FUNDAMENTO: Eventos hemorrágicos em Síndromes Coronarianas Agudas (SCA) apresentam associação independente com óbito em registros multicêntricos internacionais. No entanto, essa associação não foi testada em nosso meio e a verdadeira relação causal entre sangramento e óbito não está plenamente demonstrada. OBJETIVO: Testar as hipóteses de que: (1) sangramento maior é preditor independente de óbito hospitalar em SCA; (2) a relação entre esses dois desfechos é causal. MÉTODOS: Incluídos pacientes com critérios pré-definidos de angina instável, infarto sem supradesnivelamento do ST ou infarto com supradesnivelamento do ST. Sangramento maior durante o internamento foi definido de acordo com os tipos 3 ou 5 da Classificação Universal de Sangramento. Regressão logística e análise da sequência de eventos foram utilizadas para avaliar a associação entre sangramento e óbito. RESULTADOS: Dentre 455 pacientes estudados, 29 desenvolveram sangramento maior (6,4%; 95%IC = 4,3-9,0%). Esses indivíduos apresentaram mortalidade hospitalar de 21%, comparados a 5,6% nos pacientes sem sangramento (RR = 4,0; 95%IC = 1,8-9,1; P = 0,001). Após ajuste para escore de propensão, sangramento maior permaneceu preditor de óbito hospitalar (OR = 3,34; 95%IC = 1,2-9,5; P = 0,02). Houve 6 óbitos dentre 29 pacientes que sangraram. No entanto, análise detalhada da sequência de eventos demonstrou relação causal em apenas um caso. CONCLUSÃO: (1) Sangramento maior é preditor independente de óbito hospitalar em SCA; (2) O papel do sangramento como marcador de risco predomina sobre seu papel de fator de risco para óbito. Essa conclusão deve ser vista como geradora de hipótese a ser confirmada por estudos de maior tamanho amostral. (Arq Bras Cardiol. 2012; [online].ahead print, PP.0-0)
Análise de causalidade da relação entre sangramento e letalidade de Síndromes Coronarianas Agudas
IEscola Bahiana de Medicina, Salvador - BA, Brasil
IIHospital São Rafael, Salvador - BA, Brasil
IIIHospital Português, Salvador - BA, Brasil
Indivíduos que desenvolvem angina instável ou infarto do miocárdio apresentam alto risco de complicações isquêmicas durante a fase aguda1,2. Dessa forma, condutas farmacológicas e intervencionistas agressivas são adotadas precocemente no intuito de minimizar a probabilidade de desfechos recorrentes, do tipo angina refratária, infarto ou morte cardiovascular3,4. No entanto, essas mesmas condutas aumentam a probabilidade de eventos hemorrágicos durante a hospitalização5. Por sua vez, esses eventos hemorrágicos aumentam o risco de eventos isquêmicos6. Surge assim um paradoxo, no qual condutas voltadas para reduzir o risco cardiovascular de pacientes com síndromes coronarianas agudas (SCA) podem aumentar o risco por intermédio de complicações hemorrágicas.
A ideia desse paradoxo tem sido embasada em evidências científicas. Grandes registros prospectivos demonstram de forma consistente maior probabilidade de óbito em indivíduos que desenvolvem sangramento durante a hospitalização6-11. Acredita-se que haja associação causal entre sangramento e letalidade hospitalar de SCA, visto que há plausibilidade de que instabilidade hemodinâmica decorrente do sangramento, anemia e necessidade de suspensão de agentes antitrombóticos provoquem isquemia miocárdica. Essa possível associação causal é reforçada pelo papel de preditor independente que eventos hemorrágicos exercem em modelos multivariados que avaliam o desfecho óbito cardiovascular nessa circunstância clínica6-12. Por outro lado, causalidade não se define apenas por plausibilidade ou associação independente, e os grandes registros prospectivos não descrevem detalhadamente a sequência de eventos que levou à morte desses indivíduos.
O presente estudo possui dois objetivos: primeiro, testar o valor prognóstico independente de eventos hemorrágicos maiores durante a fase aguda de síndromes coronarianas. Essa será a primeira tentativa de reproduzir os dados da literatura internacional em um registro brasileiro. Segundo, analisar individualmente a sequência de eventos que leva à morte alguns pacientes que sofrem sangramento, no intuito de confirmar a relação causal entre esses dois desfechos. Este representa o primeiro esforço de compreensão da verdadeira natureza causal dessa relação.
Para essas análises, foi utilizado o Registro Prospectivo de Síndromes Coronarianas Agudas (Resca), que envolveu 455 pacientes incluídos a partir de rigorosos critérios de seleção, onde eventos hemorrágicos maiores, eventos isquêmicos recorrentes e óbito foram registrados no seguimento hospitalar. Nesta análise, os eventos hemorrágicos foram classificados de acordo com a recente
A amostra do estudo foi recrutada em dois hospitais terciários de referência em Cardiologia, com características assistenciais e perfil de pacientes semelhantes. Indivíduos consecutivamente internados em Unidade Coronária com diagnóstico de SCA foram triados para entrada no estudo, no período de agosto de 2007 a setembro de 2009 no primeiro Hospital, e entre maio e dezembro de 2010 no segundo Hospital.
Síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do segmento ST foi definida como desconforto precordial nas últimas 48 horas, associado a pelo menos uma das seguintes características: 1) marcador de necrose miocárdica positivo, definido por troponina T ≥ 0,01 ug/L ou troponina I ≥ 0,034 µg/L, o que corresponde a valores acima do percentil 99 da população de referência14; 2) alterações eletrocardiográficas isquêmicas, consistindo de inversão de onda T ( 0,1 mV) ou infradesnivelamento transitório do segmento ST (≥ 0,05 mV); 3) doença arterial coronariana previamente documentada, definida por história de infarto do miocárdio ou angiografia prévia demonstrando obstrução coronária ≥ 50%.
Infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST foi definido como desconforto precordial nas últimas 48 horas, associado a supradesnivelamento do segmento ST ≥ 1 mm em duas derivações contíguas e elevação de marcadores de necrose miocárdica tal como descrito acima.
Indivíduos que completaram critérios de inclusão e forneceram consentimento livre e esclarecido foram incluídos no estudo. Este protocolo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital.
Para fins da análise dos dados, foram considerados os sangramentos de maior porte, definidos pela
Óbito hospitalar foi registrado prospectivamente e dividido em dois grupos: relacionado ao sangramento ou não relacionado a sangramento. Eventos isquêmicos não fatais foram definidos por infarto (ou reinfarto) ou angina refratária. Infarto não fatal foi registrado durante a hospitalização quando da elevação de troponina em pacientes cujos valores estavam negativos nas primeiras 24 horas. Para pacientes com infarto na admissão, um novo pico de CK-MB (> 50% do valor prévio e acima do valor normal) foi necessário para a definição de reinfarto. Elevação de marcadores de necrose induzidos por procedimento coronariano percutâneo ou cirurgia de revascularização não foram registrados como evento recorrente. Angina refratária durante hospitalização foi definida por dor precordial recorrente, pelo menos duas vezes, a despeito do uso de nitratos e duplo produto controlado.
A incidência de sangramento maior foi descrita por frequência relativa e intervalo de confiança com 95% de precisão (95% IC). A associação univariada entre sangramento e óbito hospitalar foi descrita por risco relativo e 95% IC. Inicialmente, características clínicas prévias ao sangramento, terapia antitrombótica e frequência de intervenção percutânea foram comparadas entre aqueles que sofreram hemorragia e os demais indivíduos, a fim de identificar potenciais preditores de sangramento (P ≤ 0,10). Em segundo lugar, esses preditores de sangramento foram comparados entre pacientes que apresentaram óbito e os que não apresentaram óbito hospitalar, sendo identificadas as variáveis associadas a óbito com valor de P ≤ 0,10. Dessa forma, as variáveis simultaneamente associadas a sangramento e óbito foram selecionadas para um modelo multivariado, a fim de definir um escore de propensão para sangramento. Utilizando regressão logística e tendo sangramento maior como desfecho, as variáveis com valor de P < 0,05 no modelo final constituíram o escore de propensão. A estatística-C desse escore foi calculada e descrita juntamente com seu intervalo de confiança.
No intuito de avaliar a associação independente de sangramento e óbito, um segundo modelo de regressão logística foi utilizado, tendo óbito hospitalar como variável de desfecho e sangramento como variável preditora, ajustada para o escore de propensão. Para análise estatística, SPSS
Finalmente, foi realizada uma análise qualitativa da relação causal entre sangramento e óbito, restrita aos pacientes que sangraram e morreram após esse evento. Nessa análise, a sequência dos fatos que levaram à morte foi cuidadosamente detalhada, a fim de inferir se houve relação causal direta entre esses dois desfechos.
A amostra consistiu de 455 pacientes, 54% do sexo masculino, idade 67 ± 13 anos, 78% internados por SCA sem supradesnivelamento do segmento ST e os demais por infarto com supradesnivelamento do segmento ST. Durante a internação, foi realizada coronariografia em 77% dos pacientes, intervenção coronariana percutânea em 37%, e cirurgia de revascularização em 8%. A amostra apresentou
Dentre os sangramentos maiores, predominou aqueles relacionados ao sítio de inserção de cateter femoral para coronariografia (31%) ou angioplastia (48%), correspondendo a 79% dos casos. Outras etiologias foram sangramento digestivo em 14% e sangramento nasal em 6% dos pacientes com sangramento maior. De acordo com a
Indivíduos que desenvolveram sangramento maior apresentaram mortalidade hospitalar de 21%, significativamente maior do que os 5,6% observados no grupo que não apresentou sangramento (Risco Relativo = 4,0; 95% IC = 1,8 - 9,1; P = 0,001).
