Instituto do Coração (InCor) HC-FMUSP, São Paulo, Brasil
Mulher de 58 anos de idade apresentou há três anos (março 2002) episódio de dor retroesternal sem relação com esforços. Na época procurou atendimento médico, foi submetida a avaliação clínica e laboratorial e recebeu a informação diagnóstica de ser portadora de hipertensão arterial e hipercolesterolemia. Recebeu orientação dietética e foram prescritos 20 mg diários de sinvastatina.
Em junho de 2005, apresentou vômitos e dor abdominal. Procurou atendimento médico em outro Serviço. Nesse Serviço foi submetida a avaliação laboratorial (22 jun. 2005), que revelou colesterol 132 mg/dL (HDL-colesterol 54 mg/dL, LDL-colesterol 70 mg/dL), triglicérides 41 mg/dL; glicose 116 mg/dL. A ressonância magnética (22 jun. 2005) revelou nódulos em ambos os lobos hepáticos, um dos quais com realce centrípeto e homogeneização tardia, compatível com hemangioma. A vesícula biliar estava normal, não havia alteração do pâncreas, do baço, dos rins, dos vasos ou adenomegalia. Ainda na mesma internação, a colonoscopia (19 jul. 2005) revelou hemorroidas, sem outras alterações em cólon e reto. Foi feito o diagnóstico de hemangioma hepático e a paciente recebeu alta hospitalar.
Cerca de dois meses após, houve aumento de volume do membro inferior esquerdo e a paciente procurou atendimento médico de emergência neste Hospital (31 ago. 2005).
O exame físico (31 ago. 2005) revelou pressão arterial de 160/100 mmHg, frequência cardíaca 100 bpm. O exame dos pulmões, do coração e do abdome não demonstrou alterações. Havia edema de membro inferior esquerdo.
O eletrocardiograma (31 ago. 2005) revelou taquicardia sinusal, frequência 116 bpm e discretas alterações de repolarização ventricular (
Os exames laboratoriais (2 set. 2005) revelaram hemoglobina 12,4 g/dL, hematócrito 38%, leucócitos 20700/mm3 (2% metamielócitos, 12% bastões, 67% segmentados, 1% basófilos, 5% linfócitos e 13% monócitos), plaquetas 244000/mm3, creatinina 0,4 mg/dL, ureia 17 mg/dL, potássio 4 mEq/L, sódio 133 mEq/L, INR 1,3 e relação de tempos tromboplastina parcial ativada 1,39.
A radiografia de tórax revelou elevação de cúpula diafragmática direita.
O exame por ultrassonografia (1º set. 2006) foi sugestivo de trombose recente de veias femoral comum e superficial e da veia poplítea esquerda.
Foi feito o diagnóstico de trombose venosa profunda e iniciada enoxaparina administrada por via subcutânea.
O ecocardiograma (6 set. 2005) revelou ventrículo esquerdo de dimensões normais (43 mm na diástole e 25 mm na sístole), fração de ejeção 73%, aorta, átrios esquerdo e direito e ventrículo direito normais; não havia sinais de hipertensão pulmonar.
A tomografia de tórax de alta resolução (8 set. 2005) revelou redução da vascularização na topografia da artéria interlobar descendente direita e esquerda e derrame pleural direito com opacidade irregular do parênquima adjacente.
Foi feito o diagnóstico de tromboembolismo pulmonar.
Foi associado o tratamento anticoagulante por via oral com varfarina e tratamento anti-hipertensivo. A paciente recebeu alta depois de 15 dias, com prescrição de meias elásticas, enalapril 10 mg, atenolol 50 mg e varfarina 2,5 mg diários.
A ultrassonografia de abdome (20 set. 2006) revelou fígado de dimensões aumentadas e bordas rombas, textura heterogênea. Foram diagnosticados múltiplos nódulos bilobares medindo, o maior deles, cerca de 1,4 cm. Observou-se ainda extensa área hipoecogênica no lobo direito, que poderia ser secundária a distúrbio perfusional.
Nove dias depois, a paciente retornou ao pronto-socorro com quadro de dispneia intensa, mesmo em repouso e dor abdominal.
O exame físico (23 set. 2006) revelou paciente taquipneica, pressão arterial 110/ 70 mmHg, frequência cardíaca 72 bpm. O exame dos pulmões revelou semiologia de derrame pleural, comprometendo 2/3 inferiores do hemitórax direito. O exame do coração foi normal. O exame mostrava ainda abdome distendido e doloroso à palpação de hipocôndrio direito e edema de membro inferior esquerdo.
O eletrocardiograma (26 set. 2005) revelou ritmo sinual, 69 bpm, alterações de repolarização ventricular (
A radiografia de tórax revelou grande derrame pleural à direita.
Os exames laboratoriais (23 set. 2005) revelaram leucocitose (
A ultrassonografia de abdome (26 set. 2006) revelou hepatomegalia, sem outras alterações.
A tomografia de tórax (26 set. 2005) revelou volumoso derrame pleural à direita, com atelectasia subtotal do pulmão. O fígado revelou dimensões aumentadas e com densidade do parênquima heterogênea.
O hemitórax direito foi puncionado (27 set. 2005) com saída de 1.700 mL de líquido amarelo citrino. Os exames bioquímicos no líquido pleural revelaram: glicose 51 mg/dL, desidrogenase lática 508 UI/L, albumina 1,3 g/dL.
Houve aparecimento de icterícia, e dois dias mais tarde a paciente acordou prostrada, com pressão arterial inaudível e cianose das extremidades. Foi inserido cateter intravenoso central pela veia subclávia direita.
Algumas horas após, apresentou hipóxia seguida de parada cardiorrespiratória em atividade elétrica sem pulso durante a intubação orotraqueal. Havia pneumotórax à direita, que já havia sido diagnosticado na radiografia controle da instalação do cateter venoso central. Quando o pneumotórax foi aliviado por punção no segundo espaço intercostal, houve reversão da parada. Posteriormente, o pneumotórax foi tratado com drenagem no quarto espaço intercostal direito.
A evolução laboratorial é apresentada na
A paciente evoluiu com choque e foi iniciada antibioticoterapia de amplo espectro inclusive para anaeróbios (ampicilina, metronidazol e ceftriaxone). Houve necessidade de doses crescentes de noradrenalina para manutenção da pressão arterial. A paciente evoluiu com anúria e acidose metabólica intensa (lactato 100 mg/dL, pH 7,08, paCO2 19 mmHg, saturação de O2 95,5%, paO2 135 mmHg, bicarbonato 5,3 mEq/L e excesso de bases -23 mEq/L). Foi iniciada hemodiálise lenta, contudo houve agravamento da hipotensão arterial e a hemodiálise foi interrompida.
Por causa da anemia (
Mulher de 58 anos, hipertensa e dislipidêmica, com achado de hemangioma hepático em exame de imagem, procurou serviço de emergência por dor abdominal e vômitos.
O hemangioma hepático é o tumor hepático benigno mais comum, com incidência que varia de 0,4% a 20% em séries de necropsia1. É identificado geralmente como achado incidental de exames de imagem ou laparoscopias em mulheres (60% a 80% dos casos) entre a terceira e a quinta décadas de vida - uma faixa etária pouco mais jovem que a paciente em questão. A grande maioria dos hemangiomas é pequena, solitária e não causa sintomas. Lesões maiores de 4 cm e 10 cm são sintomáticas, respectivamente, em 40% e 90% dos casos. A dor em andar superior do abdome é o sintoma mais frequente, sendo resultado de infartos e necrose, pressão sobre estruturas adjacentes, distensão da cápsula hepática, ou alto fluxo sanguíneo. Sintomas compressivos podem ocorrer em hemangiomas gigantes1.
A Ressonância Magnética (RNM) dessa paciente revelou nódulos em ambos os lobos hepáticos, um deles apresentando realce centrípeto tardio e homogeneização tardia, que é característico do hemangioma hepático aos exames de imagem (ressonância magnética, tomografia computadorizada de abdome e ultrassonografia abdominal com Doppler colorido), que mostram captação centrípeta precoce, periférica e progressiva com fase venosa retardada ao exame contrastado. Na maioria dos pacientes com hemangioma, os sintomas gastrointestinais são devidos a outras causas, como síndromes dispépticas e gastroenterites.
Os hemangiomas são geralmente solitários, mas tumores múltiplos podem ocorrer em até 10% dos pacientes1. Normalmente se localizam no lobo hepático direito e os tumores maiores podem ser pedunculados. Nessa paciente há nódulos em ambos os lobos hepáticos, porém somente um deles apresentou padrão clássico de hemangioma aos exames de imagem. No entanto, como já exposto, não se pode afastar a possibilidade de que os demais nódulos correspondam a hemangiomas múltiplos de diferentes tamanhos.
Como diagnóstico diferencial impõem-se os demais tumores benignos do fígado, destacando-se: 1) Adenoma hepatocelular: pouco provável para essa paciente, visto que está claramente associado ao uso de anticoncepcionais e mulheres em idade fértil, e a RNM mostra padrão de captação arterial, diferente do hemangioma; 2) Hiperplasia nodular focal: também são lesões únicas, porém em 7% a 20% dos casos são múltiplas2. Em 5% a 10% dos casos associa-se ao hemangioma hepático, ocorrendo geralmente em mulheres na mesma faixa etária, e sua relação com o uso de anticoncepcionais orais ainda não está bem estabelecida. Os exames de imagem mostram sinais arteriais no interior do tumor, diferente da captação periférica e centrípeta que ocorre no hemangioma e que foi o padrão apresentado na RNM da paciente.
