FUNDAMENTO: O levosimendan, um sensibilizador de cálcio, aumenta a sensibilidade do coração para o cálcio, aumentando assim a contratilidade miocárdica, sem aumento do cálcio intracelular. Recentemente foi demonstrado que o levosimendan era benéfico na melhoria da função renal. No entanto, fica por determinar que o efeito benéfico esteja relacionado em forma diferencial ao status renal durante o evento-índice. OBJETIVO: O objetivo do presente estudo foi determinar se o levosimendan pode melhorar o resultado renal em pacientes com insuficiência cardíaca aguda descompensada com e sem agravamento da função renal. MÉTODOS: Quarenta e cinco pacientes consecutivos que tiveram uma taxa de filtração glomerular reduzida e pelo menos dois dados consecutivos quanto à função renal, antes da administração de levosimendan, foram incluídos no estudo. Os pacientes foram classificados em dois grupos, com e sem agravamento da função renal com base no aumento da creatinina sérica > 0,3 mg/dL. RESULTADOS: Uma melhoria significativa foi observada na função renal em pacientes com agravamento da função renal (creatinina sérica de 1,4 ± 0,16 a 1,21 ± 0,23 mg/dL, p = 0,001 e taxa de filtração glomerular de 48,9 ± 15 a 59,3 ± 21,8 mL/min/m², p = 0,011), apesar de que não houve melhoria significativa em aqueles sem agravamento da função renal (creatinina sérica de 1,29 ± 0,33 a 1,37 ± 0,66 mg/dL, p = 0,240 e taxa de filtração glomerular de 53,7 ± 17,6 a 52,9 ± 21,4 mL/min/m², p = 0,850). CONCLUSÃO: O levosimendan parece proporcionar um efeito de realce renal em pacientes com severa insuficiência cardíaca sistólica descompensada aguda e agravamento da função renal. Considerar esse efeito diferencial poderia contribuir a obter resultados renais benéficos. (Arq Bras Cardiol. 2012; [online].ahead print, PP.0-0)
Efeito do levosimendan em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica severa e agravamento da função renal
ICumhuriyet University School of Medicine, Department of Cardiology
IICumhuriyet University School of Medicine, Department of Cardiovascular Surgery, Sivas, Turkey
O agravamento da função renal é um preditor reconhecido de resultados adversos e tempo prolongado de internação hospitalar em pacientes com Insuficiência cardíaca (IC)1,2. A disfunção renal é altamente prevalente entre os pacientes com IC crônica. De fato, a disfunção renal é relatada em um entre quatro pacientes com IC2. O risco de morbidade e todas as causas de mortalidade em pacientes com IC aumentam gradualmente com o aumento da creatinina ou a diminuição na taxa de filtração glomerular1. Assim, a fim de definir a complexa interação entre o coração e os rins, foi introduzido o termo "síndrome cardiorrenal"3.Em razão da natureza complexa da interação entre o coração e os rins , a síndrome cardiorrenal foi dividida em cinco subtipos diferentes3.Uma função cardíaca deteriorada pode prejudicar a função do rim, tanto em forma aguda quanto em crônica, ou vice-versa. Na primeira subcategoria de síndrome cardiorrenal, a deterioração abrupta da função cardíaca provoca lesão renal aguda, enquanto, na segunda subcategoria, a doença cardíaca crônica provoca a doença renal crônica. Na terceira categoria, o abrupto agravamento da função renal provoca uma disfunção cardíaca aguda, enquanto, na quarta subcategoria, a doença renal crônica causa a doença cardíaca crônica em forma de hipertrofia. Contudo, uma única doença poderia ter impacto tanto no coração quanto nos rins, ao mesmo tempo, e isso é também uma subcategoria separada3.
