FUNDAMENTO: Não há consenso sobre o impacto do implante de stent sobre a função endotelial no longo prazo. Há relatos de disfunção endotelial aumentada com stent com sirolimus quando comparado com o stent metálico convencional (BMS). OBJETIVO: Este estudo visa a avaliar o impacto do BMS e o efeito do sirolimus por via oral sobre a função endotelial. MÉTODOS: Quarenta e cinco pacientes foram randomizados em três grupos: BMS + altas doses de sirolimus oral (dose inicial de 15 mg, seguida de 6 mg/dia durante quatro semanas); BMS + baixa dose de sirolimus (6 mg, seguida de 2 mg por dia durante quatro semanas) e BMS sem sirolimus. Mudanças na vasoconstrição ou vasodilatação, em um segmento de 15 milímetros começando pelo extremo distal do stent em resposta a acetilcolina e nitroglicerina, foram avaliadas por angiografia quantitativa. RESULTADOS: Os grupos apresentaram características angiográficas semelhantes. A variação percentual de diâmetro em resposta a acetilcolina foi semelhante em todos os grupos, nos dois momentos (p = 0,469). Quatro horas após o implante de stent, o segmento alvo apresentou uma disfunção endotelial que se manteve após oito meses em todos os grupos. Em todos os grupos, a vasomotricidade independente de endotélio em resposta a nitroglicerina foi semelhante, às quatro horas e aos oito meses, com diâmetro do segmento alvo aumentado após a infusão de nitroglicerina (p = 0,001). CONCLUSÃO: A disfunção endotelial esteve igualmente presente no segmento distal de 15 milímetros do segmento tratado, às 4 horas e aos 8 meses após implante do stent. O sirolimus administrado por via oral durante quatro semanas para evitar a reestenose não afetou o estado de vasomotricidade endotélio dependente e independente.
Hospital São Paulo - SPDM - Universidade Federal de São Paulo; Hospital do Rim e Hipertensão, São Paulo, SP, Brasil
Apesar da maior eficácia e segurança do implante de stent em comparação com angioplastia com balão, não há consenso sobre o efeito do implante de stent na vasomotricidade endotélio dependente. Caramori e cols.1 observaram uma disfunção endotelial de longo prazo mais acentuada com implante de stent na artéria coronária, que a angioplastia com balão ou a aterectomia direcional. Em contraste, Maier e cols.2 relataram função endotelial preservada em segmentos localizados em forma proximal e distal ao stent.
O advento de stents farmacológicos (DES) destacou a importância desta questão, especialmente depois de relatos de piora da disfunção endotelial, em comparação com o stent metálico convencional (BMS)3-6. Piora na disfunção endotelial e cobertura da haste do stent muito prejudicada têm sido fortemente relacionados com a trombose tardia e muito tardia do DES, entre outros fatores7-9. De fato, esta grave questão de segurança do DES levou a avaliação do progresso da tecnologia, afetando tanto a necessidade quanto o tipo de polímero e de fármaco10-16.
O ponto final primário do presente estudo foi a medida do grau de mudança sobre a função endotelial após o implante de BMS e avaliar o efeito do sirolimus oral, indicado para prevenir a hiperplasia intimal intra-stent, sobre a resposta da função endotelial do BMS.
De abril de 2003 a março de 2004, os pacientes tratados com intervenção coronariana percutânea (ICP) com BMS foram incluídos neste estudo. Os critérios de inclusão foram doença de artéria coronária e indicação clínica de implante eletivo de stent coronariano, diâmetro de referência do vaso alvo
Os critérios de exclusão foram impossibilidade de interrupção do uso de bloqueadores dos canais de nitrato ou de cálcio nas 48 horas antes da angioplastia, espasmo coronariano após o implante do stent, hipertensão arterial não controlada, bloqueio atrioventricular de segundo e terceiro graus, estenose aórtica grave, gravidez, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência renal crônica ou aguda (creatinina > 1,5 mg/dL), insuficiência cardíaca funcional classe III e IV, doenças infecciosas agudas ou crônicas, tronco da coronária esquerda inferior a 10 mm.