Outros diagnósticos diferenciais são os tumores malignos primários do fígado (pouco provável, pelo menos nessa fase da evolução, pois a paciente não apresenta sintomas consumptivos e em mais de 80% dos casos estão associados a cirrose hepática) e metástases hepáticas de neoplasias de outros sítios3-7. Pensando-se na possibilidade de que os nódulos no fígado pudessem corresponder a metástases hepáticas e associando-se os sintomas gastrointestinais da paciente, a paciente foi submetida a uma colonoscopia à procura de neoplasia de cólon, que revelou somente doença hemorroidária.
Na evolução a paciente recebeu alta hospitalar com seguimento clínico do hemangioma. Essa conduta é amplamente respaldada pela literatura, visto que a maioria dos pacientes não se torna sintomática e nem apresenta crescimento ou complicações do tumor no seguimento em longo prazo. A terapêutica cirúrgica é indicada somente nos pacientes muito sintomáticos ou na vigência de complicações (2% dos casos)1.
Após dois meses, a paciente procurou novamente o atendimento de emergência por causa de edema e aumento de volume do membro inferior esquerdo. Apresentava pressão arterial elevada (160 x 100 mmHg) e taquicardia (FC 116 bpm), que se mostrou sinusal ao eletrocardiograma (ECG). Não apresentava outras alterações significativas ao exame físico.
Nesse caso, impõe-se o diagnóstico de trombose venosa profunda do membro inferior esquerdo, que foi confirmado pela ultrassonografia com Doppler venoso, sendo prontamente iniciada terapia anticoagulante com heparina. O ECG mostrava taquicardia sinusal (FC 116 bpm) com discreta alteração de repolarização ventricular em parede inferior.
Os exames complementares mostravam leucocitose com desvio à esquerda, até metamielócitos ao hemograma e radiografia de tórax com elevação da cúpula diafragmática direita. Pelo somatório dos dados anteriores foi realizada investigação para Tromboembolismo Pulmonar (TEP) com angiotomografia computadorizada que revelou TEP bilateral. O ecocardiograma não mostrava sinais de sobrecarga de câmaras direitas ou hipertensão pulmonar8,9.
Em casos de TEP, o ECG não costuma confirmar o diagnóstico, sendo o achado mais comum a taquicardia sinusal (achado pouco específico). Mesmo em casos de TEP maciço o ECG pode ser completamente normal. A leucocitose é um achado inespecífico que pode ocorrer no TEP. Não existem dados na literatura sobre qual o nível de aumento dos leucócitos aceitável no TEP. Sabe-se que em casos de estresse ou reação inflamatória aguda podem-se ter contagens tão elevadas quanto 25.000 leuc/mm3. A leucocitose secundária à reação de estresse ocorre por mobilização dos leucócitos da periferia e maior liberação dos leucócitos da medula óssea, por efeito de catecolaminas ou glicocorticoides. O dado mais importante nesse caso é a evolução, com queda rápida da contagem dos leucócitos - dado que não está disponível no caso. No entanto, um aumento de 20.700 leucócitos/mm3 com aparecimento de formas jovens na periferia sempre deve levantar a suspeita de processo infeccioso agudo. A ausência de outros dados para corroborar a hipótese de infecção, como febre e queda do estado geral, além da boa evolução até a alta hospitalar praticamente afastam o diagnóstico de infecção10.
A radiografia de tórax é um exame inicial muito utilizado para se afastar diagnósticos diferenciais de TEP. No caso, a elevação da cúpula diafragmática direita, correlacionada com os dados prévios da paciente, poderia ser decorrente de infarto pulmonar secundário ao TEP (sinal de Hampton); ou levantar a suspeita de processo expansivo ou inflamatório em hipocôndrio direito. Porém, sem outras alterações de exame físico ou quadro clínico não podemos estabelecer definitivamente esse diagnóstico. O pequeno derrame pleural à direita visto à tomografia é perfeitamente compatível com o diagnóstico já estabelecido de TEP, sendo um achado inespecífico10.
O tratamento do TEP foi realizado com terapia anticoagulante, inicialmente com heparina de baixo peso molecular e, após, com varfarina. No caso dessa paciente, não havia indicação de fibrinolítico, pois ela estava hemodinamicamente estável, oligossintomática, e ao ecocardiograma não apresentava disfunção de câmaras cardíacas direitas. É importante salientar que a presença de hemangioma hepático não é contraindicação para realização do trombolítico caso houvesse necessidade; apenas malformações vasculares de localização cerebral constituem contraindicação absoluta9-15.
É ainda interessante notar que essa paciente não apresenta, até o momento, fatores de risco clássicos para TVP e TEP, exceto pela idade maior que 40 anos. Não há descrição de uso de anticoncepcionais ou uso de terapia de reposição hormonal, comuns nessa idade. Não há relação descrita na literatura entre hemangiomas hepáticos e trombose; portanto, esses não se constituem um fator de risco. Nesse momento, deve-se pensar em duas hipóteses: 1) Os nódulos hepáticos da paciente correspondem à neoplasia maligna; ou 2) Essa paciente apresenta alguma trombofilia. Como a história clínica e os exames evidenciam tumores de localização hepática, deve-se iniciar pesquisa de neoplasia maligna de localização hepática.
Ambulatorialmente, a paciente realizou um exame ultrassonográfico do abdome, que revelou fígado com dimensões aumentadas, aspecto heterogêneo e com múltiplos nódulos. Acrescenta-se que havia ainda extensa área hipoecogênica no lobo hepático direito que poderia corresponder a distúrbio perfusional.
Das neoplasias malignas hepáticas, temos que considerar alguns diagnósticos diferenciais: 1) Angiossarcoma hepático: é um tumor muito raro e que apresenta grande heterogeneidade à tomografia e à RNM; seu curso é rápido e está associado à exposição a arsênicos. Portanto, de baixa probabilidade nesse caso; 2) Linfoma primário do fígado: raríssimo e não apresenta realce vascular à RNM, diferente do padrão apresentado pela paciente; 3) Colangiocarcinoma com invasão hepática: raríssimo nessa localização e quando invade o fígado tem localização mais central no parênquima; 4) Carcinoma hepatocelular: é o tumor primário de fígado mais comum e está associado a cirrose hepática em 80% dos casos. Apresenta rápida evolução, com sobrevida média de 6 a 20 meses após o diagnóstico. A paciente não apresenta condições classicamente associadas ao desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (infecções por vírus B e C da hepatite, etilismo, hemocromatose, exposição a toxinas exógenas ou uso de anticoncepcionais)5. Em áreas não endêmicas, a faixa etária mais comum de aparecimento é de 70 a 80 anos de idade, e a proporção homem/mulher é de 2:1. Portanto, apesar de poder se apresentar como múltiplos nódulos hepáticos e com realce vascular, a epidemiologia não fortalece essa hipótese. Nessa situação, a coleta de alfafetoproteína poderia auxiliar na investigação - valores maiores que 500 são altamente sugestivos de carcinoma hepatocelular; 5) Carcinoma fibrolamelar: é uma variante do carcinoma hepatocelular que pode ser encontrada em pessoas mais jovens com média de idade de 29 anos; não se relaciona ao uso de anticoncepcionais orais ou infecções por vírus B ou C e quase sempre surge em um fígado não cirrótico. Geralmente se apresenta como massa solitária lobulada e calcificada. A ultrassonografia mostra lesões hiperecoicas homogêneas e a RNM revela captação vascular conforme demonstrado nesse caso. Em 55% dos casos apresenta cicatriz central. Esses dados não são compatíveis com os exames dessa paciente; 6) Lesões metastáticas: são a principal causa de tumor hepático maligno. O achado à ultrassonografia é variável, e geralmente as lesões são múltiplas (98% dos casos), pequenas e acometem os dois lobos em 77% das vezes. As principais neoplasias que levam a metástases hepáticas, em ordem decrescente de prevalência, são: cólon, estômago, pâncreas, mama e pulmão. Alguns tipos de tumores podem levar a metástases hepáticas precocemente, mesmo sem sintomas relacionados ao tumor primário.
Nove dias depois da ultrassonografia, a paciente retornou ao pronto-socorro com quadro de dispneia intensa e dor abdominal. Apresentava derrame pleural importante e leucocitose. Diante desse quadro, foi realizada punção do derrame pleural, com a finalidade de pesquisar as características do líquido pleural e proporcionar um alívio respiratório à paciente.
Os derrames pleurais podem surgir secundariamente a doenças da própria pleura, doenças pulmonares adjacentes ou doenças sistêmicas. Os transudatos comumente surgem secundariamente a doenças sistêmicas, como insuficiência cardíaca, síndrome nefrótica, doenças que cursam com hipoalbuminemia, entre outros. Os exsudatos podem surgir associados a neoplasias, infecções, doenças autoimunes, doenças do sistema linfático, movimento de líquido do abdome para o espaço pleural, entre outros. Alguns parâmetros são utilizados para a diferenciação entre transudato e exsudato, como relação entre proteínas do líquido e proteínas séricas (se maior que 0,5 sugere exsudato), relação entre DHL do líquido e DHL sérico (se maior que 0,6 sugere exsudato) e valor isolado de DHL (se maior que 2/3 do limite superior da normalidade para DHL sérico sugere exsudato). A análise da glicose no líquido também é importante no diagnóstico: se glicose no líquido < 60 ou relação entre glicose no líquido e glicemia < 0,5, as hipóteses diagnósticas se reduzem a pleurite reumática; pleurite lúpica; derrame neoplásico; empiema ou derrame parapneumônico complicado; tuberculose pleural e ruptura esofágica16-20.
