Na última década, foram realizados vários estudos sobre alterações gastrointestinais associadas a insuficiência cardíaca crônica. Neste artigo, apresentamos revisão da literatura sobre a fisiopatologia e consequências clínicas das alterações patológicas digestivas de pacientes com insuficiência cardíaca. Anormalidades estruturais e funcionais do trato gastrointestinal, como edema da mucosa absortiva e hipercrescimento bacteriano intestinal, têm sido responsabilizadas por graves consequências clínicas. Entre essas, destacam-se caquexia cardíaca, ativação inflamatória sistêmica e anemia. Essas condições, isoladamente ou em combinação, podem levar a piora da disfunção ventricular preexistente. Embora atualmente não haja terapêutica específica direcionada às alterações gastrointestinais associadas a insuficiência cardíaca, o entendimento das anormalidades digestivas é fundamental para sua prevenção e manejo das consequências sistêmicas.
Faculdade de Medicina de Botucatu, SP, Brasil
Na última década, foram realizados vários estudos sobre alterações gastrointestinais associadas a insuficiência cardíaca crônica. Neste artigo, apresentamos revisão da literatura sobre a fisiopatologia e consequências clínicas das alterações patológicas digestivas de pacientes com insuficiência cardíaca. Anormalidades estruturais e funcionais do trato gastrointestinal, como edema da mucosa absortiva e hipercrescimento bacteriano intestinal, têm sido responsabilizadas por graves consequências clínicas. Entre essas, destacam-se caquexia cardíaca, ativação inflamatória sistêmica e anemia. Essas condições, isoladamente ou em combinação, podem levar a piora da disfunção ventricular preexistente. Embora atualmente não haja terapêutica específica direcionada às alterações gastrointestinais associadas a insuficiência cardíaca, o entendimento das anormalidades digestivas é fundamental para sua prevenção e manejo das consequências sistêmicas.
A Insuficiência Cardíaca (IC) pode ser definida como síndrome clínica complexa que se origina de anormalidades cardíacas estruturais e/ou funcionais, adquiridas ou hereditárias, que levam a piora da capacidade de enchimento e ejeção ventricular1. Constitui um problema clínico de extrema importância, tanto por sua alta prevalência como pela gravidade de suas manifestações clínicas. No Brasil, é a terceira causa mais frequente de internação hospitalar e a primeira causa de internação por doença cardiovascular. Segundo dados do Datasus, em 2003 ocorreram mais de 350 mil internações por IC no país2.
As causas mais comuns de IC são isquemia miocárdica, hipertensão arterial sistêmica, miocardiopatias e valvopatias. Em muitos casos, porém, a etiologia permanece obscura.
A partir dos estudos pioneiros de Frank, em 1895, e Starling, em 1918, surgiu o conceito de que alterações na função de relaxamento e ejeção do coração são responsáveis pelo desenvolvimento e progressão da IC. Entretanto, nas últimas décadas, ficou claro que a IC é uma síndrome muito mais complexa envolvendo não somente o sistema cardiovascular, mas também os sistemas renal, neuroendocrinológico, imunológico, musculoesquelético, hematológico e gastrointestinal. Portanto, pesquisas têm sido desenvolvidas para elucidar a fisiopatologia de complicações sistêmicas e propor tratamento que promova melhora da qualidade e da expectativa de vida de pacientes com a doença. Entre essas, destacam-se os estudos sobre o comprometimento do Trato Gastrointestinal (TGI) na IC.
Nesta revisão mostraremos as alterações estruturais e funcionais que podem ocorrer no TGI de pacientes com IC. A seguir, apresentaremos as manifestações decorrentes do comprometimento do TGI, com particular ênfase na absorção inadequada de constituintes bacterianos. Finalmente, vamos abordar estratégias atuais e sob investigação para prevenir e/ou tratar alterações do TGI associadas à IC e suas consequências sistêmicas.
O comprometimento do TGI na IC começou a ser estudado na década de 1960 por Davidson e cols.3. Os autores mostraram que pacientes com pericardite constritiva apresentavam gastroenteropatia perdedora de proteínas, reversível após correção cirúrgica da lesão cardíaca. Apesar dos estudos iniciais, somente na última década o TGI passou a ser avaliado mais detalhadamente na IC.
Diversas alterações estruturais têm sido descritas no TGI de pacientes com IC. No estômago, foram observadas anormalidades da mucosa gástrica como padrão "em mosaico", ectasia vascular antral, espessamento mucoso e áreas de telangiectasias4,5.
No íleo terminal, cólon e sigmoide, foi observado, por ultrassonografia, aumento da espessura da parede intestinal, sugerindo a presença de edema de alças nos pacientes com IC6. Embora há muito se acreditasse que há edema de parede intestinal em doentes com retenção hídrica importante, esse foi o primeiro relato da alteração documentada por exame de imagem realizado
Em condições fisiológicas, a circulação esplâncnica recebe aproximadamente 25% do débito cardíaco, fazendo que o intestino seja um dos órgãos mais intensamente perfundidos em repouso8. A circulação esplâncnica é ricamente suprida com nervos simpáticos. Consequentemente, o aumento da atividade do sistema nervoso simpático leva à constrição dos vasos de resistência pré-capilares e dos vasos de capacitância pós-capilares, com redução da perfusão sanguínea. As alterações vasculares intestinais podem preceder variações na frequência cardíaca ou pressão arterial9. Portanto, mesmo reduções discretas do débito cardíaco podem levar a diferentes graus de isquemia intestinal. Em pacientes com IC avançada, Krack e cols.10 observaram acidose intramucosa no estômago induzida por leve atividade física, documentando, portanto, a ocorrência de hipoperfusão do TGI.
As alterações funcionais envolvem, basicamente, anormalidades da permeabilidade intestinal. A absorção intestinal ocorre por via transcelular, na qual os constituintes dos alimentos são absorvidos para o interior do enterócito e, a seguir, para o capilar sanguíneo, e por via paracelular, na qual são absorvidos passivamente por passagem entre os enterócitos5. A via de absorção paracelular pode ser avaliada por testes com administração de açúcares e posterior análise de suas concentrações na urina6. Tanto no intestino delgado como nos cólons, a absorção paracelular independente de proteínas carreadoras encontra-se aumentada na IC, sugerindo ruptura da barreira intestinal5,6. Por sua vez, o transporte passivo mediado por proteínas carreadoras do intestino delgado encontra-se reduzido na IC, sugerindo déficit de ATP para a microcirculação6.
Em 1996, King e cols.11 observaram que pacientes com IC e caquexia apresentavam redução da absorção intestinal de gorduras, quando comparados com doentes sem caquexia ou indivíduos saudáveis. A diminuição da absorção intestinal foi bem documentada em trabalho recente, no qual se observou maior perda de proteínas e gorduras nas fezes de pacientes com IC em classes funcionais III e IV do que naqueles em classes I e II7. Adicionalmente, a redução da absorção intestinal foi mais evidente nos doentes com caquexia cardíaca. Assim, as evidências sugerem que alterações da absorção intestinal possam estar envolvidas na etiologia da caquexia associada a IC12.