Os pacientes foram randomizados em três grupos. O Grupo 1 (BMS + alta dose de sirolimus) recebeu uma dose inicial de sirolimus de 15 mg, seguida de 6 mg/dia durante quatro semanas. O Grupo 2 (BMS + baixa doses de sirolimus) recebeu uma dose inicial de sirolimus de 6 mg, seguida de 2 mg/dia durante quatro semanas. O Grupo 3 (BMS sem terapia com sirolimus) foi o grupo controle. Sirolimus foi administrado por via oral a pacientes dos grupos 1 e 2, sendo a dose administrada no dia anterior à ICP. Nesses pacientes, a concentração total de sirolimus em sangue (WBC) foi monitorada semanalmente visando a atingir uma concentração de 10-20 ng/mL e 5-10 ng/mL, respectivamente, em cada grupo.
Duas avaliações foram realizadas, a primeira quatro horas após o implante do stent e a segunda oito meses depois. Um segmento de 15 mm a partir da borda distal do stent foi arbitrariamente definido como o segmento-alvo. Este segmento foi analisado por cineangiocoronariografia quantitativa off-line (QCA) e ultrassonografia intravascular. ICP e UIC foram realizados utilizando técnicas padrão.
Durante a infusão intracoronária de acetilcolina, foram monitorados continuamente: a frequência e o índice cardíacos, a pressão arterial, as alterações no segmento ST-T, e a saturação de oxigênio (oximetria digital). A acetilcolina foi infundida durante 2 minutos com uma bomba de seringa (IP 680, Samtronic do Brasil, São Paulo, Brasil) a 1,25 mL/min e 0,625 mL/min para as artérias coronárias direita e esquerda, respectivamente, na seguinte sequência: controle (solução salina 0,9%); doses incrementais de acetilcolina (Ach): 10-6 mol/L (0,036 mg/mL), 10-5 mol/L (0,36 mg/mL), e 10-4 mol/L (3,6 mg/mL); novo controle (solução salina 0,9%); e 300 mg de nitroglicerina.
A disfunção endotelial foi arbitrariamente definida como menos de 5% de vasodilatação ou qualquer grau de vasoconstrição.
A cineangiocoronariografia quantitativa off-line foi realizada com o Cardiovascular Measurement System 5.0, Medis, Neunen, Holanda. O diâmetro do segmento-alvo foi medido durante o controle e outras etapas. A variação percentual no diâmetro médio do segmento-alvo, em comparação com a medida de controle foi o ponto final usado para determinar a vasomotricidade endotélio-dependente (resposta a acetilcolina) e independente (resposta à nitroglicerina). As medidas foram realizadas por pesquisador cego ao grupo ao qual o paciente tinha sido randomizado.
A imagem IVUS foi realizada imediatamente após a colocação do stent e a continuação da administração intracoronária de nitroglicerina. As medidas foram realizadas de acordo com as recomendações do Colégio Americano de Cardiologia e Sociedade Européia de Cardiologia18. As imagens foram obtidas utilizando um sistema mecânico (Galaxy II, Boston Scientific Corp, Natick, MA). Um transdutor posicionado pelo menos 15 mm distalmente do stent foi retraído automaticamente a uma velocidade constante de 0,5 mm/s. Apenas imagens sem artefatos foram analisadas. Foram usados cateteres Atlantis SRTM Pro 40 MHz ou Ultra Cross 30 MHz (Boston Scientific Corp, Natick, MA). Para corrigir a variabilidade resultante do uso de diversos cateteres, foram aplicadas equações de calibração19. Foi realizada análise off-line para determinar áreas transversais e volumes derivados, com software apropriado (QIVA, Pie Medical BV, Maastricht, Holanda). Todos os dados foram avaliados pelo pesquisador principal e analisados por dois pesquisadores adicionais cegos para os grupos aos quais os pacientes haviam sido randomizados.
O tamanho da amostra foi calculado com base no ponto final primário do estudo de re-estenose intra-stent que foi o volume de obstrução do stent pelo IVUS aos oito meses de acompanhamento. O cálculo conduziu a 45 pacientes (15 pacientes por grupo) a fim fornecer poder estatístico de 80% (b = 0,2) para detectar 40% de redução no ponto final primário (de 30 ± 15% no grupo de controle até 18 ± 15% nos dois grupos com medicação), com 5% de probabilidade de erro tipo 1 (a = 0,05). Portanto, para a avaliação da disfunção endotelial, os indivíduos do estudo foram apenas a população alvo acessível.
Variáveis contínuas foram expressadas como média ± desvio padrão (DP). Para estudar o comportamento das variáveis numéricas para cada grupo no tempo, levando em consideração a associação entre as medidas obtidas para cada paciente, foram empregadas medidas repetidas da análise de variância (ANOVA). Para investigar a associação entre variáveis contínuas, foram plotados gráficos de dispersão, calculando-se a correlação linear de Pearson. As variáveis categóricas foram expressadas em valores percentuais. A associação entre as variáveis de interesse foi verificada através do teste exato de Fisher. A significância foi estabelecida como p <0,05.