O derrame pleural da paciente caracteriza-se como um exsudato com glicose baixa. Não apresentou febre e não tinha história de doenças reumatológicas previamente, tornando as hipóteses de pleurite lúpica ou reumática e derrame parapneumônico menos prováveis. Nesse caso, o pH, a amilase e a ADA (Adenosina Deaminase) no líquido e a análise celular contribuiriam para estreitar ainda mais as hipóteses diagnósticas. Ficamos, então, com o diagnóstico provável de derrame pleural neoplásico20.
O derrame pleural neoplásico, na maioria das vezes, é causado por metástases. Os tumores primários associados são, em ordem decrescente de prevalência, pulmão, mama, linfoma, câncer de ovário e mesotelioma maligno.
O fato de a paciente apresentar abdome distendido e doloroso com dor à palpação de hipocôndrio direito leva, obrigatoriamente, a se pensar em processo agudo de origem abdominal, com aumento do tamanho do fígado e distensão da cápsula de Glisson. Como a paciente estava em uso de anticoagulante oral e apresentava tempo de protrombina alargado (INR 3,7), devemos pensar em sangramento de origem hepática; porém, a tomografia computadorizada do mesmo dia não revelou presença de sangue na topografia do fígado. Como outras hipóteses, temos: 1) Congestão hepática, porém a paciente não apresentava cirrose ou outros sinais de hipertensão portal; 2) Infarto hepático levando a aumento, inflamação e edema do parênquima, compatível com a imagem tomográfica, porém não temos disponível dados de transaminases da entrada, que costumam estar bastante elevadas. Na evolução, porém, a paciente apresenta níveis pouco elevados de AST e ALT, o que torna a hipótese pouco provável; 3) Aumento da massa tumoral com compressão vascular e das vias biliares.
A paciente evoluiu com quadro de choque, apresentou parada cardiorrespiratória secundária a pneumotórax, com reversão após manobras de ressuscitação. Apresentou choque refratário a agentes vasoativos e queda da hemoglobina sérica sem exteriorização de sangramento. Apresentou leucocitose com desvio à esquerda e plaquetopenia. Houve elevação de enzimas hepáticas e canaliculares, além de aumento de bilirrubinas.
Houve surgimento de quadro de choque na paciente dois dias após pleurocentese com retirada de 1.700 mL de líquido pleural. Nessa situação, uma das causas que devem ser aventadas é a possibilidade de complicação da punção torácica. Houve passagem de cateter venoso central, seguido por Parada Cardiorrespiratória (PCR) e, novamente, a hipótese de pneumotórax iatrogênico deve ser aventada. Após punção pleural, paciente retorna à circulação espontânea. Evoluiu com quadro de choque que, nesse momento, poderia ser causado por resposta inflamatória sistêmica pós-PCR, além das outras causas já conhecidas de choque (séptico, cardiogênico etc.). A presença de anemia e plaquetopenia associada a aumento do tempo de protrombina faz surgir a hipótese de Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD), sangramento ou falência hepática.
O sítio mais provável de sangramento é o tumor hepático decorrente de necrose intratumoral secundária à hipoperfusão tecidual pelo choque. A hipótese de sangramento pelo trato gastrointestinal ou para a cavidade abdominal fica enfraquecida, pois dificilmente um sangramento com tamanha queda de Hb não apresenta exteriorização ou sinais de irritação peritoneal.
Como causa da CIVD, surgem três hipóteses mais importantes: 1) Síndrome de Kasabach-Merrit, que é uma coagulopatia por consumo, intratumoral, apresentada em alguns casos de hemangiomas hepáticos gigantes, que não é o caso dessa paciente; 2) CIVD secundária a infecção/sepse. Há de pensar em colangite para essa paciente em razão do aumento das enzimas canaliculares e bilirrubinas, associado a dor abdominal, toxemia e leucocitose, mesmo sem febre; 3) Síndrome de resposta inflamatória sistêmica pós-PCR, que leva a choque circulatório de padrão hemodinâmico distributivo e pode justificar todas as alterações apresentadas pela paciente, incluindo a falência hepática21.
A hipótese diagnóstica mais provável é de metástases hepáticas secundárias à neoplasia primária de foco indefinido. Associando-se ao fato de a paciente ter apresentado derrame pleural, sugere-se que o sítio primário seja pulmão ou mama.
O principal achado da necropsia foi uma neoplasia que acometia fígado, pâncreas e pulmões. A maior massa neoplásica situava-se no fígado, que apresentava grande nódulo necrótico no lobo direito e múltiplos nódulos periféricos medindo até 2 cm de diâmetro (
O padrão histológico era de adenocarcinoma, com aspecto tubular moderadamente diferenciado no fígado (
Havia metástases de adenocarcinoma para linfonodos mesentéricos e implante tumoral em parede muscular gástrica na região correspondente ao piloro.
Em particular, a mucosa gástrica, a vesícula biliar, a papila de Vater e os ductos biliares extra-hepáticos não apresentavam comprometimento neoplásico.
Encontramos ainda trombose da artéria esplênica (
Não foram identificados infartos pulmonares recentes ou em organização e nem sinais de tromboembolismo pulmonar prévio.
Segmentos de intestino delgado (
O coração pesou 320 g e não mostrava alterações macro ou microscópicas significativas.
Adenocarcinoma de sítio primário indefinido (provável colangiocarcinoma - ver comentários a seguir). Provável acometimento metastático do pâncreas. Metástases neoplásicas subpleurais, para linfonodos mesentéricos e parede muscular gástrica. Trombose venosa profunda em membros inferiores. Necrose cortical renal bilateral e necrose isquêmica de segmentos do intestino delgado, sem identificação de trombose e/ou embolia para as artérias respectivas.
O sítio primário da neoplasia não pôde ser esclarecido com segurança, mas a julgar pelas grandes dimensões da massa hepática é mais provável que se trate de um colangiocarcinoma. Não se pode afastar completamente a possibilidade de carcinoma pancreático primário e múltiplas metástases hepáticas. Os marcadores imuno-histoquímicos disponíveis atualmente não conseguem distinguir entre esses dois tipos de neoplasia epitelial.
A trombose em artéria esplênica, em veias de membros inferiores e o achado de isquemia mesentérica e renal são provavelmente a manifestação de síndrome paraneoplásica. Embora não tenhamos documentado do ponto de vista anatomopatológico o episódio de tromboembolismo pulmonar clinicamente diagnosticado, esse também é parte desta mesma síndrome.
Em um estudo de mais de 500 mil casos de câncer, pesquisadores do Registro de Câncer da Califórnia identificaram e quantificaram eventos de tromboembolismo venoso antes e após o diagnóstico da neoplasia22. Verificaram que 0,11% dos casos de câncer estavam associados com esse tipo de evento dentro do período de um ano do diagnóstico da neoplasia. Dentre os casos com câncer metastático, a razão de incidência padronizada era de 2,3, enquanto para os outros estágios da neoplasia essa razão era de 1,07. Verificaram ainda que havia sete tipos de neoplasia maligna associadas de forma significativa a uma elevada razão de incidência padronizada de tromboembolismo venoso, a saber: leucemia mieloide aguda, linfoma não-Hodgkin, carcinomas renais, ovarianos, pancreáticos, gástricos e pulmonares.
Vera D. Aiello InCor - Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 05403-000 - São Paulo, SP E-mail:
Instituto do Coração (InCor) HC-FMUSP, São Paulo, Brasil
Correspondencia
Mujer de 58 años de edad presentó hace tres años (marzo 2002) episodio de dolor retroesternal sin relación con esfuerzos. En ese momento procuró atención médica, fue sometida a evaluación clínica y de laboratorio y recibió la información diagnóstica de ser portadora de hipertensión arterial y hipercolesterolemia. Recibió orientación dietética y le fueron prescriptos 20 mg diarios de sinvastatina.
En junio de 2005, presentó vómitos y dolor abdominal. Procuró atención médica en otro Servicio. En ese Servicio fue sometida a evaluación de laboratorio (22 jun. 2005), que reveló colesterol 132 mg/dL (HDL-colesterol 54 mg/dL, LDL-colesterol 70 mg/dL), triglicéridos 41 mg/dL; glucosa 116 mg/dL. La resonancia magnética (22 jun. 2005) reveló nódulos en ambos lóbulos hepáticos, uno de ellos con realce centrípeto y homogeneización tardía, compatible con hemangioma. La vesícula biliar estaba normal, no había alteración del páncreas, del bazo, de los riñones, de los vasos o adenomegalia. También en la misma internación, la colonoscopía (19 jul. 2005) reveló hemorroidas, sin otras alteraciones en colon y recto. Fue hecho el diagnóstico de hemangioma hepático y la paciente recibió alta hospitalaria.
Cerca de dos meses después, hubo aumento de volumen del miembro inferior izquierdo y la paciente procuró atención médica de emergencia en este Hospital (31 ago. 2005).