Além das alterações na absorção, pacientes com IC exibem alto índice de colonização bacteriana intestinal. Pela técnica de FISH (Fluorescence In Situ Hybridization), foi possível mostrar que a concentração de bactérias no biofilme mucoso e a extensão de sua aderência à parede do sigmoide estão aumentadas na IC6. Atualmente, acredita-se que o aumento da colonização bacteriana intestinal seja decorrente das alterações estruturais e funcionais do TGI, provavelmente em combinação com anormalidades imunológicas associadas a IC.
Uma das principais consequências das alterações gastrointestinais é a absorção inadequada de constituintes bacterianos, particularmente de endotoxinas, também conhecidas como lipopolissacárides5. As endotoxinas constituem componente tóxico e imunogênico de bactérias Gram-negativas. Apesar das dificuldades para a dosagem de endotoxinas, Niebauer e cols.13 mostraram que pacientes com IC e edema têm aumento da concentração plasmática de endoxinas quando comparados àqueles sem edema. Adicionalmente, foi observado que, após terapia com diuréticos, ocorre normalização da concentração sérica de endotoxinas13. Esse estudo foi importante para reforçar hipótese vigente de que o edema da parede intestinal estaria envolvido na alteração da permeabilidade intestinal e absorção inadequada de constituintes bacterianos. O edema intestinal, com suas consequências sistêmicas, parece caracterizar a principal diferença, em relação ao comprometimento do TGI, entre a IC crônica, estável, e a IC descompensada.
Atualmente, os lipopolissacárides são considerados um dos mais potentes indutores do fator de necrose tumoral (TNF)-α e de outras substâncias pró-inflamatórias.
A importância do TNF-α na IC foi primeiramente descrita por Levine e cols.14, em 1990. Os autores observaram que pacientes com IC apresentavam níveis séricos elevados do TNF-α e esses eram particularmente maiores naqueles com caquexia. Os achados foram marcantes no entendimento da fisiopatologia da IC e suas complicações e desencadearam substancial quantidade de pesquisa nessa área15,16. Logo tornou-se claro que o TNF-α é um bom marcador da gravidade na IC, correlacionando-se com a sobrevida, a classe funcional da IC, a
As fontes produtoras de citocinas ainda não estão completamente esclarecidas. O próprio miocárdio, estruturalmente lesado, pode expressar e produzir níveis aumentados de mediadores inflamatórios, como moléculas de adesão, TNF-α e IL-6. Leucócitos circulantes, plaquetas, células endoteliais, e células do pulmão e do fígado também parecem estar envolvidos na produção de citocinas. É importante salientar que a resposta inflamatória não depende da etiologia da IC, ocorrendo como uma via final comum no portador de IC, independentemente da causa da doença23. Entre os mecanismos propostos na gênese da produção de citocinas, destacam-se a sobrecarga hemodinâmica, ativação neuro-hormonal, presença de hipoxemia e hipoperfusão tecidual, oxidação de lipoproteínas de baixa densidade, presença de autoanticorpos e estimulação imunológica causada por agentes microbianos, especialmente as endotoxinas23.
Atualmente, considera-se que um dos principais estímulos para a produção de citocinas na IC seja a absorção de endotoxinas provenientes do TGI23. Redução da produção intracelular de citocinas após seletiva descontaminação intestinal com antibiótico reforça a hipótese13,24. As endotoxinas podem ser inativadas pelo colesterol sérico, que forma micelas ao seu redor, aprisionando-as em seu interior. Esse fato tem sido usado para explicar por que pacientes com IC e colesterol elevado têm melhor sobrevida que aqueles com colesterol reduzido. Segundo a teoria, maiores concentrações séricas de colesterol implicariam maior neutralização de endotoxinas25,26. Mais recentemente, foi observado que o aumento da concentração sérica de TNF-α induz alterações adicionais na barreira epitelial intestinal9,12. Forma-se, assim, ciclo vicioso no qual o aumento da concentração sérica de uma citocina facilita a absorção de endotoxinas que, por sua vez, induzem a produção de várias citocinas.
Pode-se concluir, portanto, que a IC induz anormalidades estruturais e funcionais no TGI. Uma das consequências mais importantes do comprometimento do TGI é a alteração da absorção intestinal, levando a comprometimento do estado nutricional e a ativação imunológica9,12.
Em meta-análise recentemente publicada, que incluiu mais de 153 mil pacientes com IC, a prevalência de anemia foi de 37,2%27. Diversos fatores podem estar envolvidos na etiologia da anemia, como diminuição da ingestão alimentar, redução da absorção intestinal, perdas sanguíneas pelo TGI, anormalidades na produção de hemácias, piora da função renal, inflamação crônica, hemodiluição e uso de medicamentos28. A seguir, vamos discorrer, resumidamente, sobre fatores etiológicos envolvidos na gênese da anemia associada a IC que são decorrentes, pelo menos parcialmente, de anormalidades do TGI.
O componente "carencial" parece ter papel importante no desenvolvimento da anemia. Esse decorre de tríade de alterações comumente encontradas na IC: redução da ingestão alimentar, diminuição da absorção intestinal e perdas sanguíneas pelo TGI28. Como em outras doenças crônicas, na IC há ativação de mecanismos envolvidos na redução da absorção de ferro. Os lipopolissacárides, assim como a IL-6, induzem a produção hepática de hepcidina, proteína de fase aguda que reduz a absorção gastrointestinal de ferro, levando à diminuição do ferro sérico, condição denominada deficiência real de ferro. Adicionalmente, a hepcidina reduz a liberação de ferro dos estoques de macrófagos e hepatócitos, colaborando, também, para a redução do ferro sérico, nesse caso denominada deficiência funcional de ferro29. Outro fator que pode induzir anemia é a perda sanguínea pelo TGI. Muitos pacientes com IC fazem uso de antiagregantes plaquetários como o ácido acetilsalicílico e/ou anticoagulantes. Esses medicamentos podem tanto causar lesões de mucosa em diversas partes do TGI como facilitar a perda sanguínea pelo tubo digestivo28.
A deficiência de ferro, além de inibir a eritropoese, pode induzir alterações cardíacas adicionais, uma vez que está associada à ativação do sistema nervoso simpático, dilatação ventricular, alterações mitocondriais cardíacas e trombocitose. As anormalidades associadas à ferrodeficiência podem ser reversíveis com a administração de ferro. Há relatos de que a reposição de ferro pode, até mesmo, inibir a produção de TNF-α30,31.
Embora não tenha sido sistematicamente avaliada em grandes estudos, deficiência de ferro foi relatada em 1% a 44 % dos casos, dependendo da gravidade da IC e da população estudada32,33. Em pacientes com IC grave, deficiência de ferro foi a causa mais frequente de anemia, sendo responsável por 73% dos casos34. Muitos autores acreditam, porém, que, após correção da ferrodeficiência, os pacientes passem a manifestar o componente da doença inflamatória como responsável pela anemia.