No intuito de avaliar a associação independente de sangramento e óbito, um escore de propensão para sangramento foi desenvolvido. Inicialmente características clínicas e abordagens prévias ao sangramento foram comparadas entre indivíduos que sangraram e não sangraram. Comparados aos pacientes livres de hemorragia, aqueles que sangraram tinham idade superior, frequência cardíaca superior, maior prevalência de troponina positiva e de doença coronariana severa. Do ponto de vista de tratamento, pacientes que sangraram fizeram uso mais frequente de antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa, coronariografia e angioplastia coronariana (P ≤ 0,10 para todos os casos) (
A cronologia dos eventos foi analisada nos seis pacientes que morreram após o sangramento, a fim de avaliar de forma individualizada a possível relação causal entre esses dois desfechos (
A Paciente #1 apresentou nítida relação causal entre sangramento e óbito. Tratou-se de uma mulher, 73 anos, admitida com infarto sem supradesnivelamento do segmento ST. Realizou coronariografia por via femoral, a qual não demonstrou obstruções coronarianas significativas. No entanto, horas após o procedimento, desenvolveu sangramento profuso pelo local do introdutor, entrando em choque hemorrágico. Houve elevação substancial de marcadores de necrose miocárdica, caracterizando infarto secundário ao choque. A paciente não recuperou a condição hemodinâmica, desenvolvendo choque refratário, seguido de morte no dia seguinte ao sangramento. Dessa forma, essa paciente constitui um caso de sangramento do tipo 5 (fatal).
Por sua vez, os outros cinco pacientes não apresentaram quadro clínico que possa ser classificado como sangramento do tipo 5, ou seja, não se identifica nítida relação causal entre a hemorragia e o desfecho fatal. O Paciente #2, homem de 81 anos, internado com infarto sem supradesnivelamento do segmento ST, evoluiu com angina refratária e choque cardiogênico. Sendo assim, foi submetido a angioplastias do tronco da coronária esquerda, descendente anterior, circunflexa e coronária direita, sem melhora da condição hemodinâmica, evoluindo para óbito após alguns dias. Durante o procedimento prolongado de angioplastia houve queda de hemoglobina, necessitando de transfusão, caracterizando sangramento tipo 3a. Nesse caso, o choque já estava presente antes do sangramento, portanto não foi a hemorragia que causou a instabilidade hemodinâmica responsável pela morte.
A Paciente #3, mulher de 92 anos, foi admitida com infarto sem supradesnivelamento do segmento ST, culminando com angina refratária e edema agudo de pulmão, sendo colocada em ventilação mecânica invasiva. Evoluiu com infecção respiratória e no curso dessa complicação apresentou sangramento digestivo, considerado do tipo maior (3a) em razão da queda de hemoglobina. Culminou com choque séptico e óbito. Nesse caso, a paciente já apresentava insuficiência cardíaca grave antes da hemorragia, sendo o sangramento consequência da gravidade da paciente.
O Paciente #4, homem de 71 anos, foi trombolisado na vigência de infarto com supradesnivelamento do segmento ST anterior extenso, o que provocou sangramento nasal, sem repercussão hemodinâmica, caracterizado como tipo 3a em razão da queda de hemoglobina. A coronariografia mostrou padrão de doença coronariana difusa, sem condição de angioplastia ou cirurgia. Dias depois o paciente evoluiu para choque cardiogênico, provavelmente decorrente da perda de função ventricular em razão do infarto, sem aparente associação com o evento hemorrágico.
A Paciente #5, mulher de 73 anos, foi internada com apresentação tardia de infarto com supradesnivelamento do segmento ST, Killip I. A coronariografia mostrou descendente anterior ocluída, não sendo realizada angioplastia, pelo caráter tardio da apresentação. Evoluiu com sangramento na retirada do introdutor, classificado como tipo 3a, em razão da necessidade de transfusão sanguínea, sem repercussão hemodinâmica. No entanto, desenvolveu insuficiência renal após contraste, culminando com necessidade de diálise, complicando para infecção e óbito. Como não houve instabilidade hemodinâmica, não podemos atribuir a insuficiência renal ao sangramento.
Finalmente, a Paciente #6, mulher de 63 anos, foi internada por infarto com supradesnivelamento do segmento ST, Killip I. Foi submetida a angioplastia tardia da artéria circunflexa, evoluindo com sangramento no local do procedimento, necessidade de transfusão e hipotensão (tipo 3b). Evoluiu com estabilização hemodinâmica, sendo planejada eletivamente revascularização cirúrgica da descendente anterior e coronária direita. O óbito ocorreu por complicações no pós-operatório, não caracterizando uma relação causal com o sangramento ocorrido durante a angioplastia.