El examen físico (31 ago. 2005) reveló presión arterial de 160/100 mmHg, frecuencia cardíaca 100 lpm. El examen de los pulmones, del corazón y del abdomen no demostró alteraciones. Había edema de miembro inferior izquierdo.
El electrocardiograma (31 ago. 2005) reveló taquicardia sinusal, frecuencia 116 lpm y discretas alteraciones de repolarización ventricular (
Los exámenes de laboratorio (2 set. 2005) revelaron hemoglobina 12,4 g/dL, hematocrito 38%, leucocitos 20700/mm3 (2% metamielocitos, 12% bastones, 67% segmentados, 1% basófilos, 5% linfocitos y 13% monocitos), plaquetas 244000/mm3, creatinina 0,4 mg/dL, urea 17 mg/dL, potasio 4 mEq/L, sodio 133 mEq/L, INR 1,3 y relación de tiempos tromboplastina parcial activada 1,39.
La radiografía de tórax reveló elevación de cúpula diafragmática derecha.
El examen por ultrasonografía (1º set. 2006) fue sugestivo de trombosis reciente de venas femoral común y superficial y de la vena poplítea izquierda.
Fue hecho el diagnóstico de trombosis venosa profunda e iniciada enoxaparina administrada por vía subcutánea.
El ecocardiograma (6 set. 2005) reveló ventrículo izquierdo de dimensiones normales (43 mm en la diástole y 25 mm en la sístole), fracción de eyección 73%, aorta, atrios izquierdo y derecho y ventrículo derecho normales; no había señales de hipertensión pulmonar.
La tomografía de tórax de alta resolución (8 set. 2005) reveló reducción de la vascularización en la topografía de la arteria interlobular descendente derecha y izquierda y derrame pleural derecho con opacidad irregular del parénquima adyacente.
Fue hecho el diagnóstico de tromboembolismo pulmonar.
Fue asociado el tratamiento anticoagulante por vía oral con varfarina y tratamiento antihipertensivo. La paciente recibió alta después de 15 días, con prescripción de medias elásticas, enalapril 10 mg, atenolol 50 mg y varfarina 2,5 mg diarios.
La ultrasonografía de abdomen (20 set. 2006) reveló hígado de dimensiones aumentadas y bordes romos, textura heterogénea. Fueron diagnosticados múltiples nódulos bilobulares midiendo, el mayor de ellos cerca de 1,4 cm. Se observó también extensa área hipoecogénica en el lóbulo derecho, que podría ser secundaria a trastorno perfusional.
Nueve días después, la paciente retornó a la emergencia con cuadro de disnea intensa, aun en reposo y dolor abdominal.
El examen físico (23 set. 2006) reveló paciente taquipneica, presión arterial 110/ 70 mmHg, frecuencia cardíaca 72 lpm. El examen de los pulmones reveló semiología de derrame pleural, comprometiendo 2/3 inferiores del hemitórax derecho. El examen del corazón fue normal. El examen mostraba también abdomen distendido y doloroso a la palpación de hipocondrio derecho y edema de miembro inferior izquierdo.
El electrocardiograma (26 set. 2005) reveló ritmo sinusal, 69 lpm, alteraciones de repolarización ventricular (
La radiografía de tórax reveló gran derrame pleural a la derecha.
Los exámenes de laboratorio (23 set. 2005) revelaron leucocitosis (
La ultrasonografía de abdomen (26 set. 2006) reveló hepatomegalia, sin otras alteraciones.
La tomografía de tórax (26 set. 2005) reveló voluminoso derrame pleural a la derecha, con atelectasia subtotal del pulmón. El hígado reveló dimensiones aumentadas y con densidad del parénquima heterogénea.
El hemitórax derecho fue puncionado (27 set. 2005) con salida de 1.700 mL de líquido amarillo citrino. Los exámenes bioquímicos en el líquido pleural revelaron: glucosa 51 mg/dL, deshidrogenasa láctica 508 UI/L, albúmina 1,3 g/dL.
Hubo aparición de ictericia, y dos días más tarde la paciente despertó postrada, con presión arterial inaudible y cianosis de las extremidades. Fue introducido catéter intravenoso central por la vena subclavia derecha.
Algunas horas después, presentó hipoxia seguida de paro cardiorrespiratorio en actividad eléctrica sin pulso durante la intubación orotraqueal. Había neumotórax a la derecha, que ya había sido diagnosticado en la radiografía control de la instalación del catéter venoso central. Cuando el neumotórax fue aliviado por punción en el segundo espacio intercostal, hubo reversión del paro. Posteriormente, el neumotórax fue tratado con drenaje en el cuarto espacio intercostal derecho.
La evolución de laboratorio es presentada en la
La paciente evolucionó con shock y fue iniciada antibioticoterapia de amplio espectro inclusive para anaeróbicos (ampicilina, metronidazol y ceftriaxona). Hubo necesidad de dosis crecientes de noradrenalina para manutención de la presión arterial. La paciente evolucionó con anuria y acidosis metabólica intensa (lactato 100 mg/dL, pH 7,08, paCO2 19 mmHg, saturación de O2 95,5%, paO2 135 mmHg, bicarbonato 5,3 mEq/L y exceso de bases -23 mEq/L). Fue iniciada hemodiálisis lenta, con todo hubo agravamiento de la hipotensión arterial y la hemodiálisis fue interrumpida.
Por causa de la anemia (
Mujer de 58 años, hipertensa y dislipidémica, con hallazgo de hemangioma hepático en examen de imagen, procuró servicio de emergencia por dolor abdominal y vómitos.
El hemangioma hepático es el tumor hepático benigno más común, con incidencia que varía de 0,4% a 20% en series de necropsia1. Es identificado generalmente como hallazgo incidental de exámenes de imagen o laparoscopias en mujeres (60% a 80% de los casos) entre la tercera y la quinta décadas de vida - una franja etárea poco más joven que la paciente en cuestión. La gran mayoría de los hemangiomas es pequeña, solitaria y no causa síntomas. Lesiones mayores de 4 cm y 10 cm son sintomáticas, respectivamente, en 40% y 90% de los casos. El dolor en parte superior del abdomen es el síntoma más frecuente, sendo resultado de infartos y necrosis, presión sobre estructuras adyacentes, distensión de la cápsula hepática, o alto flujo sanguíneo. Síntomas compresivos puede ocurrir en hemangiomas gigantes1.
La Resonancia Magnética (RNM) de esa paciente reveló nódulos en ambos lóbulos hepáticos, presentando uno de ellos realce centrípeto tardío y homogeneización tardía, que es característico del hemangioma hepático a los exámenes de imagen (resonancia magnética, tomografía computadorizada de abdomen y ultrasonografía abdominal con Doppler color), que muestran captación centrípeta precoz, periférica y progresiva con fase venosa retardada al examen contrastado. En la mayoría de los pacientes con hemangioma, los síntomas gastrointestinales son debidos a otras causas, como síndromes dispépticos y gastroenteritis.
Los hemangiomas son generalmente solitarios, aunque tumores múltiples pueden ocurrir en hasta 10% de los pacientes1. Normalmente se ubican en el lóbulo hepático derecho y los tumores mayores pueden ser pedunculados. En esa paciente hay nódulos en ambos lóbulos hepáticos, sin embargo solamente uno de ellos presentó estándar clásico de hemangioma a los exámenes de imagen. Mientras tanto, como ya fue expuesto, no se puede descartar la posibilidad de que los demás nódulos correspondan a hemangiomas múltiples de diferentes tamaños.
Como diagnóstico diferencial se imponen los demás tumores benignos del hígado, destacándose: 1) Adenoma hepatocelular: poco probable para esa paciente, visto que está claramente asociado al uso de anticonceptivos y mujeres en edad fértil, y la RNM muestra estándar de captación arterial, diferente del hemangioma; 2) Hiperplasia nodular focal: también son lesiones únicas, aunque en 7% a 20% de los casos son múltiples2. En 5% a 10% de los casos se asocia al hemangioma hepático, ocurriendo generalmente en mujeres en la misma franja etárea, y su relación con el uso de anticonceptivos orales aun no está bien establecida. Los exámenes de imagen muestran señales arteriales en el interior del tumor, diferente de la captación periférica y centrípeta que ocurre en el hemangioma y que fue el estándar presentado en la RNM de la paciente.
Otros diagnósticos diferenciales son los tumores malignos primarios del hígado (poco probable, por lo menos en esa fase de la evolución, pues la paciente no presenta síntomas consumptivos y en más de 80% de los casos están asociados a cirrosis hepática) y metástasis hepáticas de neoplasias de otros sitios3-7. Pensando en la posibilidad de que los nódulos en el hígado pudiesen corresponder a metástasis hepáticas y asociando los síntomas gastrointestinales de la paciente, la misma fue sometida a una colonoscopía procurando neoplasia de colon, que reveló solamente enfermedad hemorroidal.
En la evolución la paciente recibió alta hospitalaria con seguimiento clínico del hemangioma. Esa conducta es ampliamente respaldada por la literatura, visto que la mayoría de los pacientes no se vuelve sintomática y no presenta crecimiento o complicaciones del tumor en el seguimiento a largo plazo. La terapéutica quirúrgica es indicada solamente en los pacientes muy sintomáticos o en la vigencia de complicaciones (2% de los casos)1.
