abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil H8NfxRsQNQ4JHr6cH4WvvzR S0066-782X2012000500005 S0066-782X(12)09800505 10.1590/S0066-782X2012005000034 Artigos Originais Valor prognóstico da troponina I de alta sensibilidade versus troponina T nas síndromes coronarianas agudas Correia Luis Cláudio Lemos Sodré Fábio L. Lima José C.C. Sabino Michael Brito Mariana Garcia Guilherme Maraux Mayara Sousa Alexandre C. Rabelo Márcia Noya Esteves J. Péricles Bahia Faculdade de Medicina da Bahia Brazil 05 2012 98 5 406 412 25 10 2011 21 01 2012 25 10 2011 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

FUNDAMENTO: Apesar da superior precisão diagnóstica das troponinas cardíacas de alta sensibilidade, seu valor prognóstico ainda não foi validado contra troponinas cardíacas convencionais. OBJETIVO: Testar o valor prognóstico da troponina I de alta sensibilidade (TnI-as) em comparação com a troponina T convencional (TnT-c) no cenário de síndromes coronarianas agudas sem supradesnivelamento do segmento ST (SCA). MÉTODOS: No momento da admissão, uma amostra de plasma foi coletada de 103 pacientes consecutivos com angina instável ou infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST. Nessa amostra, a troponina foi medida tanto pelo método TnI-as quanto pelo método TnT-c. O valor prognóstico das duas troponinas foi comparado em relação à ocorrência de evento cardiovascular maior, definido como o composto de morte, infarto agudo do miocárdio não fatal ou angina instável refratária durante a internação. RESULTADOS: Durante uma hospitalização mediana de 8 dias (intervalo interquartil = 5-11), a incidência de eventos cardiovasculares foi 10% (5 mortes, 3 infartos não fatais e 2 anginas refratárias não fatais). Troponina I de alta sensibilidade predisse significativamente eventos cardiovasculares, com C-estatísticas de 0,73 (95% CI = 0,59-0,87), à semelhança da TnT-c (0,70; 95% CI = 0,55-0,84) - P = 0,75. A definição de troponina positiva que proporcionou melhor acurácia prognóstica foi TnI-as > 0,055 mg / L e TnT-c > 0,010 mg / L, com sensibilidade de 90% e especificidade de 52% para ambos os ensaios. CONCLUSÃO: Troponina I de alta sensibilidade prediz eventos cardiovasculares de forma semelhante à troponina T convencional no cenário de SCA. (Arq Bras Cardiol. 2012; [online].ahead print, PP.0-0)

 Síndrome coronariana aguda troponina prognóstico 05 04 2012

Valor prognóstico da troponina I de alta sensibilidade versus troponina T nas síndromes coronarianas agudas

Luis Cláudio Lemos CorreiaI, II; Fábio L. SodréIII; José C.C. LimaIII; Michael SabinoI, II; Mariana BritoI, II; Guilherme GarciaI, II; Mayara MarauxI, II; Alexandre C. SousaI, II; Márcia Noya RabeloI, II; J. Péricles EstevesIII

IFaculdade de Medicina da Bahia

IIHospital San Rafael

IIIHospital Português, Salvador, BA, Brasil

Correspondência

RESUMO

FUNDAMENTO: Apesar da superior precisão diagnóstica das troponinas cardíacas de alta sensibilidade, seu valor prognóstico ainda não foi validado contra troponinas cardíacas convencionais.

OBJETIVO: Testar o valor prognóstico da troponina I de alta sensibilidade (TnI-as) em comparação com a troponina T convencional (TnT-c) no cenário de síndromes coronarianas agudas sem supradesnivelamento do segmento ST (SCA).

MÉTODOS: No momento da admissão, uma amostra de plasma foi coletada de 103 pacientes consecutivos com angina instável ou infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST. Nessa amostra, a troponina foi medida tanto pelo método TnI-as quanto pelo método TnT-c. O valor prognóstico das duas troponinas foi comparado em relação à ocorrência de evento cardiovascular maior, definido como o composto de morte, infarto agudo do miocárdio não fatal ou angina instável refratária durante a internação.

RESULTADOS: Durante uma hospitalização mediana de 8 dias (intervalo interquartil = 5-11), a incidência de eventos cardiovasculares foi 10% (5 mortes, 3 infartos não fatais e 2 anginas refratárias não fatais). Troponina I de alta sensibilidade predisse significativamente eventos cardiovasculares, com C-estatísticas de 0,73 (95% CI = 0,59-0,87), à semelhança da TnT-c (0,70; 95% CI = 0,55-0,84) - P = 0,75. A definição de troponina positiva que proporcionou melhor acurácia prognóstica foi TnI-as > 0,055 mg / L e TnT-c > 0,010 mg / L, com sensibilidade de 90% e especificidade de 52% para ambos os ensaios.

CONCLUSÃO: Troponina I de alta sensibilidade prediz eventos cardiovasculares de forma semelhante à troponina T convencional no cenário de SCA. (Arq Bras Cardiol. 2012; [online].ahead print, PP.0-0)

Palavras-chave: Síndrome coronariana aguda, troponina, prognóstico.