Outra consequência sistêmica decorrente, pelo menos em parte, de alterações do TGI e da ativação imunológica durante a IC é a caquexia. Atualmente, a caquexia é considerada um fator preditivo de redução da sobrevida de pacientes com IC, independentemente de variáveis importantes como idade, classe funcional da IC ou fração de ejeção35.
Embora a fisiopatologia da caquexia associada a IC não esteja ainda completamente esclarecida, diversos fatores têm sido responsabilizados pelo seu desenvolvimento como diminuição da ingestão alimentar, redução da absorção intestinal de nutrientes, aumento do gasto energético basal e alterações imunológicas e neuroendocrinológicas36,37.
A caquexia está associada a diversas complicações sistêmicas, dentre as quais se destacam as alterações cardíacas e da musculatura esquelética. É difícil avaliar o comprometimento específico da caquexia sobre o coração, uma vez que essa ocorre no contexto de doença inflamatória crônica e, como já referido, a ativação imunológica leva a importantes efeitos deletérios no coração12. Em nosso laboratório, avaliamos os efeitos isolados da restrição da ingestão alimentar sobre corações de ratos normotensos e hipertensos. A redução do peso corporal levou à diminuição da massa muscular cardíaca, que foi acompanhada por alterações morfológicas e ultraestruturais importantes, porém com alterações funcionais discretas nos corações normais38-41. Por sua vez, no coração hipertrofiado de ratos espontaneamente hipertensos, a restrição da ingestão alimentar induziu, além de alterações morfológicas, também piora da função ventricular e miocárdica42-45. Esses dados mostram que o desenvolvimento de caquexia pode levar a alterações cardíacas adicionais e agravamento do quadro preexistente de IC.
Finalmente, na IC, a combinação de caquexia e ativação imunológica pode induzir anormalidades da musculatura esquelética, com redução da capacidade para realizar esforços físicos e piora da qualidade de vida. A inatividade física, por sua vez, resulta em perda de massa muscular e agravamento do quadro de caquexia9,12,16,46,47.
Abordaremos agora os possíveis alvos terapêuticos para impedir ou reduzir alterações gastrointestinais associadas a IC e suas consequências sistêmicas. Como as alterações do TGI induzem redução da absorção intestinal de nutrientes, é importante realizar terapia nutricional precocemente para, se possível, impedir o desenvolvimento de caquexia e, se necessário, tratá-la de forma agressiva. A terapia nutricional na IC é complexa e não faz parte dos objetivos desta revisão.
Como previamente discutido, o edema de alças intestinais leva a alteração da permeabilidade intestinal e absorção de endotoxinas. Assim, é importante manter os pacientes com o menor grau de edema possível. Além da terapia diurética, bloqueio neuro-hormonal deve ser realizado de acordo com as diretrizes atuais, visando à melhora do quadro de IC.
Deficiência de ferro deve ser rotineiramente pesquisada e tratada com administração de ferro por via oral ou intravenosa. Apesar de estudos experimentais terem mostrado redução da translocação intestinal com antibioticoterapia, ainda não foi definido se modulação da microflora intestinal pode ser útil no controle do processo inflamatório sistêmico. Portanto, descontaminação intestinal seletiva não está indicada na IC9,12.
Como existe dificuldade para se evitar a absorção inadequada de constituintes bacterianos, procurou-se bloquear seus efeitos sistêmicos. Na última década, foram realizados diversos estudos clínicos avaliando os efeitos de vários agentes imunomoduladores48. Entre os fármacos com atividade anti-TNF-α, destacam-se o etanercept e o infliximab. Em grandes estudos clínicos, esses agentes tiveram resultados nulos ou pioraram a evolução da IC, sendo, portanto, contraindicados atualmente49,50. Outro imunomodulador avaliado na IC foi a pentoxifilina. Entre suas possíveis ações está a inibição da síntese de citocinas, particularmente do TNF-α. A pentoxifilina foi testada apenas em estudos pequenos, que tiveram resultados favoráveis ou nulos51. Também a talidomida, avaliada em pequenos estudos, apresentou resultados divergentes48. Finalmente, estudos preliminares com a administração de imunoglobulina mostraram resultados positivos, como melhora na fração de ejeção48. Atualmente, entre as perspectivas para o futuro, diversos potenciais agentes imunomodulatórios encontram-se em investigação experimental, como inibidores da ativação de células T, antagonistas de quimiocinas específicas, IL-10, antagonistas dos receptores da IL-1, inibição da TACE, inibição da p38 MAP Kinase, metotrexate e n-acetilcisteína23,52. Finalmente, considera-se que exercícios físicos possam ter papel importante na modulação da resposta inflamatória exacerbada na IC53,54. De fato, Adamopoulos e cols.55 mostraram que o exercício físico regular pode reduzir a concentração sérica de TNF-α e de IL-6.
Em resumo, na insuficiência cardíaca ocorrem alterações estruturais e funcionais do trato gastrointestinal. Suas consequências clínicas incluem piora do estado nutricional, ativação inflamatória sistêmica e anemia. Essas condições, isoladas ou em combinação, induzem alterações cardíacas e piora da disfunção ventricular preexistente. No momento, não há modalidade terapêutica definida para impedir ou reduzir alterações gastrointestinais associadas a insuficiência cardíaca e suas consequências sistêmicas.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Marina P. Okoshi Departamento de Clínica Médica Rubião Jr 18618-000 - Botucatu - SP, Brasil E-mail:
Artigo recebido em 27/06/11; revisado recebido em 27/06/11; aceito em 28/12/11.
Over the last decade, several studies were conducted on the gastrointestinal changes associated to chronic heart failure. This article presents a literature review on the physiopathology and clinical consequences of pathological digestive changes of heart failure patients. Structural and functional abnormalities of the gastrointestinal tract, such as edema of absorptive mucosa and intestinal bacterial overgrowth, have been leading to serious clinical consequences. Some of these consequences are cardiac cachexia, systemic inflammatory activation and anemia. These conditions, alone or in combination, may lead to worsening of the pre-existing ventricular dysfunction. Although currently there is no therapy specifically earmarked for gastrointestinal changes associated to heart failure, the understanding of digestive abnormalities is germane for the prevention and management of systemic consequences.
Faculdade de Medicina de Botucatu, SP, Brazil
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Over the last decade, several studies were conducted on the gastrointestinal changes associated to chronic heart failure. This article presents a literature review on the physiopathology and clinical consequences of pathological digestive changes of heart failure patients. Structural and functional abnormalities of the gastrointestinal tract, such as edema of absorptive mucosa and intestinal bacterial overgrowth, have been leading to serious clinical consequences. Some of these consequences are cardiac cachexia, systemic inflammatory activation and anemia. These conditions, alone or in combination, may lead to worsening of the pre-existing ventricular dysfunction. Although currently there is no therapy specifically earmarked for gastrointestinal changes associated to heart failure, the understanding of digestive abnormalities is germane for the prevention and management of systemic consequences.