Después de dos meses, la paciente procuró nuevamente la atención de emergencia por causa de edema y aumento de volumen del miembro inferior izquierdo. Presentaba presión arterial elevada (160 x 100 mmHg) y taquicardia (FC 116 lpm), que se mostró sinusal al electrocardiograma (ECG). No presentaba otras alteraciones significativas al examen físico.
En ese caso, se impone el diagnóstico de trombosis venosa profunda del miembro inferior izquierdo, que fue confirmado por la ultrasonografía con Doppler venoso, siendo prontamente iniciada terapia anticoagulante con heparina. El ECG mostraba taquicardia sinusal (FC 116 lpm) con discreta alteración de repolarización ventricular en pared inferior.
Los exámenes complementarios mostraban leucocitosis con desvío a la izquierda, hasta metamielocitos al hemograma y radiografía de tórax con elevación de la cúpula diafragmática derecha. Por la suma de los datos anteriores fue realizada investigación para Tromboembolismo Pulmonar (TEP) con angiotomografía computadorizada que reveló TEP bilateral. El ecocardiograma no mostraba señales de sobrecarga de cámaras derechas o hipertensión pulmonar8,9.
En casos de TEP, el ECG no suele confirmar el diagnóstico, sendo el hallazgo más común la taquicardia sinusal (hallazgo poco específico). Aun en casos de TEP masivo el ECG puede ser completamente normal. La leucocitosis es un hallazgo inespecífico que puede ocurrir en el TEP. No existen dados en la literatura sobre cual es el nivel de aumento de los leucocitos aceptable en el TEP. Se sabe que en casos de estrés o reacción inflamatoria aguda pueden tener recuentos tan elevados como 25.000 leuc/mm3. La leucocitosis secundaria a la reacción de estrés ocurre por movilización de los leucocitos de la periferia y mayor liberación de los leucocitos de la médula ósea, por efecto de catecolaminas o glicocorticoides. El dato más importante en ese caso es la evolución, con caída rápida del recuento de los leucocitos - dato que no está disponible en este caso. Mientras tanto, un aumento de 20.700 leucocitos/mm3 con aparición de formas jóvenes en la periferia siempre debe despertar la sospecha de proceso infeccioso agudo. La ausencia de otros datos para corroborar la hipótesis de infección, como fiebre y caída del estado general, además de la buena evolución hasta el alta hospitalaria prácticamente descartan el diagnóstico de infección10.
La radiografía de tórax es un examen inicial muy utilizado para descartar diagnósticos diferenciales de TEP. En el caso, la elevación de la cúpula diafragmática derecha, correlacionada con los datos previos de la paciente, podría ser resultante de infarto pulmonar secundario al TEP (señal de Hampton); o despertar la sospecha de proceso expansivo o inflamatorio en hipocondrio derecho. Sin embargo, sin otras alteraciones de examen físico o cuadro clínico no podemos establecer definitivamente ese diagnóstico. El pequeño derrame pleural a la derecha visto a la tomografía es perfectamente compatible con el diagnóstico ya establecido de TEP, siendo un hallazgo inespecífico10.
El tratamiento del TEP fue realizado con terapia anticoagulante, inicialmente con heparina de bajo peso molecular y, después, con varfarina. En el caso de esa paciente, no había indicación de fibrinolítico, pues estaba hemodinámicamente estable, oligosintomática, y al ecocardiograma no presentaba disfunción de cámaras cardíacas derechas. Es importante destacar que la presencia de hemangioma hepático no es contraindicación para realización del trombolítico en el caso de que hubiese necesidad; sólo malformaciones vasculares de ubicación cerebral constituyen contraindicación absoluta9-15.
Es también interesante notar que esa paciente no presenta, hasta el momento, factores de riesgo clásicos para TVP y TEP, excepto por la edad mayor que 40 años. No hay descripción de uso de anticonceptivos o uso de terapia de reposición hormonal, comunes en esa edad. No hay relación descripta en la literatura entre hemangiomas hepáticos y trombosis; por lo tanto, estos no constituyen un factor de riesgo. En ese momento, se debe pensar en dos hipótesis: 1) Los nódulos hepáticos de la paciente corresponden a la neoplasia maligna; o 2) Esa paciente presenta alguna trombofilia. Como la historia clínica y los exámenes evidencian tumores de ubicación hepática, se debe iniciar investigación de neoplasia maligna de ubicación hepática.
En forma ambulatoria, la paciente realizó un examen ultrasonográfico del abdomen, que reveló hígado con dimensiones aumentadas, aspecto heterogéneo y con múltiples nódulos. Se acrecienta que había también extensa área hipoecogénica en el lóbulo hepático derecho que podría corresponder a trastorno perfusional.
De las neoplasias malignas hepáticas, tenemos que considerar algunos diagnósticos diferenciales: 1) Angiosarcoma hepático: es un tumor muy raro y que presenta gran heterogeneidad a la tomografía y a la RNM; su curso es rápido y está asociado a la exposición a arsénicos. Por lo tanto, de baja probabilidad en este caso; 2) Linfoma primario del hígado: rarísimo y no presenta realce vascular a la RNM, diferente del estándar presentado por la paciente; 3) Colangiocarcinoma con invasión hepática: rarísimo en esa ubicación y cuando invade el hígado tiene ubicación más central en el parénquima; 4) Carcinoma hepatocelular: es el tumor primario de hígado más común y está asociado a cirrosis hepática en 80% de los casos. Presenta rápida evolución, con sobrevida media de 6 a 20 meses después del diagnóstico. La paciente no presenta condiciones clásicamente asociadas al desarrollo de carcinoma hepatocelular (infecciones por virus B y C de la hepatitis, etilismo, hemocromatosis, exposición a toxinas exógenas o uso de anticonceptivos)5. En áreas no endémicas, la franja etárea más común de aparición es de 70 a 80 años de edad, y la proporción hombre/mujer es de 2:1. Por lo tanto, a pesar de poder presentarse como múltiples nódulos hepáticos y con realce vascular, la epidemiología no fortalece esa hipótesis. En esa situación, la colecta de alfafetoproteína podría ayudar en la investigación - valores mayores que 500 son altamente sugestivos de carcinoma hepatocelular; 5) Carcinoma fibrolamelar: es una variante del carcinoma hepatocelular que puede ser encontrada en personas más jóvenes con media de edad de 29 años; no se relaciona al uso de anticonceptivos orales o infecciones por virus B o C y casi siempre surge en un hígado no cirrótico. Generalmente se presenta como masa solitaria lobulada y calcificada. La ultrasonografía muestra lesiones hiperecoicas homogéneas y la RNM revela captación vascular según es demostrado en ese caso. En 55% de los casos presenta cicatriz central. Esos datos no son compatibles con los exámenes de esa paciente; 6) Lesiones metastásicas: son la principal causa de tumor hepático maligno. El hallazgo a la ultrasonografía es variable, y generalmente las lesiones son múltiples (98% de los casos), pequeñas y afectan los dos lóbulos en 77% de las veces. Las principales neoplasias que llevan a metástasis hepáticas, en orden decreciente de prevalencia, son: colon, estómago, páncreas, mama y pulmón. Algunos tipos de tumores pueden llevar a metástasis hepáticas precozmente, aun sin síntomas relacionados al tumor primario.
Nueve días después de la ultrasonografía, la paciente retornó a la emergencia con cuadro de disnea intensa y dolor abdominal. Presentaba derrame pleural importante y leucocitosis. Delante de ese cuadro, fue realizada punción del derrame pleural, con la finalidad de investigar las características del líquido pleural y proporcionar un alivio respiratorio a la paciente.
Los derrames pleurales pueden surgir secundariamente a enfermedades de la propia pleura, enfermedades pulmonares adyacentes o enfermedades sistémicas. Los transudados comúnmente surgen secundariamente a enfermedades sistémicas, como insuficiencia cardíaca, síndrome nefrótico, enfermedades que cursan con hipoalbuminemia, entre otros. Los exsudados pueden surgir asociados a neoplasias, infecciones, enfermedades autoinmunes, enfermedades del sistema linfático, movimiento de líquido del abdomen al espacio pleural, entre otros. Algunos parámetros son utilizados para la diferenciación entre transudado y exsudado, como relación entre proteínas del líquido y proteínas séricas (si mayor que 0,5 sugiere exsudado), relación entre DHL del líquido y DHL sérico (si mayor que 0,6 sugiere exsudado) y valor aislado de DHL (si mayor que 2/3 del límite superior de la normalidad para DHL sérico sugiere exsudado). El análisis de la glucosa en el líquido también es importante en el diagnóstico: si la glucosa en el líquido < 60 o relación entre glucosa en el líquido y glicemia < 0,5, las hipótesis diagnósticas se reducen a pleuritis reumática; pleuritis lúpica; derrame neoplásico; empiema o derrame parapneumónico complicado; tuberculosis pleural y ruptura esofágica16-20.
El derrame pleural de la paciente se caracteriza como un exsudado con glucosa baja. No presentó fiebre y no tenía historia de enfermedades reumatológicas previamente, volviendo las hipótesis de pleuritis lúpica o reumática y derrame parapneumónico menos probables. En ese caso, el pH, la amilasa y la ADA (Adenosina Deaminasa) en el líquido y el análisis celular contribuyeron a estrechar aun más las hipótesis diagnósticas. Nos quedamos, entonces, con el diagnóstico probable de derrame pleural neoplásico20.
El derrame pleural neoplásico, la mayoría de las veces, es causado por metástasis. Los tumores primarios asociados son, en orden decreciente de prevalencia, pulmón, mama, linfoma, cáncer de ovario y mesotelioma maligno.