Introdução

Marcadores de necrose miocárdica são importantes indicadores para diagnóstico, avaliação de risco e decisão terapêutica em pacientes com síndromes coronarianas agudas sem supradesnivelamento do segmento ST. Recentemente, ensaios de alta sensibilidade foram desenvolvidos com imprecisão menor que 10%, abaixo do percentil 99 de uma população normal de referência1,2.Quanto maior a sensibilidade, melhor a capacidade de detectar pequenas quantidades de necrose miocárdica. No entanto, não é uma garantia de maior precisão, porque as maiores sensibilidades ocorrem geralmente à custa de baixas especificidades3. Assim, é consenso que os métodos que empregam troponina de alta sensibilidade devem ser validados por estudos científicos antes de sua implementação generalizada4.

Quanto ao diagnóstico, testes da troponina de alta sensibilidade foram validados como testes de precisão superior na definição de dor torácica aguda5,6. Embora dados preliminares sugiram que os testes de alta sensibilidade possuem valor prognóstico7, eles nunca foram comparados com o valor prognóstico das troponinas convencionais atuais nas síndromes coronarianas agudas. A fim de avaliar se a troponina I de alta sensibilidade (hs-cTnI) oferece um valor prognóstico similar ou superior à troponina T convencional (cTnT) em pacientes com síndromes coronarianas agudas sem supradesnivelamento do segmento ST, medimos a troponina por meio de ambos os testes na admissão de 103 pacientes e os eventos cardiovasculares foram registrados durante a hospitalização.

Métodos

População de estudo

Pacientes consecutivos admitidos em nossa unidade de terapia coronariana intensiva em razão de angina de peito instável ou de infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST, entre agosto de 2008 e setembro de 2009, foram considerados candidatos para o estudo. Os critérios de inclusão foram definidos como início do desconforto típico no tórax de pelo menos 5 minutos, nas primeiras 48 horas, ausência de supradesnivelamento do segmento ST e pelo menos um dos seguintes critérios objetivos: (1) troponina positiva em qualquer uma das três dosagens seriadas realizadas no primeiro dia de internação, definida como cTnT > 0,030 µg/L, que corresponde ao valor acima do percentil 99 de uma população de referência saudável e com imprecisão total de 10% (Definição Universal de Infarto)8; (2) alterações eletrocardiográficas isquêmicas consistindo de infradesnivelamento transitório do segmento ST (> 0,05 mV) ou inversão de onda T (> 0,1 mV); (3) documentação prévia de doença arterial coronariana, definida como uma histórico definitiva de infarto do miocárdio ou obstrução coronariana > 50% na angiografia. Mediante o cumprimento dos critérios para inclusão no estudo, os pacientes assinaram o consentimento esclarecido. O protocolo de estudo está em conformidade com as diretrizes éticas da Declaração de Helsinki de 1975, conforme consta da aprovação prévia do Comitê de Ética em Pesquisa em Humanos da Instituição.

Protocolo laboratorial

Apenas a primeira medição de troponina foi avaliada como um marcador de prognóstico em nosso estudo. A amostra de sangue coletada imediatamente na chegada ao hospital (pronto-socorro) ou no momento da chegada à unidade de terapia coronariana (se o paciente foi internado a partir do próprio hospital) foi utilizada para a medição de troponina T, que foi utilizada na prática clínica. Em seguida, a mesma amostra foi armazenada a -70 °C para a medição futura da troponina I de alta sensibilidade. A troponina cardíaca T foi medida por imunoensaio por eletroquimioluminescência (Roche Diagnostics Corporation, Indianápolis, Indiana, EUA), com um limite de detecção de 0,010 µg/L, valor de referência do percentil 99 inferior a 0,010 µg/L e coeficiente de variação (CV) de 10% a 0,030 µg/L8. A troponina I de alta sensibilidade foi avaliada por imunoensaio por quimioluminescência VITROS (Ortho-Clinical Diagnostics, Rochester, NY, EUA), com um limite de detecção de 0,012 µg/L, valor de referência do percentil 99 de 0,034 µg/L e CV de 10% a 0,034% µg/L8.

Desfechos clínicos

Os indivíduos foram acompanhados durante a internação a fim de identificar a recorrência de eventos cardiovasculares, que foram julgados pelos investigadores, independentemente da impressão do médico. Como desfecho primário, eventos cardiovasculares maiores durante a internação foram definidos como a combinação de óbito, infarto agudo do miocárdio não fatal ou angina instável refratária. O infarto do miocárdio como desfecho foi definido como uma nova onda Q ou elevação de troponina T no período de internação, apesar dos valores normais durante as primeiras 24 horas. Para pacientes com infarto na admissão, um novo pico de massa CK-MB (> 50% do valor anterior e acima do valor normal) foi necessário para o diagnóstico de reinfarto. Angina refratária durante a hospitalização foi definida como dor precordial recorrente pelo menos duas vezes, embora terapia com nitratos e antiangina garantisse o consumo de oxigênio controlada.