Dos 45 pacientes randomizados, 39 preencheram os critérios de inclusão para o protocolo do estudo de vasomotricidade. Seis foram excluídos por: três apresentaram espasmo importante de artéria coronária após o implante do stent, dois apresentaram artéria coronária esquerda curta, e um paciente retirou seu consentimento informado.
Trinta e nove pacientes foram submetidos ao teste de função endotelial quatro horas após o implante de stent e 36 pacientes, oito meses depois. Três pacientes não estavam disponíveis para a segunda avaliação. Dois morreram subitamente de causa desconhecida, quatro meses após a ICP. O terceiro paciente foi excluído devido à grave re-estenose intra-stent associada a dor intensa no peito durante a cineangiocoronariografia. Não houve diferenças significativas entre os grupos em termos de indicação para angioplastia, artéria tratada e tipo de lesão de acordo com a Atualização de Orientação da ACC/AHA/SCAI 2005 para a classificação de Intervenção Coronariana Percutânea17. As características clínicas do paciente inicial estão na
Os grupos foram combinados com relação aos dados de IVUS e angiografia quantitativa iniciais (
No grupo 1, a função vasomotora foi avaliada em 14 pacientes, quatro horas após implante do stent. Doze pacientes foram submetidos a uma segunda avaliação oito meses mais tarde. A resposta a altas doses de acetilcolina (10-4 mol/L) foi -2,36 ± 10,86% e -4,63 ± 10,53% de vasoconstrição às quatro horas e aos oito meses, respectivamente (p = 0,469). No grupo 2, ambas as avaliações foram realizadas em 12 pacientes. A resposta a altas doses de acetilcolina (10-4 mol/L) foi -2,36 ± 10,86% e -4,63 ± 10,53% de vasoconstrição às quatro horas e aos oito meses, respectivamente (p = 0,469). No grupo 3, a avaliação das quatro horas foi realizada em 13 pacientes, e a avaliação dos oito meses, em 12. O diâmetro do segmento alvo após a infusão de alta dose de acetilcolina (10-4 mol/L) foi -1,0 ± 7,38% e +0,10 ± 5,97% às quatro horas e aos oito meses, respectivamente (p = 0,469).
Nos três grupos, a resposta da vasoconstrição a uma dose de acetilcolina de 10-4 mol/L foi significativamente maior em comparação com doses de 10-5 mol/L e 10-6 mol/L (
Nos três grupos, a resposta vasomotora endotélio-independente foi semelhante, às quatro horas e aos oito meses. O diâmetro do segmento alvo aumentou de 2,18 ± 0,47 mm para 2,53 ± 0,45 mm às quatro horas (p = 0,001), e de 2,10 ± 0,41 mm a 2,42 mm ± 0,46 (p = 0,001) após o oitavo mês (
A média de diâmetro do segmento alvo para os três grupos foi de 2,71 ± 0,52 mm imediatamente após o implante do stent, enquanto os pacientes ainda estavam sob o efeito da nitroglicerina. Quatro horas mais tarde, depois que o efeito da nitroglicerina diminuiu, se observou uma redução de 19% no diâmetro, para 2,18 ± 0,47 mm (p = 0,001). Após a avaliação da função endotelial, esses pacientes receberam novamente a mesma dose de nitroglicerina, e foi observado um aumento no diâmetro, de 2,54 ± 0,45 mm. Houve vasodilatação endotélio-independente, porém de menor intensidade do que a observada imediatamente após implante do stent. Após a administração de acetilcolina, o diâmetro médio do segmento-alvo, com a mesma dose de nitroglicerina, foi menor que o diâmetro médio observado imediatamente após implante do stent (p = 0,001) (
A disfunção endotelial não se correlacionou com nenhuma das variáveis avaliadas entre os três grupos, tais como diabetes, hipertensão arterial, dislipidemia e tabagismo. A taxa de uso de estatina foi muito alta para os três grupos, 85%, 100%, e 76%, respectivamente.