El hecho de que la paciente presente abdomen distendido y doloroso con dolor a la palpación de hipocondrio derecho lleva, obligatoriamente, a pensar en proceso agudo de origen abdominal, con aumento del tamaño del hígado y distensión de la cápsula de Glisson. Como la paciente estaba en uso de anticoagulante oral y presentaba tiempo de protrombina prolongado (INR 3,7), debemos pensar en sangrado de origen hepático; sin embargo, la tomografía computada del mismo día no reveló presencia de sangre en la topografía del hígado. Como otras hipótesis, tenemos: 1) Congestión hepática, sin embargo, la paciente no presentaba cirrosis u otras señales de hipertensión portal; 2) Infarto hepático llevando a aumento, inflamación y edema del parénquima, compatible con la imagen tomográfica, sin embargo no tenemos disponibles datos de transaminasas de la entrada, que suelen estar bastante elevadas. En la evolución, mientras tanto, la paciente presenta niveles poco elevados de AST y ALT, lo que vuelve la hipótesis poco probable; 3) Aumento de la masa tumoral con compresión vascular y de las vías biliares.
La paciente evolucionó con cuadro de shock, presentó paro cardiorrespiratorio secundario a neumotórax, con reversión después de maniobras de resucitación. Presentó shock refractario a agentes vasoactivos y caída de la hemoglobina sérica sin exteriorización de sangrado. Presentó leucocitosis con desvío a la izquierda y plaquetopenia. Hubo elevación de enzimas hepáticas y canaliculares, además de aumento de bilirrubinas.
Hubo surgimiento de cuadro de shock en la paciente dos días después de pleurocentesis con retirada de 1.700 mL de líquido pleural. En esa situación, una de las causas que debe ser descartadas es la posibilidad de complicación de la punción torácica. Hubo pasaje de catéter venoso central, seguido por Paro Cardiorrespiratorio (PCR) y, nuevamente, la hipótesis de neumotórax iatrogénico debe ser descartada. Después de punción pleural, paciente retorna a la circulación espontánea. Evolucionó con cuadro de shock que, en ese momento, podría ser causado por respuesta inflamatoria sistémica post-PCR, además de las otras causas ya conocidas de shock (séptico, cardiogénico etc.). La presencia de anemia y plaquetopenia asociada a aumento del tiempo de protrombina hace surgir la hipótesis de Coagulación Intravascular Diseminada (CIVD), sangrado o insuficiencia hepática.
El sitio más probable de sangrado es el tumor hepático resultante de necrosis intratumoral secundaria a la hipoperfusión tisular por el shock. La hipótesis de sangrado por el tracto gastrointestinal o para la cavidad abdominal se ve debilitada, pues difícilmente un sangrado con tamaña caída de Hb no presenta exteriorización o señales de irritación peritoneal.
Como causa de la CIVD, surgen tres hipótesis más importantes: 1) Síndrome de Kasabach-Merrit, que es una coagulopatía por consumo, intratumoral, presentada en algunos casos de hemangiomas hepáticos gigantes, que no es el caso de esta paciente; 2) CIVD secundaria a infección/sepsis. Hay que pensar en colangitis para esta paciente en razón del aumento de las enzimas canaliculares y bilirrubinas, asociado a dolor abdominal, toxemia y leucocitosis, aun sin fiebre; 3) Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica post-PCR, que lleva a shock circulatorio de estándar hemodinámico distributivo y puede justificar todas las alteraciones presentadas por la paciente, incluyendo la insuficiencia hepática21.
La hipótesis diagnóstica más probable es de metástasis hepáticas secundarias a la neoplasia primaria de foco indefinido. Asociándose al hecho de que la paciente presentó derrame pleural, se sugiere que el sitio primario sea pulmón o mama.
El principal hallazgo de la necropsia fue una neoplasia que afectaba hígado, páncreas y pulmones. La mayor masa neoplásica se situaba en el hígado, que presentaba gran nódulo necrótico en el lóbulo derecho y múltiples nódulos periféricos midiendo hasta 2 cm de diámetro (
El estándar histológico era de adenocarcinoma, con aspecto tubular moderadamente diferenciado en el hígado (
Había metástasis de adenocarcinoma para linfonódulos mesentéricos e implante tumoral en pared muscular gástrica en la región correspondiente al píloro.
En particular, la mucosa gástrica, la vesícula biliar, la papila de Vater y los ductos biliares extra-hepáticos no presentaban compromiso neoplásico.
Encontramos también trombosis de la arteria esplénica (
No fueron identificados infartos pulmonares recientes o en organización ni señales de tromboembolismo pulmonar previo.
Segmentos de intestino delgado (
El corazón pesó 320 g y no mostraba alteraciones macro o microscópicas significativas.
Adenocarcinoma de sitio primario indefinido (probable colangiocarcinoma - ver comentarios a seguir). Probable afectación metastásica del páncreas. Metástasis neoplásicas subpleurales, para linfonódulos mesentéricos y pared muscular gástrica. Trombosis venosa profunda en miembros inferiores. Necrosis cortical renal bilateral y necrosis isquémica de segmentos del intestino delgado, sin identificación de trombosis y/o embolia para las arterias respectivas.
El sitio primario de la neoplasia no pudo ser aclarado con seguridad, pero a juzgar por las grandes dimensiones de la masa hepática es más probable que se trate de un colangiocarcinoma. No se puede descartar completamente la posibilidad de carcinoma pancreático primario y múltiples metástasis hepáticas. Los marcadores inmuno-histoquímicos disponibles actualmente no logran distinguir entre esos dos tipos de neoplasia epitelial.
La trombosis en arteria esplénica, en venas de miembros inferiores y el hallazgo de isquemia mesentérica y renal son probablemente la manifestación de síndrome paraneoplásico. Aunque no hayamos documentado del punto de vista anatomopatológico el episodio de tromboembolismo pulmonar clínicamente diagnosticado, este también es parte de este mismo síndrome.
En un estudio de más de 500 mil casos de cáncer, investigadores del Registro de Cáncer de California identificaron y cuantificaron eventos de tromboembolismo venoso antes y después del diagnóstico de la neoplasia22. Verificaron que 0,11% de los casos de cáncer estaban asociados con ese tipo de evento dentro del período de un año del diagnóstico de la neoplasia. Entre los casos con cáncer metastático, la razón de incidencia estandarizada era de 2,3, mientras que para los otros niveles de la neoplasia esa razón era de 1,07. Verificaron también que había siete tipos de neoplasia maligna asociadas de forma significativa a una elevada razón de incidencia estandarizada de tromboembolismo venoso, a saber: leucemia mieloide aguda, linfoma no-Hodgkin, carcinomas renales, ováricos, pancreáticos, gástricos y pulmonares.
Instituto do Coração (InCor) HC-FMUSP, São Paulo, Brazil
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Three years ago, woman aged 58 (March 2002) presented retrosternal pain unrelated to stress. At the time, she sought medical treatment, underwent clinical and laboratory evaluation and was diagnosed with arterial hypertension and hypercholesterolemia. She received dietary counseling and 20 mg of simvastatin daily was prescribed.
In June 2005, she presented vomiting and abdominal pain. She sought treatment in another Medical Service. At this Service, she took laboratory tests (June 222005), which revealed cholesterol 132 mg/dL (HDL-cholesterol 54 mg/dL, LDL-cholesterol 70 mg/dl), triglycerides 41 mg/dL; glucose 116 mg/dL. Magnetic resonance imaging (June 222005) revealed nodules in both hepatic lobes, one of which with centripetal enhancement and late homogenization compatible with hemangioma. The gall bladder was normal, there was no abnormality in the pancreas, spleen, kidneys, blood vessels or lymph. In the same hospitalization, colonoscopy (July 19 2005) revealed hemorrhoids and no other abnormalities in the colon and rectum. The patient was diagnosed with hepatic hemangioma and was discharged.
About two months later, there was swelling of the left lower limb and the patient sought emergency medical care at this hospital (August 312005).
Physical examination (August 312005) revealed blood pressure of 160/100 mmHg, heart rate 100 bpm. Examination of the lungs, heart and abdomen showed no changes. There was left lower limb edema.
Electrocardiogram (August 312005) revealed sinus tachycardia, heart rate 116 bpm and mild changes in ventricular repolarization (
Laboratory tests (September 2 2005) revealed hemoglobin 12.4 g/dL, hematocrit 38%, leukocytes 20700/mm3 (2% metamyelocytes, 12% bats, 67% segmented, 1% basophils, 5% lymphocytes and 13% monocytes), platelets 244000/mm3, creatinine 0.4 mg/dL, urea 17 mg/dL, potassium 4 mEq/L, sodium 133 mEq/L, INR 1.3 and activated partial thromboplastin time 1.39.
Chest radiography revealed elevation of the right hemidiaphragm.
Ultrasound examination (September 012006) was suggestive of recent thrombosis of common and superficial femoral veins and the left popliteal vein.
Deep venous thrombosis was diagnosed and enoxaparin was administered subcutaneously.
Echocardiogram (September 6 2005) revealed normal left ventricular dimensions (43 mm in diastole and 25 mm in systole), ejection fraction 73%; aorta, left and right atria and right ventricle were normal, no signs of pulmonary hypertension.
