FUNDAMENTO: O valor prognóstico do PNB na Síndrome Coronariana Aguda (SCA) tem sido repetidamente avaliado, mas ainda não completamente bem estabelecido. Os dados da literatura para estabelecer o melhor momento para avaliar o PNB, seja na admissão hospitalar, seja após a intervenção coronariana, são controversos. OBJETIVO: Analisar o PNB em SCA sem supradesnivelamento do segmento ST (Scasest), no longo prazo, e avaliar a associação entre PNB (pg/mL), morte, anatomia coronariana, e Escore de Risco TIMI. MÉTODOS: Quarenta pacientes com Scasest e troponina > 0,50 ng/mL tiveram seus níveis de PNB medidos na admissão e 96 horas depois, e foram acompanhados por quatro anos. A diferença entre as duas medidas foi avaliada utilizando o teste de Wilcoxon (p < 0,05). A curva ROC foi utilizada para avaliar o PNB de 96 horas preditor de morte, e a regressão logística foi usada para avaliar um possível fator de confusão entre o PNB de 96 horas, a idade e o resultado. RESULTADOS: Havia um aumento no PNB de 96 horas (148 na admissão contra 267 após 96 horas; p = 0,04). Treze pacientes morreram. Para o corte 300 pg/mL, o PNB de 96 horas foi um preditor de morte (sensibilidade, 92,30%; especificidade, 77,80%; valor preditivo positivo, 66,70%; valor preditivo negativo, 95,50%). A área sob a curva ROC foi de 0,92. Foi observado um aumento de 7,4 vezes no risco relativo de morte em quatro anos com um PNB de 96 horas > 300 pg/mL (95% CI 1,90 a 29,30 p < 0,01). Foi observada uma associação entre o PNB de 96 horas e o Escore de Risco TIMI (p < 0,01). Foi observada uma associação entre o aumento no PNB de 96 horas e a doença multiarterial (p = 0,02). CONCLUSÃO: Na Scasest com troponina positiva, o PNB de 96 horas pode ser uma ferramenta de estratificação de risco. (Arq Bras Cardiol. 2012; [online].ahead print, PP.0-0)
Valor prognóstico do peptídeo natriurético tipo B na mortalidade de pacientes com Síndrome Coronariana Aguda
Instituto DOr de Ensino e Pesquisa; Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ - Brasil
Nos Estados Unidos e na Europa, cerca de quinze milhões de pessoas são admitidas nas unidades de emergência a cada ano com sintomas sugestivos de Síndrome Coronariana Aguda (SCA)1. A síndrome coronariana aguda é caracterizada por complexidade e múltiplas causas fisiopatológicas, tais como a ruptura da placa com trombose aguda, obstrução mecânica progressiva, angina instável secundária, inflamação e obstrução dinâmica (vasospasmo coronário)2.
A estratégia de múltiplos marcadores tem sido recentemente estudada para avaliar a SCA e inclui, além da troponina como um indicador de necrose miocárdica, outros elementos, tais como peptídeos natriuréticos (PNB e NT pró-PNB) como marcadores de estresse hemodinâmico, proteínas C-reativas como marcador de atividade inflamatória, e depuração de creatinina com indicador de lesão endotelial3.
Com o objetivo de refinar o prognóstico e orientar as intervenções clínicas, Antman e cols.4 propuseram a pontuação conhecida como Escore de Risco TIMI para pacientes com SCA. A sinergia desse conjunto de marcadores poderia constituir uma ferramenta útil para compreender o prognóstico de uma síndrome tão heterogênea. O uso de estatísticas para analisar o prognóstico previsto pelo PNB e NT pró-PNB tem sido demonstrado em SCA sem supradesnivelamento do segmento ST (Scasest), incluindo pacientes com nenhuma evidência clínica de insuficiência ventricular esquerda, nem de aumento de marcadores de necrose miocárdica (troponina)5-6. Estudos têm demonstrado o potencial de PNB e NT pró-PNB para fornecer informações adicionais aos marcadores tradicionais de lesões subendocárdicas ou subepicárdicas isquêmicas no eletrocardiograma e avaliação de alterações na motilidade regional da parede lateral do ventrículo esquerdo em 1D/2D, em ecocardiografia transtorácica e de necrose miocárdica (troponina) em SCA7.
Considerando a heterogeneidade das SCA e seu impacto sobre a mortalidade no mundo e no Brasil, o presente estudo sugere o uso rotineiro do PNB após a intervenção coronariana para a estratificação de risco na Scasest com troponina positiva, avaliando o valor desse peptídeo no prognóstico de longo prazo de pacientes com alto risco.