Dessa forma, entre os pacientes que sangraram e evoluíram para óbito, apenas em um dos seis casos o óbito foi diretamente relacionado ao evento hemorrágico.
O presente estudo avalia o impacto clínico de eventos hemorrágicos no curso hospitalar de SCA, evidenciando dois principais resultados: primeiro, sangramento maior durante SCA possui associação independente com mortalidade hospitalar; segundo, análise individualizada da sequência de eventos que levou à morte dos pacientes que sangraram indica que a minoria dos óbitos é direta ou indiretamente causada pelo sangramento.
Quanto à primeira observação, o risco de morte foi quatro vezes maior nos pacientes que apresentaram hemorragia durante internamento, comparados aos indivíduos livres de hemorragia. Considerando a possibilidade de que os fatores que levam a sangramento poderiam ser os mesmos que predispõem a morte, a associação observada poderia ser decorrente de efeito de confusão. Dessa forma, um escore de propensão para sangramento foi criado e após ajuste para esse escore, o sangramento permaneceu preditor independente de óbito hospitalar. Apesar da predição independente de sangramento em relação a óbito ter sido descrita em vários registros multicêntricos6-11, este é o primeiro trabalho brasileiro a reproduzir essa informação.
Embora associação independente seja um dos critérios necessários para definir causalidade, essa não representa uma condição suficiente. Portanto, a independente predição de morte a partir do sangramento, descrita nos grandes registros multicêntricos, não indica necessariamente que os óbitos sejam decorrentes dos eventos hemorrágicos. A causalidade dessa associação é apenas uma inferência sugerida pelos estudos prévios, a qual não poderia ser resolvida apenas com a análise multivariada. Para resolver essa questão, de forma inédita, realizamos uma análise descritiva da sequência de eventos que precederam o óbito. Essa análise trouxe a percepção nítida de que o sangramento atua predominantemente como um marcador de risco, e apenas secundariamente como um fator de risco para morte. Seis óbitos ocorreram após sangramento maior: em dois deles as condições de isquemia recorrente e falência cardíaca que levaram à morte se instalaram antes do evento hemorrágico; em um terceiro caso de morte por falência cardíaca, o sangramento de sítio nasal (sem repercussão hemodinâmica) ocorreu dias antes da manifestação de disfunção ventricular; em quarto caso, o óbito ocorreu por complicações de diálise; no quinto caso, o óbito decorreu de complicações em pós-operatório de revascularização miocárdica. Sendo assim, em apenas um caso a morte foi definitivamente decorrente do sangramento, o qual levou a paciente a choque hemorrágico e consequente infarto do miocárdio. Vale salientar que esse tipo de análise não está presente nos trabalhos prévios provavelmente por causa da dificuldade logística em realizar tão detalhada avaliação em estudos de grande porte e multicêntricos, que dispõem apenas da informação dicotômica da presença das variáveis de predição e desfecho.
Dessa forma, fica evidente que análises de regressão logística ou Cox, utilizando covariáveis isoladas ou escores de propensão, não são suficientes para ajustar plenamente o efeito do sangramento para fatores de confusão. Após essas análises, efeito de confusão residual provavelmente mantém uma associação superestimada entre sangramento e óbito. Na verdade, sangramento parece ser um excelente marcador de risco, pela sua relação com diversas características do paciente que o tornam mais vulnerável a desfechos fatais. Nesse contexto, a recente
Devemos salientar que nossa análise não vai de encontro à atual ênfase na necessidade de medidas para reduzir desfechos hemorrágicos, tais como racionalização da terapia antitrombótica de acordo com análise de risco/beneficio15-17, utilização de estratégias farmacológicas mais seguras18-20, atenção especial na manipulação dos locais de punção e introdutores femorais21. Ao passo que o presente estudo ameniza o impacto clínico dos sangramentos, este não exclui de todo sua relação causal com eventos fatais, visto que houve uma morte decorrente de sangramento neste trabalho de pequeno tamanho amostral. Além disso, eventos hemorrágicos não fatais causam desconforto, prolongamento do tempo de internação, necessidade de transfusão e suspensão de agentes necessários. Portanto, independentemente de seu potencial fatal, sangramentos devem ser prevenidos.
Por sua vez, considerando que a maioria dos óbitos não decorre de sangramento, nosso estudo sugere que, em situações dicotômicas, a decisão clínica deve priorizar a prevenção de eventos isquêmicos recorrentes, em relação à prevenção de hemorragia. Por exemplo, apesar de alto risco de sangramento (Escore CRUSADE22 elevado), um paciente com risco isquêmico alto (Escore GRACE2) deve ser submetido a estratégia invasiva. Assim, a avaliação do risco de sangramento deve servir de estímulo a medidas preventivas de sangramento, porém não deve inibir procedimentos invasivos ou intensidade da terapia antitrombótica em paciente de risco elevado.
