratificação de risco. Se o resultado for de baixo risco coronariano, o paciente fará somente tratamento clínico. Caso contrário, o paciente fará angiografia coronariana.
Após a realização da angiografia coronariana, os pacientes podem fazer Cirurgia de Revascularização Miocárdica (CRM), angioplastia do vaso alvo ou tratamento clínico. Caso faça CRM, suspende-se o uso de clopidogrel, anticoagulante e mantém-se apenas o AAS. Se fizer angioplastia, mantêm-se AAS, clopidogrel e inicia-se o tratamento com inibidores de glicoproteína e HPBM. Além disso, suspende-se o tratamento com anticoagulante. No caso do tratamento clínico, o paciente mantém AAS, clopidogrel e continua o anticoagulante por 48 horas. As probabilidades de transição para cada momento do modelo matemático foram obtidas a partir de Mehta e cols.14 e estão descritas na
O modelo matemático reflete exatamente os resultados do estudo clínico randomizado OASIS-512. O estudo OASIS-5 teve como objetivo primário demonstrar a não inferioridade da fondaparinux quando comparada a enoxaparina, em pacientes com SCAsSST, com relação à redução de desfecho combinado de morte, IAM ou isquemia refratária no dia 9. Outro objetivo primário foi relacionado à segurança, ou seja, redução de sangramento maior. Os esquemas de tratamento corresponderam a fondaparinux 2,5 mg, uma vez ao dia ou enoxaparina 1 mg/kg/dose, duas vezes ao dia em tratamento médio de cinco dias, ambos por via subcutânea.
O desfecho principal de redução de morte, IAM ou isquemia refratária em nove dias foi similar entre os grupos (5,8% fondaparinux
Os dados que avaliaram em 180 dias os desfechos secundários de eventos isolados demonstraram menor incidência de mortalidade (5,8%
A presente análise farmacoeconômica contempla apenas os custos médicos diretos, que são de interesse do SUS. Os custos não médicos ou indiretos não foram incluídos na análise. As categorias de custos analisadas foram: a) custos com os medicamentos, b) custos dos exames e eventos, e c) custos dos serviços hospitalares.
Custos com medicamentos foram obtidos através do Banco de Preços do Ministério da Saúde15, exceto para o fondaparinux, onde foi utilizado o preço de fábrica incidido de 17% de imposto sobre circulação de mercadorias e serviços (ICMS)16. Ao custo de tratamento com fondaparinux foi aplicado o coeficiente de adequação de preços (CAP, 22,5%) para vendas no ambiente público de saúde. Todos os custos resultantes de exames laboratoriais e de imagem, assim como custos relacionados a eventos de sangramentos e AVC foram selecionados a partir do Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos e OPM do SUS (SIGTAP)17 em referência a procedimentos realizados em 2009. A
Considerou-se que os pacientes em tratamento com fondaparinux fazem uso diário de 2,5 mg. Com a enoxaparina foram utilizadas doses de 1 mg/kg 2 vezes ao dia. A duração do tratamento com anticoagulante no modelo foi de cinco dias para os pacientes que seguem para o tratamento clínico, e dois dias e meio para os que seguem para angioplastia ou cirurgia de revascularização miocárdica. Adicionalmente, o paciente faz uso de 100 mg de AAS por dia, 300 mg de clopidogrel no primeiro dia e 75 mg nos outros dias do tratamento até o final do horizonte de análise.
O custo com os inibidores de glicoproteína (IGP IIbIIIA) foi calculado a partir de suas doses de ataque e de manutenção. A dose de ataque do tirofiban foi de 0,4 mcg/kg/min durante 30 minutos e dose de manutenção de 0,1 mcg/kg/min por 48-96 horas. O abciximab foi utilizado em dose de ataque de 0,25 mg/kg e dose de manutenção de 0,125 mcg/kg/min durante 12 horas. O tempo de tratamento considerado foi de 72 horas para o tirofiban (média entre 48 e 96 horas) e 12 horas para o abciximab. A proporção de pessoas que utilizaram cada um dos IGP foi calculada a partir do artigo de Jolly e cols.18, onde18% dos pacientes usaram IGP, sendo 73% tirofiban e 27% abciximab.