Heart Failure (HF) may be defined as a complex clinical syndrome that comes from structural and/or functional, acquired or hereditary cardiac abnormalities, and lead to the worsening of the filling capacity and ventricular ejection1. It stands as a clinical problem of utmost importance, both due to its high prevalence, and the severity of its clinical manifestations. In Brazil, this is the third cause of hospitalization and the first cause of hospital admission due to cardiovascular disease. According to data of Datasus, in 2003, there were more than 350,000 hospital admissions due to HF countrywide2.
The most common causes of HF are myocardial ischemia, hypertension, cardiomyopathies and valvopathy. In many cases, however, the etiology is still unknown.
The pioneering studies by Frank, in 1895, and Starling, in 1918, introduced the concept that changes in the heart's relaxation and ejection function are responsible for the development and progression of HF. Nonetheless, over the last decades, the fact that the HF is a much more complex syndrome has been established and, thus, the cardiovascular system is no longer seen as the only to be impacted, but the renal, neuroendocrine, immunological, musculoskeletal, hematologic and gastrointestinal systems as well. Because of this, researches have been performed to elucidate the physiopathology of systemic complications and to propose a treatment capable of improving life quality and expectancy of patients suffering from the disease. They include,
In this review, we will show the structural and functional changes which may occur in the GIT of patients with HF. Subsequently, we will present the manifestations arising out of the GIT impairment, mainly the inappropriate absorption of bacterial constituents. Lastly, we will address the current strategies and those under research to prevent and/or treat GIT changes associated to HF and its systemic consequences.
The GIT impairment in HF has been firstly studied in 1960 by Davidson et al3 The authors showed that patients undergoing constrictive pericarditis presented protein-losing gastroenteropathy, reversible after surgical correction of cardiac lesion. In spite of the initial studies, only over the last decade the GIT has been more thoroughly evaluated in HF.
Several structural changes have been described in the GIT of patients with HF. Several abnormalities of the gastric mucosa in mosaic pattern were observed in the stomach, including the antral vascular ectasia, mucosal thickening and areas of telangiectasias4,5.
In the terminal ileum, colon and sigmoid, ultrasound resonance has found increase in the intestinal wall thickness, suggesting the presence of edema of the loops in patients with HF6. Although the belief in the existence of intestinal wall edema in patients with important water retention has long existed, this was the first report of change substantiated by imaging examination performed
In physiological conditions, the splanchnic circulation received nearly 25% of the cardiac output, leading the intestine to be one of the organs more intensely perfused in rest8. The splanchnic circulation is richly supplied with sympathetic nerves. Consequently, the increase in the sympathetic nervous system activities triggers the constriction of pre-capillary resistance vessels and post-capillary capacitance vessels, entailing reduction of blood perfusion. The intestinal vascular changes may precede changes in heart rate or blood pressure9. On account of this, even discrete reductions of the cardiac output may lead to different degrees of intestinal ischemia. In patients with advanced HF, Krack et al10 observed intramucosal acidosis in the stomach induced by light physical activity, evidencing, however, the occurrence of hypoperfusion of GIT.
The functional changes involve abnormalities of intestinal permeability. The Intestinal Absorption happens through transcellular routes, in which the food constituents are absorbed to the interior of the enterocyte and, subsequently, to the blood capillary and, through paracellular route, in which they are passively absorbed while passing between enterocytes5. The paracellular absorption route may be evaluated by sugar administration tests and subsequent analyses of its concentration in urine6. Both in the small intestine and in colons, the independent paracellular absorption of transfer proteins is increased in HF, suggesting rupture of the intestinal barrier5,6. In its turn, the passive transfer mediated by transfer proteins of the small intestine is reduced in HF, suggesting deficit of ATP for microcirculation6.
In 1996, King et al11 observed that patients with HF and cachexia presented reduction of the intestinal absorption of fats compared to patients who did not undergo cachexia or healthy individuals. The decrease of intestinal absorption was well documented in a recent work, in which the higher loss of proteins and fats was found in the feces of patients with HF in functional classes III and IV than in those in classes I and II7. Additionally, the reduction of intestinal absorption was more evident in patients with cardiac cachexia. This, evidence suggest that changes in intestinal absorption may be involved in the etiology of cachexia associated to HF12.
In addition to the changes in absorption, patients with HF present high level of intestinal bacterial colonization. Adopting the FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) technique, one could evidence that the bacterial concentration in mucosal biofilm and the extent of bacterial adhesion to the sigmoid wall are increased in the HF6. Currently, the increase of intestinal bacterial colonization is believed to be the result of GIT structural and functional changes, probably jointly with immunological abnormalities associated to HF.
One of the main consequences of gastrointestinal changes is the inappropriate absorption of bacterial constituents, especially endotoxins, also known as lipopolysaccharides5. Endotoxins are important toxic and immune components of Gram-negative bacteria. In spite of the difficulties for dosing endotoxins, Niebauer et al13 showed that patients with HF and edema present increase in the plasma concentration of endoxins compared to those without edema. Additionally, after therapy with diuretics, there was normalization of the serum concentration of endotoxins13. This study was important to underscore the current hypothesis that the intestinal wall edema would be involved in the change of intestinal permeability and inappropriate absorptions of bacterial constituents. The intestinal edema and its systemic consequences seem to characterize the main difference, relating to GIT impairment, between chronic and stable HF and the decompensated HF.
Currently, the lipopolysaccharides are considered one of the most powerful inducers of the tumor necrosis factor (TNF)-α and other pro-inflammatory substances.
The importance of TNF-α in HF was primarily described by Levine et al14 in 1990. The authors observed that patients with HF presented high serum levels of TNF-α especially higher in those with cachexia. The findings were capital for the understanding of the HF physiopathology and its complications and have influenced the performance of a significant amount of research in this area15,16. Soon, the assumption that TNF-α is a good marker of severity in HF has been substantiated, and correlating to the survival, the HF functional class, the cardiac performance and the serum concentration of brain natriuretic peptides17-20. In experimental studies, the increase of TNF-α, induced by exogenous administration or by the increase of gene expression, leads to the HF phenotype, characterized by ventricular remodeling and reduction of survival21,22. These findings allowed to conclude that TNF-α is not only a marker of severity, but also an inducer of HF and worsening of the ventricular dysfunction picture. Later on, researchers have found that, in addition to TNF-α, other cytokines also increase in the HF.
The sources producing cytokines are not yet fully clear. The very myocardium, if structurally damaged, may express and produce higher levels of inflammatory mediators, such as adhesion molecules, TNF-α and IL-6. Circulating leukocytes, platelets, endothelial cells, and lung and liver cells may also be involved in the production of cytokines. To this respect, the inflammatory response does not depend on the HF etiology, happening as the common final pathway in patients with HF, irrespective of the cause of the disease23. The mechanisms proposed in the genesis of the production of cytokines include the hemodynamic overcharge, neuro-hormonal activation, presence of tissue hypoxemia and hypoperfusion, oxidation of low-density lipoprotein, presence of autoantibodies and immune stimulation caused by microbial agents, mainly the endotoxins23.