Além disso, este estudo avalia a existência de uma associação entre o PNB e a anatomia das três artérias coronarianas, bem como a associação entre o PNB e o Escore de Risco TIMI.
Este estudo de um único centro avaliou 46 pacientes consecutivos, com alto risco de Scasest e troponina positiva, admitidos na Unidade de Dor Torácica (UDT) do Hospital Copa D’Or, na cidade do Rio de Janeiro, Brasil, de maio de 2003 a janeiro de 2004. Seis pacientes foram excluídos do estudo pelo que segue: dois por causa de óbito nas primeiras 96 horas após a admissão, e quatro por não sofrerem estratificação invasiva. Quarenta pacientes completaram o estudo.
O acompanhamento do estudo contemplou um período de quatro anos após a seleção dos pacientes e consistiu na realização de um questionário por telefone, de seis em seis meses. No caso de um evento anormal, os pesquisadores do estudo foram notificados para que pudessem avaliar o evento. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da instituição.
Durante a consulta inicial na unidade de emergência, foram considerados os seguintes critérios de inclusão:
a) Presença de Scasest e aumento de troponina I (> 0,5 ng/mL)8 como fator de alto risco;
b) A admissão na UDT e transferência para a Unidade de Terapia Intensiva Cardíaca nas primeiras 24 horas do início dos sintomas, com monitoramento do progresso;
c) Estratificação invasiva nas primeiras 24 horas após a admissão;
d) Assinatura do termo de consentimento informado.
Depois disso, foram solicitados testes complementares e definida a estratégia de tratamento.
Os critérios de exclusão foram:
a) Contraindicação para estudo angiográfico ou indicação do tratamento conservador pelo médico tratante;
b) Morte nas primeiras 96 horas após a admissão;
c) Presença de doença das valvas cardíacas concomitante;
d) Insuficiência renal definida como depuração de creatinina estimada < 50 mL/min, calculado pelo uso da fórmula de Cockroft-Gault9;
e) A disfunção ventricular esquerda (FE ≤ 50% pela regra de Simpson), sintomática ou não.
Coleta de amostras de sangue para avaliar o PNB e a troponina I. As amostras de sangue foram coletadas para medir o PNB na admissão e após 96 horas. As 96 horas após a admissão hospitalar foram definidas como o período em que o PNB poderia indicar o produto final de intervenção coronariana, sendo, então, uma ferramenta mais específica para analisar o prognóstico no longo prazo, que o PNB na admissão. Foi utilizado o ensaio de imunofluorescência teste Triage PNB (Biosite Diagnostics, San Diego, CA, EUA).
A troponina I foi avaliada na admissão e quatro horas depois usando um método enzimático (kit Dade Behring) e o dispositivo Immulite. O maior valor foi considerado para o estudo. O valor de referência adotado foi < 0,5 ng/mL.
O Escore de Risco TIMI4 dos pacientes foi calculado pela soma dos pontos, de acordo com o histórico médico e a apresentação clínica.
Os fatores de risco para DAC, como hipertensão arterial sistêmica, diabete melito, dislipidemia, obesidade e tabagismo, têm sido bem definidos na literatura médica10.
O ECG de 12 derivações foi realizado na admissão e quatro horas depois. Pacientes com supradesnivelamento do segmento ST no ECG foram excluídos. Mais tarde, o ECG foi repetido diariamente durante a internação Unidade de Terapia Intensiva Cardíaca.
Todos os pacientes realizaram ecocardiograma transtorácico nas primeiras 12 horas de internação, de acordo com o protocolo de dor torácica da instituição onde foi realizado o estudo.
A estratificação invasiva com cineangiocoronariografia foi realizada dentro das primeiras 24 horas após a admissão.
Uma lesão do tronco da coronária esquerda ≥ 50%, ou uma lesão proximal das artérias coronarianas, Descendente Anterior (DA) e Circunflexa (CX), ≥ 70% foi considerado correspondente a uma extensa área miocárdica em risco de isquemia e doença multiarterial.
O teste de Wilcoxon foi utilizado com um intervalo de confiança de 95% e um valor de p <0,05 foi considerado significativo para analisar os níveis de PNB na admissão e 96 horas depois.
O teste do qui-quadrado de Pearson foi utilizado para analisar possíveis características clínicas envolvidas com o resultado. A curva ROC foi utilizada para identificar o melhor ponto de corte do PNB como preditor de morte cardíaca.
A regressão logística foi usada para avaliar um possível fator de confusão entre o PNB de 96 horas, a idade e o resultado.
A população deste estudo consistiu em 40 pacientes (homens, 55,00%), com média de idade de 69,08 ± 11,40 anos. A
O Escore de Risco TIMI de 75,00% dos pacientes variou de 4 a 6, confirmando o perfil de risco dos pacientes neste estudo.
