A Hipertensão Arterial Resistente (HAR) é definida quando a Pressão Arterial (PA) permanece acima das metas recomendadas com o uso de três fármacos anti-hipertensivos com ações sinérgicas em doses máximas preconizadas e toleradas, sendo um deles preferencialmente um diurético, ou quando em uso de quatro ou mais fármacos anti-hipertensivos, mesmo com a PA controlada1.
HAR verdadeira deve ser diferenciada da pseudorresistência, que ocorre em razão de não adesão ao tratamento, medidas inadequadas da PA, uso de doses ou esquemas terapêuticos não apropriados, ou presença do efeito do avental branco2.
A Hipertensão Arterial (HA) atinge em média 30% da população adulta, cerca de 1,2 bilhão no mundo3. No Brasil, 14 estudos populacionais (1994-2009), revelaram baixos níveis de controle da PA (19,6%)4.
O fato de o controle da HA ter duplicado nos Estados Unidos entre 1988-2008 (27,3%
Daugherty e cols. demonstraram a incidência de 1,9% de HAR em seguimento por 18 meses de hipertensos que iniciaram o tratamento. Esse estudo envolveu uma grande
Embora a exata prevalência de HAR ainda não esteja estabelecida, estima-se que essa condição atinja 12-15% dos hipertensos8. A análise dos dados do National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) no período de 2003 a 2008 mostrou que 12,8% dos hipertensos em uso de anti-hipertensivos nos Estados Unidos foram certificados como HAR9. Egan e cols.10 destacaram que esses percentuais têm aumentado nos Estados Unidos.
Tanto a hipertensão sistólica quanto a diastólica podem ser resistentes, sendo a primeira mais prevalente1. Fatores causais incluem maior sensibilidade a sal, hipervolemia (decorrente de maior ingestão de sódio, nefropatia crônica ou inadequada terapêutica diurética), substâncias exógenas (anti-inflamatórios não hormonais, corticosteroides, contraceptivos orais, simpatomiméticos, quimioterápicos, antidepressivos, imunodepressores, descongestionantes nasais, anorexígenos, álcool e cocaína) e causas secundárias de hipertensão (com ênfase no aldosteronismo primário, apneia obstrutiva do sono, nefropatia crônica e estenose de artéria renal)11,12.
São características predominantes nos pacientes com HAR: idade mais avançada, afrodescendentes, obesidade, hipertrofia ventricular esquerda, diabete melito, nefropatia crônica, síndrome metabólica, aumento da ingestão de sal e menor atividade física. Ressalte-se que o efeito do avental branco está presente em cerca de 30% dos pacientes com HAR1,13.
A HAR é uma entidade de difícil controle clínico associada a alto risco cardiovascular. A maioria dos estudos epidemiológicos que avaliaram o prognóstico da HAR apresenta limitações como falta de uniformidade na definição e informação dos fármacos em uso, incluindo casos de pseudo-hipertensão, além de tempo de seguimento insuficiente e não inclusão de jovens1,14.
O prognóstico está associado especialmente aos seguintes fatores: exposição prolongada a níveis pressóricos elevados, aumento dos níveis pressóricos, danos em órgãos-alvo e excesso de mineralocorticoides (aldosterona), e consumo elevado de sódio15-17. Inúmeros estudos demonstram que a aldosterona é um marcador importante da gravidade da doença cardiovascular18.
A Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial (MAPA) é um importante marcador de prognóstico, especialmente a pressão noturna e a pressão de pulso de 24 horas14,19,20.
A primeira etapa na investigação da hipertensão arterial resistente é a exclusão das causas de pseudorresistência, tais como técnica inadequada de aferição da PA, baixa adesão ao tratamento, pseudo-hipertensão e o efeito do avental branco1 (
Lesões em órgãos-alvo e comorbidades associadas devem ser investigadas pela realização de exames especializados, pois influenciam na estratificação de risco cardiovascular, e são marcadores de prognóstico22,23.
Dentre as causas de pseudorresistência, a má adesão é o grande desafio. Inércia terapêutica, prescrição de doses insuficientes ou medicações não sinérgicas e má relação médico-paciente devem ser observadas, bem como a procura por agentes que possam interferir no controle pressórico. Caso a meta a ser atingida não seja alcançada em seis meses, a internação por curto período deve ser considerada24.
Aproximadamente 30% a 50% dos pacientes subestimam sua ingestão de sódio. O impacto de sua restrição em resistentes está bem demonstrado e a dosagem da excreção urinária de sódio em 24 horas deve ser realizada como controle16. O diagnóstico de hipertensão secundária deve ser exaustivamente buscado nos casos de hipertensão resistente.
O uso de técnica acurada para a medida da PA é essencial para o diagnóstico preciso da HAR. O paciente deve estar sentado, em ambiente calmo, por cinco minuntos antes da medida, com as costas apoiadas e o braço no nível do coração. Devem-se utilizar manguitos adequados à circunferência do braço (proporção largura/comprimento de 1:2, largura da bolsa de borracha do manguito correspondendo a 40% e comprimento a 80% da circunferência do braço, respectivamente)25. Um mínimo de três leituras devem ser feitas em intervalos de pelo menos um minuto, e a média das duas últimas medições deve ser utilizada, caso a diferença seja inferior ou igual a 4 mmHg entre estas últimas. A PA deve ser medida em ambos os braços e o braço com as pressões mais elevadas deve ser usado para fazer medidas futuras. Caso a diferença entre os braços seja superior a 15 mmHg para a PA sistólica e/ou 10 mmHg para a PA diastólica, deve-se investigar doença vascular aterosclerótica26. Medidas da PA nas posições supina e ereta devem ser realizadas nas avaliações de seguimento para avaliação de hipotensão ortostática.