O VP foi de 58,23 ± 34,65 mm3 e 59,67 ± 38,88 mm3 às quatro horas e aos oito meses, após o implante do stent, respectivamente (p = 0,173). O VP normalizado por comprimento de segmento alvo foi de 4,34 ± 2,60 mm3/mm e 4,53 ± 2,94 mm3/mm às quatro horas e aos oito meses, após o implante do stent, respectivamente (p = 0,173). Levando em consideração o grupo total de 39 pacientes, o VP distal ao stent, no segmento alvo, não se correlacionou com a disfunção vasomotora endotélio-dependente conforme avaliada com acetilcolina (10-4 mol/L). Não foi observada correlação entre o VP normalizado pelo comprimento do segmento e a resposta vasomotora à acetilcolina (10-4 mol/L), com um coeficiente de correlação de Pearson de 0,17 [95%CI (-0,17 - 0,48)] quatro horas após o implante de stent, e 0,23 [95%CI (-0,11 - 0,52)] aos oito meses, respectivamente (
Caramori e cols.1 foram pioneiros na avaliação da função endotelial em pacientes submetidos a ICP com três técnicas (angioplastia com balão, aterectomia direcional e stent). Para avaliar a função endotelial seis meses após a ICP, os autores utilizaram a infusão de acetilcolina intracoronariana. Eles observaram uma disfunção endotelial mais grave com implante de stent em comparação com as outras técnicas.
Maier e cols.2 relataram vasodilatação nas porções proximal e distal do segmento com stent (8% e 11%, respectivamente) em resposta ao exercício, 10 meses após o implante do stent, mostrando vasomotricidade coronariana normal. Monnink e cols.20 observaram que 30 pacientes com isquemia na ergometria apresentavam vasoconstrição em resposta à acetilcolina no segmento distal, mais frequentemente seis meses após o implante do stent.
As descobertas conflitantes relatadas por Maier e cols.2 e Caramori e cols.1 têm sido atribuídas a diferentes métodos utilizados para avaliar a função endotelial (exercício físico e infusão intracoronariana de acetilcolina). No entanto, Gordon e cols.21 concluíram que os dois métodos são equivalentes. Maier e cols.2 também sugeriram que a variação poderia ser explicada por diferenças na gravidade da aterosclerose coronariana entre as pequenas amostras analisadas (12 pacientes no estudo de Caramori e cols.1 e 14 no estudo de Maier e cols.2 ). Para pesquisar esta questão, no presente estudo medimos o VP distalmente ao stent usando IVUS. Ao contrário da hipótese levantada por Maier e cols.2, não observamos relação entre o VP e a resposta à infusão intracoronariana de acetilcolina. Os três estudos compartilham a limitação de não ter avaliado a função endotelial vasomotora antes do implante do stent e não ter avaliado o segmento distal com IVUS.
Quatro horas após implante do stent, observamos disfunção endotelial caracterizada por -3% de vasoconstrição em resposta a uma maior concentração de acetilcolina (A4) na seção de 15 milímetros distal do stent. Os achados no IVUS nesse segmento alvo revelam a presença de placa aterosclerótica em todas as seções avaliadas. De fato, Mintz e cols.22 já haviam relatado placa aterosclerótica mostrada pelo IVUS em 93,2% dos segmentos de referência angiograficamente normais. O achado de placa aterosclerótica associada com endotélio subjacente com função vasomotora normal também foi relatado por Nishimura e cols.23.
Como Caramori e cols.1, empregamos a mesma metodologia para avaliar a função vasomotora endotélio-dependente. No entanto, resultados diferentes foram observados: aqueles autores afirmam a ICP está implicada na disfunção endotelial de longo prazo, com implante de stent sendo associado com maior gravidade, enquanto nós não acreditamos que a disfunção endotelial observada aos oito meses, foi causada pelos stents, especialmente porque ela já estava presente quatro horas após o implante.
A manutenção da disfunção endotelial que observamos com BMS pode ser de relevância clínica quando se consideram stents farmacológicos24. Vários estudos têm mostrado que o DES pode ser associado à disfunção endotelial grave7-9. Esse fato levou a melhor tecnologia associada ao DES com polímeros biodegradáveis e biocompatíveis14,15 e fármacos com menos efeitos colaterais sobre o endotélio13. Há novos stents sem polímeros e com fármacos eluídos diretamente na face do stent abluminal16.