O levosimendan, um sensibilizador de cálcio, foi introduzido para o tratamento de IC aguda e crônica4-6. Como há um impacto significativo da função renal comprometida no prognóstico da IC, espera-se que um inotrópico ideal melhore não só o débito cardíaco, mas também a síndrome cardiorrenal. O levosimendan difere dos inotrópicos convencionais pelo seu efeito de realce renal7.Os potenciais efeitos benéficos do levosimendan em pacientes com IC e função renal comprometida podem ser devidos a aumento do fluxo renal de sangue, vasodilatação induzida pelo levosimendan mediada pelo bloqueio dos canais potássio sensíveis ao ATP, alteração na contração da célula mesangial com o consequente aumento da área da superfície capilar glomerular, ou aos efeitos anti-inflamatórios contra a possível lesão tubular8-11. No entanto, não é bem compreendido se esse efeito benéfico está relacionado com o estado renal, o que poderia ser tanto sob a forma de agravamento agudo da função renal ou de comprometimento da função renal estabelecido e de longa data, durante o evento-índice ou não. No presente estudo, buscou-se determinar se existia ou não uma diferença no efeito de realce renal do levosimendan em pacientes com e sem agravamento da função renal.
O protocolo de estudo, que incluiu a investigação de todos os pacientes com insuficiência cardíaca que receberam levosimendan entre janeiro de 2007 a dezembro de 2009, foi aprovado pelo Comitê de Ética local e todos os indivíduos deram seu consentimento informado. Cento e quarenta e quatro pacientes consecutivos com severa IC sistólica descompensada aguda, de baixo débito (fração de ejeção [FE] <35%, todos os pacientes eram classe IV da New York Heart Association [NYHA]), que receberam terapia inotrópica com levosimendan, conforme determinado pelos clínicos gerais, foram avaliados retrospectivamente. Pacientes foram excluídos do estudo pelos seguintes motivos: administração da terapia inotrópica no dia da hospitalização (n = 37); história de síndrome coronariana aguda ou choque cardiogênico no último mês antes da hospitalização índice (n = 6); prescrição de fármacos potencialmente nefrotóxicos no mês antes da hospitalização (n = 2); doença valvular primária grave (n = 4); falta de pelo menos dois dados consecutivos de acompanhamento referentes à função renal, antes e após as infusões (n = 7); estar sob terapia de substituição renal antes da hospitalização (n = 5); história de doença renal em fase final (n = 12); e TFG normal (taxa de filtração glomerular> 90 mL/min/m2) antes da administração do levosimendan (n = 26). A TFG foi estimada para cada paciente de acordo com a fórmula de Modificação da Dieta em Doenças Renais (MDRD)12.
Dados de 45 pacientes consecutivos que tiveram IC aguda descompensada e função renal comprometida (TFG < 90 mL/min/m2) com pelo menos dois dados consecutivos sobre a função renal durante a hospitalização índice, antes da administração do levosimendan, foram consideradas para a análise. Os níveis de creatinina para todos os pacientes foram obtidos dos prontuários médicos dos pacientes. O agravamento da função renal foi definido como o aumento no nível de creatinina sérica por ≥ 0,3 mg/dL a partir de um nível basal estável no último mês da hospitalização índice13.Pacientes que não tinham exacerbação aparente da IC, com níveis de creatinina flutuantes > 0,3 mg/dL no último mês (sem considerar os níveis medidos no hospital) foram excluídos. Os autores pensaram que a hipotensão induzida pelo levosimendan aumentaria a lesão tubular e que afetaria os resultados. Por isso, pacientes que estavam em risco de hipotensão (pressão arterial menor que 90/50 mmHg no início da hospitalização) também foram excluídos do estudo. Assim, apenas pacientes com agravamento da função renal relacionada com o índice de exacerbação da IC foram considerados. Os pacientes foram classificados em dois grupos, da seguinte maneira: (1) aqueles com agravamento da função renal que foram considerados como tendo o tipo I de síndrome cardiorrenal3, que foi definida como uma lesão renal aguda sobre a deterioração aguda da função cardíaca; e (2) aqueles sem deterioração da função renal antes da administração do levosimendan. Foram realizadas dosagens seriadas de creatinina sérica. O nível de creatinina mais recente medido antes da infusão de levosimendan foi aceito como valor basal. O levosimendan foi iniciado com
A análise estatística foi realizada usando SPSS para Windows (Versão 10.0; SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Os dados foram apresentados como média ± desvio padrão, ou como n (%), conforme aplicável. Os dados paramétricos foram avaliados pelo teste U de Mann-Whitney. Mudanças temporais em dados paramétricos foram avaliadas pelo teste de postos com sinais de Wilcoxon para amostras pareadas. Os dados categóricos foram avaliados pelo teste do qui-quadrado. Um valor de p = ≤ 0,05 foi considerado estatisticamente significante.