O custo relacionado à ocorrência de sangramentos maiores foi associado ao tempo de permanência de sete dias em UTI, totalizando R$ 3.320,46. Além disso, foram computados no custo três unidades de concentrado de hemácias no valor total de R$ 159,27. O custo do episódio agudo de AVC foi estimado em R$ 2.604,33, levando em consideração 4,5 diárias hospitalares, três dias em UTI, exames laboratoriais e de imagem necessários ao diagnóstico e acompanhamento. Custos relacionados ao IAM foram obtidos pelo estudo de Ribeiro e cols.19 e ajustados para valores atuais (total R$ 7.960,06).
A avaliação econômica do emprego do fondaparinux
Também foi calculado o impacto orçamentário para o SUS quanto ao uso de fondaparinux ou enoxaparina no tratamento de SCAsSST. Para isso, foi obtido o número total de atendimentos hospitalares no SUS por angina de peito (CID10 I20) ou infarto agudo do miocárdio (CID10 I21) durante o ano 200920. Nesse caso, foi simulado o uso de fondaparinux ou enoxaparina nos atendimentos hospitalares acima descritos e calculado impacto orçamentário de cada comparador.
Foram realizadas análises de sensibilidade univariadas para determinar o impacto da incerteza de cada parâmetro incluído no estudo farmacoeconômico. Também foi aplicada uma análise de sensibilidade probabilística por meio do uso de distribuições em substituição a parâmetros pontuais do modelo matemático. Todos os custos incluídos nas análises foram variados em ±20% usando distribuições gama. Para as probabilidades de transição e de eficácia e segurança dos comparadores foram utilizadas distribuições beta. Na análise probabilística foram utilizadas mil simulações simultâneas e aleatórias de Monte Carlo (2ª ordem). Os resultados foram avaliados e classificados em: Quadrante 1 (efetividade incremental > 0 e custo incremental > 0); Quadrante 2 (efetividade incremental < 0 e custo incremental >0); Quadrante 3 (efetividade incremental <0 e custo incremental < 0) e Quadrante 4 (efetividade incremental > 0 e custo incremental < 0).
A análise de custos revelou que o tratamento de SCAsSST com fondaparinux gera menos custos quando comparado à enoxaparina. A
Aproximadamente 80% do custo total foi associado a tratamentos invasivos (isto é, intervenção percutânea e revascularização). Os custos com medicamentos representaram aproximadamente 10% do custo total. Para cada paciente tratado com fondaparinux, houve uma economia de R$ 85,00, em média. Desses, a maioria (77%) dos gastos estava relacionado ao tratamento das complicações hemorrágicas. A diferença no custo dos medicamentos somente correspondeu a 16% do custo total. Os demais custos (isto é, transfusões e eventos de IAM e AVC) representaram os demais 7% da diferença no custo total de tratamento entre os comparadores. A diferença no custo de tratamento entre fondaparinux e enoxaparina manteve-se praticamente inalterada nos dias 30 e 180 após o diagnóstico de SCAsSST.
As taxas combinadas de eventos cardiovasculares e de sangramentos maiores (isto é, benefício líquido) foram 7,3% e 9,0% para fondaparinux e enoxaparina, respectivamente. Os resultados permaneceram praticamente inalterados nos dias 30 e 180 pós-SCAsSST. Com os dados de eficácia do estudo OASIS-5 (
Após modificar cada parâmetro do estudo em ±20% do seu valor original, as análises de sensibilidade univariadas não revelaram variáveis que pudessem modificar o resultado encontrado. Análises probabilísticas também foram conduzidas e revelaram que aproximadamente 99,9% das simulações confirmaram que fondaparinux foi melhor que enoxaparina em relação ao custo-efetividade incremental. A
O número total de internações no SUS em 2009 foi de 99.642 para angina de peito (CID10 I20) e 66.994 para infarto agudo do miocárdio (CID10 I21). A análise de impacto orçamentário estimou que o uso de fondaparinux, em vez de enoxaparina, para tratamento de pacientes com SCAsSST resultaria em uma economia aproximada de R$ 16,7 milhões para o SUS anualmente. A redução no impacto orçamentário ao SUS, após cinco anos de substituição dos medicamentos (constante a 20% ao ano), pode alcançar R$ 85 milhões, e o componente medicamento isolado também gera redução de despesas para o SUS na cifra de R$ 2,3 milhões ao ano.