Entre os fármacos orais usados para controlar a resposta proliferativa vascular após angioplastia coronariana, o sirolimus tem demonstrado os resultados mais promissores25-27. Arruda e cols.28 observaram que pacientes com transplante de rim em regime de imunossupressão regular, que foram submetidos à angioplastia, apenas tinham moderado a proliferação intimal intra-stent. Logo depois, o mesmo grupo relatou que o uso de sirolimus oral foi associado com uma pequena quantidade de proliferação intimal intra-stent29. Por outro lado, o efeito do sirolimus oral na vasomotricidade coronariana não tinha sido descrito. Nós utilizamos sirolimus oral para controle da proliferação intimal intra-stent, uma medida que não afeta o estado de vasodilatação endotélio-dependente e função vasomotora independente
Considerações éticas impediram-nos de testar a função endotelial coronariana em pacientes com estenose grave antes de tratá-los com implante de stent. Vasos coronarianos epicárdicos com estenose grave podem ocluir agudamente com a infusão de acetilcolina. Portanto, não podemos ter certeza de que o estado da função endotelial quatro horas após o procedimento não havia sido modificada em forma aguda pelo implante do stent. Isso pode ser a maior limitação do presente estudo.
Além disso, esses pacientes costumam tomar um número de fármacos que têm efeitos benéficos sobre a função endotelial, especialmente as estatinas. Eles são tão eficazes na redução da taxa de eventos cardiovasculares que seria antiético interrompê-los, mesmo que temporariamente. Eles poderiam ter a disfunção endotelial atenuada30,31.
Quanto à amostra relativamente pequena, poderia ser uma preocupação porque foi calculada com base na resposta intimal intra-sent esperada pelo IVUS. Mas isso pouco provável, porque a maioria das intervenções endoteliais em coronárias humanas normalmente inclui não mais que uma dúzia de indivíduos, e detectam com sucesso diferenças entre os grupos de estudo32,33.
O estado da função endotelial não foi afetado pelo implante de stent BMS. Além disso, mesmo reduzindo significativamente a hiperplasia intimal intra-stent, o sirolimus administrado por via oral não afetou a resposta coronária endotélio-dependente e independente.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi parcialmente financiado pela CAPES.
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Rósley Weber Alvarenga Fernandes pela Universidade Federal de São Paulo.
Correspondência: Rósley Weber Alvarenga Fernandes Rua Dr. Nogueira Martins, 282 / 142 - Saúde 04143-020 - São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 25/05/11
Revisado recebido em 06/06/11
Aceito em 01/12/11.
No artigo original "Impacto dos Stents e do Sirolimus por Via Oral na Vasomotilidade Coronariana Dependente e Independente do Endotelio" considerar corretas as palavras-chave "Stents, vasos coronarianos, endotélio, sirolimus".
BACKGROUND: There is no consensus regarding the impact of stenting on long-term endothelial function. There have been reports of increased endothelial dysfunction with sirolimus-eluting stents as compared to bare metal stenting (BMS). OBJECTIVE: This study aims to assess the impact of BMS and the effect of oral sirolimus on endothelial function. METHODS: Forty-five patients were randomized into three groups: BMS + high-dose oral sirolimus (initial dose of 15 mg, followed by 6 mg/day for four weeks); BMS + low-dose sirolimus (6 mg followed by 2 mg daily for four weeks); and BMS without sirolimus. Changes in vasoconstriction or vasodilation in a 15 mm segment starting at the distal stent end in response to acetylcholine and nitroglycerin were assessed by quantitative angiography. RESULTS: The groups had similar angiographic characteristics. The percent variation in diameter in response to acetylcholine was similar in all groups at the two time points (p = 0.469). Four hours after stenting, the target segment presented an endothelial dysfunction that was maintained after eight months in all groups. In all groups, endothelium-independent vasomotion in response to nitroglycerin was similar at four hours and eight months, with increased target segment diameter after nitroglycerin infusion (p = 0.001). CONCLUSION: The endothelial dysfunction was similarly present at the 15 mm segment distal to the treated segment, at 4 hours and 8 months after stenting. Sirolimus administered orally during 4 weeks to prevent restenosis did not affect the status of endothelium-dependent and independent vasomotion.
Hospital São Paulo - SPDM - Universidade Federal de São Paulo; Hospital do Rim e Hipertensão, São Paulo, SP, Brazil
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Despite the greater effectiveness and safety of stenting as compared to balloon angioplasty, there is no consensus regarding the effect of stenting on endothelial-dependent vasomotricity. Caramori et al1 have observed more pronounced long-term endothelial dysfunction with coronary artery stenting than balloon angioplasty or directional atherectomy. In contrast, Maier et al2 reported preserved endothelial function in segments located proximally and distally to the stent.