As características basais dos pacientes são apresentadas na
Na amostra total do estudo, uma ligeira melhora, mas significativa, foi observada nos níveis de TFG após a infusão de levosimendan (52,18 ± 16,8-55,3 ± 22 mL/min/m2, p = 0,05). Em pacientes com agravamento da função renal, a infusão de levosimendan conduziu a uma melhoria significativa no nível de creatinina sérica (1,4 ± 0,16 para 1,21 ± 0,23 mg/dL, p = 0,001), bem como no nível de TFG (48,9 ± 15 para 59,3 ± 21,8 mL/min/m2, p = 0,011). No entanto, não houve diferença significativa entre os níveis de creatinina e TFG medidos no início e após a infusão, naqueles sem agravamento da função renal (1,29 ± 0,33 para 1,37 ± 0,66 mg/dL, p = 0,240 e 53,7 ± 17,6 para 52,9 ± 21,4 mL/min/m2, p = 0,850, respectivamente;
Uma diferença significativa foi observada entre os pacientes com e sem agravamento da função renal em relação a uma mudança absoluta dos níveis de creatinina e TFG (-0,19 ± 0,16 para 0,08 ± 0,4, p = 0,017 e 18 ± 16 para 1,9 ± 22, p = 0,004, respectivamente,
Como resultado, um significativo efeito de realce renal de levosimendan foi observado em pacientes com IC e agravamento da função renal, enquanto um efeito quase neutro foi observado naqueles sem agravamento da função renal.
O agravamento da função renal frequentemente complica o curso de descompensação da IC. Assim, qualquer agente que possa aliviar o agravamento da função renal poderia afetar a decisão terapêutica, e o levosimendan parece ter o potencial para reverter o agravamento da função renal. É tradicionalmente aceito que a pressão de perfusão renal reduzida, especialmente como resultado da diminuição da pressão arterial média, é o principal determinante de agravamento da função renal. Pacientes com agravamento da função renal, o que pode ser considerado como perfusão de órgão comprometida, no âmbito da IC descompensada, são geralmente tratados com agentes inotrópicos tradicionais com a expectativa de, antes de tudo, aumentar a pressão de perfusão. Por outro lado, o levosimendan com propriedades venodilatadoras demonstrou ser benéfico em comparação com um agente inotrópico tradicional em pacientes com IC e disfunção renal, em um estudo realizado por Yilmaz e cols.7. Contudo, neste estudo em particular, todos os pacientes apresentavam agravamento da função renal, e, portanto, houve falta de evidências sugerindo um efeito benéfico seletivo do levosimendan em tais pacientes. No presente estudo, o levosimendan proporcionou um efeito benéfico seletivo em pacientes com agravamento da função renal, enquanto houve um efeito quase neutro em pacientes sem agravamento da função renal.
Em um estudo de caso-controle em 2009, Yilmaz e cols.5 mostraram que o levosimendan foi benéfico em pacientes com IC sistólica severa e disfunção ventricular direita concomitante, o que poderia ser o principal determinante do aumento da pressão venosa central. Numa publicação recente, foi mostrado que a pressão venosa central foi relacionada com o agravamento da função renal, e assim, a potencial associação entre a melhora da função renal e o levosimendan poderia ser induzida por uma melhoria da função ventricular direita (efeito de sucção, parcialmente induzido pela melhoria da função ventricular esquerda) e uma diminuição associada na pressão venosa central14. No entanto, exceto para os marcadores aproximados da função cardíaca (ventrículo direito dilatado), os dados do paciente relacionados à função ventricular direita (como o movimento longitudinal e achados no Doppler tecidual) durante a hospitalização índice faltaram em nosso estudo. De fato, toda a população estudada apresentava algum grau de dilatação ventricular direita.