A MAPA é uma ferramenta importante no diagnóstico de uma das principais causas de pseudorresistência, em que indivíduos supostamente fora da meta pressórica no consultório possuem MAPA normal. Essa diferença entre a medida da PA no consultório e a MAPA na vigília é denominada efeito do avental branco. Níveis pressóricos muito elevados podem ser uma limitação ao exame, por causa do desconforto do paciente. Nessas situações são alternativas a MRPA e a AMPA.
A MRPA é o registro da pressão arterial por método indireto, com três medidas pela manhã e três à noite, por cinco dias4. Suas indicações são basicamente as mesmas da MAPA; porém, em pacientes com a PA muito elevada, a MRPA pode ser mais bem tolerada. Também é capaz de identificar o efeito do avental branco, e assim afastar ou confirmar a HAR.
Trata-se da medida realizada geralmente no domicilio por pacientes ou familiares. A principal vantagem da AMPA é a possibilidade de obter uma estimativa mais real da PA, tendo em vista que os valores são obtidos no ambiente onde os pacientes vivem, desde que sejam utilizados equipamentos validados e calibrados. Na
As alterações vasculares podem estar presentes nas fases iniciais da doença hipertensiva. A HAR se associa com grau mais acentuado de disfunção vascular, avaliada por vasodilatação dependente do endotélio e biomarcadores séricos, podendo justificar a ausência de descenso noturno e maior pressão de pulso durante a MAPA27,28. Existe intima relação entre altos níveis de PA, disfunção endotelial e maior rigidez vascular em hipertensos resistentes, demonstrado por redução na vasodilatação mediada pelo fluxo e velocidade de onda de pulso elevada. Nessa população também são observados maiores níveis de aldosterona29,30.
O sistema nervoso pode ser afetado precocemente na HAR, e é o órgão que melhor se beneficia com o controle adequado da PA. As alterações vasculares são universais e os vasos cerebrais são comprometidos relativamente cedo no processo hipertensivo. As anormalidades microvasculares na retina são um espelho do que está ocorrendo no cérebro. Por meio da análise retiniana podemos encontrar microaneurismas, hemorragias, exudatos duros e moles, cruzamentos arteriovenosos patológicos e espessamento arterial.
As estenoses de carótidas, aterosclerose intracranial e do arco aórtico, além da lesão cardíaca, podem ser responsáveis por fenômenos isquêmicos ou tromboembólicos. A hipertensão não controlada, com o tempo, pode levar aos pequenos aneurismas cerebrais que podem romper, levando a hemorragias subaracnoideas ou intracerebrais de grande magnitude31. Os infartos lacunares são pequenos, em geral inferiores a 2,0 cm de diâmetro, resultantes de obstruções de pequenos vasos perfurantes, podendo ser responsáveis por demência progressiva.
A principal lesão no coração dos pacientes com HAR é a Hipertrofia Ventricular Esquerda (HVE). No Brasil, a prevalência de HVE diagnosticada por ecocardiograma em indivíduos com HAR é de 83,3%32. Nesses pacientes, alterações eletrocardiográficas com inversão de onda T e depressão do segmento ST nas derivações V5 e V6 levam a um pior prognóstico33,34. HVE é um importante fator de risco independente para a morbidade e mortalidade cardiovascular, acrescentando risco 1,5 vez maior para os indivíduos portadores dessa lesão35. Predispõe ao aparecimento de insuficiência cardíaca, taquiarritmias ventriculares, acidente vascular encefálico isquêmico ou embólico e fibrilação atrial. Na HVE ocorre diminuição da reserva coronariana, endurecimento arterial e disfunção endotelial, ocorrendo significativa isquemia miocárdica. Esses indivíduos, por apresentarem disfunção endotelial macrovascular e microvascular, devem ter valorizado os sintomas de dor torácica mesmo quando a cinecoronariografia não apresenta evidência de doença coronariana relevante36.
As lesões renais ocorrem precocemente e são comuns, com alterações hemodinâmicas secundárias à perda de massa glomerular, mas que determinam hipertrofia e hiperfiltração dos néfrons residuais normais.
Anefroesclerose hipertensiva nominada "benigna" se caracteriza por arteriosclerose e arteriolosclerose, hialinose, lesões túbulo-intersticiais e a glomerulosclerose segmentar focal e global37. Por outro lado, a hiperplasia miointimal e necrose fibrinoide são descritas como comemorativos da lesão provocada pela hipertensão maligna37.
Vários são os fatores de risco que podem contribuir para o desenvolvimento e progressão da nefrosclerose hipertensiva: Idade superior a 50 anos, sexo masculino, predisposição genética e étnica (afrodescendentes), duração e gravidade da HA, baixo nível socioeconômico, intensidade da proteinúria, grau de disfunção renal, dislipidemia; além de outros agressores: fumo, excesso de sal e proteínas na dieta, uso de anti-inflamatórios não hormonais, antibióticos e de outros agentes nefrotóxicos38.