As ACE e impacto orçamentário foram elaboradas para avaliação crítica de fondaparinux
O estudo OASIS-5, no qual o presente modelo de custo-efetividade foi espelhado, caracteriza-se como um ensaio clínico com mais de 20 mil pacientes, multicêntrico, com total de 576 centros, em 41 países, incluindo o Brasil que incluiu 831 pacientes em diferentes etnias. Apresentou também maior tempo de seguimento (180 dias após o diagnóstico de SCAsSST) entre os estudos realizados até o momento, atendeu todos os critérios de qualidade metodológica, para comparação direta entre fondaparinux e enoxaparina em pacientes com SCAsSST, em relação à redução de desfecho combinado de morte, IAM ou isquemia refratária e superioridade na redução de sangramentos maiores12. Essas características conferem ao estudo OASIS-5 validez interna/externa e robustez estatística para generalização e aplicação dos resultados no cenário assistencial do SUS.
A ACE demonstrou que o emprego do fondaparinux é uma estratégia atrativa (isto é, apresentou menor custo e maior benefício) em todos os cenários de comparação com enoxaparina. O fondaparinux foi capaz de reduzir não somente o custo total de tratamento de SCAsSST (influenciado pela redução de eventos de sangramentos graves), mas também o custo da própria terapia antitrombínica. A substituição da enoxaparina por fondaparinux no tratamento de SCAsSST é simples, segura, efetiva, utiliza a mesma via de administração e não requer nenhum recurso médico-hospitalar adicional.
O impacto orçamentário de tal substituição pode chegar a R$ 85.000.000,00 de economia para o SUS em cinco anos. Portanto, os dados descritos aqui podem direcionar uma melhor alocação de recursos dentro do sistema de saúde e gerar, aos beneficiários do SUS, acesso direto a medicamentos de eficácia comprovada e menor custo para o setor de saúde público brasileiro.
Em conformidade com os resultados apresentados aqui, outras avaliações econômicas ao redor do mundo também demonstraram a melhor relação de custo-efetividade da fondaparinux em comparação à enoxaparina em pacientes hospitalizados com SCAsSST21-23.
As análises de sensibilidade univariada e multivariada confirmam o resultado econômico favorável da opção de substituição de enoxaparina por fondaparinux. Em outras palavras, mesmo se considerarmos possíveis variações nos parâmetros analisados no modelo matemático, existe praticamente 100% de probabilidade de fondaparinux reduzir custos com menos evento adversos que a enoxaparina.
A certeza probabilística de custo-efetividade do fondaparinux sobre enoxaparina se dá essencialmente pelo grande poder estatístico do estudo OASIS-5. Como previamente mencionado, além de reduzir eventos e custos associados a sangramentos graves, fondaparinux tem custo de tratamento de SCAsSST inferior à enoxaparina, o que também corrobora para a robustez do resultado econômico encontrado.
Independentemente do uso do CAP (isto é, desconto para vendas ao governo), o custo de tratamento com fondaparinux ainda assim continua inferior ao da enoxaparina (R$ 53,88
Adicionalmente, o custo médio dos serviços hospitalares prestados em 2009 no SUS (isto é, dados de vida real) foi de R$ 3.090,83 para o CID10 I20 (angina de peito) e R$ 2.707,84 para I21 (infarto agudo do miocárdio)20. Os valores são muito próximos aos custos de tratamentos de SCAsSST estimados na presente análise farmacoeconômica, o que também faz referência à precisão das análises e qualidades dos dados avaliados aqui.
A presente análise apresenta algumas limitações técnicas e metodológicas. Por se tratar de uma simulação matemática de um ensaio clínico, o resultado apresentado pode apresentar variações na prática clínica real, onde as características dos pacientes hospitalizados podem variar significativamente. Portanto, é correto afirmar que a prescrição da fondaparinux apresenta impacto econômico positivo em comparação à enoxaparina somente nas condições dos pacientes avaliados no estudo OASIS-5 (isto é, população de interesse na análise econômica). Qualquer transferência dos resultados econômicos para pacientes com características diferentes (isto é, maior gravidade da doença, outras comorbidades, idade inferior a 50 anos, ou com quadro de AVC recente) deve ser feita com cautela. Estudos futuros irão determinar o custo-efetividade de fondaparinux em pacientes com características clínicas e demográficas diferentes.