The advent of drug-eluting stenting (DES) has underscored the importance of this topic especially after reports of worsened endothelial dysfunction as compared to bare metal stenting (BMS) 3-6. Worsened endothelial dysfunction and greatly impaired endothelial stent strut coverage have been strongly related to late and very late DES thrombosis, among other factors7-9. In fact, this serious DES safety issue has led to assessment of improved technology, affecting both the need and type of polymer and the type of drug10-16.
The primary endpoint of this study was to measure the degree of change on endothelial function following BMS implantation and evaluate the effect of oral sirolimusto prevent in-stent intimal hyperplasia on the BMS endothelial function response.
From April 2003 to March 2004, patients treated with percutaneous coronary intervention (PCI) with BMS were enrolled in this study. Inclusion criteria were coronary artery disease and clinical indication for elective coronary stenting, target vessel reference diameter
Exclusion criteria were impossibility of discontinuing the use of nitrate or calcium channel blockers in the 48 hours before angioplasty, coronary spasm after stenting, uncontrolled hypertension, second and third-degree atrioventricular block, severe aortic stenosis, pregnancy, chronic obstructive pulmonary disease, acute or chronic renal failure (creatinine > 1.5 mg/dL), functional class III and IV heart failure, acute or chronic infectious disease, left main coronary artery shorter than 10 mm.
Patients were randomized into three groups. Group 1 (BMS + high-dose sirolimus) received an initial sirolimus dose of 15 mg, followed by 6 mg/day during four weeks. Group 2 (BMS + low-dose sirolimus) received an initial sirolimus dose of 6 mg, followed by 2 mg daily during four weeks. Group 3 (BMS without sirolimus therapy) was the control group. Sirolimus was administered orally to patients in groups 1 and 2, with the initial dose given on the day before PCI. In these patients, sirolimus whole blood concentration (WBC) was monitored weekly with the aim of achieving a concentration of 10-20 ng/mL and 5-10 ng/mL, respectively, in each group.
Two evaluations were performed in the first four hours after stent implantation and the second eight months later. A 15-mm segment starting at the distal stent border was arbitrarily defined as the target segment. This segment was analyzed by off-line quantitative coronary angiography (QCA) and intravascular ultrasound (IVUS). PCI and IVUS were performed using standard techniques.
During intracoronary infusion of acetylcholine, heart rate and frequency, blood pressure, changes in ST-T segment, and oxygen saturation (digital oximetry) were continuously monitored. Acetylcholine was infused for 2 minutes with a syringe pump (IP 680, Samtronic do Brasil, São Paulo, Brazil) at 1.25 mL/min and 0.625 mL/min into the left and right coronary arteries, respectively, in the following sequence: control (saline 0.9%); incremental doses of acetylcholine (Ach): 10-6 mol/L (0.036 mg/mL), 10-5 mol/L (0.36 mg/mL), and 10-4 mol/L (3.6 mg/mL); recontrol (0.9% saline); and 300 mg nitroglycerine.
Endothelial dysfunction was arbitrarily defined as less than 5% vasodilation or any degree vasoconstriction.
Off-line quantitative coronary angiography was carried out with the Cardiovascular Measurement System 5.0, Medis, Neunen, The Netherlands. The target segment diameter was measured during the control and other stages. The percent variation in target segment mean diameter as compared to the control measurement was the end-point used to determine endothelium-dependent (response to acetylcholine) and independent (response to nitroglycerin) vasomotion. An observer who was blinded to the group to which the patient had been randomized performed the measurements.
IVUS imaging was performed immediately after stent placement and following intracoronary nitroglycerine administration. The measurements were performed according to the recommendations of the American College of Cardiology and the European Society of Cardiology18. The images were obtained using a mechanical system (Galaxy II, Boston Scientifc Corp, Natick, MA). A transducer positioned at least 15 mm distally from the stent was automatically pulled back at a constant speed of 0.5 mm/s. Only artifact-free images were analyzed. Atlantis SRTM Pro 40 MHz or Ultra Cross 30 MHz (Boston Scientific Corp, Natick, MA) catheters were used. To correct variability resulting from the use of various catheters, calibration equations were applied19. Off-line analysis to determine cross-sectional areas and derived volumes was performed with appropriate software (QIVA, Pie Medical BV, Maastricht, The Netherlands). All data were evaluated by the investigator in chief and reviewed by two additional observers blinded to the groups to which the patient had been randomized.