Currently, one of the main stimuli for the cytokines in HF is believed to the absorption of endotoxins coming from the GIT23. The reduction of intracellular production of cytokines after selective intestinal decontamination with antibiotic underpins the assumption13,24. Endotoxins may be deactivated by serum cholesterol, which forms micellas in its surrounding, trapping them in its interior. This fact has been used to explain why patients with HF and high cholesterol have better survival than those with reduced cholesterol. According to the theory, higher serum concentrations of cholesterol imply higher neutralization of endotoxins25,26. More recently, the increase in the serum concentration of TNF-α was observed to induce further changes in the intestinal epithelial barrier9,12. Thus, there is a vicious cycle in which the increase of serum concentration of a cytokine facilitates the absorption of endotoxins which, in their turn, induce the production of several cytokines.
Therefore, we may conclude that the HF induces structural and functional abnormalities in GIT. One of the most important consequences of the GIT impairment is the change of intestinal absorption, leading to the impairment of the nutritional status and the immune activation9,12.
In a recently published meta-analysis, including more than 153,000 patients with HF, the prevalence of anemia was 37.2%27. Several factors may be involved in the etiology of anemia, such as the decrease of the food intake, reduction of intestinal absorption, blood losses by GIT, abnormalities in the production of red blood cells, worsening of kidney function, chronic inflammation, blood dilution and the use of drugs28. Subsequently, we will briefly address the etiological factors involved in the genesis of anemia associated to HF which are the partial result of GIT abnormalities.
The "needful" component seems to play an important role in the development of anemia. This would arise of the triad of changes commonly found in HF: reduction of food intake, decrease of intestinal absorption and blood losses by the GIT28. As in other chronic diseases, in HF there is activation of mechanisms involved in the reduction of the iron absorption. The lipopolysaccharides, such as the IL-6, induce the liver production of hepcidin, acute-phase protein which reduces the gastrointestinal iron absorption, leading to decrease in serum iron, a condition referred to as actual iron deficiency. Additionally, hepcidin reduces the release of iron in the stocks of macrophages and hepatocytes, also contributing to the reduction of serum iron, in this case referred to as iron functional deficiency29. Another factor which may induce anemia is the blood loss by GIT. Many patients with HF use antiplatelet agents, such as acetylsalicylic acid and/or anticoagulants. These drugs may both cause mucosa lesions in several parts of the GIT, and facilitate the blood loss by the digestive tube28.
Iron deficiency, in addition to inhibiting erythropoiesis, may induce additional heart abnormalities, as it is associated with the activation of the sympathetic nervous system, ventricular dilatation, cardiac mitochondrial changes and thrombocytosis. The abnormalities associated to iron deficiency may be reversible with the iron administration. There are reports that the replacement of iron may even inhibit the production of TNF-α30,31.
Although it has not been systematically evaluated in large studies, iron deficiency was reported in 1% to 44% of the cases, depending on the severity of HF and the population studied32,33. In patients with severe HF, iron deficiency was the most frequent cause of anemia, accounting for 73% of the cases34. Nonetheless, many authors believe that, after correction of the iron deficiency, patients may develop the inflammatory component of the disease which causes anemia.
Other system consequence arising out at least partially of GIT changes and the immune activation during HF is cachexia. Currently, cachexia is considered a predictive factor of the reduced survival of patients with HF, irrespective of important variables, such as age, functional class of HF or ejection fraction35.
Although the pathophysiology of cachexia associated to HF is not completely understood, several factors have been blamed for its development, such as decreased food intake, reduced intestinal absorption of nutrients, increased baseline energy expenditure and immune and neuroendocrine changes36,37.
The cachexia is associated to several systemic complications, including the heart and skeletal muscle changes. Evaluating the impairment specifically of cachexia on o the heart is difficult, once it occurs in connection with the chronic inflammatory disease and, as already said, the immune activation leads to important deleterious effects in the heart12. In our laboratory, we evaluated the isolated effects of the restricted food intake on normotensive and hypertensive rats' hearts. The reduced body weight led to the diminishing of the cardiac muscle mass, which was followed by important morphological and ultrastructural changes, albeit with discrete functional changes in normal hearts38-41. In turn, in the hypertrophied heart of rats spontaneously hypertensive, the restricted food intake induced, in addition to morphological changes, the worsening of ventricular and myocardial function42-45. This data show that the development of cachexia may lead to additional heart changes and worsening of pre-existing HF picture.
Lastly, in HF, the combination of cachexia and immune activation may induce abnormalities in skeletal muscles, entailing reduction of the capacity to perform physical efforts and the worsening of life quality. The physical inactivity, in its turn, results in loss of muscle mass and worsening of the cachexia picture9,12,16,46,47.
We will now address the possible therapeutic targets to prevent or reduce gastrointestinal changes associated to HF and its systemic consequences. Insofar as the GIT changes induce reduction in intestinal absorption of nutrients, administering nutritional therapy early on is important, to prevent the development of cachexia and, if necessary, to treat it aggressively. The nutrition therapy in HF is complex and is not the object of our review.
As discussed previously, the edema of the intestinal loops leads to change in intestinal permeability and absorption of endotoxins. Thus, maintaining patients with the possible lower edema level is important. In addition to the diuretic therapy, the neuro-hormonal blockade should be performed according to the current guidelines, aiming to improve the HF picture.
The iron deficiency should be routinely tested and treated with the iron administration orally or intravenously. In spite of the experimental studies which have been showing reduction of intestinal shift with antibiotic therapy, there is no definition about the fact that modulation of intestinal microflora is useful to control the systemic inflammatory process. On account of this, the selective intestinal decontamination is not indicated for HF9,12.
As there is difficulty preventing inappropriate absorption of bacterial constituents, their systemic effects may be blocked. Over the last decade, several clinical trials have been evaluating the effects of several immunomodulator agents48. The drugs with anti-TNF-α activity include the etanercept and the infliximab. In large clinical trials, these agents have insignificant results or worsened the evolution of HF, and are currently contraindicated49,50. Another immunomodulator evaluated in HF was pentoxifylline. Its possible actions include the inhibition of the synthesis of cytokines, mainly the TNF-α. Pentoxifylline was testes only in small studies, which had favorable or insignificant results51. Thalidomide, evaluated in small studies, presented divergent results48. Finally, preliminary studies with the administration of immunoglobulin showed positive results, such as the improvement in ejection fraction48. Currently, several potential immunomodulatory agents are under experimental investigation, such as inhibitors of T cells activation, antagonists of specific chemokines, IL-10, antagonists of IL-1 receptors, TACE inhibition, inhibition of p38 MAP kinase, methotrexate and n-acetylcysteine23,52. Lastly, physical exercises are believed to play an important role in the modulation of the increased inflammatory response in HF53,54. As a matter of fact, Adamopoulos et al55 showed that regular physical exercises may reduce the serum concentration of TNF-α and IL-6.
In sum, there are structural and functional changes of the gastrointestinal tract in heart failure. Its clinical consequences include worsening of the nutritional status, systemic inflammatory activation and anemia. These conditions, either isolated or in combination, induce heart changes and worsening of pre-existing ventricular dysfunction. As for now, there is no definite therapeutic modality for preventing or reducing gastrointestinal changes associated to heart failure and its systemic consequences.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.