Parece possível que, em pacientes com severa IC sistólica descompensada, aguda e agravamento da função renal, uma intervenção oportuna com levosimendan pode reverter o processo em curso de disfunção renal mediante vários mecanismos de proteção. Ao contrário, independentemente da sua gravidade, a disfunção renal relativamente estável associada com IC crônica parece ser resistente a qualquer ataque com agente inotrópico, uma vez que não é uma condição fisiopatológica aguda, resultando em hipoperfusão do órgão.
A função renal depende do fluxo renal de sangue e da pressão venosa central, que é um preditor importante e independente da TFG estimada em pacientes com insuficiência cardíaca. A pressão intravenosa elevada poderia contribuir para o aumento da pressão da veia renal levando ao comprometimento da função renal pela redução na pressão de perfusão para os glomérulos. Pensamos que vários efeitos do levosimendan e os seus metabolitos podem contribuir para a melhoria da função renal, tais como o aumento no fluxo renal de sangue devido à melhora do estado hemodinâmico15,16, o aumento na perfusão renal pela potente vasodilatação por meio do agonismo do canal K-ATP e a reversão da contração da célula mesangial, com o consequente aumento da área da superfície capilar glomerular8. Outro mecanismo possível é a melhoria funcional no ventrículo direito que provavelmente conduz à diminuição da pressão venosa central. Nossa pesquisa anterior17 mostrou que o levosimendan parecia proporcionar mais efeitos benéficos entre os pacientes com insuficiência cardíaca sistólica biventricular, juntamente com a diminuição da pressão pulmonar e aumento da contractilidade do ventrículo direito, e ambos podem estar atuando em conjunto para o resultado global. Os efeitos favoráveis do levosimendan na disfunção sistólica do ventrículo direito poderia ter resultado em parte da melhoria da função do ventrículo esquerdo. Finalmente, pode-se sugerir que a principal explicação para esse efeito benéfico são os efeitos venodilatadores do levosimendan, reduzindo a pressão venosa central18. Há outros estudos sobre esse assunto, um deles19 sobre o efeito benéfico do levosimendan sobre a função diastólica do ventrículo direito, bem como na função sistólica. O aumento do enchimento diastólico do ventrículo direito possivelmente contribui para diminuir a pressão venosa central.
Por outro lado, não houve correlação entre a melhora das funções cardíacas definidas pela fracção de ejecção e a melhora dos níveis de creatinina sérica (p = 0,230). Esse achado também suporta a hipótese dos autores que sugere que a melhora nas funções renais foi especialmente devida aos efeitos periféricos do levosimendan em vez da melhora da função sistólica.
Uma das principais limitações deste estudo é a falta de dados sobre a contratilidade do ventrículo esquerdo, exceto a fração de ejeção. Contudo, a fração de ejeção é importante indicador da contractilidade cardíaca. Embora um aumento significativo na fração de ejeção após o levosimendan tenha sido observado em todos os pacientes, apenas os pacientes que tiveram insuficiência renal no início apresentaram uma diminuição significativa nos níveis de creatinina sérica.
A diferença poderia ser induzida por piores níveis de creatinina sérica na internação, pois o pior é no momento da admissão, o melhor é a melhoria em geral. No entanto, é de notar que todos os pacientes no presente estudo tinham a função renal comprometida, indicado por uma TFG < 90 ml/min/m2. Além disso, definições mais precisas para disfunção renal com novos marcadores que indicam lesões precoces poderiam aumentar o possível impacto da terapia aguda uma vez que a creatinina é um marcador relativamente tardio de lesão renal20. Essa foi a lógica para considerar os registos de creatinina 48-72 horas após as infusões, mas antes de qualquer alteração nos fármacos com o potencial para influenciar a função renal. Amostras anteriores poderiam ter subestimado as mudanças devido ao efeito relativamente retrasado na creatinina. Por sua vez, o ingresso de todos os pacientes com agravamento da função renal, independentemente da questão de saber se a função renal do paciente deteriorou-se durante a hospitalização ou antes da hospitalização, poderia ser criticado porque, fisiopatologicamente, os dois poderiam ser diferentes. Alguns podem criticar o uso de levosimendan em pacientes com função renal comprometida. É de observar que nenhum dos pacientes estava em estágio final da doença renal, embora o levosimendan seja comprovadamente seguro e eficaz para esses pacientes.