The sample size was calculated based on the in-stent restenosis study primary endpoint which was the IVUS stent obstruction volume at eight-month follow-up. The calculation led to 45 patients (15 patients per group) in order to provide 80% statistical power (b = 0.2) to detect a 40% reduction in the primary end-point (from 30 ± 15% in the control group to 18 ± 15% in the two drug groups), with a 5% probability of type 1 error (a = 0.05). Therefore, for the endothelial dysfunction assessment, the study individuals were just the handy population target.
Continuous variables were expressed as mean ± standard deviation (SD). To study the behavior of numeric variables for each group in time, taking into consideration the association between the measurements obtained for each single patient, repeated measures analysis of variance (ANOVA) was employed. To investigate the association between continuous variables, dispersion graphs were plotted and Pearson's linear correlation was calculated. Categorical variables were expressed as percent values. The association between the variables of interest was verified using Fisher's exact test. Significance was established as p < 0.05.
From the 45 patients randomized, 39 fulfilled the inclusion criteria for the vasomotricity study protocol. Six were excluded from the study: three for having severe coronary artery spasm after stenting, two for having short left main coronary artery and one patient withdrew informed consent.
Thirty-nine patients underwent endothelial function testing four hours after stenting and 36 patients eight months later. Three patients were not available for the second evaluation: two died suddenly of an unknown cause four months after PCI. The third patient was excluded due to severe in-stent restenosis associated with severe chest pain during the coronary angiography. There were no significant differences between the groups in terms of indication for angioplasty, treated artery and type of lesion according to the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention classification17. Baseline patient's clinical characteristics are in
Groups were well matched with respect to baseline quantitative angiographic and IVUS data (
In group 1, vasomotor function was evaluated in 14 patients at four hours after stenting. Twelve patients underwent a second evaluation eight months later. Response to high-dose acetylcholine (10-4 mol/L) was -2.36 ± 10.86% and -4.63 ± 10.53% vasoconstriction at four hours and eight months, respectively (p = 0.469). In group 2, both evaluations were performed in 12 patients. Response to high-dose acetylcholine (10-4 mol/L) was -5.98 ± 12.62% and -4.42 ± 14.64% vasoconstriction at four hours and eight months, respectively (p = 0.469). In group 3, four-hour evaluation was performed in 13 patients and eight months evaluation in 12. Target segment diameter after high-dose acetylcholine infusion (10-4 mol/L) was -1.0 ± 7.38% and +0.10 ± 5.97% at four hours and eight months, respectively (p = 0.469).
In the three groups, vasoconstriction response to an acetylcholine dose of 10-4 mol/L was significantly higher compared to doses of 10-5 mol/L and 10-6 mol/L (
In the three groups, endothelium-independent vasomotor response was similar at four hours and eight months. Target segment diameter increased from 2.18 ± 0.47 mm to 2.53 ± 0.45 mm at four hours (p = 0.001) and from 2.10 ± 0.41 mm to 2.42 ± 0.46 mm (p = 0.001) after eight months (
Mean target segment diameter for the three groups was 2.71 ± 0.52 mm immediately after stenting, while patients were still under the effect of nitroglycerin. Four hours later, after the effect of nitroglycerin had subsided, a 19% reduction in diameter was observed, to 2.18 ± 0.47 mm (p = 0.001). After evaluation of endothelial function, these patients again received the same nitroglycerin dose and an increase in diameter was observed, to 2.54 ± 0.45 mm. There was endothelium-independent vasodilation, however of less intensity than that observed immediately after stenting. After administration of acetylcholine, the target segment's mean diameter, with the same nitroglycerin dose, was smaller than the mean diameter observed immediately after stenting (p = 0.001) (
Endothelial dysfunction was not correlated with any of the variables evaluated among the three groups such as diabetes, arterial hypertension, dyslipidemia and smoking. The statin usage rate was very high for all three groups, 85%, 100%, 76%, respectively.
PV was 58.23 ± 34.65 mm3 and 59.67 ± 38.88 mm3 at four hours and eight months after stenting, respectively (p = 0.173). PV normalized by target segment length was 4.34 ± 2.60 mm3/mm and 4.53 ± 2.94 mm3/mm four hours and eight months after stenting, respectively (p = 0.096). Taking into consideration the overall group of 39 patients, PV distally to the stent, at the target segment, was not correlated to endothelium-dependent vasomotor dysfunction as evaluated with acetylcholine (10-4 mol/L). No correlation was observed between PV normalized by segment length and vasomotor response to acetylcholine (10-4 mol/L), with a Pearson correlation coefficient of 0.17 [95% CI (-0.17 - 0.48)] four hours after stenting and 0.23 [95%CI (-0.11 - 0.52)] at eight months, respectively (
Caramori et al1 were pioneers in the evaluation of endothelial function in patients submitted to PCI with three techniques (balloon angioplasty, directional atherectomy and stenting). To evaluate endothelial function six months after PCI, those authors used intracoronary acetylcholine infusion. They observed more severe endothelial dysfunction with stenting as compared to other techniques.