Similarmente, a análise também possui limitações quanto à sua estimativa econômica. Os valores utilizados nos cálculos fazem referência a valores de remuneração (ou reembolso) da Tabela SUS/SIGTAP, que em muitos casos são acrescidos outros valores de remuneração durante a realização de um procedimento (por exemplo, angioplastia coronariana), onde usualmente são incluídos diárias de UTI, medicamentos de alto custo, materiais especiais etc. Da mesma forma, é comum observar na prática diária que esses valores de remuneração são em sua maioria insuficientes para cobrir os custos reais de um procedimento específico. Portanto, os custos de tratamento de SCAsSST calculados na presente análise podem estar subestimados quando observada a perspectiva econômica da gestão hospitalar. Entretanto, essa limitação não interfere na escolha ou resultado de custo-efetividade apresentado.
Outro ponto importante diz respeito ao uso de fondaparinux durante a Intervenção Coronariana Percutânea (ICP). De acordo com o estudo OASIS-5, o uso de fondaparinux durante a intervenção coronariana necessitaria de mais estudo. Especificamente, haveria a possibilidade que a heparina não fracionada adjuvante per-procedimento fosse necessária, o que poderia aumentar o risco de sangramento no local de acesso.
O recente estudo THE FUTURA/OASIS-8, entretanto, avaliou a segurança de dois regimes de HNF durante ICP, em pacientes com SCAsSST, de alto risco, inicialmente tratados com fondaparinux24. Os desfechos principais mensurados foram ocorrência de sangramento maior ou menor e complicações vasculares no sítio de acesso até 48 horas após a ICP. O desfecho primário ocorreu em 4,7% dos pacientes randomizados no grupo de dose baixa de HNF (50 U/kg)
Considerando que o sangramento grave está associado ao aumento de mortalidade em pacientes com SCAsSST, existe, portanto, a necessidade de buscar novos anticoagulantes que atuam seletivamente na cascata de coagulação. O fondaparinux, um inibidor seletivo do fator Xa, está associado a um menor índice de sangramento. Além disso, é prescrito em dose única diária, independentemente do peso do paciente, e apresenta menor custo de tratamento. Por essas características, deve ser considerado como uma opção custo-efetiva para o tratamento de pacientes com SCAsSST.
Em conclusão, o tratamento com fondaparinux é pelo menos tão eficaz quanto o tratamento com enoxaparina, aliado a menor custo direto, gerando impacto positivo na economia do SUS.
Declaram possuir conflito de interesses a Dra. Camila Pepe e o Dr. Márcio Machado, que são funcionários da GSK. E o Dr. Rui Ramos que recebe honorários por palestras.
O presente estudo foi financiado por Glaxo SmithKline Brasil (GSK - Brasil).
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Márcio Machado Estrada dos Bandeirantes, 8464, Jacarepaguá CEP 22783-110, Rio de Janeiro, RJ - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 05/09/11, revisado em 06/09/11, artigo aceito em 18/01/12
BACKGROUND: The combined use of antithrombotic agents, antiplatelet agents and invasive strategies in acute coronary syndrome without ST-segment elevation (ACSWSTE) reduces cardiovascular events. Fondaparinux has demonstrated equivalence to enoxaparin in reducing cardiovascular events, but with a lower rate of bleeding in patients using fondaparinux. OBJECTIVE: Evaluate the cost-effectiveness of fondaparinux versus enoxaparin in patients with ACSWSTE in Brazil from the economic perspective of the Brazilian Unified Health System (SUS). METHODS: A decision analytic model was constructed to calculate the costs and consequences of the compared treatments. The model parameters were obtained from the OASIS-5 study (N = 20,078 patients with ACSWSTE randomized to fondaparinux or enoxaparin). The target outcome consisted of cardiovascular events (i.e., death, myocardial infarction, refractory ischemia and major bleeding) on days 9, 30 and 180 after ACSWSTE. We evaluated all direct costs of treatment and ACSWSTE-related events. The year of the analysis was 2010 and the costs were described in reais (R$). RESULTS: On day 9, the cost of treatment per patient was R$ 2,768 for fondaparinux and R$ 2,852 for enoxaparin. Approximately 80% of total costs were associated with invasive treatments. The drug costs accounted for 10% of the total cost. The combined rates of cardiovascular events and major bleeding were 7.3% and 9.0% for fondaparinux and enoxaparin, respectively. Sensitivity analyses confirmed the initial results of the model. CONCLUSION: The use of fondaparinux for the treatment of patients with ACSWSTE is superior to that of enoxaparin in terms of prevention of further cardiovascular events at lower cost. (Arq Bras Cardiol. 2012; [online].ahead print, PP.0-0)
IMedInsight Evidências, São Paulo, SP
IIGlaxoSmithKline Brasil Ltda, Rio de Janeiro, RJ
IIIInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP – Brazil
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In Brazil, as well as in developed countries, cardiovascular disease is the leading cause of death1,2. According to the Ministry of Health in 2005, cardiovascular diseases accounted for about one third of deaths in Brazil3.