Análise dos dados

Considerando as distribuições não normais, as troponinas cardíacas foram descritas como mediana e intervalo interquartil. As precisões de hs-cTnI e cTnT na previsão de eventos cardiovasculares hospitalares foram testadas pela C-estatística (área sob a curva característica de operador receptor), sendo esta considerada significativa se estatisticamente diferente de 0,5. A C-estatística de hs-cTnI foi comparada com cTnT pelo método proposto por Henley e McNeil9. Utilizando os pontos de corte de melhor desempenho prognóstico para a definição de troponina positiva, a sensibilidade, a especificidade, o valor preditivo negativo e o valor preditivo positivo foram calculados para hs-cTnI e cTnT. A concordância entre os dois ensaios na definição de troponina positiva foi avaliada pelo teste Kappa. O Valor Prognóstico do Escore de Risco GRACE10 foi calculado de duas maneiras: primeiro, utilizando hs-cTnI como o marcador de necrose e, segundo, utilizando cTnT. Os dois escores GRACE tiveram sua C-estatística comparada pelo método de Henley e McNeil. Além disso, a troponina positiva foi definida por dois outros critérios: valores acima do percentil 99 da população de referência, a uma impressão de 10%; e qualquer valor detectável. Sensibilidade, especificidade, valor preditivo negativo e valor preditivo positivo também foram calculados para essas duas definições alternativas de hs-cTnI e cTnT positivas. A significância estatística foi definida como um valor de P < 0,05. O SPSS Statistical Software (versão 9.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois, EUA) e o MedCalc Statistical Software (versão 9.3.2.0, MedCalc Software, Mariakerke, Bélgica) foram usados para a análise de dados.

Resultados

Características da população

Cento e três pacientes foram estudados, com idade de 68 ± 13 anos, 50% do sexo masculino. Como critério de inclusão, 59% foram diagnosticados como tendo infarto do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST, e o restante, como angina instável. Em média, os pacientes tiveram risco intermediário para eventos isquêmicos recorrentes, com um Escore de GRACE de 120 ± 37. Além disso, uma fração de ejeção < 45% foi observada em 19% e doença arterial coronariana grave (lesão trivascular ou estenose da artéria coronária principal esquerda) em 39% daqueles que foram submetidos a angiografia. Disfunção renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min) esteve presente em 13%, mas apenas dois pacientes estavam em diálise crônica. As características basais são apresentadas na tabela 1. Durante uma hospitalização mediana de oito dias (intervalo interquartil = 5 - 11), a incidência de eventos cardiovasculares foi de 10% (5 óbitos, 3 infartos do miocárdio não fatais e 2 anginas refratárias não fatais).

O atraso de tempo médio entre o início dos sintomas e a coleta de sangue para medir a troponina cardíaca foi de 4,8 horas (intervalo interquartil = 2,5 - 12). Na admissão, o nível médio de hs-cTnI foi de 0,060 µg/L (010-0,590 µg/L), enquanto a mediana de cTnT foi de 0,010 µg/L(0-0,090 µg/L). Níveis detectáveis de troponina I (> 0,012 µg/L) foram observados mais frequentemente do que níveis detectáveis de troponina T (> 0,010 µg/L), respectivamente 77% versus 52% (p < 0,001). Igualmente, a prevalência de hs-cTnI acima do percentil 99 com CV de 10% (0,034 µg/L) foi de 58%, em comparação com apenas 36% de troponina T > 0,030 µg/L (p < 0,001). Assim, de acordo com a definição universal de troponina positiva (percentil 99), hs-cTnI esteve mais elevado do que cTnT.

Valor prognóstico de hs-cTnI versus cTnT

A troponina I de alta sensibilidade mostrou-se preditora significativa de eventos cardiovasculares com uma C-estatística de 0,73 (IC 95% = 0,59 - 0,87, p = 0,02), à semelhança de cTnT (0,70; IC 95% = 0,55 - 0,84; p = 0,04); P = 0,75 para comparação entre as curvas (fig. 1). De acordo com a curva ROC, a definição de marcador cardíaco positivo que forneceu a melhor precisão prognóstica foi hs-cTnI > 0,055 µg/L e cTnT > 0 µg/L.

Com base em nessas definições, hs-cTnI apresentou sensibilidade de 90%, especificidade de 52%, com valor preditivo negativo de 98% e valor preditivo positivo de 17% para eventos cardiovasculares durante a hospitalização. Nesse sentido, hs-cTnI esteve associado com uma incidência de 17% de eventos, em comparação com 2% em pacientes com hs-cTnI negativo (risco relativo = 8,2; IC 95% = 1,1 - 62; p = 0,02). A cTnT positiva rendeu números iguais em relação à precisão e à incidência de eventos (tab. 2 e fig. 2). Portanto, tanto a C-estatística quanto a análise de dicotomização sugerem que hs-cTnI e cTnT apresentam precisão prognóstica semelhante.

A concordância entre os dois ensaios na definição de troponina positiva foi de 82% (Kappa = 0,63; IC 95% = 0,47-0,79; p < 0,001): ambos os testes foram positivos em 44 pacientes, 10 pacientes tinham apenas hs-cTnI positiva, 9 pacientes apenas cTnT positiva, e ambos os métodos foram negativos em 40 pacientes. A incidência de eventos foi de 22%, 0%, 0% e 3% em cada um desses quatro grupos, respectivamente (p = 0,02) fig. 2).

A pontuação GRACE apresentou a mesma precisão tanto para hs-cTnI quanto para cTnT utilizadas na definição de marcador cardíaco positivo, com base nos melhores pontos de corte. Quando hs-cTnI foi considerada, o Escore de GRACE apresentava uma C-estatística de 0,755 (IC 95% = 0,575-0,935; p = 0,008), quase idêntico ao Escore de GRACE calculado pela cTnT (0,758; IC 95% = 0,575-0,940 ; p = 0,008) - p = 0,86 para comparação entre as curvas.