Havia várias limitações para o presente estudo. Em primeiro lugar, a natureza retrospectiva de manipulação de dados está sujeita a certo número de variáveis de confusão, incluindo os possíveis efeitos de agentes não controlados e efeitos hemodinâmicos agudos (hipotensão-hipertensão). Além disso, não conseguimos avaliar o impacto da pressão venosa central, uma vez que os dados referentes à pressão venosa central e os parâmetros da função ventricular direita não estavam disponíveis nos prontuários médicos dos pacientes, embora seja sabido que a pressão venosa central afeta significativamente a pressão de perfusão renal, e portanto a TFG14.
Embora os resultados de nosso estudo estejam de acordo com a recente literatura21-24, o pequeno tamanho da amostra e a falta de um inotrópico comparável, o que poderia ter aumentado os fatores de confusão, nos impediram d tirar conclusões definitivas. No entanto, una análise de potência
Em conclusão, os efeitos de realce renal do levosimendan, indicados pela alteração percentual na TFG e uma mudança na creatinina, em pacientes que sofrem de severa IC sistólica descompensada, aguda, parecem estar restritos a pacientes com agravamento da função renal. Pensamos, assim, que são necessários mais estudos para provar o conceito.
Osman Can Yontar Sivas Numune Hastanesi, Kardiyoloji Klinik, Sivas-Turkiye – 58070 – Sivas, Turkey E-mail:
Artigo recebido em 23/08/11
Revisado recebido em 23/08/11
Aceito em 17/02/12.
BACKGROUND: Levosimendan, a calcium sensitizer, increases the sensitivity of the heart to calcium, thus increasing myocardial contractility without a rise in intracellular calcium. It was recently shown that levosimendan is beneficial in improving renal function. However, it remains to be established that the beneficial effect is differentially related to renal status during index event. OBJECTIVE: The purpose of the current study was to determine whether levosimendan could improve renal outcome in acute decompensated heart failure patients with and without worsening renal function. METHODS: Forty-five consecutive patients who had a reduced glomerular filtration rate and had at least two consecutive data regarding renal function prior to administration of levosimendan were enrolled in the study. Patients were classified into two groups as those with and without worsening renal function based on an increase in serum creatinine >0.3 mg/dL. RESULTS: A significant improvement was noted in renal function in patients with worsening renal function (serum creatinine from 1.4±0.16 to 1.21±0.23 mg/dL, p=0.001 and glomerular filtration rate level from 48.9±15 to 59.3±21.8 mL/min/m², p=0.011), while there was no significant improvement in those without worsening renal function (serum creatinine from 1.29±0.33 to 1.37±0.66 mg/dL, p=0.240 and glomerular filtration rate level from 53.7±17.6 to 52.9±21.4 mL/min/m², p=0.850). CONCLUSION: Levosimendan appears to provide a renal-enhancing effect in patients with severe, acute decompensated systolic heart failure and worsening renal function. Consideration of this differential effect might help obtain beneficial renal outcomes. (Arq Bras Cardiol. 2012; [online].ahead print, PP.0-0)
ICumhuriyet University School of Medicine, Department of Cardiology
IICumhuriyet University School of Medicine, Department of Cardiovascular Surgery, Sivas, Turkey
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Worsening renal function is a well-established predictor of adverse outcomes and prolonged length of hospital stay in patients with heart failure (HF).1,2 Renal dysfunction is highly prevalent among patients with chronic HF. In fact, renal dysfunction has been reported to occur in one of four patients with HF.2 The risk for morbidity and all-cause mortality in patients with HF gradually increases with an increase in creatinine or a decrease in the glomerular filtration rate.1 Thus, in order to define the complex interaction between the heart and kidneys, the term "cardiorenal syndrome" was introduced.3 Due to the complex nature of interaction between the heart and kidneys, cardiorenal syndrome has been divided into five different subtypes.3 A deteriorated heart function may impair the function of the kidney both acutely and chronically, or vice versa. In the first subcategory of cardiorenal syndrome, abrupt deterioration of cardiac function brings about acute kidney injury, whereas, in the second subcategory, chronic cardiac disease causes chronic kidney disease. In the third category, abrupt worsening of renal function brings about acute cardiac dysfunction, whereas, in the fourth subcategory, chronic renal disease causes chronic cardiac disease in the form of hypertrophy. However, a single pathology may affect both the heart and kidneys at the same time, and this is also a discrete subcategory.3