Acute Coronary Syndrome (ACS) comprises a set of clinical manifestations that reflect a picture of acute myocardial ischemia, including three main forms: unstable angina and acute myocardial infarction (AMI) with or without ST-segment elevation. In the United States, unstable angina is the most common cardiovascular cause of hospitalization and is also responsible for the majority of admissions to coronary care units4.
The physiopathological process most commonly associated with ACS involves the rupture of an inflamed atherosclerotic plaque that leads to the formation of an intravascular thrombus, with partial or complete occlusion of the coronary artery lumen5. For this process to occur, there is activation of the blood coagulation cascade, where the activated factor X transforms prothrombin to thrombin, which acts to convert fibrinogen to fibrin, and eventually resulting in the formation of the thrombus6. As a result, antithrombotic therapy is essential in the clinical management of ACS.
Drugs that interfere with the formation of thrombus, such as unfractionated heparin (UFH - for example, sodium heparin) and low molecular weight heparins (LMWH - for example, enoxaparin, dalteparin and nadroparin) have been shown to reduce mortality in the treatment of ACS, to the cost of increasing the incidence of bleeding complications7. In clinical trials evaluating patients with ACS without ST elevation, the results obtained with both nadroparin and dalteparin with were similar to those with UFH8,9. However, the use of enoxaparin evaluated in a systematic review involving 22,000 patients showed it was more effective than UFH in preventing major events such as death or nonfatal myocardial infarction10.
Several studies have shown an association between reduction of cardiovascular events and increased bleeding, which motivates the search for new and safer drugs regarding bleeding events11.
Fondaparinux is a synthetic pentasaccharide that selectively inhibits activated factor X of the coagulation cascade. Initially approved for use in the prophylaxis of deep vein thrombosis in patients undergoing orthopedic surgery, fondaparinux has been widely studied as an alternative to heparin in the treatment of ACS. Among its benefits are: administration in a single daily dose, failure to induce thrombocytopenia caused by heparin and does not require anticoagulation control. Moreover, when compared to enoxaparin in the setting of acute coronary syndrome without ST elevation (ACSWSTE), fondaparinux showed a significant reduction in major bleeding (2.2% vs. 4.1%, HR = 0.52, 95% CI: 0.44 to 0 61, p <0.001) and lower cost of treatment12.
Based on studies demonstrating a similar efficacy of fondaparinux and enoxaparin in the treatment of ACS, but with a reduction in bleeding events with fondaparinux, the objective of this study was to determine the cost-effectiveness of fondaparinux compared to enoxaparin in the treatment of patients with ACSWSTE under the economic perspective of the Ministry of Health of Brazil, manager of the Unified Health System (SUS). That is, to assess this association considering the direct costs of treatment of this condition in the setting of SUS.
The type of study applied was the mathematical modeling (i.e., analytical decision tree) and Cost-Effectiveness Analysis (CEA). The following comparison was prepared for the development of the mathematical model: to treat patients with ACSWSTE with fondaparinux (2.5 mg subcutaneously once a day)
Patient characteristics of the pharmacoeconomic analysis are identical to those assessed in the main clinical trial of the drugs compared here (see item "Clinical and safety data of the model"). Thus, the population studied consisted of patients hospitalized with symptoms of ACSWSTE (i.e., NSTEMI and unstable angina), aged 60 years and older and of both sexes.
To estimate the cost-effectiveness of treatments, we designed a computer model that simulates the expected number of events and the resulting costs for each therapeutic option in the comparison. In this model, the time period analyzed was 9, 30 or 180 days after treatment administration. We did not apply discount rates, as the time period is less than one year.
All patients start at the model at a single moment: hospitalized patients who are diagnosed with ACSWSTE. After that, the patient follows the standard treatment for ACSWSTE, which is either fondaparinux or enoxaparin and at the end of the time period, one estimates how many patients had each of the outcomes of interest: death, AMI, refractory ischemia and major bleeding.