Precisão prognóstica de pontos de corte previamente definidos

Quando a definição universal de infarto (percentil 99 e CV < 10%) foi utilizada, hs-cTnI > 0,034 µg/L apresentou maior sensibilidade em comparação com o padrão de cTnT > 0,030 µg/L (90% vs. 50%). Por sua vez, hs-cTnI teve menor especificidade do que cTnT (47% vs. 67%). A troponina I de alta sensibilidade > 0,034 g/L esteve associada com 15% dos eventos, em comparação com 2% no restante dos pacientes (p = 0,04), mas cTnT > 0,030 µg/L não esteve significativamente associado com eventos (14% vs. 8%, p = 0,49). Portanto, pela definição universal de infarto, hs-cTnI apresentou melhor desempenho do que cTnT (tab. 2).

Quando qualquer nível de troponina detectável foi tomado como ponto de corte, hs-cTnI > 0,012 µg/L apresentou sensibilidade semelhante a cTnT > 0,010 µg/L (100% vs. 90%), porém com pior especificidade (24% vs. 53%). Indivíduos com hs-cTnI > 0,012 µg/L tiveram 13% dos eventos, em comparação com 0% no restante dos pacientes (p = 0,11), enquanto cTnT > 0,010 µg/L esteve associado com aumento significativo na incidência de eventos (17% vs. 2%; p = 0,02). Portanto, pelos critérios de qualquer nível detectável, cTnT apresentou melhor desempenho em razão de sua maior especificidade.

Em resumo, os pontos de corte predefinidos implicam maior sensibilidade e menor especificidade para hs-cTnI, quando comparado com cTnT. À medida que aumenta o ponto de corte, hs-cTnI tende a funcionar melhor do que cTnT, por causa da melhora na especificidade. À medida que o ponto de corte diminui, hs-cTnI tende a apresentar um desempenho pior do que cTnT padrão, por causa do comprometimento da especificidade.

Discussão

O presente estudo demonstra um desempenho prognóstico semelhante de hs-cTnI e cTnT em pacientes com síndromes coronarianas agudas sem supradesnivelamento do segmento ST, conforme indicado pela comparação das áreas sob as curvas ROC. A relevância desse resultado se baseia no fato de que um ensaio altamente sensível pode sobre da falta de especificidade. Recentemente, essa preocupação foi parcialmente resolvida pela demonstração de que troponinas cardíacas de alta sensibilidade fornecem melhor precisão diagnóstica no cenário de dor precordial aguda, em comparação com ensaios padrão5,6. No entanto, a precisão prognóstica da hs-cTn em pacientes com síndromes coronarianas agudas não tinha sido estabelecida.

Além da comparação das curvas ROC, a sensibilidade e a especificidade foram separadamente avaliadas de acordo com diferentes pontos de corte. Quando a Definição Universal de Infarto foi utilizada para definir os pontos de corte, os dois métodos apresentaram desempenhos diferentes: hs-cTnI apresentou melhor sensibilidade, detectando mais indivíduos com infarto do miocárdio, em comparação com cTnT. Por sua vez, a sensibilidade superior se deu à custa de especificidade inferior. De acordo com o paradigma da prevenção, marcadores prognósticos se concentram especialmente na sensibilidade, enquanto a especificidade se torna um foco secundário. Com base nisso, pode-se concluir que a hs-cTnI é a melhor escolha. Contudo, a Definição Universal de Infarto não se baseia em dados prognósticos. É apenas uma definição arbitrária da doença com base nas propriedades analíticas do teste. Assim, pontos de corte específicos devem ser definidos para fins de prognóstico. Quando os pontos de corte foram ajustados de acordo com o melhor desempenho pela análise da curva ROC, os valores prognósticos dos dois testes não diferiram. Por fim, quando o limite de detecção foi utilizado como pontos de corte, hs-cTnI tornou-se inútil como um marcador de prognóstico, com especificidade quase nula. Isso demonstra que pontos de corte inferiores não são adequados para ensaios de alta sensibilidade, enquanto pontos de corte maiores derivados da análise ROC tendem a melhorar a precisão. Por sua vez, o melhor ponto de corte de cTnT foi igual ao limite inferior de detecção, indicando que pontos de corte mais baixos melhoram a precisão de cTnT. Portanto, a presente análise enfatiza que troponinas cardíacas de alta sensibilidade e convencionais se comportam de maneira diferente e, de forma a maximizar a precisão, os pontos de corte devem ser definidos pelo desempenho prognóstico real de cada método.

Um marcador prognóstico deve ser analisado juntamente com variáveis clínicas preditivas, como realizado por escores de risco que combinam variáveis, clínicas, eletrocardiográficas e laboratoriais e marcadores de necrose. Dessa forma, comparamos a precisão do Escore GRACE levando em consideração hs-cTnI ou cTnT, ambos definidos pelos melhores pontos de corte. As C-estatísticas dos dois Escores GRACE foram idênticas. Isso representa outra evidência de que hs-cTnI apresenta um desempenho bom o suficiente como marcador prognóstico em pacientes com SCA.