Levosimendan, a calcium sensitizer, has been introduced for the treatment of acute and chronic HF.4-6 Because there is a significant impact of impaired renal function on the prognosis of HF, an ideal inotrope is expected to improve not only the cardiac output, but also the cardiorenal syndrome. Levosimendan differs from conventional inotropes with its renal-enhancing effects.7 The potential beneficial effects of levosimendan in patients with HF and impaired renal function could be due to the increase in renal blood flow, levosimendan-induced vasodilatation mediated by the blockade of ATP-sensitive potassium channels, the alteration of mesangial cell contraction with a consequent increase in glomerular capillary surface area, or anti-inflammatory effects against the possibility of tubular injury.8-11 However, it is not well understood that whether this beneficial effect is related to renal status, which could either be in the form of acute worsening of renal function or established and long standing impairment of renal function, during index event or not. In the current study, we aimed to determine whether or not a difference existed in the renal-enhancing effect of levosimendan in patients with and without worsening renal function.
The study protocol, which included investigation of all heart failure patients who were administered levosimendan between January 2007-December 2009, was approved by the local Ethics Committee and all subjects gave informed consent. One hundred forty-four consecutive patients with severe, low-output, acute decompensated systolic HF (ejection fraction [EF] < 35%, all patients were New York Heart Association [NYHA] class IV), who were administered inotropic therapy with levosimendan based on the discretion of their primary physicians, were evaluated retrospectively. The patients were excluded from the study for the following reasons: administration of inotropic therapy on the day of hospitalization (n=37); history of acute coronary syndrome or cardiogenic shock within the last month prior to the index hospitalization (n=6); prescription of potentially nephrotoxic drugs within the month before hospitalization (n=2); severe primary valvular disease (n=4); lack of at least 2 consecutive follow-up data regarding renal function before and after the infusions (n=7); being under renal replacement therapy before hospitalization (n=5); history of end-stage renal disease (n=12); and normal GFR ( glomerular filtration rate >90 ml/min/m2) prior to administration of levosimendan (n=26). The GFR was estimated for each patient according to the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formula.12
Data of 45 consecutive patients who had acute decompensated HF and impaired renal function (GFR <90 mL/min/m2) with at least two consecutive data regarding renal function during the index hospitalization prior to administration of levosimendan, were considered for the analysis. The creatinine levels for all patients were obtained from the medical records of the patients. Worsening renal function was defined as an increase in the serum creatinine level by ≥0.3 mg/dL from a stable baseline level within the last 1 month during the index hospitalization.13 Patients who did not have an apparent exacerbation of HF, with fluctuating creatinine levels >0.3 mg/dL within the last 1 month (without considering the levels measured in the hospital), were excluded. Authors thought that levosimendan-induced hypotension would increase tubular injury and that would affect the results. Because of that, patients who were at risk for hypotension (blood pressure were lower than 90/50 mmHg in the beginning of hospitalization) were also excluded from study. Thus, only patients with worsening renal function related to the index exacerbation of HF were considered. Patients were classified into two groups, as follows: (1) those with worsening renal function who were considered to have type I cardiorenal syndrome,3 which was defined as an acute kidney injury upon acute deterioration of cardiac function, and (2) those without worsening renal function prior to administration of levosimendan. Serial measurements of serum creatinine levels were performed. The most recent creatinine level measured prior to levosimendan infusion was accepted as the baseline value. Levosimendan was initiated with a 30-minute bolus of 3-12 µg/kg/min, followed by a 24-hour infusion of 0.1 µg/kg/min, and up-titrated to 0.2 µg/kg/min if tolerated by the patient. Renal function was evaluated 48-72 hours after the infusion (the last available record between these periods during which the dose of other drugs were not changed). During this period, the dosages of all drugs including diuretics were constant. Patients with physician-ordered changes of active drugs (
Statistical analysis was performed using SPSS for Windows (Version 10.0; SPSS, Inc., Chicago, IL, USA). Data were presented as mean ± standard deviation, or as n (%), as applicable. Parametric data were evaluated by the Mann-Whitney U test. Temporal changes in parametric data were evaluated by the Wilcoxon signed rank test for paired samples. Categorical data were evaluated by a chi-square test. A p value≤0.05 was considered statistically significant.