Além disso, nosso estudo indica que a maior atenção deve residir na prevenção das hemorragias relacionadas a sítios de punção, pois esses foram responsáveis por 80% dos casos de sangramento maior. Alguns autores referem que o sítio mais frequente de sangramento é o digestivo23. No entanto, devemos diferenciar hemorragias ocorridas na fase hospitalar de síndromes coronarianas e aquelas ocorridas após a alta. Os estudos que mostram sangramento digestivo como mais frequente são os que incluíram o seguimento ambulatorial nessa análise24-26. Nossos dados mostram de forma clara que, em nível hospitalar, o mais frequente é sangramento relacionado a punção femoral, decorrente tanto de angioplastia como de coronariografia diagnóstica.
O presente estudo apresenta limitações que devem ser discutidas. Embora de tamanho amostral moderado, foram apenas seis casos de óbito dentre os pacientes que sangraram. Esse pequeno número de casos decorreu do fato de analisarmos um subgrupo pequeno (óbito) dentro de outro subgrupo pequeno (sangramento), o que faz que essa limitação seja inerente a esse tipo de análise. Portanto, devemos reconhecer a análise sequencial como apenas geradora de hipótese, a qual deve ser explorada por estudos futuros, cuja coorte contenha informações que permitam avaliar detalhadamente a sequência dos fatos. Segundo, essa é uma análise qualitativa, que lida com a percepção clínica de causalidade, tendo sido descrita ausência de relação causal nítida em cinco dos seis casos. Embora pouco provável, devemos reconhecer que o sangramento pode ter contribuído indiretamente para a morte em alguns casos.
Em conclusão, o presente estudo confirma em nosso meio a associação independente entre eventos hemorrágicos e óbito hospitalar. Essa associação é primariamente mediada pelo efeito do sangramento como marcador de risco em vez de fator de risco. Essa segunda observação deve ser vista como geradora de hipótese a ser confirmada por estudos de maior tamanho amostral.
Luis Cláudio Lemos Correia Av. Princesa Leopoldina, 19/402 - 40150-080 - Salvador - BA, Brasil E-mail:
Artigo recebido em 14/09/11;
revisado recebido em 14/09/11;
aceito em 27/01/12.
BACKGROUND: Hemorrhagic events in Acute Coronary Syndromes (ACS) have been independently associated with death in international multicenter registries. However, that association has not been tested in Brazil and the true causal relationship between bleeding and death has not been completely shown. OBJECTIVE: To test the following hypotheses: (1) major bleeding is an independent predictor of in-hospital death in ACS; (2) the relationship between those two endpoints is causal. METHODS: This study included patients meeting predefined criteria of unstable angina, non-ST-segment elevation myocardial infarction or ST-segment elevation myocardial infarction. Major bleeding during hospitalization was defined according to the Bleeding Academic Research Consortium (types 3 or 5). Logistic regression and analysis of the sequence of events were used to assess the association between bleeding and death. RESULTS: Of the 455 patients studied, 29 experienced major bleeding (6.4%; 95% CI = 4.3-9.0%). They had in-hospital mortality of 21%, as compared with 5.6% of those not experiencing bleeding (RR = 4.0; 95% CI = 1.8-9.1; P = 0.001). After adjusting for the propensity score, major bleeding remained as a predictor of in-hospital death (OR = 3.34; 95% CI = 1.2-9.5; P = 0.02). Of the 29 patients who experienced bleeding, six died. However, the detailed analysis of the sequence of events showed causal relationship only in one case. CONCLUSION: (1) Major bleeding is an independent predictor of in-hospital death in ACS; (2) the role of bleeding as a risk marker overcomes that as a risk factor for death. This conclusion should be seen as a hypothesis generator to be confirmed by larger-sample studies. (Arq Bras Cardiol. 2012; [online].ahead print, PP.0-0)
IEscola Bahiana de Medicina, Salvador - BA, Brasil
IIHospital São Rafael, Salvador - BA, Brasil
IIIHospital Português, Salvador - BA, Brasil
Correspondence
Individuals developing unstable angina or myocardial infarction are at high risk for ischemic complications during the acute phase1,2. Thus, aggressive pharmacological and interventional therapies have been early adopted to minimize the likelihood of recurrent endpoints, such as refractory angina, infarction or cardiovascular death3,4. However, those same therapies increase the likelihood of hemorrhagic events during hospitalization5, which, in turn, increase the risk of ischemic events6. Thus a paradox emerges, in which treatments aimed at reducing the cardiovascular risk of patients with acute coronary syndromes (ACS) might increase their risk through hemorrhagic complications.