Foi observada uma clara associação entre o Escore de Risco TIMI com o PNB de 96 horas (p < 0,01), mas não com o valor de PNB medido na admissão.
A
Analisando as angiografias coronarianas, 24 (60,00%) atenderam os critérios acima especificados para uma extensa área miocárdica em risco de isquemia, enquanto em 16 (40,00%) as angiografias coronarianas careciam desse achado.
Na presença de uma extensa área do miocárdio em risco de isquemia (
Comparando os dois valores de PNB (na admissão e após 96 horas) e a anatomia da artéria coronariana, foi observada uma diferença significativa (p = 0,02) nos valores de PNB (na admissão e após 96 horas) no grupo de pacientes com uma extensa área do miocárdio em risco de isquemia. Por sua vez, no grupo de pacientes sem danos no tronco da coronária esquerda ou seu equivalente, não houve diferença significativa nos valores de PNB (p = 0,06) (
Durante os quatro anos de acompanhamento, treze pacientes morreram, quatro deles por morte súbita. Os outros nove pacientes morreram durante a hospitalização por recorrência da SCA; as causas de morte foram as seguintes: sepse, cinco pacientes; acidente vascular encefálico, dois; infarto enteromesentérico, um; e insuficiência cardíaca, um paciente.
Comparando os achados clínicos e eletrocardiográficos dos pacientes falecidos e dos pacientes vivos após quatro anos de acompanhamento, apenas a idade mais avançada pôde ser relacionada com o resultado de morte (
A área sob a curva foi de 0,92, (95% CI 90,20→94,80; p < 0,01), indicando uma boa precisão (
A regressão logística foi usada para avaliar um possível fator de confusão entre idade, PNB e resultado. Para cada aumento de dez anos na idade, não se observou contribuição para o resultado morte. Contudo, o PNB de 96 horas provou ser um preditor de mortalidade importante para o ponto de corte de 300 pg/mL, com uma taxa de risco dez vezes maior (
Observou-se um risco relativo de 7,44 (95% CI 1,89→29,28) no grupo de pacientes com PNB de 96 horas superior a 300,00 pg/mL. No entanto, encontramos um CI grande; talvez com um número mais significativo de pacientes pudesse ser estabelecida uma melhor associação com os nossos achados.
O presente estudo mostrou que o PNB medido 96 horas após a admissão, usando 300 pg/mL como ponto de corte, associado ao significativo risco relativo de morte de 7,44 (95% CI 1,89→29,28) durante os quatro anos de acompanhamento. A área sob a curva ROC foi de 0,92, o que demonstra uma boa precisão. Esse achado está de acordo com outros estudos da literatura11-15, mostrando o poder estatístico e a importância dos peptídeos natriuréticos como preditores de morte cardíaca em pacientes com SCA.
A idade foi a única variável que pôde ser associada com o resultado, embora não se saiba da existência de relação entre faixa etária e altos níveis séricos de PNB. Além disso, a análise de regressão logística demonstrou que a idade, o PNB de 96 horas, e os resultados não estão associadas.
Considerando-se o ponto de corte de 300 pg/mL do PNB de 96 horas, a
Vale ressaltar que a análise da precisão do PNB na admissão não poderia discriminar um ponto de corte significativo para estimar o risco de eventos durante o período de acompanhamento. Isso não foi observado no estudo de Bassan e cols.12, que usou o PNB na admissão para distinguir o ponto de corte como preditor de mortalidade precoce e tardio.
A nossa hipótese é de que o PNB de 96 horas pode ser um marcador mais compatível com o mundo real, no longo prazo, porque é o resultado final da abordagem terapêutica. Como todos os pacientes neste estudo foram submetidos a intervenção coronariana dentro das primeiras 24 horas após o evento isquêmico, no final das 96 horas todos os pacientes tinham sido tratados, isto é, as estratégias terapêuticas já tinham sido definidas. No entanto, estudos posteriores, especialmente com um número mais significativo de pacientes, deveriam ser realizados para confirmar essa hipótese.
Eggers e cols.15 relataram uma precisão excelente de NT pró-PNB medido no final do curso da SCA (às seis semanas e após seis meses). Assim, além de serem preditores de morte quando medidos durante a hospitalização, uma vez que os peptídeos natriuréticos podem indicar a área isquêmica, eles podem também adicionar informação prognóstica, quando analisados após a definição de tratamento.
O presente estudo também avaliou as possíveis associações entre o Escore de Risco TIMI e valores de PNB na admissão e 96 horas depois.