High resolution computed tomography (September 8 2005) revealed decreased vascularization in the topography of the right and left descending interlobar artery and right pleural effusion with irregular opacity of the adjacent parenchyma.
Pulmonary thromboembolism was diagnosed.
Oral anticoagulant treatment with warfarin was associated with antihypertensive treatment. The patient was discharged after 15 days, with prescribed elastic stockings, enalapril 10 mg, atenolol 50 mg and warfarin 2.5 mg daily.
Ultrasound of the abdomen (September 20 2006) revealed enlarged liver and blunt edges, heterogeneous texture. Multiple bilobar nodules were diagnosed. The largest one was about 1.4 cm. There was an extensive hypoechoic area in the right lobe, which could be secondary to perfusion disturbance.
Nine days later, the patient returned to the emergency room with signs of severe dyspnea, even at rest and abdominal pain.
On physical examination (September 23 2006) the patient was tachypneic, blood pressure 110/70 mmHg, heart rate 72 bpm. Examination of the lungs revealed pleural effusion semiology, affecting two thirds of the lower right hemithorax. Heart examination was normal. The examination also revealed distended and painful abdomen on palpation of right upper quadrant and left lower limb edema.
Electrocardiogram (September 26 2005) revealed sinus rhythm, 69 bpm, ventricular repolarization (
Chest radiography revealed large right pleural effusion.
Abdominal ultrasound (September 26 2006) revealed hepatomegaly without other abnormalities.
Thorax tomography (26 September 2005) revealed massive right pleural effusion with subtotal atelectasis of the lung. The liver revealed increased dimensions and heterogeneous parenchymal density.
The right hemithorax was punctured (September 27 2005) with output of 1700 mL of bright yellow fluid. Biochemical tests in the pleural fluid revealed: glucose 51 mg/dL, lactate dehydrogenase 508 IU/L, albumin 1.3 g/dL.
There was jaundice, and two days later, the patient woke prostrate, with inaudible blood pressure and cyanosis of the extremities. Central venous catheter was inserted into the right subclavian vein.
A few hours later, the patient presented hypoxia followed by cardiac arrest in pulseless electrical activity during tracheal intubation. The patient had right pneumothorax, which had already been diagnosed on radiographs to control the installation of central venous catheter. When the pneumothorax was relieved by puncturing the second intercostal space, the arrest was reversed. Subsequently, the pneumothorax was treated with drainage in the fourth right intercostal space.
The laboratory evolution is shown in
The patient developed shock and broad-spectrum antibiotic therapy was started, including anaerobic drugs (ampicillin, metronidazole and ceftriaxone). There was a need for increasing levels of norepinephrine to maintain blood pressure. The patient developed anuria and severe metabolic acidosis (lactate 100 mg/dL, pH 7.08, PaCO2 19 mmHg, O2 saturation 95.5%, paO2 135 mm Hg, bicarbonate 5.3 mEq/L and base excess -23 mEq/L). Hemodialysis was started slowly, but there was worsening of hypotension and hemodialysis was discontinued.
Because of anemia (
Hypertensive woman aged 58 with dyslipidemia and findings of hepatic hemangioma in image analysis sought emergency service due to abdominal pain and vomiting.
Hepatic hemangioma is the most common benign liver tumor, with incidence ranging from 0.4% to 20% in autopsy series1. It is usually identified as an incidental finding of imaging or laparoscopy in women (60% to 80% of cases) between the third and fifth decades of life - an age slightly younger than the patient in question. Most hemangiomas are small, solitary and do not cause symptoms. Larger lesions of 4 cm and 10 cm are symptomatic, respectively 40% and 90% of cases. The pain in the upper abdomen is the most common symptom, resulting from infarction and necrosis, pressure on adjacent structures, distention of the hepatic capsule, or high blood flow. Compressive symptoms can occur in giant hemangiomas1.
Magnetic resonance imaging (MRI) in this patient revealed nodules in both hepatic lobes, one showing late centripetal enhancement and late homogenization, which is characteristic of hepatic hemangioma on imaging studies (magnetic resonance imaging, abdominal computed tomography and abdominal ultrasound with color Doppler), showing early, peripheral and progressive centripetal capture and venous phase delayed on contrast examination. In most patients with hemangioma, gastrointestinal symptoms are due to other causes such as gastroenteritis and dyspeptic syndromes.
Hemangiomas are usually solitary, but multiple tumors can occur in up to 10% of patients1. They are usually located in the right hepatic lobe and larger tumors may be pedunculated. In this patient, there are nodules in both hepatic lobes, but only one of them showed a classic pattern of hemangioma on imaging. However, as already explained, one cannot exclude the possibility that the other nodes correspond to multiples hemangiomas of different sizes.
Differential diagnosis is based on other benign liver tumors, especially: 1) Hepatocellular adenoma: unlikely for this patient, as it is clearly associated with the use of contraceptives and women of childbearing age, and MRI shows blood pickup pattern, unlike hemangioma; 2) Focal nodular hyperplasia: these are also single lesions, but in 7% to 20% of cases, they are multiple2. In 5% to 10% of cases, it is associated with hepatic hemangioma, usually occurring in women of the same age, and its relation to oral contraceptive use is not yet well established. The imaging shows arterial signals within the tumor, unlike peripheral and centripetal uptake occurring in the hemangioma, which was the pattern shown by the NMR of the patient.
Other differential diagnoses are the primary malignant liver tumors (unlikely, at least at this stage of evolution, because the patient has no consumptive symptoms and more than 80% of cases are associated with liver cirrhosis) and liver metastasis of other malignancies3-7. Thinking about the possibility that the nodules in the liver could correspond to liver metastases associated with gastrointestinal symptoms of the patient, the patient underwent colonoscopy for colon cancer, which revealed only hemorrhoids.
In evolution, the patient was discharged with follow-up of the hemangioma. This approach is broadly supported by the literature, since most patients do not become symptomatic or present tumor growth or complications in the long-term follow-up. Surgical therapy is indicated only in highly symptomatic patients or in the presence of complications (2% of cases)1.
About two months later, the patient sought emergency care again due to swelling of the left lower limb. She had high blood pressure (160 x 100 mmHg) and tachycardia (HR 116 bpm), which showed sinus on electrocardiogram (ECG). He had no other significant changes on physical examination.
In this case, the diagnosis of deep venous thrombosis of the left lower limb is required, which was confirmed by venous Doppler ultrasound, and anticoagulant therapy with heparin was promptly started. The ECG showed sinus tachycardia (HR 116 bpm) with a slight alteration of ventricular repolarization on the inferior wall.
Complementary tests showed leukocytosis with left shift, metamyelocytes on blood count and chest radiography with elevation of right hemidiaphragm. By summing up previous data, investigation was carried out to detect Pulmonary Thromboembolism (PTE) with computed angiography, which revealed bilateral PTE. The echocardiogram showed no signs of overload of the right heart chambers or pulmonary hypertension8,9.
In cases of PTE, the ECG does not usually confirm the diagnosis. The most common finding was sinus tachycardia (a little specific finding). Even in cases of massive PTE, the ECG can be completely normal. Leukocytosis is a nonspecific finding that may occur in the PTE. There are no data in the literature on the level of acceptable increase of leukocytes in the PTE. It is known that in cases of stress or acute inflammatory reaction, blood counts can be as high as 25,000 leuc/mm3. Leukocytosis secondary to stress response occurs by mobilization of leucocytes from the periphery and increased release of leukocytes in the bone marrow due to catecholamines or glucocorticoids. The most important data here is the evolution with rapid decrease in white blood cell count - but that is not available in the case. However, an increase of 20,700 leukocytes/mm3 with the appearance of young forms in the periphery should always raise the suspicion of acute infectious process. The absence of other data to support the hypothesis of infection such as fever and poor general condition, apart from good progress until hospital discharge virtually rule out the diagnosis of infection10.
Chest radiography is a widely used initial examination to rule out differential diagnoses of PTE. In this case, the elevation of the right hemidiaphragm, correlated with previous patient data, could be due to pulmonary infarction secondary to PTE (Hampton signal), or raise the suspicion of an expansive or inflammatory process in the right hypochondrium. However, without other abnormalities on physical examination or clinical findings we cannot definitively establish this diagnosis. The small right pleural effusion seen on tomography is perfectly compatible with an established diagnosis of PTE, but this is an unspecific finding10.
The PTE treatment was carried out with anticoagulant therapy, initially with low molecular weight heparin and later with warfarin. In the case of this patient, there was no indication of fibrinolytics, because she was hemodynamically stable, oligosymptomatic, and echocardiogram showed no dysfunction of the right heart chambers. Importantly, the presence of hepatic hemangioma is not a contraindication for the administration of thrombolytic drugs if needed; only cerebral vascular malformations are absolute contraindications9-15.
It is also interesting to note that this patient has not had, so far, classical risk factors for DVT and PTE, except for age older than 40 years. There is no description of use of contraceptives or use of hormone replacement therapy, common at this age. There is no relationship described in the literature between hepatic hemangiomas and thrombosis; therefore, these do not constitute a risk factor. At this point, one should think of two hypotheses: 1) The patient's liver nodules correspond to malignant neoplasm; or 2) This patient has thrombophilia. As the clinical history and examination showed hepatic tumors, one should start searching for malignant neoplasm in the liver.
The patient underwent an abdominal ultrasound examination at the outpatient care, which revealed an enlarged liver with a heterogeneous aspect and multiple nodules. Moreover, there was an extensive hypoechoic area in the right hepatic lobe which may correspond to perfusion disturbance.