The baseline characteristics of the patients are presented in
In the overall study sample, a slight but significant improvement was noted in the GFR levels after levosimendan infusion (52.18±16.8 to 55.3±22 mL/min/m2, p=0.05). In patients with worsening renal function, the levosimendan infusion led to a significant improvement in the serum creatinine level (1.4±0.16 to 1.21±0.23 mg/dL, p=0.001), as well as in the GFR level (48.9±15 to 59.3±21.8 mL/min/m2, p=0.011). However, there was no significant difference between the creatinine and GFR levels measured at baseline and after infusion in those without worsening renal function (1.29±0.33 to 1.37±0.66 mg/dl, p=0,240 and 53.7±17.6 to 52.9±21.4 mL/min/m2, p=0.850, respectively;
A significant difference was noted between the patients with and without worsening renal function with respect to an absolute change in creatinine and GFR levels (-0.19±0.16 to 0.08±0.4, p=0.017 and 18±16 to 1.9±22, p=0.004, respectively
As a result, a significant renal-enhancing effect of levosimendan was observed in patients with HF and worsening renal function, whereas, almost neutral effect was observed in those without worsening renal function.
Worsening renal function frequently complicates the course of HF decompensation. Thus, any drug which can improve worsening renal function might affect therapeutic decision, and levosimendan appears to have the potential to reverse worsening renal function. It is traditionally accepted that reduced renal perfusion pressure, primarily a result of decreased mean arterial pressure, is the main determinant of worsening renal function. Patients with worsening renal function, which can be regarded as impaired organ perfusion in the setting of decompensated HF, are usually treated with traditional inotropes with the expectation to increase perfusion pressure primarily. On the other hand, levosimendan with venodilatory properties was shown to be beneficial compared to a traditional inotrope in patients with HF and renal dysfunction, in a study conducted by Yilmaz et al.7 However, in that particular study, all patients had worsening renal function, and thus there was a lack of evidence suggesting a selective beneficial effect of levosimendan in such patients. In the current study, levosimendan provided a selective beneficial effect in patients with worsening renal function, whereas there was a near-neutral effect in patients without worsening renal function.
In a case-control study in 2009, Yilmaz et al.5 showed that levosimendan was beneficial in severe systolic HF patients with an accompanying right ventricular dysfunction, which could be the major determinant of increased central venous pressure. In a recent paper, it was shown that central venous pressure was related to worsening renal function, and thus the potential association between the improvement in renal function and levosimendan might be driven by an improvement in right ventricular function (suction effect, partly driven by improved left ventricular function) and an associated decrease in central venous pressure.14 However, except for the crude markers of cardiac function (dilated right ventricle), patient data regarding right ventricular function (such as longitudinal motion and tissue Doppler findings) during index hospitalization were missing in our study. In fact, the entire study population was noted to have some degree of right ventricular dilatation.
It appears possible that in patients with severe, acute decompensated systolic HF and worsening renal function, timely intervention with levosimendan can reverse the ongoing process of renal dysfunction through several protective mechanisms. In contrast, regardless of its severity, the relatively stable renal dysfunction associated with chronic HF appears to be resistant to any inotropic insult, since it is not an acute pathophysiologic condition resulting in organ hypoperfusion.