That paradox has been supported by scientific evidence. Large prospective registries have consistently shown that individuals experiencing bleeding during hospitalization have a higher probability of death6-11. A causal association is believed to exist between bleeding and in-hospital lethality in ACS, because there is plausibility in the statement that the hemodynamic instability due to bleeding, anemia and need for suspending antithrombotic agents causes myocardial ischemia. This possible causal association is reinforced by the independent predictive role played by hemorrhagic events in multivariate models assessing the cardiovascular death endpoint in that clinical circumstance6-12. On the other hand, causality is defined by not only plausibility or independent association, and the large prospective registries have not described in details the sequence of events leading to death in those individuals.
The present study has two objectives: first, to test the independent prognostic value of major hemorrhagic events during the acute phase of coronary syndromes. This will be the first attempt to reproduce the data of the international literature in a Brazilian registry. Second, to analyze individually the sequence of events leading some patients experiencing bleeding to death, aiming at confirming the causal relationship between those two endpoints. This is the first attempt to understand the true causal nature of that relationship.
The analysis used the Prospective Registry of Acute Coronary Syndromes (Resca), including 455 patients meeting strict selection criteria, in which major hemorrhagic events, recurrent ischemic events and death were registered during hospital follow-up. In that analysis, the hemorrhagic events were classified according to the recent
The study sample was recruited from two tertiary hospitals, which are referral centers of cardiology and have similar characteristics regarding health care and patients' profile. Patients consecutively admitted to the Coronary Unit diagnosed with ACS were screened to enter the study, from August 2007 to September 2009 in the first hospital, and from May to December 2010 in the second one.
Acute coronary syndrome without ST-segment elevation has been defined as a chest discomfort in the previous 48 hours, associated with at least one of the following characteristics: 1) positive marker of myocardial necrosis, defined by troponin T ≥ 0.01 ug/L or troponin I ≥ 0.034 µg/L, corresponding to values over the 99th percentile of the reference population14; 2) ischemic electrocardiographic changes, consisting in T wave inversion (≥ 0.1 mV) or transient depression of the ST segment (≥ 0.05 mV); 3) and previously documented coronary artery disease, defined as a history of myocardial infarction or previous angiography showing coronary obstruction ≥ 50%.
ST-segment elevation acute myocardial infarction (STEMI) has been defined as chest discomfort in the preceding 48 hours, associated with ST-segment elevation ≥ 1 mm in two contiguous leads and elevated serum markers of myocardial necrosis, as previously described.
Patients meeting the inclusion criteria and providing written informed consent were included in the study. The study protocol was approved by the Committee on Ethics and Research of the hospital.
For the purpose of data analysis, major bleedings were considered, defined according to the
In-hospital death was prospectively recorded and divided into two groups as follows: bleeding-related and non-bleeding-related death. Non-fatal ischemic events were defined as infarction (or reinfarction) or refractory angina. Non-fatal infarction was recorded during hospitalization in the presence of an elevation in troponin levels, which had been negative in the first 24 hours. For patients with infarction on admission, a new peak of CK-MB (> 50% of the previous level and above the normal value) was required for defining reinfarction. The elevation in the markers of necrosis induced by a percutaneous coronary procedure or coronary artery bypass grafting was not recorded as a recurrent event. Refractory angina during hospitalization was defined as recurrent chest pain, at least twice, regardless of the use of nitrates and of the double product control.
The incidence of major bleeding was described as relative frequency and confidence interval with 95% precision (95% CI). The univariate association between bleeding and in-hospital death was described as relative risk and 95% CI. Initially, the clinical characteristics prior to bleeding, antithrombotic therapy and frequency of the percutaneous intervention were compared between those experiencing bleeding and the other patients to identify potential predictors of bleeding (P ≤ 0.10). Then, those predictors of bleeding were compared between patients who died and those who did not die while hospitalized, and the variables associated with death were identified by use of a P value ≤ 0.10. Thus, the variables simultaneously associated with bleeding and death were selected for a multivariate model, to define a propensity score for bleeding. By using logistic regression and major bleeding as endpoint, the variables with P value < 0.05 in the final model comprised the propensity score. The C-statistics of that score was calculated and described with its confidence interval.
Aiming at assessing the independent association of bleeding and death, a second logistic regression model was used, with in-hospital death as the endpoint variable and bleeding as the predictive variable, adjusted for the propensity score. For the statistical analysis, the SPSS Statistical Software (Version 9.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) was used.
Finally, a qualitative analysis of the causal relationship between bleeding and death, restricted to patients who bled and died, was performed. In that analysis, the sequence of the facts leading to death was carefully detailed, to assess the existence of direct causal relationship between those two endpoints.