Anteriormente, Bonaca e cols. e Apple e cols. avaliaram o valor prognóstico da troponina de alta sensibilidade no cenário de dor precordial, mas não compararam com as troponinas convencionais7,8. Essa comparação é essencial para avaliar se o novo ensaio deve substituir o ensaio antigo. Keller e cols.5 e Reichlin e cols.6 compararam as troponinas de alta sensibilidade e troponinas convencionais, mas avaliaram especialmente as propriedades diagnósticas em uma amostra heterogênea de pacientes com dor precordial. Aldous e cols.11 demonstraram em um seguimento de dois anos que a troponina de alta sensibilidade apresenta melhor valor de predição em comparação com a troponina convencional. Também Ndrepepa e cols.12 sugeriram o mesmo resultado em um seguimento de quatro anos. Pelo que sabemos, o presente estudo é o primeiro a comparar os ensaios com foco sobre o prognóstico da fase aguda, em uma população bem definida de síndromes coronárias agudas.

A principal limitação do nosso estudo é o tamanho da amostra total e o pequeno número de eventos, que fornece poder estatístico insuficiente para garantir uma probabilidade de erro tolerável tipo II. Portanto, este é um estudo de geração de hipóteses, que deve ser retestado por amostras maiores. No entanto, devemos ressaltar que as áreas sob as curvas ROC foram muito semelhantes entre os métodos, o que contribui para reduzir a probabilidade de erro tipo II. Embora a nossa sugestão seja a importância de definir pontos de corte, a nossa análise é enfraquecida no que se refere a validar valores de referência. Sendo assim, mais estudos são necessários para validar precisamente quais pontos de cortes devem ser usados na definição de prognóstico. De fato, pontos de corte prognósticos podem ser diferentes dos pontos de corte diagnósticos. Além disso, este estudo é limitado por uma medida única e precoce da troponina. Tendo em vista que uma primeira avaliação pode carecer de sensibilidade para as mudanças na troponina, nossos achados não devem ser extrapolados para medições em série.

O presente estudo fornece evidências de que um novo ensaio da troponina de alta sensibilidade possui valor prognóstico comparável ao ensaio convencional. Contudo, não demonstramos superioridade. No entanto, nossos achados, juntamente com o conhecimento prévio que a troponina de alta sensibilidade é superior em termos de diagnóstico, indicam que o novo método pode ser a abordagem preferencial para a avaliação de necrose miocárdica em pacientes com SCA.

Em conclusão, o presente estudo sugere que hs-cTnI possui desempenho prognóstico semelhante a cTnT no cenário de SCA sem supradesnivelamento do segmento ST.

Albuquerque de Figueiredo Neto •

Rua Rui Ribeiro Mesquita - Ed. Dom Gabriel, apto 402 - Calhau - 65075-260 - São Luiz, MA - Brasil

E-mail:

jafneto@cardiol.br,

jafneto@terra.com.br

Artículo recibido el 25/10/11, revisado recibido el 25/10/11; aceptado el 21/01/12.

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BACKGROUND: Despite superior diagnostic accuracy of high-sensitivity cardiac troponins, their prognostic value has not been validated against conventional cardiac troponins. OBJECTIVE: To test the prognostic value of high-sensitivity cardiac troponin I (hs-cTnI), compared with conventional cardiac troponin T (cTnT) in the setting of non-ST elevation acute coronary syndromes. METHODS: At hospital admission, a plasma sample was collected from 103 consecutive patients with unstable angina or non-ST elevation acute myocardial infarction. In this sample, troponin was measured both by hs-cTnI and cTnT methods. Their prognostic value was compared as to the occurrence of major cardiovascular events, defined as a combination of death, nonfatal acute myocardial infarction or refractory unstable angina during hospitalization. RESULTS: During median hospitalization of 8 days (interquartile range = 5 - 11), the incidence of cardiovascular events was 10% (5 deaths, 3 non-fatal myocardial infarctions and 2 non-fatal refractory anginas). High-sensitivity troponin I significantly predicted cardiovascular events, with a C-statistics of 0.73 (95% CI = 0.59 - 0.87), similarly to cTnT (0.70; 95% CI = 0.55 - 0.84) - P = 0.75. The definition of positive cardiac marker that provided the best prognostic accuracy was hs-cTnI > 0.055 µg/L and cTnT > 0.010 µg/L, with equal sensitivity of 90% and specificity of 52% for both assays. Positive hs-cTnI was associated with 17% incidence of events, compared with 2% in patients with negative hs-cTnI (P = 0.02). CONCLUSION: High-sensitivity troponin I predicts cardiovascular events similarly to conventional troponin T in the setting of non-ST-elevation ACS. (Arq Bras Cardiol. 2012; [online].ahead print, PP.0-0)

 Acute coronary syndrome troponin prognosis

Luis Cláudio Lemos CorreiaI, II; Fábio L. SodréIII; José C.C. LimaIII; Michael SabinoI, II; Mariana BritoI, II; Guilherme GarciaI, II; Mayara MarauxI, II; Alexandre C. SousaI, II; Márcia Noya RabeloI, II; J. Péricles EstevesIII

IFaculdade de Medicina da Bahia

IIHospital San Rafael

IIIHospital Português, Salvador, BA, Brazil

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ABSTRACT

BACKGROUND: Despite superior diagnostic accuracy of high-sensitivity cardiac troponins, their prognostic value has not been validated against conventional cardiac troponins.

OBJECTIVE: To test the prognostic value of high-sensitivity cardiac troponin I (hs-cTnI), compared with conventional cardiac troponin T (cTnT) in the setting of non-ST elevation acute coronary syndromes.