Renal function is dependent on renal blood flow and central venous pressure, which is an important and independent predictor of estimated GFR in patients with heart failure. Elevated intravenous pressure might contribute to the increase of renal vein pressure leading to impaired renal function through decreased perfusion pressure for the glomeruli. We think that various effects of levosimendan and its metabolites may contribute to the improvement in renal function, such as the increase in renal blood flow due to improved hemodynamic state,15-16 augmentation in renal perfusion via potent vasodilatation through K ATP channel agonism and the reversal of AT-2 mediated mesengial cell contraction causing increase in glomerular capillary surface area.8 Another possible mechanism is the functional improvement in the right ventricle which probably leads to decrease in central venous pressure. Our prior research17 showed that levosimendan seemed to provide more beneficial effects among patients with biventricular systolic heart failure, along with decrease in pulmonary pressure and increase in right ventricle contractility, both of which may be acting together up on the net effect. The favorable effects of levosimendan on right ventricle systolic dysfunction might have resulted partially from the improvement of left ventricle function. Finally, one could suggest that the main explanation for this beneficial effect is the venodilatory effects of levosimendan, reducing central venous pressure.18 There are other studies concerning this subject. One of them19 analyzed the beneficial effect of levosimendan on the right ventricle diastolic function as well as systolic function. Increased diastolic filling of the right ventricle possibly contributes to decrease in central venous pressure.
On the other hand, there was no correlation between improvement of cardiac functions defined by ejection fraction and improvement serum creatinine levels (p=0.230). This finding also supports authors’ hypothesis suggesting that improvement in renal functions was mainly due to peripheral effects of levosimendan rather than systolic enhancement.
One of the main limitations of this study is lack of data regarding left ventricle contractility except than ejection fraction. However, ejection fraction is major indicator of cardiac contractility. Although significant increase in ejection fraction after levosimendan was noted in all patients, only patients who had baseline renal impairment showed a significant decrease in serum creatinine levels.
The difference might be driven by worse creatinine levels at admission, because, the worse it is at admission, the better it is the improvement in general. However, it is of note that all patients in the current study had impaired renal function, indicated by a GFR <90 ml/min/m2. Furthermore, more precise definitions for renal dysfunction with new markers indicating early injuries could increase the possible impact of acute therapy since creatinine is a relatively late marker of renal injury.20 This was the logic for considering creatinine records 48-72 hours after the infusions, but before any change in drugs with the potential to influence renal function. Earlier samples might have underestimated the changes due to the relatively delayed effect on creatinine. On the other hand, enrollment of all patients with worsening renal function irrespective of the issue whether the renal function of the patient deteriorated during the hospitalization or before the hospitalization might be criticized, because, pathophysiologically speaking, these two may be different. Some may criticize the use of levosimendan in patients with impaired renal function. Of note, none of the patients was in end-stage renal disease, although levosimendan has been proven safe and effective in such patients.
There were several limitations to the current study. First of all, the retrospective nature of data handling is subject to a number of confounders, including possible effects of uncontrolled drugs and acute hemodynamics (hypotension-hypertension). In addition, we were not able to evaluate the impact of central venous pressure since data regarding central venous pressure and parameters of right ventricular function were not available in the medical records of the patients, although it is known that central venous pressure significantly affect renal perfusion pressure, and thus the GFR.14
Although, the findings of our study were in accordance with the recent literature,21-24 the small sample size and the lack of a comparable inotrope, which could have potentially increased the confounders, prevented us from drawing definitive conclusions. However, we performed a post hoc power analyses baseline and after the infusion creatinine levels in patients with and without worsening renal function. We calculated a power of 80.29 % with a p <0.05 and our case numbers in the study groups. However, it is of note, no study has considered this point so far. Thus, there is a need for prospective comparative studies on renal-enhancing effects of levosimendan in patients with and without worsening renal function.
In conclusion, renal-enhancing effects of levosimendan, indicated by the percent change in GFR and a change in creatinine, in patients suffering from severe, acute decompensated systolic HF seems to be restricted to patients with worsening renal function. However, we think we need further studies to prove the concept.