A idade avançada é um dos principais fatores relacionados à dificuldade de se atingir as metas para a PA sistólica. Paralelamente a essa observação, o estudo de Framingham encontrou correlação entre dificuldade de controle da PA e presença de níveis basais elevados de pressão sistólica39. A HVE e a obesidade são também fortes preditores de insucesso no controle da HA, sendo este último mais associado à dificuldade de controle da pressão arterial diastólica. As altas taxas de ingesta de sódio18, doença renal crônica (ritmo de filtração glomerular
Não há dados que indiquem a real prevalência de causas secundárias entre indivíduos com hipertensão resistente. Entretanto, é notadamente maior a probabilidade de ocorrência de causas secundárias entre portadores de hipertensão grave e/ou de difícil controle. Síndrome da Apneia Obstrutiva do Sono (SAOS), Aldosteronismo Primário (AP), Doença Parenquimatosa Renal crônica (DPR), Hipertensão Renovascular (HRV), Feocromocitoma (FEO), Síndrome de Cushing (SC), Coarctação de Aorta (CoA), distúrbios da tireoide e uso de alguns fármacos que alteram a pressão arterial, drogas ilícitas e abuso de álcool são as formas secundárias mais comuns de hipertensão resistente. A SAOS é altamente prevalente e, em nosso meio, foi encontrada em 64% dos pacientes com hipertensão resistente53. Foi observada uma prevalência de 20% de AP na população de hipertensos resistentes54. HRV aterosclerótica está presente em 12,5% dos pacientes hipertensos resistentes com idade acima de 50 anos55. O FEO se associa a quadro clínico de hipertensão arterial paroxística (30% dos casos) ou resistente com ou sem paroxismos em 50% a 60% dos casos56. A possibilidade de uma causa secundária constitui um dos pontos fundamentais da avaliação do hipertenso. Na HAR, entretanto, deve-se dar maior ênfase à pesquisa de causas secundárias, assim como à propedêutica específica em casos suspeitos. A
O uso de medidas não farmacológicas é de grande importância no tratamento da HAR1. Apesar do pequeno número de estudos avaliando a eficácia dessas medidas, elas já se mostraram eficazes no tratamento de pacientes hipertensos em geral e seu benefício parece ser maior em hipertensos graves do que naqueles com hipertensão leve/moderada. Dessa forma, pacientes com HAR devem ser orientados quanto à importância da redução de sal na dieta, perda de peso, prática de exercícios físicos regulares e moderação no consumo de álcool1,4.
Restrição de sal: a ingestão elevada de sódio na dieta comprovadamente contribui para a resistência à terapia anti-hipertensiva. Pacientes idosos, afrodescendentes ou com função renal diminuída são especialmente mais sensíveis ao sal. Apesar de a dieta hipossódica reduzir moderadamente (3,7-7,0/0,9-2,5 mmHg) a PA em pacientes hipertensos em geral57-60, aqueles com HAR são particularmente sal-sensíveis. Um estudo que comparou os efeitos da dieta hipossódica em hipertensos resistentes mostrou que uma dieta contendo aproximadamente 2,5 g de sal/dia é capaz de reduzir a PA em até 23,0/9,0 mmHg. Este estudo demonstra que a redução no consumo de sal (3,0-4,0 g de sal/dia) é imprescindível no manejo de pacientes com HAR. É importante ressaltar a dificuldade de se alcançar a redução do sal na dieta para os valores recomendados61.
Álcool: existe relação direta entre a quantidade de álcool consumida e os níveis pressóricos, de tal forma que o consumo excessivo de álcool contribui de forma importante para a dificuldade no controle da PA62. Homens que consomem quantidade excessiva de álcool (
Diminuição do peso: a obesidade está associada com a estimulação do sistema nervoso simpático, retenção de sal e apneia obstrutiva do sono1,4. Dessa forma, associa-se à elevação dos níveis pressóricos e à resistência ao tratamento anti-hipertensivo, e a diminuição do peso reduz a PA de forma significativa. Pacientes com Índice de Massa Corporal (IMC)
Atividade física: os dados disponíveis apontam para um claro efeito benéfico da prática regular de atividade física na redução da PA1,67. A prática de exercícios físicos aeróbicos tem efeito direto na redução da pressão arterial e melhora o perfil metabólico. Exercícios resistidos também parecem exercer efeito benéfico sobre a pressão arterial, devendo complementar as atividades aeróbicas4,67. Dessa forma, pacientes hipertensos resistentes devem ser encorajados a realizar atividade física leve a moderada após avaliação médica. A sessão de treinamento não deve ser iniciada se as pressões arteriais sistólica e diastólica estiverem acima de 160 e/ou 105 mmHg, respectivamente.
O objetivo do tratamento medicamentoso da HAR é a redução do risco cardiovascular. Para isso preconiza-se atingir a meta pressórica da PA de consultório de 130/80 mmHg, na MAPA 24h 125/75 (ideal), podendo ser tolerável 130/80 mmHg e MRPA 130/80 mmHg13,19.
A verificação do esquema anti-hipertensivo em relação às combinações medicamentosas e sua posologia, para a otimização adequada, corrigindo sub-doses ou falta de adesão, bem como a investigação da utilização de outras classes de fármacos que possam interferir na eficácia anti-hipertensiva, deve sempre ser observada para a confirmação diagnóstica da HAR1.
O racional na escolha de um esquema de fármacos anti-hipertensivos é o bloqueio de todos os possíveis mecanismos envolvidos na elevação pressórica. A combinação de um fármaco que bloqueie o Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA), podendo ser utilizado um Inibidor da Enzima Conversora da Angiotensina (IECA) ou Bloqueador do Receptor AT1 da Angiotensina II (BRA), associado a um Antagonista dos Canais de Cálcio (ACC) dihidropiridinicode ação prolongada e um diurético tipotiazídico, costuma ser bastante eficaz e com boa tolerância clínica. Essa é considerada a melhor combinação tripla, a mais eficaz e sinérgica na busca da meta pressórica preconizada68,69. A utilização de um inibidor da renina como fármaco que bloqueie o SRAA tem menor evidência na proteção cardiovascular.