Uma clara associação foi observada entre o PNB de 96 horas e um aumento no Escore de Risco TIMI. Analisando o gráfico da referida associação (
A literatura carece de critérios uniformes para a quantificação da área isquêmica do miocárdio em termos de valores de PNB. Os dois principais estudos de Sadanandan e cols.18 e Ndrepepa e cols. 19 utilizaram, como critérios para estimar a área do miocárdio em risco de isquemia, os efeitos sobre a artéria coronariana descendente anterior e a anatomia das três artérias, respectivamente.
Em nossa casuística, o aumento nos valores do PNB 96 horas após a internação e intervenção coronariana indicou pacientes com grandes áreas de miocárdio em risco de isquemia e doença multiarterial. As alterações eletrocardiográficas, diminuição do segmento ST e/ou inversão de onda T, e alterações ecocardiográficas, disfunção segmentar, compatível com isquemia miocárdica foram mais prevalentes no grupo de pacientes com doença multiarterial (
Os estudos anteriores mostraram que um aumento acentuado nos níveis séricos do PNB durante um evento isquêmico, sem evidência de disfunção sistólica, pode ser associado à complexidade e gravidade da anatomia da artéria coronariana. Por exemplo, Sabatine e cols.20 têm relatado, durante a isquemia do miocárdio transitória, um aumento significativo nos níveis séricos de BNP, e o aumento foi associado com a gravidade da doença isquêmica.
Em nosso estudo, foi observado um aumento significativo no nível do PNB 96 horas após a admissão (p = 0,02) na população com maiores áreas de miocárdio em risco de isquemia e doença multiarterial. Decidimos não usar um ponto de corte, porque já tínhamos os níveis de PNB na admissão e após 96 horas, assim a importância do aumento durante o período foi avaliada.
É interessante notar que, em nossa casuística, os níveis de PNB encontrados foram superiores aos relatados na literatura. Analisando alguns estudos anteriores, observamos que o ponto de corte do PNB foi modificado, dependendo da finalidade do projeto de pesquisa. Para o diagnóstico de insuficiência cardíaca, um ponto de corte de 200 pg/mL é extremamente preciso21. Em pacientes com dor torácica, o PNB >100 pg/mL é um forte preditor de infarto agudo do miocárdio22. Para pacientes com Scasest, níveis séricos de PNB acima de 80 pg/mL poderiam estar associados com a gravidade e extensão da área isquêmica do miocárdio18.
No presente estudo, um ponto de corte 300-pg/mL para PNB de 96 horas poderia ser o PNB que representa o resultado de intervenção coronariana, definido um grupo de pacientes com Scasest mais severa e um risco 7,4 vezes maior de morte nos quatro anos de acompanhamento.
Em um estudo recentemente publicado com o objetivo de analisar o prognóstico de pacientes com Scasest, um ponto de corte do PNB na admissão de 101 pg/mL discriminou um risco relativo de morte de 13,0 no primeiro mês e de 5,3 em um ano12.
Outro estudo relatou a associação entre o NT pró-PNB e o resultado de morte no prazo de seis anos de acompanhamento em pacientes com SCA e após revascularização miocárdica23.
O PNB de 96 horas poderia ser um complemento útil, ferramenta de fácil calibração para a estratificação de risco em pacientes com SCA, especialmente em locais desprovidos de instalações laboratoriais hemodinâmicas, permitindo o fácil reconhecimento dos grupos com maior risco de eventos adversos tardios.
O presente estudo sugere que um aumento no nível de PNB de 96 horas (> 300 pg/mL) está associado a um maior risco de morte durante os quatro anos de acompanhamento, em pacientes com Scasest. Isso requer um monitoramento clínico rigoroso para ajustar os fatores de risco cardiovascular. No entanto, a literatura ainda carece de dados que justifiquem o uso de uma estratégia de tratamento baseado apenas na elevação dos níveis de PNB em pacientes com SCA.
É fácil entender o aumento do PNB nos pacientes com SCA com disfunção miocárdica, porque o aumento da pressão de enchimento ventricular esquerdo dispara a síntese e liberação do PNB24-26. Contudo, o aumento do risco de um evento cardíaco numa população sem falência ventricular esquerda sugere a existência de outros mecanismos. A disfunção diastólica secundária à isquemia do miocárdio pode ser um dos fatores por trás do aumento nos níveis séricos de PNB em SCA27,28.
O PNB de 96 horas também deve ser interpretado juntamente com achados hemodinâmicos e clínicos, alterações eletrocardiográficas, elevação de marcadores de necrose miocárdica [massa de creatina quinase (CK) e troponina], presença de alterações segmentares no ecocardiograma transtorácico e perfil inflamatório, utilizando medidas de PCR.