The sample consisted in 455 patients (54% of the male sex; mean age, 67 ± 13 years), 78% of whom were hospitalized due to ACS without ST-segment elevation, and the others due to STEMI. During hospitalization, coronary angiography was performed in 77% of the patients, percutaneous coronary artery intervention in 37%, and coronary artery bypass grafting in 8%. The sample showed a bleeding score acuity15 of 16 ± 6.8, indicating a 5% higher probability of major bleeding during hospitalization, corresponding to moderate risk. Major bleeding during hospitalization was observed in 29 patients, resulting in a 6.4% incidence (95% CI: 4.3 - 9.0%).
Regarding the major bleedings, those related to the femoral catheter insertion site for coronary angiography (31%) or angioplasty (48%) predominated, corresponding to 79% of the cases. Digestive bleeding (14%) and nasal bleeding (6%) were also observed. According to the
Patients experiencing major bleeding had an in-hospital mortality of 21%, significantly greater than the 5.6% observed in those without bleeding (Relative Risk = 4.0; 95% CI: 1.8 - 9.1; P = 0.001).
To assess the independent association between bleeding and death, a propensity score for bleeding was developed. Initially, the clinical characteristics and the approaches preceding the bleeding were compared between patients who experienced bleeding and those who did not. Compared with the latter, the former were older, had a higher heart rate, and a higher prevalence of positive troponin and of severe coronary artery disease. Regarding treatment, patients who bled used more frequently glycoprotein (GP) IIb/IIIa inhibitors, and underwent coronary angiography and coronary angioplasty (P ≤ 0.10 for all patients) (
The chronology of the events was assessed in the six patients who died after bleeding, to individually analyze the possible causal relationship between those two endpoints (
Patient #1, a 73-year-old woman, admitted with non-ST-segment elevation myocardial infarction (NSTEMI), showed a clear causal relationship between bleeding and death. She underwent coronary angiography via the femoral route, which showed no significant coronary artery obstruction. However, hours after the procedure, she developed profuse bleeding through the introducer sheath site, progressing to hemorrhagic shock. A substantial elevation in myocardial necrosis markers was observed, characterizing infarction secondary to shock. The patient did not manage to recover her hemodynamic condition, progressing to refractory shock, followed by death one day after bleeding. Thus, patient #1 is a case of type 5 (fatal) bleeding.
The other five patients could not be classified as type 5 bleeding, that is, no clear causal relationship between bleeding and fatal endpoint could be identified. Patient #2, an 81-year-old man, was admitted with NSTEMI, evolving with refractory angina and cardiogenic shock. He underwent angioplasties of the left main coronary artery, anterior descending artery, and circumflex and right coronary arteries, without improving his hemodynamic condition, and evolving to death after a few days. During the prolonged angioplasty, hemoglobin drop occurred, requiring blood transfusion, and characterizing type 3a bleeding. This patient had already had shock prior to bleeding, and, thus, the hemodynamic instability responsible for his death was not caused by hemorrhage.
Patient #3, a 92-year-old woman, was admitted with NSTEMI, which culminated in refractory angina and acute pulmonary edema, being placed on invasive mechanical ventilation. She progressed with respiratory infection, during which she experienced digestive bleeding, considered a type 3a major bleeding because of the hemoglobin drop. She progressed to septic shock and eventually died. Before the hemorrhage, the patient had already had severe heart failure, her bleeding resulting from the severity of her condition.
Patient #4, a 71-year-old man, underwent thrombolysis during an extensive anterior STEMI, which caused nasal bleeding with no hemodynamic repercussion, characterized as type 3a major bleeding because of the hemoglobin drop. The coronary angiography evidenced diffuse coronary disease, which could be approached through neither angioplasty nor surgery. A few days later, the patient developed cardiogenic shock, probably due to her ventricular function loss consequent to infarction, with no apparent association with the hemorrhagic event.
Patient #5, a 73-year-old woman, was admitted with late STEMI, Killip class I. Her coronary angiography evidenced obstruction of the anterior descending artery, and no angioplasty was performed because of the late character of the presentation. She experienced bleeding during the introducer sheath withdrawal, classified as type 3a, because it required blood transfusion and had no hemodynamic repercussion. However, the patient developed renal failure due to contrast medium, which culminated in dialysis need, and complicated with infection and, eventually, death. Because no hemodynamic instability occurred, her renal failure could not be attributed to bleeding.
Finally, patient #6, a 63-year-old woman, was admitted with STEMI, Killip class I. She underwent late angioplasty of the circumflex artery, evolving to bleeding on the procedure site, need for blood transfusion and hypotension (type 3b bleeding). Hemodynamic stabilization occurred, and elective coronary artery bypass grafting of the anterior descending and right coronary arteries was planned. Death resulted from post-operative complications, not characterizing a causal relationship with the bleeding occurred during the angioplasty.
Thus, of the six patients who bled and died, in only one the death was directly related to the hemorrhagic event.
The present study assessed the clinical impact of hemorrhagic events occurring during hospitalization due to ACS, and evidenced two major results: major bleeding during ACS associates independently with in-hospital mortality; and the individualized analysis of the sequence of events leading patients who bled to death indicates that the minority of deaths is directly or indirectly caused by the bleeding.