A expansão volumétrica parece ser o mecanismo fisiopatológico mais frequente nessa população. Diuréticos tipostiazídicos de ação prolongada são recomendados. A clortalidona, por ter uma potência anti-hipertensiva maior que a hidroclorotiazida, e uma meia-vida plasmática estimada entre 45 e 60 horas, é preferencialmente recomendada para os portadores de HAR com função renal preservada1. Os diuréticos de alça estarão indicados se o
Várias classes de fármacos anti-hipertensivos concorrem à posição de quarto fármaco, sem que até o momento tenha sido realizado qualquer estudo comparativo entre eles que demonstre superioridade, tanto em potência anti-hipertensiva quanto em proteção cardiovascular. A adição de bloqueadores dos receptores mineralocorticoides ao tratamento medicamentoso convencional é a estratégia de quarto fármaco com maior evidência e reduz a PA de forma significativa em pacientes com HAR. Em um subestudo do ASCOT, os participantes que terminaram o estudo e não tiveram a PA controlada com três agentes anti-hipertensivos receberam espironolactona (média 25 mg) como quarto medicamento. Após seguimento médio de 1,3 ano, a PA sistólica e a diastólica reduziram 21,9 e 9,5 mmHg, respectivamente. A redução pressórica com a espironolactona ocorre independentemente da relação aldosterona/atividade plasmática da renina70.
A escolha de medicamentos adicionais à combinação quádrupla é empírica e deve ser individualizada4,71 (
Embora não tenhamos evidência da redução do risco cardiovascular, a cronoterapia é uma estratégia coadjuvante em pacientes em uso de três fármacos e que estejam com a PA fora de controle antes da associação de um quarto agente, pode-se utilizar a administração de um ACC no período noturno72. Com essa estratégia foi demonstrado eficácia na implementação da redução pressórica e do descenso do sono.
A adesão pode ser implementada com a simplificação do esquema terapêutico pela utilização de combinações medicamentosas fixas. Mesmo que a meta pressórica não seja atingida, devemos perseguir o valor pressórico mais próximo possível do objetivo preconizado.
A falta de evidências sobre a melhor terapêutica na HAR levou ao desenvolvimento de novos tratamentos que estão sendo testados, prioritariamente, em pacientes com má resposta ao tratamento inicial farmacológico.
O aumento do tônus simpático e a diminuição do tônus parassimpático elevam a resistência vascular periférica, a retenção de sódio, reduzem o fluxo renal e o metabolismo da glicose, além de contribuírem negativamente para o remodelamento miocárdico73. A estimulação crônica de barorreceptores pode exercer efeito benéfico sobre a pressão arterial.
The RheosBaroreflexActivationTherapy System é um dispositivo programável tipo marca-passo implantado cirurgicamente e constituído por um gerador de impulsos. O ensaio clínico RheosPivotalTrial não detectou benefícios significativos com esse sistema e são aguardados novos estudos que mostrem o benefício do dispositivo74.
Os nervos simpáticos renais contribuem para o aparecimento e manutenção da hipertensão, e a atividade simpática renal está exacerbada em hipertensos. A ablação simpática endovascular renal foi avaliada em série de casos de pacientes com HAR. Em dois anos, verificou-se uma redução de 32 mmHg e 14 mmHg nas PAS e PAD, respectivamente, com taxa de complicações muito baixa75. No estudo Symplicity-2, em seis meses a diferença na queda pressórica entre os grupos foi de 33 mmHg e 11 mmHg nas PAS e PAD, respectivamente. No grupo de intervenção, 84% dos pacientes tiveram uma redução de pelo menos 10 mmHg, enquanto no grupo controle, essa proporção foi de 35%. Não foram descritas complicações maiores relacionadas ao procedimento. Esses achados mostram que a ablação endovascular da artéria renal é um procedimento promissor no contexto de HAR, porém ainda faltam estudos que mostrem a possibilidade de reprodução dos resultados e a melhor divulgação da técnica.