O presente estudo tem certas limitações. O pequeno tamanho da amostra poderia resulta em um viés de seleção. O critério escolhido para determinar a extensão da área do miocárdio em risco de isquemia, que era lesão do tronco da coronária esquerda e/ou seu equivalente, utilizou o grau de obstrução da artéria como parâmetro de isquemia, em vez da avaliação funcional. No entanto, devido à gravidade clínica do grupo estudado, a avaliação mediante cintilografia miocárdica ou de ressonância magnética cardíaca, que poderiam ser prejudiciais para os pacientes, não foi realizada.
Este estudo foi realizado em uma instituição particular em um bairro próspero da cidade do Rio de Janeiro, com pacientes de alto nível socioeconômico e cultural. Assim, o risco pode ter sido subestimado, porque as condições reais, tais como o acesso a recursos médicos e medicamentos que interferem com o curso da doença, não foram consideradas na análise.
1. Em pacientes com Scasest, um nível de BNP maior que 300 pg/mL 96 horas após o início de evento isquêmico e de intervenção coronariana está associado com um risco 7,44 vezes maior de morte em quatro anos.
2. No presente estudo, o maior aumento no nível de PNB no prazo de 96 horas da admissão está associado com uma maior gravidade na lesão da artéria coronariana em pacientes com Scasest. Essa associação poderia explicar a associação entre o PNB de 96 horas e o evento Scasest.
3. Nossos achados sugerem que pode haver uma associação entre o PNB e o Escore de Risco TIMI.
4. O PNB de 96 horas pode ser uma ferramenta útil para o cardiologista para estabelecer o prognóstico de longo prazo de pacientes com Scasest. No entanto, mais estudos são necessários para confirmar o melhor momento para avaliar o PNB (seja na admissão ou após a intervenção) durante a hospitalização de indivíduos com Scasest e troponina positiva.
Agradecemos ao Hospital Copa D’Or o apoio na coleta seriada de sangue e o financiamento deste estudo. Agradecemos também aos pacientes e suas famílias por fornecerem os seus dados clínicos, contribuindo assim para
: Alexandre Vaz Scotti Visconde de Pirajá 623 - sala 804 – Ipanema - 22410-003 – Rio de Janeiro, RJ - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 21/10/11
Revisado recebido em 21/10/11
Aceito em 08/03/12.
BACKGROUND: The prognostic value of BNP in acute coronary syndrome (ACS) has been repeatedly assessed, but not completely well established. Literature data for establishing the best time for assessing BNP, be it on hospital admission or after coronary intervention, are controversial. OBJECTIVE: To analyze BNP in non-ST segment elevation ACS (NSTE-ACS) in the long term, and to assess the association between BNP (pg/ml), death, coronary anatomy, and TIMI Risk Score. METHODS: Forty patients with NSTE-ACS and troponin>0.50 ng/ml had their BNP levels measured on admission and 96 hours after, and were followed up for four years. The difference between the two measures was assessed by use of Wilcoxon test (p<0.05). The ROC curve was used to evaluate 96-hour BNP accuracy as a death predictor, and logistic regression was used to assess a possible confounding factor among 96-hour BNP, age, and outcome. RESULTS: There was an increase in the 96-hour BNP (148 on admission vs. 267 after 96 hours; p=0.04). Thirteen patients died. For the 300 pg/ml cutoff, 96-hour BNP was a death predictor (sensitivity, 92.30%; specificity, 77.80%; positive predictive value, 66.70%; negative predictive value, 95.50%). The area under the ROC curve was 0.92. A 7.4-time increase in the relative risk of death in four years was observed with a 96-hour BNP> 300 pg/ml (95% CI 1.90 a 29.30 p<0.01). An association between 96-hour BNP and TIMI Risk Score was observed (p<0.01). An association was observed between the increase in 96-hour BNP and multivessel disease (p=0.02). CONCLUSION: In NSTE-ACS with positive troponin, 96-hour BNP can be a tool for risk stratification. (Arq Bras Cardiol. 2012; [online].ahead print, PP.0-0)
Instituto DOr de Ensino e Pesquisa; Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ - Brazil
Correspondence
An association was observed between the increase in 96-hour BNP and multivessel disease (p=0.02).
In USA and Europe, approximately fifteen million people are admitted to emergency units each year with symptoms suggestive of acute coronary syndrome (ACS)1. Acute coronary syndrome is characterized by its complexity and multiple physiopathological causes, such as plaque rupture with acute thrombosis, progressive mechanical obstruction, unstable secondary angina, inflammation, and dynamic obstruction (coronary vasospasm)2.