On hepatic malignancies, we have to consider some differential diagnoses: 1) Hepatic angiosarcoma: it is a very rare tumor that presents great heterogeneity on computed tomography and MRI; its course is rapid and is associated with exposure to arsenic. Therefore, of low probability in this case; 2) Primary lymphoma of the liver: extremely rare and has no vascular enhancement on MRI, unlike the pattern presented by the patient; 3) Cholangiocarcinoma with hepatic invasion: very rare at this site and, when it invades the liver, it is more centrally located in the parenchyma; 4) Hepatocellular carcinoma: it is the most common primary liver tumor and is associated with hepatic cirrhosis in 80% of the cases. It evolves quickly, with median survival of 6 to 20 months after diagnosis. The patient has no conditions classically associated with the development of hepatocellular carcinoma (virus infection of hepatitis B and hepatitis C, alcoholism, hemochromatosis, exposure to exogenous toxins or use of contraceptives)5. In non-endemic areas, the most common age of onset is 70 to 80 years of age, and male/female ratio is 2:1. Therefore, although it may present multiple liver nodules and vascular enhancement, epidemiology does not strengthen this hypothesis. In this situation, the collection of alpha-fetoprotein could help in the investigation - values greater than 500 are highly suggestive of hepatocellular carcinoma; 5) Fibrolamellar carcinoma: is a variant of hepatocellular carcinoma which can be found in younger people with a mean age of 29 years; it is not related to the use of oral contraceptives or virus infections B or C and almost always results in a non-cirrhotic liver. It usually presents lobulated and calcified solitary mass. Ultrasound shows hyperechoic lesions and MRI shows homogeneous vascular uptake as demonstrated in this case. In 55% of the cases, it presents a central scar. These data are not compatible with the examination of this patient; 6) Metastatic lesions are the leading cause of malignant hepatic tumor. The finding on ultrasound is variable and the lesions are usually multiple (98% of the cases), small and affect the two lobes in 77% of the cases. The main cancers that lead to liver metastases, in decreasing order of prevalence are: colon, stomach, pancreas, breast and lung. Some types of tumors may lead to liver metastases early, without symptoms related to the primary tumor.
Nine days after the ultrasound examination, the patient returned to the emergency room with severe dyspnea and abdominal pain. She had major pleural effusion and leukocytosis. Given this situation, pleural effusion was punctured in order to investigate the characteristics of the pleural fluid and provide respiratory relief to the patient.
Pleural effusions may occur secondarily to diseases of the pleura itself, adjacent lung diseases or systemic diseases. The transudates commonly arise secondarily to systemic diseases such as heart failure, nephrotic syndrome, diseases with hypoalbuminemia, among others. The exudates may be associated with neoplasms, infections, autoimmune diseases, diseases of the lymphatic system, movement of fluid from the abdomen to the pleural space, among others. Some parameters are used to differentiate between transudate and exudate, as the relationship between fluid proteins and serum proteins (if greater than 0.5, it suggests exudate), relationship between lactate dehydrogenase of the fluid and serum lactate dehydrogenase (if greater than 0.6, it suggests exudate) and isolated LDH value (if greater than 2/3 of the upper limit of normality for serum LDH, it suggests exudate). The analysis of glucose in the fluid is also important in the diagnosis: if the liquid glucose <60 or the ratio of liquid glucose and glucose <0.5, the diagnostic hypotheses are reduced to rheumatic pleurisy, lupus pleuritis, malignant effusion, empyema or complicated parapneumonic effusion; pleural tuberculosis and esophageal rupture16-20.
The patient's pleural effusion is characterized as an exudate with low glucose. She had no fever and had no prior history of rheumatic diseases, making the chances of lupus or lupus or rheumatoid pleuritis and parapneumonic effusion less likely. In this case, the pH, amylase and ADA (Adenosine Deaminase) in the liquid and cell analysis would help to further strengthen the differential diagnoses. We then stick to a probable diagnosis of neoplasic pleural effusion20.
Malignant pleural effusion is mostly caused by metastases. Associated primary tumors are, in decreasing order of prevalence, lung, breast, lymphoma, ovarian cancer and malignant mesothelioma.
The fact that the patient had abdominal distension and pain on palpation of right hypochondrium leads us to think of an acute process of abdominal origin, with an enlarged liver and distension of the capsule of Glisson. As the patient was taking oral anticoagulants and had extended prothrombin time (INR 3.7), we think of bleeding of hepatic origin; but computed tomography scans of the same day revealed no blood in the liver topography. Like other hypotheses, we have: 1) Liver congestion, but the patient had no other signs of cirrhosis or portal hypertension; 2) Hepatic infarction leading to increased inflammation and edema of the parenchyma, compatible with the tomography image, but we do not have any available data on entry transaminases, which are usually quite high. In evolution, however, the patient has low levels of AST and ALT, which makes the hypothesis unlikely; 3) Increase in tumor mass with vascular and biliary tract compression.
The patient evolved with shock, had a cardiac arrest secondary to pneumothorax, with reversion after resuscitation. She had refractory shock to vasoactive agents and fall of serum hemoglobin without manifestation of bleeding. She had leukocytosis with left shift, and thrombocytopenia. There was elevation of liver and canalicular enzymes, and increased billirubins.
The patient presented shock two days after pleurocentesis with removal of 1,700 mL of pleural fluid. In this situation, one of the reasons that should be suggested is the possibility of complications in of thoracic puncture. Central venous catheter was inserted, followed by Cardiopulmonary Resuscitation (CPR) and again the possibility of iatrogenic pneumothorax should be considered. After pleural puncture, patients return to spontaneous circulation. She evolved with shock which, at that time, could be caused by systemic inflammatory response post-CPR, in addition to other known causes of shock (septic, cardiogenic, etc.). The presence of anemia and thrombocytopenia associated with increased prothrombin time raises the possibility of Disseminated Intravascular Coagulation (DIC), liver bleeding or failure.
The most probable site of bleeding is hepatic tumor due to intratumoral necrosis secondary to tissue hypoperfusion by shock. The chance of bleeding from the gastrointestinal tract or to the abdominal cavity is weakened, because bleeding with such a dramatic drop in Hb would hardly show manifestation or signs of peritoneal irritation.
As a cause of DIC, three major hypotheses arise: 1) Kasabach-Merritt syndrome, which is an intratumoral consumption coagulopathy, presented in some cases of giant hepatic hemangiomas, which is not the case with this patient; 2) DIC secondary to infection/sepsis. Cholangitis should be considered for this patient because of increased billirubin and canalicular enzymes associated with abdominal pain, toxemia and leukocytosis, even without fever; 3) Systemic inflammatory response syndrome post-CPR, which leads to circulatory shock of distributive hemodynamic pattern and can justify all the changes presented by the patient, including hepatic failure21.
The most likely diagnosis is of liver metastases secondary to primary neoplasm of undefined focus. In addition to the fact that the patient presented pleural effusion, it is suggested that the primary site is lung or breast.
The main finding of the necropsy was a tumor that affected the liver, pancreas and lungs. Most neoplastic mass was located in the liver, which showed large necrotic nodule in the right lobe and multiple peripheral nodules measuring up to 2 cm in diameter (
The histological pattern was adenocarcinoma, with moderately differentiated tubular aspect in the liver (
There was metastatic adenocarcinoma to lymph nodes and tumor implantation in the gastric muscular wall in the region corresponding to the pylorus.
In particular, the gastric mucosa, the gallbladder, the papilla of Vater and extrahepatic bile ducts showed no neoplastic involvement.
We also found thrombosis of the splenic artery (
No recent or incipient pulmonary infarction were found and no signs of previous pulmonary thromboembolism.
Segments of small intestine (
The heart weighed 320 g and showed no significant macro or microscopic abnormalities.
Adenocarcinoma of undefined primary site (probable cholangiocarcinoma - see comments below). Probable metastatic involvement of the pancreas. Subpleural neoplastic metastases to mesenteric lymph nodes and gastric muscle wall. Deep venous thrombosis of lower limbs. Bilateral renal cortical necrosis and ischemic necrosis of segments of the small intestine, without identification of thrombosis and/or embolism to the respective arteries.
The primary site of malignancy could not be clarified with certainty, but judging by the large liver mass it is more likely to be a cholangiocarcinoma. One cannot rule out completely the possibility of primary pancreatic carcinoma and multiple liver metastases. The immunohistochemical markers currently available cannot distinguish between these two types of epithelial neoplasia.
The splenic artery thrombosis in the veins of the lower limbs and the finding of mesenteric and renal ischemia are probably a manifestation of paraneoplastic syndrome. Although we have not documented the episode of clinically diagnosed pulmonary embolism from the clinicopathologic point of view, it is also part of this syndrome.
In a study of over 500,000 cases of cancer, researchers from the California Cancer Registry identified and quantified venous thromboembolism events before and after diagnosis of malignancy22. They found that 0.11% of cancers were associated with this type of event within one year of diagnosis of malignancy. Among cases with metastatic cancer, the standardized incidence ratio was 2.3, while for the other stages of cancer this ratio was 1.07. They also found that there were seven types of malignancy associated with a significantly elevated standardized incidence ratio of venous thromboembolism, namely: acute myeloid leukemia, non-Hodgkin lymphoma, renal, ovarian, pancreatic, gastric and lung carcinomas.