Os efeitos da CPAP na HAR foram testados em ensaio clínico com 75 pacientes que tiveram a sua condição de HAR confirmada por MAPA e que apresentavam índice apneia-hipopneia (AIH)
Alexandre Alessi (Universidade Federal do Paraná), Andrea Araújo Brandão (Universidade do Estado do Rio de Janeiro), Antonio Coca (School of Medicine, University of Barcelona, Spain), Antonio Carlos Cordeiro (Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia), Armando da Rocha Nogueira (Universidade Federal do Rio de Janeiro), Audes Diógenes de Magalhães Feitosa (Hospital Dom Helder Câmara), Celso Amodeo (Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia), Cibele Isaac Saad Rodrigues (Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde - PUC/SP), David A. Calhoun (University of Alabama, Birmingham, USA), Eduardo Barbosa Coelho (Liga de Combate à Hipertensão de Porto Alegre), Eduardo Pimenta (Endocrine Hypertension Research Centre, University of Queensland, Australia), Elizabeth Muxfeldt (Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro), Fernanda Marciano Consolin-Colombo (INCOR), Gil Salles (Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro), Guido Rosito (Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre), Heitor Moreno Jr. (Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas), Jose Fernando Vilela Martin (Faculdade Estadual de Medicina de São José do Rio Preto), Juan Carlos Yugar (Faculdade Estadual de Medicina de São José do Rio Preto), Luiz Aparecido Bortolotto (INCOR), Luíz Cesar Nazário Scala (Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso), Márcio Gonçalves de Sousa (Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia), Marco Antonio Mota Gomes (Faculdade de Medicina de Alagoas-UNCISAL), Marcus Bolivar Malachias (Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais), Miguel Gus (Hospital de Clínicas de Porto Alegre), Oswaldo Passarelli Jr. (Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia), Paulo César Veiga Jardim (Universidade Federal de Goiás), Paulo Roberto Toscano (Universidade do Estado do Pará), Ramiro A. Sánchez (Fundación Favaloro, Universidad "Dr René G Favaloro", Buenos Aires, Argentina), Roberto D. Miranda (Universidade Federal de São Paulo), Rui Póvoa (Universidade Federal de São Paulo), Weimar Kunz Sebba Barroso (Faculdade de Medicina - Universidade Federal de Goiás)
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Weimar Sebba Barroso de Souza Rua 70, nº 250, apto. 1801, Ed. Lyon, Jardim Goiás CEP 74810-350, Goiânia, GO - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 04/06/12
Revisado em 04/06/12
Aceito em 05/06/12
No artigo especial "I Posicionamento Brasileiro Sobre Hipertensão Arterial Resistente", páginas 576-585, do Departamento de Hipertensão Arterial da Sociedade Brasileira de Cardiologia pelos autores, incluir e considerar na citação os nomes dos autores: ALESSI A, BRANDÃO AA, COCA A, CORDEIRO AC, NOGUEIRA AR, FEITOSA AM, AMODEO C, RODRIGUES CIS, CALHOUN DA, COELHO EB, PIMENTA E, MUXFELDT E, CONSOLIN-COLOMBO FM, SALLES G, ROSITO G, MORENO JR H, MARTIN JFV, YUGAR-TOLEDO JC, BORTOLOTTO LA, SCALA LCN, SOUSA MG, GOMES MAM, MALACHIAS MVB, GUS M, PASSARELLI JÚNIOR O, JARDIM PCBV, TOSCANO PR, SÁNCHEZ RA, MIRANDA RD, PÓVOA RMS, SOUZA WKSB. Na lista completa dos autores, corrigir o nome do autor Antonio Cordeiro para Antonio Carlos Cordeiro, do autor Audes Feitosa para Audes Diógenes de Magalhães Feitosa, da autora Cibele Rodrigues para Cibele Isaac Saad Rodrigues, do autor David Calhoun para David A. Calhoun, do autor Eduardo Barbosa para Eduardo Barbosa Coelho, da autora Fernanda Consolin-Colombo para Fernanda Marciano Consolin-Colombo, do autor Luiz Bortolotto para Luiz Aparecido Bortolotto, do autor Luís Cesar Nazário Scala para Luíz Cesar Nazário Scala, do autor Márcio de Souza para Márcio Gonçalves de Sousa, do autor Ramiro Sanchez para Ramiro A. Sánchez e do autor Roberto Miranda para Roberto Dischinger Miranda.
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Resistant Hypertension (RH) is defined as blood pressure (BP) that remains above the recommended target in spite of the use of three antihypertensive drugs with synergistic actions at maximum recommended and tolerated doses, one of which should preferably be a diuretic, or when four or more different antihypertensive drugs are used, even when BP is controlled1.
True RH must be differentiated from pseudo-resistance, which occurs due to non-adherence to treatment, inadequate blood pressure measurements, use of inadequate doses or therapeutic regimens, or the occurrence of white-coat effect2.
An average of 30% of the adult population has high blood pressure (HBP), about 1.2 billion people in the world3. In Brazil, 14 population-based studies (1994-2009) revealed low levels of BP control (19.6%)4.
The fact that hypertension control doubled in the U.S. from 1988 to 2008 (27.3% vs. 53.5%)5, and increased fivefold in Canada from 1992 to 2009 (13.2% vs. 64.6%)6, reflects important advances in HBP detection and treatment in these countries.
Daugherty et al. found an RH incidence of 1.9% in an 18-month follow-up of hypertensive patients who started treatment. This study involved a large cohort of ethnically diverse patients and took treatment adherence into account, therefore excluding pseudo-resistance7.
Although the exact RH prevalence has not been established yet, it is estimated that the condition affects 12-15% of individuals with high blood pressure8. Data from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) in the period of 2003 to 2008 showed that 12.8% of hypertensive patients taking antihypertensive drugs in the United States had RH9. Egan et al.10 noted that these percentages have increased in the United States.
Both systolic and diastolic hypertension may be resistant, the former being more prevalent1. Causal factors include increased sensitivity to salt, fluid overload (due to increased sodium intake, chronic nephropathy, or inadequate diuretic therapy), exogenous substances (non-hormonal anti-inflammatory drugs, corticosteroids, oral contraceptives, sympathomimetics, chemotherapy drugs, antidepressants, immunosuppressants, decongestants, anorectics, alcohol, and cocaine), and secondary causes of hypertension (emphasizing primary aldosteronism, obstructive sleep apnea, chronic nephropathy, and renal artery stenosis)11,12.
The following characteristics are predominant in patients with resistant hypertension: older age, African descent, obesity, left ventricular hypertrophy, diabetes mellitus, chronic kidney disease, metabolic syndrome, increased salt intake, and reduced physical activity. It should be noted that the white-coat effect is present in about 30% of RH patients1,13.
RH is a condition with difficult clinical management and high cardiovascular risk. Most epidemiological studies evaluating the prognosis of resistant hypertension have limitations such as lack of uniformity in definitions and information on drugs used, inclusion of cases of pseudo-hypertension, as well as insufficient follow-up time and exclusion of young patients1,14.