The diagram depicting the decision tree used to evaluate treatment cost and consequences after the diagnosis of ACSWSTE is shown in
Patients diagnosed with ACSWSTE are therefore treated initially with acetylsalicylic acid (ASA), clopidogrel, and anticoagulant therapy (fondaparinux or enoxaparin). The patient could be submitted to early invasive strategy, undergoing coronary angiography, or through the conservative strategy. The use of glycoprotein IIbIIIa inhibitors is considered in both treatment strategies (conservative and invasive). In the absence of an event that indicates coronary angiography, a functional test is performed as a means of risk stratification. If the result is low coronary risk, the patient will only undergo medical treatment. Otherwise, the patient will be submitted to coronary angiography.
After coronary angiography, patients can undergo Coronary Artery Bypass Surgery (CABG), target vessel angioplasty or medical treatment. When patients undergo CABG, clopidogrel and anticoagulant are withdrawn and ASA is maintained. In case of angioplasty, ASA and clopidogrel are maintained, and the treatment with glycoprotein and LMWH is initiated. Moreover, the anticoagulant treatment is withdrawn. In case of medical treatment, the patient maintains ASA and clopidogrel, and anticoagulation therapy continues for 48 hours. The transition probabilities for every moment of the mathematical model were obtained from Mehta et al14 and are described in
The mathematical model accurately reflects the results of the randomized clinical trial OASIS-512.
The OASIS-5 study had as primary objective demonstrate the noninferiority of fondaparinux when compared to enoxaparin in patients with ACSWSTE regarding the decrease in the combined outcome of death, AMI or refractory ischemia on day nine. Another primary objective was safety-related, i.e., decrease in major bleeding. The treatment regimen consisted of fondaparinux 2.5 mg once daily or enoxaparin 1 mg/ kg/dose, twice daily for a mean of five days of treatment, both subcutaneously.
The primary outcome of decrease of death, AMI or refractory ischemia on day nine was similar between groups (5.8% fondaparinux
The data that evaluated the secondary outcomes of single events in 180 days, showed a lower incidence of mortality (5.8% versus 6.5%, HR = 0.89, 95%CI: 0.80 to 1.00, p = 0.05) and lower incidence of death and AMI (10.5%
This pharmacoeconomic analysis includes only direct medical costs, which are of interest to SUS. The non-medical and indirect costs were not included in the analysis. The cost categories analyzed were: a) cost of medicines, b) costs of tests and events, and c) costs of hospital services.
Drug costs were obtained from the Price List of the Ministry of Health15, except for fondaparinux, where we used the cost of manufacturing plus 17% tax (ICMS)16. The price adjustment coefficient (PAC, 22.5%) was applied to the cost of treatment with fondaparinux for sales in public health area. All costs resulting from laboratory and imaging tests, as well as costs related to bleeding and stroke events were selected from the Procedure, Medication and OPM Management System of SUS (SIGTAP)17 regarding procedures performed in 2009.
It was considered that patients treated with fondaparinux use 2.5 mg daily. Those treated with enoxaparin received doses of 1 mg/kg 2 times a day. The duration of anticoagulant treatment in the model was five days for patients that followed medical treatment, and two and a half days for those referred to angioplasty or coronary artery bypass surgery. Additionally, the patient uses 100 mg of aspirin a day, 300 mg of clopidogrel on the first day and 75 mg on the other days of treatment until the final analysis of the time period.
The cost of glycoprotein inhibitors (IIbIIIa GPI) was calculated based on their loading and maintenance doses. The loading dose of tirofiban was 0.4 mcg/kg/min for 30 minutes and maintenance dose was 0.1 mcg/kg/min for 48-96 hours. Abciximab was used at a dose of 0.25 mg/kg, with a maintenance dose of 0.125 mcg/kg/min for 12 hours. The time of treatment was set at 72 hours for tirofiban (mean between 48 and 96 hours) and 12 hours and abciximab. The proportion of individuals who used each GPI was calculated from the study by Jolly et al18, where 18% of patients used GPI, of which 73% used tirofiban and 27% abciximab.
The cost related to the occurrence of major bleeding was associated with ICU stay duration of seven days, totaling R$ 3,320.46. In addition, costs were computed regarding three units of packed red blood cells, totaling R$ 159.27. The cost of acute CVA was estimated at R$ 2,604.33, taking into account 4.5 daily hospital fees, three days in the ICU, laboratory and imaging tests required for diagnosis and monitoring. Costs related to AMI were obtained by the study of Ribeiro et al.19 and adjusted to current values (total of R$ 7,960.06).