METHODS: At hospital admission, a plasma sample was collected from 103 consecutive patients with unstable angina or non-ST elevation acute myocardial infarction. In this sample, troponin was measured both by hs-cTnI and cTnT methods. Their prognostic value was compared as to the occurrence of major cardiovascular events, defined as a combination of death, nonfatal acute myocardial infarction or refractory unstable angina during hospitalization.

RESULTS: During median hospitalization of 8 days (interquartile range = 5 - 11), the incidence of cardiovascular events was 10% (5 deaths, 3 non-fatal myocardial infarctions and 2 non-fatal refractory anginas). High-sensitivity troponin I significantly predicted cardiovascular events, with a C-statistics of 0.73 (95% CI = 0.59 - 0.87), similarly to cTnT (0.70; 95% CI = 0.55 - 0.84) - P = 0.75. The definition of positive cardiac marker that provided the best prognostic accuracy was hs-cTnI > 0.055 µg/L and cTnT > 0.010 µg/L, with equal sensitivity of 90% and specificity of 52% for both assays. Positive hs-cTnI was associated with 17% incidence of events, compared with 2% in patients with negative hs-cTnI (P = 0.02).

CONCLUSION: High-sensitivity troponin I predicts cardiovascular events similarly to conventional troponin T in the setting of non-ST-elevation ACS. (Arq Bras Cardiol. 2012; [online].ahead print, PP.0-0)

Keywords: Acute coronary syndrome; troponin; prognosis.

Introduction

Markers of myocardial necrosis are important indicators for the diagnosis, risk assessment and therapeutic decision in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes. Recently, high-sensitivity assays have been developed with less than 10% imprecision below the 99th percentile of a normal reference population1,2. The higher sensitivity improves the ability to detect small amounts of myocardial necrosis. However, it does not guarantee better accuracy, because greater sensitivities usually take place at the expense of lower specificities3. Thus, it is a consensus that high-sensitivity troponin methods must be validated by scientific studies before widespread implementation4.

Regarding diagnosis, high-sensitivity troponin assays have been validated as tests of superior accuracy in the setting of acute chest pain5,6. Although preliminary data suggest that high-sensitivity assays have prognostic value7, they have never been compared with the prognostic value of current conventional troponins in acute coronary syndromes. In order to evaluate whether high-sensitivity troponin I (hs-cTnI) offers a similar or superior prognostic value compared to conventional troponin T (cTnT) in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes, we measured troponin by both assays at admission of 103 patients and cardiovascular events were recorded during hospitalization.

Methods

Study Population

Consecutive patients admitted to our coronary care unit due to unstable angina pectoris or non-ST elevation acute myocardial infarction between August 2008 and September 2009 were considered candidates for the study. Inclusion criteria were defined as onset of typical chest discomfort for at least 5 minutes, in the first 48 hours, absence of ST-segment elevation and at least one of the following objective criteria: (1) positive troponin in any of the three serial measurements performed on the first day of hospitalization, defined as cTnT > 0.030 µg/L, which corresponds to the value above the 99th percentile which is a healthy reference population and total imprecision of 10% (Universal Definition of Infarction)8; (2) electrocardiographic ischemic changes consisting of transient ST-segment depression (> 0.05 mV) or T wave inversion (> 0.1 mV); (3) previous documentation of coronary artery disease, defined as a definitive history of myocardial infarction or coronary obstruction > 50% at angiography. Once fulfilling criteria for entering the study, patients provided written informed consent. The study protocol conforms to the ethical guidelines of the 1975 Declaration of Helsinki as reflected in a priori approval by the Institution's human research ethics committee.

Laboratory Protocol

Only the first troponin measurement was evaluated as a prognostic marker in this study. The blood sample collected immediately at hospital arrival (emergency room) or at the coronary care unit arrival (if the patient was admitted from within the hospital) was utilized for measurement of troponin T, which was used in the clinical setting. After that, the same sample was stored at -70°C for future measurement of high-sensitivity troponin I. Cardiac troponin T was measured by electrochemiluminescence immunoassay (Roche Diagnostics Corporation, Indianapolis, Indiana, USA), with a limit of detection of 0.010 µg/L, 99th percentile reference value lower than 0.010 µg/L and coefficient of variability (CV) of 10% at 0.030 µg/L8. High-sensitivity troponin I was assessed by VITROS chemiluminescence immunoassay (Ortho-Clinical Diagnostics, Rochester, NY, USA), with a limit of detection of 0.012 µg/L, 99th percentile reference value of 0.034 µg/L and CV of 10% at 0.034 µg/L8.

Clinical End-points

Individuals were followed during hospitalization in order to identify recurrent cardiovascular events, which were adjudicated by investigators, regardless of physician impression. As a primary end-point, major cardiovascular events during hospitalization were defined as a combination of death, nonfatal acute myocardial infarction or refractory unstable angina. Myocardial infarction as an outcome endpoint was defined as either a new Q-wave or troponin T elevation during hospitalization despite normal values during the first 24 hours. For patients with infarction at admission, a new peak of mass CK-MB (> 50% the previous value and above the normal value) was required for diagnosis of reinfarction. Refractory angina during hospitalization was defined as recurrent chest pain at least twice, despite nitrates and anti-angina therapy ensuring controlled oxygen consumption.