The prognosis is especially associated with the following factors: prolonged exposure to high blood pressure, increased blood pressure, target organ damage and mineralocorticoid (aldosterone) excess, and high rates of sodium intake15-17. Several studies show that aldosterone is an important marker of cardiovascular disease severity18.
Ambulatory Blood Pressure Monitoring (ABPM) is an important prognostic marker, especially nocturnal blood pressure and 24-hour pulse pressure14,19,20.
The first step in the investigation of resistant hypertension is the exclusion of causes of pseudo-resistance, such as inadequate blood pressure measurement technique, poor adherence to treatment, pseudo-hypertension, and white-coat effect1 (
Target organ damage and associated comorbidities should be investigated with specialized tests, because they influence the stratification of cardiovascular risk, and are prognostic markers22,23.
Among the causes of pseudo-resistance, poor adherence is the major challenge. Therapeutic inertia, prescription of insufficient doses or non-synergistic medications, and poor doctor-patient relationship should be observed, as well as the search for agents that can interfere with blood pressure control. If the goal to be achieved is not reached within six months, a short period hospitalization should be considered24.
Approximately 30% to 50% of patients underestimate their sodium intake. The impact of sodium restriction on resistant hypertension is well established, and the determination of 24-hour urinary sodium excretion should be performed as control16. The diagnosis of secondary hypertension should be thoroughly searched for in resistant hypertension.
The use of an accurate technique for BP measurement is essential for the accurate diagnosis of resistant hypertension. The patient should be quietly seated for five minutes before the measurement, with the back supported and the arm at heart level. A cuff suitable for the arm circumference should be used (width/length proportion 1:2, and width and length of rubber cuff corresponding to 40% and 80% of arm circumference, respectively)25. A minimum of three readings should be taken at intervals of at least one minute, and the average of the last two measurements should be used if the difference between them is less than or equal to 4 mm Hg. BP should be measured in both arms, and the arm with the higher pressures should be used in future measurements. If the difference between the arms is greater than 15 mmHg for systolic blood pressure and/or 10 mmHg for diastolic blood pressure, atherosclerotic26 vascular disease should be investigated. BP measurements in supine and upright positions should be taken in the follow-up evaluations to assess orthostatic hypotension.
ABPM is an important tool in the diagnosis of a major cause of pseudo-resistance, in which individuals with a BP supposedly higher than the goal in the clinician's office have a normal ABPM. This difference between office and awake ABPM blood pressure measurements is called white-coat effect. Very high pressure levels may be a limitation to the test, because of patient discomfort. In these situations, HMBP and SMBP are alternative options.
HMBP is an indirect method of recording the blood pressure, with three measurements in the morning and three at night for five days4. HMBP indications are basically the same as for ABPM, but HMBP may be better tolerated in patients with very high blood pressure. HMBP can also identify the white-coat effect, therefore excluding or confirming RH.
SMBP is a measurement method usually performed at home by patients or family members. The main advantage of SMBP is the possibility of obtaining a more accurate estimate of the actual blood pressure values, because they are obtained in the environment where the patients live, provided that validated and calibrated equipment is used.
Vascular abnormalities may be present in the early stages of hypertensive disease. RH is associated with more severe vascular dysfunction, as assessed by endothelium-dependent vasodilation and serum biomarkers, which may explain an absence of nocturnal blood pressure decline and a higher pulse pressure during ABPM27,28. There is a close relationship between high levels of BP, endothelial dysfunction and increased vascular stiffness in patients with resistant hypertension, demonstrated by a reduction in flow-mediated vasodilatation and in a high pulse wave velocity. In this population, higher levels of aldosterone are also observed29,30.
The nervous system may be affected early in RH and it is mostly benefited from adequate BP control. Vascular changes are universal, and cerebral vessels are affected relatively early in the hypertensive process. Retinal microvascular abnormalities reflect what happens in the brain. A retinal exam may show microaneurysms, hemorrhages, hard and soft exudates, pathological arteriovenous crossings, and arterial wall thickening.
Carotid stenosis, intracranial and aortic arch atherosclerosis, and cardiac lesions may be responsible for ischemic or thromboembolic phenomena. The uncontrolled hypertension can lead, over time, to small brain aneurysms that may rupture, causing large subarachnoid or intracerebral hemorrhage.31 Lacunar infarcts are small, generally less than 2.0 cm in diameter, and they result from obstruction of small perforating vessels, and may be responsible for progressive dementia.
The main cardiac damage in patients with resistant hypertension is left ventricular hypertrophy (LVH). In Brazil, the prevalence of LVH, diagnosed by echocardiography, in patients with resistant hypertension is 83.3%32. In these patients, ECG changes with T wave inversion and ST segment depression in leads V5 and V6 indicate a worse prognostic33,34. LVH is an important independent risk factor for cardiovascular morbidity and mortality, increasing the risk by 1.5 times in individuals with this lesion35. This condition predisposes the development of heart failure, ventricular tachyarrhythmias, ischemic or embolic stroke, and atrial fibrillation. In LVH, decreased coronary flow reserve, arterial wall stiffening, and endothelial dysfunction lead to a significant myocardial ischemia. In these individuals, since they present macrovascular and microvascular endothelial dysfunction, chest pain symptoms should be taken seriously, even when angiography shows no evidence of relevant coronary disease36.
Renal lesions are common and occur early, with hemodynamic changes secondary to glomerular mass loss, but which determine hypertrophy and hyperfiltration of residual normal nephrons.