The economic evaluation of the use of fondaparinux
We also calculated the budgetary impact for SUS regarding the use of fondaparinux or enoxaparin in the treatment of ACSWSTE. For this purpose, we obtained the total number of hospital treatments in SUS for angina pectoris (ICD10 I20) or acute myocardial infarction (ICD10 I21) during the year 200920. In this case, the use of fondaparinux or enoxaparin was simulated in the aforementioned hospital treatments and budgetary impact was calculated for each comparator.
Univariate sensitivity analyses were performed to determine the impact of the uncertainty of each parameter included in pharmacoeconomic studies. A probabilistic sensitivity analysis was also applied by using distributions to substitute specific point parameters of the mathematical model.
All costs included in the analysis were varied by ±20% by using a gamma distribution. Beta distributions were used for the probabilities of transition, as well as effectiveness and safety of the comparators. A thousand simultaneous and random Monte Carlo (2nd order) simulations were used in the probabilistic analysis. The results were evaluated and classified as follows: Quadrant 1 (incremental effectiveness > 0 and incremental cost > 0); Quadrant 2 (incremental effectiveness < 0 and incremental cost > 0); Quadrant 3 (incremental effectiveness < 0 and incremental cost < 0) and Quadrant 4 (incremental effectiveness > 0 and incremental cost < 0).
The cost analysis showed that ACSWSTE treatment with fondaparinux generates less cost when compared to enoxaparin.
Approximately 80% of the total cost was associated with invasive treatments (i.e., PCI and CABG). The drug costs accounted for approximately 10% of the total cost. For each patient treated with fondaparinux, there was a savings of R$ 85.00 on average. Of these, most (77%) of the costs was related to the treatment of bleeding complications. The difference in drug costs alone accounted for 16% of the total cost. The other costs (i.e., transfusions, AMI and CVA events) accounted for the remaining 7% of the difference in the total cost of treatment among the comparators. The difference in treatment costs between fondaparinux and enoxaparin remained virtually unchanged on days 30 and 180 after the diagnosis of ACSWSTE.
The combined rates of cardiovascular events and major bleeding (i.e., net benefit) were 7.3% and 9.0% for fondaparinux and enoxaparin, respectively. The results remained virtually unchanged on days 30 and 180 post-ACSWSTE. Considering the efficacy data of the OASIS-5 study (
After modifying each parameter of the study in ± 20% of its original value, univariate sensitivity analyses did not reveal variables that could change the results obtained. Probabilistic analyses were also performed and showed that approximately 99.9% of the simulations confirmed that fondaparinux was better than enoxaparin in relation to the incremental cost-effectiveness.
The total number of admissions in SUS in 2009 was 99,642 for angina pectoris (ICD10 I20) and 66,994 for acute myocardial infarction (ICD10 I21). The budgetary impact analysis estimated that the use of fondaparinux, rather than enoxaparin, for the treatment of patients with ACSWSTE results in savings of approximately U.S. $ 16.7 million annually for SUS. The decrease in the SUS budgetary impact after five years of drug replacement (constant at 20% per year), can reach R$ 85 million, and the isolated drug component also generates cost savings for SUS of $ 2.3 million a year.
The CEA and budgetary impact were created for critical evaluation of fondaparinux
The OASIS-5 study, in which the present model of cost-effectiveness was based, is characterized as a multicenter clinical trial with more than 20,000 patients, with a total of 576 participating centers from 41 countries, including Brazil and comprised 831 patients from different ethnic groups. It also had a longer follow-up (180 days after the diagnosis of ACSWSTE) among the studies carried out so far, met all methodological quality criteria for direct comparison between fondaparinux and enoxaparin in patients with ACSWSTE in relation to reducing the combined outcome of death, AMI or refractory ischemia and superiority in the reduction of major bleeding12. These characteristics give the OASIS-5 study internal/external validity and statistical strength for generalization and application of results in the setting of SUS.
The CEA showed that the use of fondaparinux is an attractive strategy (i.e., showed a lower cost and greater benefit) in all scenarios, when compared with enoxaparin. Fondaparinux was able to not only reduce the total cost of treatment of ACSWSTE (influenced by the reduction in severe bleeding events), but also the cost of antithrombin therapy itself. The substitution of enoxaparin by fondaparinux in the treatment of ACSWSTE is simple, safe, effective, uses the same route of administration and requires no additional medical or hospital resources.