Maier et al2 reported vasodilation in the proximal and distal portions of the stented segment (+8% and +11%, respectively) in response to exercise 10 months after stenting, showing normal coronary vasomotion. Monnink et al20 observed that 30 patients with ischemia on the stress test had vasoconstriction in response to acetylcholine in the distal segment more frequently six months after stenting.
The conflicting findings reported by Maier et al2 and Caramori et al1 have been attributed to the different methods used to evaluate endothelial function (physical exercise and intracoronary infusion of acetylcholine). However, Gordon et al21 have concluded that the two methods are equivalent. Maier et al2 have also suggested that the variation could be explained by differences in the severity of coronary atherosclerosis between the small samples analyzed (12 patients in the study by Caramori et al1 and 14 in the study by Maier et al2). To investigate this aspect, in this study we measured PV distally to the stent using IVUS. Contrary to the hypothesis raised by Maier et al2, we did not observe a relationship between PV and response to intracoronary infusion of acetylcholine. The three studies share the limitation of not having evaluated vasomotor endothelial function before stenting and not having evaluated the distal segment with IVUS.Four hours after stenting, we observed endothelial dysfunction characterized by -3% vasoconstriction in response to a higher concentration of acetylcholine (A4) in the 15mm section distally from the stent. IVUS findings in this target segment reveal the presence of atherosclerotic plaque in all the sections evaluated. In fact, Mintz et al22 had already reported atherosclerotic plaque shown by IVUS in 93.2% of angiographically normal reference segments. The finding of atherosclerotic plaque associated with underlying endothelium with normal vasomotor function has also been reported by Nishimura et al23.
As Caramori et al1, we employed the same methodology to evaluate endothelium-dependent vasomotor function. Nevertheless, different results were observed: those authors state that the PCI is implicated in long-term endothelial dysfunction, with stenting being associated with greater severity, while we do not believe that the endothelial dysfunction observed at eight months was caused by the stents, especially because it was already present four hours after stenting.
The maintenance of endothelial dysfunction that we observed with BMS may be of clinical relevance when considering drug eluting stents24. Several reports have shown that DES may be associated with severe endothelial dysfunction7-9. This fact has led to improved technology associated to DES with biodegradable and biocompatible polymers14,15 and drugs with fewer side-effects on the endothelium13. There are recent new stents without polymers and drugs eluted directly into the face of the abluminal stent16.
Among the oral drugs used to control vascular proliferative response after coronary angioplasty, the sirolimus showed the most promising results25-27. Arruda et al28 observed that patients with kidney transplant in a regular immunosuppression regimen who were submitted to angioplasty had only moderate in-stent intimal proliferation. Soon after that, the same group reported that the use of oral sirolimus was associated with a small amount of in-stent intimal proliferation29. On the other hand, the effect of oral sirolimus on coronary vasomotion had not been described. We employed oral sirolimus to control in-stent intimal proliferation, a measure that did not affect the status of endothelium-dependent and independent vasomotor function.
Ethical considerations precluded us from testing coronary endothelial function in patients with severe stenosis before treating them with stenting. Epicardial coronary vessels with tight stenosis may occlude acutely with acetylcholine infusion. Therefore, we cannot be sure that the status of endothelial function four hours after the procedure had not been acutely modified by stenting. This may be the greatest limitation of this study.
Also, these patients use to take a number of drugs that have beneficial effects on endothelial function, especially the statins. They are so effective on lowering cardiovascular events rate that it would be unethical to discontinue them, even temporarily. They may have attenuated endothelial dysfunction30,31.
As to the relatively small sample size, it could be a concern because it was calculated based on the expected in-stent intimal response measured by IVUS. But this is unlikely, because most of the human coronary endothelial interventional studies typically include no more than a few dozen individuals and successfully detect differences between study groups32,33.
Endothelial function status was not affected by BMS stenting. Furthermore, even significantly lowering in-stent intimal hyperplasia, orally administered sirolimus did not affect coronary endothelial dependent and independent response.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was partially funded by CAPES.
This article is part of the thesis of doctoral submitted by Rósley Weber Alvarenga Fernandes, from Universidade Federal de São Paulo.