Data Analysis

Considering the non-normal distributions, cardiac troponins were described as median and interquartile range. The accuracies of hs-cTnI and cTnT in predicting in-hospital cardiovascular events were first tested by the C-statistics (area under the receiver operator characteristics curve), which was considered significant if statistically different from 0.5. C-statistics of hs-cTnI was compared with cTnT by the method proposed by Henley and McNeil9. Utilizing the cutoff points of best prognostic performance for defining positive troponin, sensitivity, specificity, negative predictive value and positive predictive value were calculated for hs-cTnI and cTnT. Agreement between the two assays in defining positive troponin was assessed by the Kappa test. The GRACE Prognostic Score10 was calculated in two ways; first, utilizing hs-cTnI as the necrosis marker and second, utilizing cTnT. The two GRACE Scores had their C-statistics compared by the Henley and McNeil method. In addition, positive troponin was defined by two other criteria: values above the 99th percentile of the reference population, at 10% impression; and any detectable value. Sensitivity, specificity, negative predictive value and positive predictive value were also calculated for these two alternate definitions of positive hs-cTnI and cTnT. Statistical significance was defined as a p value < 0.05. SPSS Statistical Software (Version 9.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) and MedCalc Statistical Software (Version 9.3.2.0, MedCalc Software, Mariakerke, Belgium) were used for data analysis.

Results

Population Characteristics

One hundred and three patients were studied, aged 68 ± 13 years, 50% males. As entry criteria, 59% were diagnosed as non-ST-segment elevation myocardial infarction and the remaining as unstable angina. In average, patients had intermediate risk for recurrent ischemic events, with a GRACE Score of 120 ± 37. In addition, ejection fraction < 45% was observed in 19% and severe coronary artery disease (triple-vessel or left main stenosis) in 39% of those who underwent angiography. Severe renal dysfunction (creatinine clearance < 30 ml/min) was present in 13%, but only two patients were on chronic dialysis. Baseline characteristics are shown in Table 1. During a median hospitalization of 8 days (interquartile range = 5 - 11), the incidence of cardiovascular events was 10% (5 deaths, 3 non-fatal myocardial infarctions and 2 non-fatal refractory anginas).

Median time delay between symptoms onset and blood draw to measure cardiac troponin was 4.8 hours (interquartile range = 2.5 - 12). At admission, the median level of hs-cTnI was 0.060 µg/L (0.010 - 0.590 µg/L), while median cTnT was 0.010 µg/L (0 - 0.090 µg/L). Detectable levels of troponin I (> 0.012 µg/L) were more often observed than detectable troponin T (> 0.010 µg/L), respectively 77% vs. 52% (p < 0.001). Equally, the prevalence of hs-cTnI above the 99th percentile with 10% CV (0.034 µg/L) was 58%, compared to as little as 36% of troponin T > 0.030 µg/L (p < 0.001). Thus, according to the universal definition of positive troponin (99th percentile), hs-cTnI was often higher elevated than cTnT.

Prognostic Value of hs-cTnI versus cTnT

High-sensitivity troponin I significantly predicted cardiovascular events with a C-statistics of 0.73 (95% CI = 0.59 - 0.87; P = 0.02), similarly to cTnT (0.70; 95% CI = 0.55 - 0.84; p = 0.04); p = 0.75 for comparison between the curves - Figure 1. According to the ROC curve, the definition of positive cardiac marker that provided best the prognostic accuracy was hs-cTnI > 0.055 µg/L and cTnT > 0 µg/L.

Based on these definitions, hs-cTnI presented sensitivity of 90%, specificity of 52%, with negative predictive value of 98% and positive predictive value of 17% for cardiovascular events during hospitalization. Accordingly, hs-cTnI was associated with 17% incidence of events, compared with 2% in patients with negative hs-cTnI (relative risk = 8.2; 95% CI = 1.1 - 62; p = 0.02). Positive cTnT yielded equal numbers regarding accuracy and incidence of events - Table 2 and Figure 2. Therefore, both C-statistics and dichotomization analysis suggest that hs-cTnI and cTnT have similar prognostic accuracy.

Agreement between the two assays in defining positive troponin was 82% (Kappa = 0.63; 95% CI = 0.47 - 0.79; p < 0.001): both assays were positive in 44 patients, 10 patients had only hs-cTnI positive, 9 patients had only cTnT positive, and both methods were negative in 40 patients. Incidence of events was 22%, 0%, 0% and 3% in each of these four groups, respectively (p = 0.02) - Figure 2.

The GRACE score presented the same accuracy regardless whether hs-cTnI or cTnT was utilized in defining positive cardiac marker, based on the best cutoff points. When hs-cTnI was considered, the GRACE Score had a C-statistics of 0.755 (95% CI = 0.575 - 0.935; p = 0.008), almost identical to the GRACE Score calculated by cTnT (0.758; 95% CI = 0.575 - 0.940; p = 0.008) - p = 0.86 for comparison between the curves.

Prognostic Accuracy of Previously Defined Cutoff Points

When the universal definition of infarction (99th percentile and CV < 10%) was utilized, hs-cTnI > 0.034 µg/L had higher sensitivity compared to standard cTnT > 0.030 µg/L (90% vs. 50%). Conversely, hs-cTnI had lower specificity than cTnT (47% vs. 67%). High-sensitivity troponin I > 0.034 µg/L was associated with 15% of events, compared with 2% in the other patients (p = 0.04), but cTnT > 0.030 µg/L was not significantly associated with events (14% vs. 8%; p = 0.49). Therefore, by the universal definition of infarction, hs-cTnI performed better than cTnT - Table 2.