The so-called "benign" hypertensive nephrosclerosis is characterized by arteriosclerosis and arteriolosclerosis, hyalinosis, tubular-interstitial lesions, and focal segmental or global glomerulosclerosis37. On the other hand, myointimal hyperplasia and fibrinoid necrosis are described as abnormalities that may eventually lead to the lesions caused by malignant hypertension37.
There are several risk factors that may contribute to the development and progression of hypertensive nephrosclerosis: age (over 50), male gender, genetic predisposition and ethnicity (African descent), duration and severity of hypertension, low socioeconomic status, severity of proteinuria, severity of renal dysfunction, dyslipidemia; and other aggressors: smoking habit, excessive salt and protein intake in the diet, use of anti-inflammatory drugs, antibiotics and other nephrotoxic agents38.
Advanced age is a major factor related to the difficulty in achieving systolic BP goals. Alongside, the Framingham study found a correlation between difficulty of BP control and the presence of a higher baseline systolic blood pressure39. LVH and obesity are also strong predictors of failure to control hypertension, the latter being more related to difficulties in controlling the diastolic blood pressure. High rates of sodium intake18, chronic kidney disease (glomerular filtration rate
There is no evidence to suggest the true prevalence of secondary causes among subjects with resistant hypertension. However, the likelihood of secondary causes among patients with severe and/or difficult-to-control hypertension is notably greater. Obstructive Sleep Apnea (OSA), Primary Aldosteronism (PA), Chronic Renal Parenchymal Disease (CRPD), Renovascular Hypertension (RVH), Pheochromocytoma (PHEO), Cushing's syndrome (CS), Coarctation of the Aorta (CoA), thyroid disorders and the use of some drugs that affect the blood pressure, illicit drugs and alcohol abuse are the most common secondary forms of resistant hypertension. OSA is highly prevalent; in our country, it was found in 64% of patients with resistant hypertension53. There was a prevalence of 20% of PA in the resistant hypertensive population54. Atherosclerotic RVH is present in 12.5% of resistant hypertensive patients aged over 50 years55. PHEO is associated with paroxysmal (30% of cases) or resistant hypertension with or without paroxysms in 50% to 60% of the cases56. The possibility of a secondary cause is one of the key points of the evaluation of hypertensive patients. In RH, however, greater emphasis should be put on the investigation of secondary causes, and specific exams and tests should be conducted in suspected cases.
The use of nonpharmacological measures is of great importance in the treatment of RH1. Despite the small number of studies evaluating the effectiveness of these measures, they have proven to be effective in the treatment of hypertensive patients in general, and this benefit seems to be higher in severe hypertensive patients than in those with mild/moderate hypertension. Therefore, patients with resistant hypertension should be counseled about the importance of reducing salt in the diet, losing weight, exercising regularly and practicing moderation in consumption of alcohol1,4.
Salt restriction: a high intake of dietary sodium demonstrably contributes to resistance to antihypertensive therapy. Elderly patients of African descent or with impaired renal function are especially sensitive to salt. Despite a low sodium diet moderately lower (3.7 to 7.0/0.9 to 2.5 mmHg) blood pressure in hypertensive patients in general57-60, those with resistant hypertension are particularly salt-sensitive. A study comparing the effects of a low sodium diet in patients with resistant hypertension showed that a diet containing approximately 2.5 g salt/day can reduce BP by 23.0/9.0 mmHg. This study demonstrates that the reduction in salt intake (3.0-4.0 g salt/day) is essential in managing patients with resistant hypertension. It is important to emphasize how difficult it is to reduce dietary salt intake to the recommended values61.
Alcohol consumption: There is a direct relationship between the amount of alcohol consumed and blood pressure levels, so that excessive consumption of alcohol contributes significantly to the difficulty in controlling BP. Men who consume excessive amounts of alcohol (
Weight loss: obesity is associated with stimulation of the sympathetic nervous system, retention of salt and sleep apnea1,4. Therefore, obesity is associated with elevated blood pressure and resistance to antihypertensive treatment, and weight loss significantly reduces blood pressure. Patients with Body Mass Index (BMI)
Physical activity: the available data point to a clear beneficial effect of regular physical activity in reducing BP1,67. The practice of aerobic exercises has a direct effect on lowering blood pressure and improves the metabolic profile. Resistance exercises also seem to have a beneficial effect on blood pressure, and should complement aerobic activity4,67. Therefore, patients with resistant hypertension should be encouraged to perform light to moderate physical activity after medical evaluation. The training program should not be started if the systolic and diastolic pressures are above 160 and/ or 105 mmHg, respectively.
The purpose of the pharmacological treatment of resistant hypertension is the reduction of cardiovascular risk. For this it is recommended to achieve the following BP goal: Office BP of 130/80 mmHg; 24-hour ABPM of 125/75 (ideal), 130/80 mmHg may be tolerable; and HMBP of 130/80 mmHg13,19.
Verification of the antihypertensive regimen, assessing the combination, dosage and proper optimization of medications, correcting sub-doses or lack of adherence, and investigating the use of other classes of drugs that may interfere with the antihypertensive efficacy, should always be conducted to confirm the diagnosis of RH1.
The rationale in choosing a regimen of antihypertensive drugs is to block all the possible mechanisms involved in blood pressure elevation. The combination of a drug that blocks the Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS), which may be an Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor (ACEI) or an Angiotensin II AT1 Receptor Blocker (ARB), associated with a prolonged action dihydropiridine Calcium Channel Antagonist (CCA) and a thiazide diuretic, is often very effective and well tolerated clinically. This is considered the best triple combination, the more effective and synergistic one in achieving the recommended BP goal68,69. The use of a renin inhibitor as a drug that blocks the RAAS is less evident in terms of cardiovascular protection.