The budgetary impact of such substitution may reach R$ 85,000,000.00 in savings for SUS in five years. Therefore, the data described here can result in better allocation of resources within the public health system and generate, to the beneficiaries of SUS, direct access to drugs of proven effectiveness and lower cost to the Brazilian public health sector.
In accordance with the results shown here, other economic evaluations around the world also demonstrated the best cost-effectiveness ratio of fondaparinux compared to enoxaparin in hospitalized patients with ACSWSTE21-23.
Univariate and multivariate sensitivity analyses confirmed the favorable economic result of the substitution of enoxaparin by fondaparinux. In other words, even if we consider possible variations in the parameters analyzed in the mathematical model, there is almost 100% probability of fondaparinux reducing costs with fewer adverse events than enoxaparin.
The probabilistic certainty of the cost-effectiveness of fondaparinux over enoxaparin is given mainly by the large statistical power of the OASIS-5 study. As mentioned before, in addition to reducing costs and events associated with severe bleeding, fondaparinux shows a lower cost for ACSWSTE treatment when compared to enoxaparin, which also confirms the strength of the economic results observed.
Regardless of the PAC (i.e., discount for sales to the government), the cost of treatment with fondaparinux still remains lower to that with enoxaparin (R$ 53.88
Additionally, the mean cost of hospital services provided by SUS in 2009 (i.e., real-life data) was R$ 3,090.83 for the ICD10 I20 (angina pectoris) and R$ 2,707.84 for I21 (acute myocardial infarction)20. The values are very close to the cost of ACSWSTE treatments estimated in this pharmacoeconomic analysis, which also refer to the accuracy of the analysis and quality of data assessed here.
This present analysis has some technical and methodological limitations. As it is a mathematical simulation of a clinical trial, the results presented herein may vary in actual clinical practice, where the characteristics of hospitalized patients can vary significantly. Therefore, it is correct to affirm that the prescription of fondaparinux has a positive economic impact when compared to enoxaparin only in patients such as those in the OASIS-5 study (i.e., the population of interest in the economic analysis). Any transference of economic outcomes to patients with different characteristics (i.e., greater disease severity, comorbidities, age younger than 50 years, or with a picture of recent CVA) should be performed with caution. Future studies will determine the cost-effectiveness of fondaparinux in patients with different clinical and demographic characteristics.
Similarly, the analysis also has limitations regarding its economic estimate. The values used in the calculations refer to values of reimbursement of the SUS / SIGTAP price list, which in many cases have other values added to it when a procedure is performed (e.g., coronary angioplasty), such as ICU daily cost, high-cost medications, special materials, etc. Likewise, it is usually observed in clinical practice that reimbursement values are mostly insufficient to cover the actual costs of a specific procedure. Therefore, the treatment costs of ACSWSTE calculated in the present analysis may be underestimated from the economic perspective of hospital management. However, this limitation does not interfere with the presented choice or cost-effectiveness results.
Another important point concerns the use of fondaparinux during Percutaneous Coronary Intervention (PCI). According to the OASIS-5 study, the use of fondaparinux during coronary intervention requires further study. Specifically, there was a possibility that adjunctive unfractionated heparin per-procedure would be necessary, which could increase the risk of bleeding at the access site.
The recent THE FUTURA/OASIS-8 study, however, evaluated the safety of two UFH regimens during PCI in high-risk patients with ACSWSTE, initially treated with fondaparinux24. The main assessed outcomes were the incidence of major or minor bleeding and vascular complications at the access site 48 hours after PCI. The primary outcome occurred in 4.7% of the randomized patients in the low-dose UFH group (50 U/kg)
Considering that severe bleeding is associated with increased mortality in patients with ACSWSTE, it is therefore necessary to find new anticoagulants that act selectively in the coagulation cascade. Fondaparinux, a selective inhibitor of factor Xa is associated with a lower rate of bleeding. Furthermore, it is prescribed as a single daily dose, regardless of patient weight, and provides a lower cost of treatment. Due to these characteristics, it must be considered as a cost-effective option for the treatment of patients with ACSWSTE.
In conclusion, treatment with fondaparinux is at least as effective as treatment with enoxaparin, combined with a lower direct cost, generating a positive impact on the finances of the Brazilian Public Health System - SUS.
Dra. Camila Pepe and Dr. Márcio Machado, who are GSK employees, and Dr. Rui Ramos, who is paid for delivering lectures, declare to have conflicts of interests.
This study was funded by Glaxo SmithKline Brasil (GSK - Brasil)
This study is not associated with any post-graduation program.