En la última década, fueron realizados varios estudios sobre las alteraciones gastrointestinales asociadas a la Insuficiencia Cardíaca Crónica. En este artículo, presentamos una revisión de la literatura sobre la fisiopatología y las consecuencias clínicas de las alteraciones patológicas digestivas de pacientes con insuficiencia cardíaca. Las anormalidades estructurales y funcionales del tracto gastrointestinal, como el edema de la mucosa absortiva y el hipercrecimiento bacteriano intestinal, han sido responsabilizadas de las graves consecuencias clínicas. Entre ellas destacamos la caquexia cardíaca, la activación inflamatoria sistémica y la anemia. Esas condiciones, aisladamente o de forma combinada, pueden conllevar al empeoramiento de la disfunción ventricular preexistente. Aunque actualmente no exista una terapéutica específica dirigida a las alteraciones gastrointestinales asociadas a la insuficiencia cardíaca, el entendimiento de las anormalidades digestivas es fundamental para su prevención y para el manejo de las consecuencias sistémicas.
Faculdade de Medicina de Botucatu, SP, Brasil
Correspondencia
En la última década, fueron realizados varios estudios sobre las alteraciones gastrointestinales asociadas a la Insuficiencia Cardíaca Crónica. En este artículo, presentamos una revisión de la literatura sobre la fisiopatología y las consecuencias clínicas de las alteraciones patológicas digestivas de pacientes con insuficiencia cardíaca. Las anormalidades estructurales y funcionales del tracto gastrointestinal, como el edema de la mucosa absortiva y el hipercrecimiento bacteriano intestinal, han sido responsabilizadas de las graves consecuencias clínicas. Entre ellas destacamos la caquexia cardíaca, la activación inflamatoria sistémica y la anemia. Esas condiciones, aisladamente o de forma combinada, pueden conllevar al empeoramiento de la disfunción ventricular preexistente. Aunque actualmente no exista una terapéutica específica dirigida a las alteraciones gastrointestinales asociadas a la insuficiencia cardíaca, el entendimiento de las anormalidades digestivas es fundamental para su prevención y para el manejo de las consecuencias sistémicas.
La Insuficiencia Cardíaca (IC) puede ser definida como un síndrome clínico complejo que proviene de anormalidades cardíacas estructurales y/o funcionales, adquiridas o hereditarias, que conllevan al empeoramiento de la capacidad de llenado y eyección ventricular1. Constituye un problema clínico de extrema importancia, tanto por su alta prevalencia, como por la gravedad de sus manifestaciones clínicas. En Brasil, es la tercera causa más frecuente de ingresos hospitalarios y la primera causa de ingresos por enfermedad cardiovascular. Según los datos del Datasus, en el 2003 ocurrieron más de 350 mil ingresos por IC en el país2.
Las causas más comunes de IC son la isquemia miocárdica, la hipertensión arterial sistémica, miocardiopatías y valvulopatías. En muchos de los casos, sin embargo, la etiología permanece sin conocerse.
A partir de los estudios pioneros de Frank en 1895, y de Starling en 1918, apareció el concepto de que las alteraciones en la función de relajación y ejecución del corazón son las responsables del desarrollo y de la progresión de la IC. Pero en las últimas décadas, ha quedado claro que la IC es un síndrome mucho más complejo que involucra no solo, al sistema cardiovascular, sino también a los sistemas renal, neuroendocrino, inmunológico, musculoesquelético, hematológico y gastrointestinal. Por tanto, las investigaciones han sido desarrolladas para elucidar la fisiopatología de complicaciones sistémicas y proponer un tratamiento que genere una mejoría en la calidad y en la expectativa de vida de los pacientes que tienen la enfermedad. Entre ellos, destacamos los estudios sobre el compromiso del Tracto Gastrointestinal (TGI) en la IC.
En esta revisión, mostraremos las alteraciones estructurales y funcionales que pueden ocurrir en el TGI de pacientes con IC. A continuación, presentaremos las manifestaciones provenientes del compromiso del TGI, dándole un énfasis particular a la absorción inadecuada de constituyentes bacterianos. Finalmente, vamos a abordar las estrategias actuales y bajo investigación para prevenir y/o tratar las alteraciones del TGI asociadas a la IC y sus consecuencias sistémicas.
El compromiso del TGI en la IC empezó a ser estudiado en la década de 1960 por Davidson et al3. Los autores mostraron que pacientes con pericarditis constrictiva presentaban gastroenteropatía con pérdida de proteínas, reversible después de la corrección quirúrgica de la lesión cardíaca. A pesar de los estudios iniciales, solamente en la última década fue que el TGI pasó a ser evaluado más detalladamente en la IC.
Diversas alteraciones estructurales han sido descritas en el TGI de pacientes con IC. En el estómago, se observaron anormalidades de la mucosa gástrica como estándar "en mosaico", ectasia vascular antral, engrosamiento mucoso y áreas de telangiectasias4,5.
En el íleo terminal, colon y sigmoide, fue observado por ultrasonografía, el aumento en el grosor de la pared intestinal, lo que sugiere la presencia de edema de asas en los pacientes con IC6. Aunque hace mucho que se cree que existe edema de la pared intestinal en los enfermos con retención hídrica importante, ése fue el primer relato de la alteración documentada por examen de imagen realizado
Bajo condiciones fisiológicas, la circulación espláncnica recibe aproximadamente un 25% del débito cardíaco, haciendo con que el intestino sea uno de los órganos más intensamente perfundidos en reposo8. La circulación espláncnica es ricamente suplida con los nervios simpáticos. Por ende, el aumento de la actividad del sistema nervioso simpático conlleva a la constricción de los vasos de resistencia precapilares y de los vasos de capacitancia pos-capilares, con la reducción de la perfusión sanguínea. Las alteraciones vasculares intestinales pueden preceder a las variaciones en la frecuencia cardíaca o en la presión arterial9. Por tanto, incluso las reducciones discretas del débito cardíaco, pueden conllevar a diferentes grados de isquemia intestinal. En los pacientes con IC avanzada, Krack et al10 observaron acidosis intramucosa en el estómago inducida por una ligera actividad física, documentando, por tanto, el aparecimiento de la hipoperfusión del TGI.
Las alteraciones funcionales envuelven, básicamente, las anormalidades de la permeabilidad intestinal. La absorción intestinal ocurre por vía transcelular, donde los constituyentes de los alimentos son absorbidos hacia el interior del enterocito y a continuación, hacia el capilar sanguíneo, y por la vía paracelular, en la cual son absorbidos pasivamente por el paso entre los enterocitos5. La vía de absorción paracelular puede ser evaluada por test con la administración de azúcares y el posterior análisis de sus concentraciones en la orina6. Tanto en el intestino delgado como en los cólones, la absorción paracelular independiente de las proteínas portadoras, está aumentada en la IC, sugiriendo una ruptura de la barrera intestinal5,6. A su vez, el transporte pasivo mediado por proteínas portadoras del intestino delgado, se reduce en la IC, lo que sugiere un déficit de ATP para la microcirculación6.