The strategy of multiple markers has recently been studied for ACS assessment, and includes, in addition to troponin as a myocardial necrosis indicator, other elements such as natriuretic peptides (BNP and NT pro-BNP) as hemodynamic stress markers, C reactive proteins a marker of inflammatory activity, and creatinine clearance as an indicator of endothelial injury3.
Aiming at refining prognosis and guiding clinical interventions, Antman et al.4 have proposed the point score known as TIMI Risk Score for ACS patients. The synergism of this set of markers could constitute a useful tool for understanding the prognosis of such a heterogeneous syndrome. The use of statistics to analyze the prognosis predicted by BNP and NT pro-BNP has been demonstrated in non-ST elevation ACS (NSTE-ACS), including patients with neither clinical evidence of left ventricle failure nor increased myocardial necrosis markers (troponin)5-6. Studies have demonstrated the potential of BNP and NT pro-BNP for providing additional information to traditional markers of ischemia subendocardial or subepicardial lesions on electrocardiography and assessment of regional left ventricular wall motion abnormalities on 1D/2D transthoracic echocardiography) and of myocardial necrosis (troponin) in ACS7.
Considering the heterogeneity of ACS and its impact on mortality worldwide and in Brazil, this study suggests the routine use of BNP after coronary intervention for risk stratification in NSTE-ACS with positive troponin, assessing the value of that peptide in the long-term prognosis of high-risk patients.
In addition, this study assesses the existence of an association between BNP and the three-vessel coronary anatomy, as well as the association between BNP and TIMI Risk Score.
This single-center study assessed 46 consecutive patients with high-risk NSTE-ACS and positive troponin, admitted to the Chest Pain Unit (CPU) of the Hospital CopaD’Or, in the city of Rio de Janeiro, Brazil, from May 2003 to January 2004. Six patients were excluded from the study as follows: two because of death within the first 96 hours after admission, and four because of not undergoing invasive stratification. Forty patients completed the study.
The study follow-up extended over a period of four years after the patients’ selection and consisted in the administration of a questionnaire by phone every six months. In case of an abnormal event, the study researchers were notified so that they could assess the event. This study was approved by the Committee on Ethics and Research of the institution.
During the initial consultation at the emergency unit, the following inclusion criteria were considered:
a) Presence of NSTE-ACS and increased troponin I (>0.5ng/ml)8 as a high-risk factor;
b) Admission to the CPU and transference to the Cardiac Intensive Care Unit within the first 24 hours of symptom onset, with monitoring of progress;
c) Invasive stratification in the first 24 hours after admission;
d) Signing the written informed consent.
After that, complementary tests were requested and the treatment strategy was defined.
The exclusion criteria were as follows:
a) Contraindication for angiographic study or indication of conservative treatment by attending physician;
b) Death within the first 96 hours after admission;
c) Presence of concomitant heart valvular disease;
d) Kidney failure defined as estimated creatinine clearance< 50ml/min, calculated by use of the Cockroft-Gault9 formula;
e) Left ventricular dysfunction (EF≤50% by Simpson’s rule), either symptomatic or not.
Collection of blood samples for assessing BNP and troponin I. The Blood samples were collected to measure BNP on admission and 96 hours after that. The 96 hours following hospital admission were defined as the period in which BNP could indicate the final product of coronary intervention, being, thus, a more specific tool for analyzing long-term prognosis than BNP on admission. The immunofluorescence assay Triage BNP test (Biosite Diagnostics, San Diego, CA, USA) was used.
The Troponin I was assessed on admission and four hours after by using an enzymatic method (Dade Behring kit) and the Immulite device. The highest value was considered for the study. The reference value adopted was < 0.5ng/ml.
The TIMI Risk Score4 of the patients was calculated by adding the points, according to the medical history and clinical presentation.
The risk factors for CAD, such as systemic hypertension, diabetes mellitus, dyslipidemia, obesity, and smoking, have been well defined in the medical literature10.
The 12-lead ECG was performed on admission and four hours after that. Patients with ST-segment elevation on ECG were excluded. Later, ECG was repeated daily during stay at the Cardiac Intensive Care Unit.
All patients underwent transthoracic echocardiography within the first 12 hours of admission, according to the chest pain protocol of the institution where the study was conducted.
Invasive stratification with coronary angiography was performed within the first 24 hours after admission.
A lesion of the left main coronary artery ≥50% or a proximal lesion of the anterior descending (AD) and circumflex (CX) coronary arteries ≥70% was considered to correspond to an extensive myocardial area at risk for ischemia and multivessel disease.
The Wilcoxon test was used with a 95% confidence interval and a p value of <0.05 was considered significant for analyzing BNP levels on admission and 96 hours after that.