When any detectable troponin level was taken as the cutoff point, hs-cTnI > 0.012 µg/L had a similar sensitivity to cTnT > 0.010 µg/L (100% vs. 90%), but a worse specificity (24% vs. 53%). Individuals with hs-cTnI > 0.012 µg/L had 13% of events, compared with 0% in the other patients (p = 0.11), while cTnT > 0.010 µg/L was associated with significantly increased incidence of events (17% vs. 2%; p = 0.02). Therefore, by the criteria of any detectable level, cTnT performed better due to its higher specificity.

In summary, predefined cutoff points implies higher sensitivity and lower specificity for hs-cTnI compared to cTnT. As the cutoff point increases, hs-cTnI tends to perform better than cTnT, due to improved specificity. As the cutoff point decreases, hs-cTnI tends to perform worse than standard cTnT, due to impaired specificity.

Discussion

This study demonstrates a similar prognostic performance of hs-cTnI and cTnT in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes, as indicated by the comparison of the areas under the ROC curves. The relevance of this result relies on the concern that a highly sensitive assay may suffer from lack of specificity. Recently, this concern was partially resolved by the demonstration that high-sensitivity cardiac troponins provide better diagnostic accuracy in the setting of acute chest pain compared to standard assays5,6. However, the prognostic accuracy of hs-cTn in patients with acute coronary syndromes had not been established.

In addition to the comparison of ROC curves, sensitivity and specificity were separately evaluated according to different cutoff points. When the Universal Definition of Infarction was utilized to define the cutoff points, the two methods performed differently: hs-cTnI had a better sensitivity, detecting more individuals with myocardial infarction compared to cTnT. On the other hand, the superior sensitivity took place at the expense of a reduced specificity. According to the prevention paradigm, prognostic markers are primarily focused on sensitivity, while specificity becomes a secondary aim. Based on this, one may conclude that hs-cTnI is the best choice. However, the Universal Definition of Infarction is not based on prognostic data. It is just an arbitrary definition of disease based on the analytical properties of the test. Thus, specific cutoff points should be defined for prognostic purposes. When the cutoff points were adjusted according to the best performance by the ROC curve analysis, the prognostic values of the two tests did not differ. Finally, when the limit of detection was utilized as the cutoff points, hs-cTnI became useless as a prognostic marker, with nearly null specificity. This demonstrates that lower cutoff points are not adequate for high-sensitivity assays, while higher cutoff points derived from ROC analysis tend to improve accuracy. Conversely, the best cutoff point of cTnT was equal to the lower limit of detection, indicating that lower cutoff points improve accuracy of cTnT. Therefore, the present analysis emphasizes that high-sensitivity and conventional cardiac troponins behave differently and in order to maximize accuracy, cutoff points should be defined by the actual prognostic performance of each method.

A prognostic marker should be analyzed along with clinical predictive variables, as performed by risk scores which combine clinical, electrocardiographic, laboratory variables and markers of necrosis. Therefore, we compared the accuracy of the GRACE score considering hs-cTnI or cTnT, both defined by the best cutoff points. The C-statistics of the two GRACE scores were identical. This represents another evidence that hs-cTnI performs well enough as a prognostic marker in patients with ACS.

Previously, Bonaca et al and Apple et al evaluated the prognostic value of high-sensitivity troponin in the setting of chest pain, but did not compare with conventional troponins7,8. This comparison is essential to evaluate whether the new assay should replace the old assay. Keller et al5 and Reichlin et al6 compared high-sensitivity troponins and conventional troponins, but evaluated primarily diagnostic properties, in a heterogeneous sample of chest pain patients.5, 6 This year, Aldous et al11 demonstrated in a follow-up of two years that high-sensitivity troponins have a better predictive value compared to conventional troponins. Also this year, Ndrepepa et al12 suggested the same result in a follow-up of four years. To the best of our knowledge, this study is the first to compare the assays with focus on the acute phase prognosis, in a well-defined population of acute coronary syndromes.

The main limitation of our study is the total sample size and small number of events, which provides insufficient statistical power to guarantee a tolerable type II error probability. Therefore, this is a hypothesis-generating study, which should be retested by larger sample sizes. Nevertheless, we should point out that the areas under the ROC curves were very similar between the methods, which contributes to reduce the probability of type II error. While we suggest the importance of defining cutoff points, our analysis is underpowered for validating reference values. Thus, further studies are needed to precisely validate which cutoff points should be used in the prognostic setting. In fact, prognostic cutoff points may be different from diagnostic cutoff points. Moreover, this study is limited by a sole and early measurement of troponin. Since a first evaluation may lack sensitivity for troponin changes, our findings should not be extrapolated for serial measurements.

Herein, we presented evidence that a new assay of high-sensitivity troponin has prognostic value comparable to the conventional assay. However, we did not demonstrate superiority. Nevertheless, the present findings coupled with previous knowledge that the high-sensitivity troponin is superior in terms of diagnosis indicate that the new method may be the preferred approach for the assessment of myocardial necrosis in patients with ACS.

In conclusion, this present study suggests that hs-cTnI has a similar prognostic performance to cTnT in the setting of non-ST-elevation ACS.

References