En 1996, King et al11 observaron que los pacientes con IC y caquexia tenían una reducción de la absorción intestinal de grasas, cuando se les comparó con los enfermos sin caquexia o con los individuos sanos. La disminución de la absorción intestinal estuvo bien documentada en un reciente trabajo, en que se observó una mayor pérdida de proteínas y grasas en la heces de pacientes con IC en clases funcionales III y IV que en aquellos en las clases I y II7. Por añadidura, la reducción de la absorción intestinal fue más evidente en los enfermos con caquexia cardíaca. Así, las evidencias sugieren que las alteraciones de la absorción intestinal puedan estar involucradas en las etiología de la caquexia asociada a la IC12.
Además de las alteraciones en la absorción, los pacientes con IC muestran un alto índice de colonización bacteriana intestinal. Por la técnica de FISH (
Una de las principales consecuencias de las alteraciones gastrointestinales es la absorción inadecuada de constituyentes bacterianos, particularmente de endotoxinas, también conocidas como lipopolisacáridos5. Las endotoxinas son un componente tóxico e inmunogénico de bacterias Gram negativas. A pesar de las dificultades para la dosificación de las endotoxinas, Niebauer et al13 mostraron que pacientes con IC y edema, sufren un aumento de la concentración plasmática de endoxinas cuando se les compara con los que no tienen edema. Por añadidura, se observó también que, después de la terapia con diuréticos, ocurre la normalización de la concentración sérica de endotoxinas13. Ese estudio fue importante para reforzar la hipótesis vigente de que el edema de la pared intestinal estaría involucrado en la alteración de la permeabilidad intestinal y en la absorción inadecuada de constituyentes bacterianos. El edema intestinal, con sus consecuencias sistémicas, parece caracterizar la principal diferencia, con relación al compromiso del TGI, entre la IC crónica estable, y la IC descompensada.
Hoy por hoy, los lipopolisacáridos son considerados como uno de los más potentes inductores del factor de necrosis tumoral (TNF)-α y de otras sustancias proinflamatorias.
La importancia del TNF-α en la IC fue descrita inicialmente por Levine et al14 en 1990. Los autores observaron que pacientes con IC tenían niveles séricos elevados del TNF-α y que esos eran particularmente mayores en aquellos con caquexia. Los hallazgos fueron relevantes en el entendimiento de la fisiopatología de la IC y sus complicaciones, y desencadenaron una gran cantidad de investigaciones en esa área15,16. Después, quedó claro que el TNF-α es un buen marcador de la gravedad en la IC, correlacionándose con la sobrevida, la clase funcional de la IC, el desempeño cardíaco y la concentración sérica del péptido natriurético cerebral17-20. En estudios experimentales, el aumento de TNF-α, inducido por la administración exógena o por el aumento de la expresión génica, conlleva al fenotipo de la IC, caracterizado por la remodelación ventricular y la reducción de la sobrevida21,22. Esos hallazgos permitieron llegar a la conclusión de que el TNF-α no es solamente un marcador de la gravedad, sino también un inductor de IC y del empeoramiento del cuadro de disfunción ventricular. Posteriormente, fue verificado que, además del TNF-α, otras citocinas también están aumentadas en la IC.
Las fuentes productoras de citocinas todavía no se conocen muy bien. El propio miocardio, estructuralmente lesionado, puede expresar y producir niveles aumentados de mediadores inflamatorios, como moléculas de adhesión, TNF-α y IL-6. Los leucocitos circulantes, plaquetas, células endoteliales, y las células del pulmón y del hígado, también parecen estar involucrados en la producción de citocinas. Es importante remarcar que la respuesta inflamatoria no depende de la etiología de la IC, y ocurre como una vía final común en el portador de IC, independientemente de la causa de la enfermedad23. Entre los mecanismos propuestos en la génesis de la producción de citocinas, destacamos la sobrecarga hemodinámica, activación neuro-hormonal, presencia de hipoxemia e hipoperfusión tisular, oxidación de lipoproteínas de baja densidad, presencia de autoanticuerpos y estimulación inmunológica causada por agentes microbianos, especialmente las endotoxinas23.
Actualmente, se considera que uno de los principales estímulos para la producción de citocinas en la IC, sea la absorción de endotoxinas provenientes del TGI23. La reducción de la producción intracelular de citocinas después de una selectiva descontaminación intestinal con antibiótico, refuerza la hipótesis13,24. Las endotoxinas pueden ser inactivadas por el colesterol sérico, que forma micelas a su alrededor, aprisionándolas en su interior. Ese hecho ha sido usado para explicar el por qué pacientes con IC y colesterol elevado, tienen mejor sobrevida que los que tienen el colesterol reducido. Según la teoría, mientras mayores sean las concentraciones séricas de colesterol, más implicarían en una mayor neutralización de las endotoxinas25,26. Recientemente, fue observado que el aumento de la concentración sérica de TNF-α induce a las alteraciones adicionales en la barrera epitelial intestinal9,12. Se forma, así un ciclo vicioso en el cual el aumento de la concentración sérica de una citocina facilita la absorción de endotoxinas que, a su vez, inducen la producción de varias citocinas.
Podemos concluir entonces que, la IC induce a anormalidades estructurales y funcionales en el TGI. Una de las consecuencias más importantes del compromiso del TGI es la alteración de la absorción intestinal, conllevando al compromiso del estado nutricional y a la activación inmunológica9,12.
En un metaanálisis recientemente publicado, que incluyó más de 153 mil pacientes con IC, la prevalencia de anemia fue de un 37,2%27. Diversos factores pueden estar involucrados en la etiología de la anemia, como la disminución de la ingestión alimentaria, la reducción de la absorción intestinal, pérdidas sanguíneas por el TGI, anormalidades en la producción de hematíes, empeoramiento de la función renal, inflamación crónica, y la hemodilución y el uso de medicamentos28. A continuación, vamos a concentrarnos resumidamente, en los factores etiológicos involucrados en la génesis de la anemia asociada a la IC que provienen, por lo menos parcialmente, de anormalidades del TGI.
El componente "carencial" parece tener un papel importante en el desarrollo de la anemia. Él proviene de una triade de alteraciones a menudo encontradas en la IC: reducción de la ingestión alimentaria, disminución de la absorción intestinal y pérdidas sanguíneas por el TGI28. Como en otras enfermedades crónicas, en la IC existe la activación de mecanismos involucrados en la reducción de la absorción del hierro. Los lipopolisacáridos, como la IL-6, inducen la producción hepática de hepcidina, proteína de fase aguda que reduce la absorción gastrointestinal del hierro, conllevando a la disminución del hierro sérico, condición denominada deficiencia real de hierro. Por añadidura, la hepcidina reduce la liberación del hierro de las reservas de macrófagos y hepatocitos, colaborando también, para la reducción del hierro sérico, en ese caso denominada deficiencia funcional de hierro29. Otro factor que puede inducir a la anemia, es la pérdida sanguínea por el TGI. Muchos pacientes con IC usan antiagregantes plaquetarios como el ácido acetilsalicílico y/o anticoagulantes. Esos medicamentos pueden tanto causar lesiones de la mucosa en diversas partes del TGI, como también facilitar la pérdida sanguínea por el tubo digestivo28.