The Pearson chi-square test was used to analyze possible clinical characteristics involved with the outcome. The ROC curve was used to identify the best BNP cutoff point as a cardiac death predictor.
The Logistic regression analysis was used to assess a possible confounding factor among age, 96-hour BNP, and outcome.
The population of this study consisted of 40 patients (men, 55.00%), with a mean age of 69.08±11.40 years.
The TIMI Risk Score of 75.00% of the patients ranged from 4 to 6, confirming the risk profile of the patients in this study.
A clear association of the TIMI Risk Score with the 96-hour BNP value was observed (p<0.01), but not with the BNP value measured on admission.
Analyzing the forty coronary angiographies, twenty-four (60.00%) met the above-specified criteria for an extensive myocardial area at risk for ischemia, while sixteen (40.00%) coronary angiographies lacked that finding.
In the presence of an extensive myocardial area at risk for ischemia (
Comparing the two BNP values (on admission and after 96 hours) and coronary artery anatomy, a significant difference (p=0.02) was observed in the BNP values (on admission and after 96 hours) in the group of patients with an extensive myocardial area at risk for ischemia. On the other hand, in the group of patients with no damage to the left main coronary artery or its equivalent, no significant difference was observed in the BNP values (p=0.06) (
During the four-year follow-up, thirteen patients died, four of whom had sudden death. The other nine patients died during hospitalization due to recurrence of ACS, the causes of death being as follows: sepsis, five patients; stroke, two; entero-mesenteric infarction, one; and heart failure, one patient.
Comparing the clinical and electrocardiographic findings of deceased patients and those of live patients after a four-year follow-up, only more advanced age could be related to the death outcome (
The area under the curve was 0.92, (95% CI 90.20→94.80; p<0.01), indicating good accuracy (
To assess a possible confounding factor among age, BNP, and outcome, logistical regression was used. For each ten-year increase in age, no contribution to the death outcome was observed. However, 96-hour BNP proved to be an important mortality predictor for the cutoff point of 300 pg/ml, with a ten-time increased risk ratio (
We observed a relative risk of 7.44 (95% CI 1.89→29.28) in the group of patients with 96-hour BNP higher than 300.00 pg/ml. However, we meet a large CI, perhaps with a more significant number of patients, could to establish a better association with our findings.
This study showed that the BNP measured 96 hours after admission, using 300 pg/ml as the cutoff point, associated with the significant relative risk of death of 7.44 (95% CI 1.89→29.28) during the four-year follow-up. The area under the ROC curve was 0.92, showing a good accuracy. This finding is in accordance with other studies in the literature, such as those by Weber et al. and Bassan et al.11-15, showing the statistical power and importance of natriuretic peptides as predictors of cardiac death in ACS patients.
The age was the only variable that could be associated with outcome, although no relation is known to exist between age bracket and high serum BNP levels. Moreover, the logistic regression analysis has shown that age, 96-hour BNP, and outcome are not associated.
Considering the 96-hour BNP cutoff point of 300pg/ml,
It is worth stressing that the analysis of the accuracy of the BNP on admission could not discriminate a significant cutoff point to estimate the risk of events during the follow-up period. This was not observed in the study by Bassan et al.12, which used the BNP on admission to distinguish the cutoff point as an early and late mortality predictor. Our hypothesis is that 96-hour BNP can be a marker more compatible with the real world in the long-run, because it is the result of the therapeutic approach. As all patients in this study underwent coronary intervention within the first 24 hours after the ischemic event, at the end of 96 hours, all patients had been treated, that is, their therapeutic strategies had already been defined. However, further studies, mainly with a more significant number of patients, should be conducted to confirm that hypothesis.
Eggers et al.15 have reported an excellent accuracy of NT pro-BNP measured late in the course of ACS (at six weeks and after six months). Thus, in addition to being death predictors when measured during hospitalization, since natriuretic peptides can indicate the ischemic area, they can also add prognostic information when analyzed after treatment definition.
This study also assessed the possible associations between the TIMI Risk Score and BNP values on admission and 96 hours after that.
A clear association was noted between the 96-hour BNP and a TIMI Risk Score increase. Analyzing the graph of that association (
The literature lacks uniform criteria to quantify myocardial ischemic area in terms of BNP values. The two major studies by Sadanandan et al.18 and Ndrepepa et al.19 have used, as the criteria for estimating the myocardial area at risk for ischemia, the effects on the anterior descending coronary artery and the three-vessel anatomy, respectively.