Fluid overload seems to be the most frequent pathophysiological mechanism in this population. Thiazide diuretics with prolonged action are recommended. Chlorthalidone, having greater antihypertensive efficacy than hydrochlorothiazide, and a plasma half-life estimated between 45 and 60 hours, is preferably recommended for RH patients with preserved renal function.1 Loop diuretics are indicated if creatinine clearance is below 30 mL/min. Due to its short duration of action (3 to 6 hours), it is recommended that they are used twice a day.
Several classes of antihypertensive drugs compete to the position of a fourth drug, but so far no comparative study has been conducted with them to demonstrate superiority in terms of anti-hypertensive efficacy or cardiovascular protection. The addition of mineralocorticoid receptor blockers to the treatment with conventional drugs is the four-drug regimen with greater visibility and it significantly reduces blood pressure in patients with resistant hypertension. In an ASCOT sub-study, the participants who completed the study and did not have a controlled BP with three antihypertensive agents received spironolactone (mean 25 mg) as a fourth drug. After a mean follow up of 1.3 years, the systolic and the diastolic BP decreased 21.9 and 9.5 mmHg, respectively. The reduction in blood pressure with spironolactone occurs regardless of the aldosterone/plasma renin activity ratio70.
The choice of additional drugs to the four-drug combination is empirical and should be individualized4,71 (
Although there is no evidence of reduction of cardiovascular risk, chronotherapy is an adjuvant strategy in patients on three drugs and with the goal BP not reached prior to the combination of a fourth agent; in these cases an ACC may be used in the night period72. This strategy has proven effective in the implementation of sleep blood pressure reduction and decrease.
Adherence can be implemented by simplifying the treatment regimen with the use of fixed drug combinations. Even if the BP goal is not achieved, pressure values should be as close as possible to the recommended goal.
The lack of evidence about the best therapy in RH led to the development of new treatments which are being prioritarily tested in patients with poor response to the initial pharmacological treatment.
The increased sympathetic tone and decreased parasympathetic tone increase peripheral vascular resistance to sodium retention, reduce renal blood flow and glucose metabolism, and contribute negatively to myocardial remodeling73. The chronic stimulation of baroreceptors may exert beneficial effects on blood pressure.
The Rheos Baroreflex Activation Therapy System is a programmable device that resembles a surgically implanted pacemaker and consists of a pulse generator. The Rheos Pivotal Trial found no significant benefits with this system, and further studies are expected to show the benefits of this device74.
Renal sympathetic nerves contribute to the development and maintenance of hypertension, and renal sympathetic activity is exacerbated in hypertensive patients. Endovascular renal sympathetic ablation was evaluated in a case series of patients with resistant hypertension. Over two years, there was a decrease of 32 mmHg and 14 mmHg in the SBP and DBP, respectively, with a very low rate of complications.75 In the study Symplicity-2, in six months, the difference in pressure drop between the groups was 33 mmHg and 11 mmHg in SBP and DBP, respectively. In the intervention group, 84% of patients had a reduction of at least 10 mmHg, whereas in the control group, this proportion was 35%. There were no major complications related to the described procedure. These findings show that endovascular ablation of the renal artery is a promising procedure in the context of RH, but further studies are necessary to show the possibility of reproducible results and better dissemination of the technique.
The effects of CPAP on RH were tested in a clinical trial with 75 patients who had their RH condition confirmed by ABPM and who had an apnea-hypopnea index (AHI)
Alexandre Alessi (Universidade Federal do Paraná), Andrea Araújo Brandão (Universidade do Estado do Rio de Janeiro), Antonio Coca (School of Medicine, University of Barcelona, Spain), Antonio Carlos Cordeiro (Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia), Armando da Rocha Nogueira (Universidade Federal do Rio de Janeiro), Audes Diógenes de Magalhães Feitosa (Hospital Dom Helder Câmara), Celso Amodeo (Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia), Cibele Isaac Saad Rodrigues (Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde - PUC/SP), David A. Calhoun (University of Alabama, Birmingham, USA), Eduardo Barbosa Coelho (Liga de Combate à Hipertensão de Porto Alegre), Eduardo Pimenta (Endocrine Hypertension Research Centre, University of Queensland, Australia), Elizabeth Muxfeldt (Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro), Fernanda Marciano Consolin-Colombo (INCOR), Gil Salles (Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro), Guido Rosito (Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre), Heitor Moreno Jr. (Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas), Jose Fernando Vilela Martin (Faculdade Estadual de Medicina de São José do Rio Preto), Juan Carlos Yugar (Faculdade Estadual de Medicina de São José do Rio Preto), Luiz Aparecido Bortolotto (INCOR), Luíz Cesar Nazário Scala (Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso), Márcio Gonçalves de Sousa (Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia), Marco Antonio Mota Gomes (Faculdade de Medicina de Alagoas-UNCISAL), Marcus Bolivar Malachias (Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais), Miguel Gus (Hospital de Clínicas de Porto Alegre), Oswaldo Passarelli Jr. (Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia), Paulo César Veiga Jardim (Universidade Federal de Goiás), Paulo Roberto Toscano (Universidade do Estado do Pará), Ramiro A. Sánchez (Fundación Favaloro, Universidad "Dr René G Favaloro", Buenos Aires, Argentina), Roberto D. Miranda (Universidade Federal de São Paulo), Rui Póvoa (Universidade Federal de São Paulo), Weimar Kunz Sebba Barroso (Faculdade de Medicina - Universidade Federal de Goiás).
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.