La deficiencia de hierro, además de inhibir la eritropoesis, puede inducir a alteraciones cardíacas adicionales, una vez que está asociada con la activación del sistema nervioso simpático, dilatación ventricular, alteraciones mitocondriales cardíacas y trombocitosis. Las anormalidades asociadas a la deficiencia de hierro, pueden ser reversibles con la administración de hierro. Existen relatos de que la reposición de hierro puede incluso, inhibir la producción de TNF-α30,31.
Aunque no haya sido sistemáticamente evaluada en grandes estudios, la deficiencia de hierro ha sido relatada entre 1% a 44 % de los casos, dependiendo de la gravedad de la IC y de la población estudiada32,33. En los pacientes con IC grave, la deficiencia de hierro fue la causa más frecuente de anemia, siendo responsable por un 73% de los casos34. Muchos autores creen sin embargo, que después de la corrección de la deficiencia de hierro, los pacientes pasen a manifestar el componente de la enfermedad inflamatoria como responsable de la anemia.
Otra consecuencia sistémica proveniente, por lo menos en parte, de las alteraciones del TGI y de la activación inmunológica durante la IC, es la caquexia. Actualmente, la caquexia está considerada como un factor predictivo de reducción de la sobrevida de pacientes con IC, independientemente de variables importantes como la edad, clase funcional de la IC o fracción de eyección35.
Aunque la fisiopatología de la caquexia asociada a la IC no esté todavía completamente clarificada, diversos factores han sido responsabilizados de su desarrollo, como la disminución de la ingestión alimentaria, la reducción de la absorción intestinal de nutrientes, el aumento del gasto energético basal y las alteraciones inmunológicas y neuroendocrinológicas36,37.
La caquexia está asociada a diversas complicaciones sistémicas, entre las cuales destacamos, las alteraciones cardíacas y de la musculatura esquelética. Es difícil evaluar el compromiso específico de la caquexia sobre el corazón, una vez que ella se da en el contexto de una enfermedad inflamatoria crónica y como ya se ha dicho antes, la activación inmunológica conlleva a importantes efectos perjudiciales en el corazón12. En nuestro laboratorio, evaluamos los efectos aislados de la restricción de la ingestión alimentaria sobre los corazones de ratones normotensos e hipertensos. La reducción del peso corporal conllevó a la disminución de la masa muscular cardíaca, que vino acompañada de alteraciones morfológicas y ultra estructurales importantes, pero con alteraciones funcionales discretas en los corazones normales38-41. A su vez, en el corazón hipertrofiado de ratones espontáneamente hipertensos, la restricción de la ingestión alimentaria indujo también, además de alteraciones morfológicas, al empeoramiento de la función ventricular y miocárdica42-45. Esos datos muestran que el desarrollo de la caquexia puede conllevar a alteraciones cardíacas adicionales y al agravamiento del cuadro preexistente de IC.
Finalmente en la IC, la combinación de caquexia y activación inmunológica puede inducir a anormalidades de la musculatura esquelética, con la reducción de la capacidad para realizar esfuerzos físicos y el empeoramiento de la calidad de vida. La inactividad física, a su vez, trae como resultado, la pérdida de masa muscular y el agravamiento del cuadro de caquexia9,12,16,46,47.
Abordaremos ahora los posibles objetivos terapéuticos para impedir o reducir las alteraciones gastrointestinales asociadas a la IC y sus consecuencias sistémicas. Como las alteraciones del TGI inducen a una reducción de la absorción intestinal de nutrientes, es importante realizar una rápida terapia nutricional para, en el caso de que fuese posible, impedir el desarrollo de la caquexia y si es necesario, tratarla de forma agresiva. La terapia nutricional en la IC es compleja y no forma parte de los objetivos de esta revisión.
Como ya ha sido anteriormente discutido, el edema de la asas intestinales conlleva a la alteración de la permeabilidad intestinal y a la absorción de endotoxinas. Por eso, es importante mantener a los pacientes con el menor grado de edema posible. Además de la terapia diurética, el bloqueo neuro-hormonal debe ser realizado de acuerdo con las directrices actuales, con el objetivo de mejorar el cuadro de IC.
La deficiencia de hierro debe ser investigada constantemente y tratada con la administración de hierro por vía oral o intravenosa. A pesar de algunos estudios experimentales que muestran la reducción de la translocación intestinal con la antibioticoterapia, todavía no ha sido definido si la modulación de la microflora intestinal puede ser útil en el control del proceso inflamatorio sistémico. Por tanto, la descontaminación intestinal selectiva no está indicada en la IC9,12.
Como existe una dificultad para evitar la absorción inadecuada de constituyentes bacterianos, buscamos bloquear sus efectos sistémicos. En la última década, se realizaron diversos estudios clínicos que evaluaron los efectos de varios agentes inmunomoduladores48. Entre los fármacos con actividad anti-TNF-α, desatacamos el etanercept y el infliximab. En abarcadores estudios clínicos, esos agentes tuvieron resultados nulos o empeoraron en la evolución de la IC, siendo, por tanto, contraindicados actualmente49,50. Otro inmunomodulador evaluado en la IC fue la pentoxifilina. Entre sus posibles acciones está la inhibición de la síntesis de citocinas, particularmente del TNF-α. La pentoxifilina fue testada apenas en pequeños estudios que obtuvieron resultados favorables o nulos51. También la talidomida, evaluada en pequeños estudios, presentó resultados divergentes48. Finalmente, estudios preliminares con la administración de inmunoglobulina indicaron resultados positivos, como una mejoría en la fracción de eyección48. Actualmente, entre las perspectivas para el futuro, diversos potenciales agentes inmunomodulatorios están siendo investigados experimentalmente, como los inhibidores de la activación de células T, antagonistas de quimiocinas específicas, IL-10, antagonistas de los receptores de la IL-1, inhibición de la TACE, inhibición de la p38 MAP Kinasa, metotrexato y n-acetilcisteína23,52. Finalmente, consideramos que los ejercicios físicos puedan tener un papel importante en la modulación de la respuesta inflamatoria exacerbada en la IC53,54. De hecho, Adamopoulos et al55 mostraron que el ejercicio físico regular puede reducir la concentración sérica de TNF-α y de IL-6.
Como colofón, podemos decir que en la insuficiencia cardíaca ocurren alteraciones estructurales y funcionales del tracto gastrointestinal. Sus consecuencias clínicas incluyen un empeoramiento del estado nutricional, la activación inflamatoria sistémica y la anemia. Esas condiciones, aisladas o combinadas, inducen a alteraciones cardíacas y al empeoramiento de la disfunción ventricular preexistente. Hoy por hoy, no hay una modalidad terapéutica definida para impedir o reducir las alteraciones gastrointestinales asociadas a la insuficiencia cardíaca y sus consecuencias sistémicas.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuve fuentes de financiación externas.
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.