Regarding the first observation, the risk of death was four-fold greater in patients who bled during hospitalization as compared with those who did not. Considering the possibility that the factors leading to bleeding might be the same predisposing to death, the association observed could result from a confounding effect. Thus, a propensity score for bleeding was created and, after adjusting for it, bleeding remained as an independent predictor of in-hospital death. Although that independence has been described in several multicenter registries6-11, this is the first Brazilian study to reproduce that information.
Although the independent association is one of the criteria required to define causality, it does not represent a sufficient condition. Thus, the independent prediction of death based on bleeding, already described in large multicenter registries, does not necessarily indicate that deaths result from hemorrhagic events. The causality of that association is only an inference suggested in previous studies, which could not be solved with only multivariate analysis. To solve that question in an unprecedented way, we performed a descriptive analysis of the sequence of events preceding death. That analysis provided the clear perception that bleeding acts predominantly as a risk marker, and only secondarily as a risk factor for death. Six deaths occurred after major bleeding: in two, the conditions of recurrent ischemia and heart failure that led to death had installed before the hemorrhagic event; in a third case of death due to heart failure, the nasal bleeding (with no hemodynamic repercussion) preceded the manifestation of ventricular dysfunction by days; in a fourth case, the death resulted from dialysis complications; in a fifth case, death resulted from post-operative complications of coronary artery bypass grafting. Thus, in only one case, death resulted definitively from bleeding, which led the patient to hemorrhagic shock and consequent myocardial infarction. It is worth emphasizing that the previous studies have not used that type of analysis probably due to logistic difficulty in performing such a detailed assessment in large and multicenter studies, which use only dichotomous information regarding the prediction and endpoint variables.
Thus, it is evident that logistic regression or Cox analyses, using isolated covariables or propensity scores, are not sufficient to completely adjust the effect of bleeding for confounding factors. After those analyses, the effect of residual confusion probably maintains an overestimated association between bleeding and death. In reality, bleeding seems an excellent risk marker, because of its relationship with several characteristics of the patient, increasing the patient's vulnerability to fatal endpoints. In this context, the recent
It is worth noting that our study is in accordance with the current emphasis put on the need for measures to reduce hemorrhagic endpoints, such as rationalization of the antithrombotic therapy according to the risk/benefit analysis15-17, use of safer pharmacological strategies18-20, and special attention to the manipulation of puncture sites and femoral introducer sheaths21. Although the present study reduces the clinical impact of bleedings, it does not completely exclude their causal relationship with fatal events, because of the one death resulting from bleeding in this small-sample study. In addition, non-fatal hemorrhagic events cause discomfort, prolongation of the hospitalization time, need for blood transfusion and suspension of required agents. Thus, independently of their fatal potential, bleedings should be prevented.
Considering that most deaths do not result from bleeding, our study suggests that, in dichotomous situations, the clinical decision should prioritize the prevention of recurring ischemic events rather than the prevention of hemorrhage. For example, despite the high risk of bleeding (high CRUSADE Bleeding Score22), a patient at high risk for ischemia (GRACE Score2) should undergo an invasive strategy. Thus, assessing the risk of bleeding should stimulate preventive measures against bleeding, but should inhibit neither invasive procedures nor the intensity of the antithrombotic therapy in high-risk patients.
In addition, our study indicates that greater attention should be paid to prevent hemorrhages related to puncture sites, because they accounted for 80% of the cases of major bleeding. Some authors have reported that the digestive tract is the most frequent bleeding site23. However, hemorrhages occurring during hospitalization due to coronary syndromes should be differentiated from those occurring after hospital discharge. The studies reporting digestive bleeding as the most frequent one are those including the outpatient clinic follow-up24-26. Our data show clearly that, during hospitalization, bleeding related to the femoral puncture site, resulting from both angioplasty and diagnostic coronary angiography, is the most frequent.
The present study has some limitations that should be discussed. Despite the moderate sample size, considering the patients who bled, only six died. That small number resulted from the fact that we analyzed a small subgroup (death) inside another small subgroup (bleeding), making that limitation inherent to that type of analysis. Thus, we should recognize the sequential analysis as only a generator of hypothesis, which should be explored in further studies, whose cohorts contain information allowing the detailed assessment of the sequence of facts. In addition, this is a qualitative analysis, dealing with the clinical perception of causality, and lack of clear causal relationship was reported in five of the six cases. Although less likely, we should recognize that bleeding might have contributed indirectly to death in some cases.
In conclusion, the present study confirms the independent association between hemorrhagic events and in-hospital death. That association is primarily mediated by the effect of bleeding as a risk marker rather than a risk factor. That second observation should be considered as hypothesis generator to be confirmed by studies with larger samples.