In our case series, the increase in BNP values 96 hours after hospital admission and coronary interventionindicated patients with larger myocardial areas at risk for ischemia and multivessel disease. The electrocardiographic alterations, ST-segment decrease and/or T-wave inversion, and echocardiographic alterations, segmental dysfunction, compatible with myocardial ischemia were more prevalent in the group of patients with multivessel disease (
The previous studies have shown that a sharp increase in serum BNP levels during an ischemic event, with no evidence of systolic dysfunction, can be associated with the complexity and severity of the coronary artery anatomy. For example, Sabatine et al.20 have reported, during transitory myocardial ischemia, a significant increase in serum BNP levels, and the increase was associated with the severity of the ischemic disease.
In our study, a significant increase in BNP level was observed 96 hours after admission (p=0.02) in the population with larger myocardial areas at risk for ischemia and multivessel disease. We decided not to use a cutoff point, because we already had BNP levels on admission and after 96 hours; thus, the importance of the increase during the period was assessed.
It is worth noting that, in our case series, the BNP levels found were higher than those reported in the literature. Analyzing some previous studies, we observed that the BNP cutoff point has been modified depending on the purpose of the research project. For diagnosing heart failure, a cutoff point of 200 pg/ml is extremely accurate21. In patients with chest pain, BNP >100 pg/ml is a strong predictor of acute myocardial infarction22. For patients with NSTE-ACS, BNP serum levels higher than 80 pg/ml could associate with the severity and extension of the myocardial ischemic area18. In this study, a 300-pg/ml cutoff point for 96-hour BNP, could be the BNP representing the result of coronary intervention, defined a group of patients with more severe NSTE-ACS and a 7.4-time higher risk of death in the four-year follow-up.
In a recently published study aiming at analyzing the prognosis of patients with NSTE-ACS, an admission BNP cutoff point of 101 pg/ml
discriminated a relative risk of death of 13.0 in the first month and of 5.3 at one year12.
Another study has reported the association between NT pro-BNP and the outcome of death in a six-year follow-up in patients with ACS and after myocardial revascularization23.
The 96-hour BNP could be a useful complementary, easily-calibrated tool for risk stratification of ACS patients, particularly at places lacking hemodynamic laboratory facilities, allowing easy recognition of groups at higher risk for late adverse events.
This study suggests that an increased 96-hour BNP level (> 300 pg/ml) is associated with a higher risk of death during the four-year follow-up of patients with NSTE-ACS. This requires closer clinical monitoring for adjusting cardiovascular risk factors. However, the literature still lacks data justifying the use of a treatment strategy based only on the elevation of BNP levels in ACS patients.
It is easy to understand the increase in BNP among ACS patients with myocardial dysfunction, because the increase in left ventricular filling pressure triggers BNP synthesis and release24-26. However, the increased risk for a cardiac event in the population with no left ventricular failure suggests the existence of other mechanisms. The diastolic dysfunction secondary to myocardial ischemia might be one of the factors behind the increase in serum BNP levels in ACS27-28.
The 96-hour BNP must also be interpreted together with hemodynamic and clinical findings, ECG alterations, elevation in myocardial necrosis markers [creatinine kinase (CK) mass, and troponin], presence of segmental alterations on transthoracic echocardiogram, and inflammatory profile by use of PCR measurement.
This study has certain limitations. The small size of the sample could result in a selection bias. The criterion chosen to determine the extension of the myocardial area at risk of ischemia, which was lesion of the left main coronary artery and/or its equivalent, used the degree of artery obstruction as the ischemia parameter, rather than functional assessment. However, because of the clinical severity of the group studied, assessment by use of myocardial scintigraphy or cardiac magnetic resonance, which could be harmful to patients, was not performed.
This study was conducted at a private institution in a prosperous district of the city of Rio de Janeiro, with patients of high socioeconomic and cultural levels. Thus, the risk can have been underestimated, because real world conditions, such as access to medical resources and medications that interfere with the course of the disease, were not considered in the analysis.
1. In patients with NSTE-ACS, a BNP level higher than 300 pg/ml 96 hours after the onset of an ischemic event and of a coronary intervention is associated with a 7.44-time higher risk of death in four years.
2. In this study, the greater increase in the BNP level within 96 hours from admission is associated with a greater severity in coronary artery lesion in NSTE-ACS patients. This association could explain the association between 96-hour BNP and the NSTE-ACS event.
3. Our findings suggest that an association between BNP and TIMI Risk Score can exist.
4. The 96-hour BNP can be a useful tool for the cardiologist to establish the long-term prognosis of patients with NSTE-ACS. However, further studies are required to confirm the best time for BNP assessment (be it on admission or after the intervention) during the hospitalization of individuals with NSTE-ACS and positive troponin.
We thank the Hospital Copa D’Or for their supportin serial blood collection and for funding this study. We also thank the patients and their families for providing their clinical data, thus having contributed to this study.