Algumas patentes das heparinas de baixo peso molecular expiraram e outras estão vencendo. Versões biossimilares desses fármacos estão disponíveis para o uso clínico em vários países. Entretanto, ainda persiste ceticismo sobre a possibilidade de se obter preparações semelhantes ao medicamento original em razão do complexo processo para gerar heparina de baixo peso molecular. Nosso laboratório analisou, nos últimos anos, amostras de enoxaparina disponíveis para uso clínico no Brasil. Já analisamos 30 lotes distintos e 70 produtos acabados. Essas preparações foram avaliadas quanto à estrutura química, distribuição de peso molecular, atividade anticoagulante in vitro e efeitos farmacológicos em modelos animais de trombose e sangramento. Claramente, nossos resultados indicam que as preparações biossimilares de enoxaparina são semelhantes ao medicamento original. Nossos resultados indicam que essas versões biossimilares de enoxaparina são uma alternativa terapêutica válida, mas que requerem regulamentação adequada para assegurar o atendimento de requisitos regulatórios apropriados.
Laboratório de Tecido Conjuntivo, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho - Instituto de Bioquímica Médica, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Algumas patentes das heparinas de baixo peso molecular expiraram e outras estão vencendo. Versões biossimilares desses fármacos estão disponíveis para o uso clínico em vários países. Entretanto, ainda persiste ceticismo sobre a possibilidade de se obter preparações semelhantes ao medicamento original em razão do complexo processo para gerar heparina de baixo peso molecular. Nosso laboratório analisou, nos últimos anos, amostras de enoxaparina disponíveis para uso clínico no Brasil. Já analisamos 30 lotes distintos e 70 produtos acabados. Essas preparações foram avaliadas quanto à estrutura química, distribuição de peso molecular, atividade anticoagulante
As heparinas de baixo peso molecular (LMWHs) são um grande avanço na prevenção e no tratamento das doenças tromboembólicas e cardiovasculares. Os estudos comparativos desses fármacos com as heparinas não fracionadas (UFHs) revelam que as LMWHs possuem efeito inexpressivo no risco de sangramentos; têm vida média mais longa; apresentam efeito terapêutico mais duradouro; e possibilidade de administração por via subcutânea. Ademais, as LMWHs podem ser prescritas para uso em pacientes ambulatoriais sem as exigências de monitoramentos laboratoriais.
Algumas patentes das LMWHs expiraram e outras estão vencendo. Versões biossimilares desses fármacos estão disponíveis para o uso clínico em vários países, incluindo Brasil e Estados Unidos. Elas permitem a redução do custo das LMWHs.
A introdução desses biossimilares de LMWHs levantou o debate sobre suas similaridades com o fármaco original. No Brasil, ele ficou restrito a poucas discussões públicas e a duas publicações recentes1,2. Contudo, no exterior, o debate foi muito mais desafiador. Por exemplo, propunha que açúcares cíclicos estariam envolvidos no mecanismo de ação do fármaco e estariam diminuídos nos biossimilares de enoxaparina. Por falta de publicações consistentes que confirmassem tal hipótese o debate arrefeceu.
Outro aspecto introduzido foi o da impossibilidade de se demonstrar similaridade entre preparações de heparina. As heparinas não possuem um peso molecular preciso, pois são misturas de produtos com vários pesos moleculares e com estrutura heterogênea. Assim, seria possível assegurar similaridade entre preparações de heparina?
O questionamento levantou um tema relevante sobre a ação de fármacos. Demonstrar a similaridade entre duas moléculas, com peso molecular reduzido, usando os atuais métodos físico-químicos, é exequível e mesmo fácil de fazer. Mesmo para uma proteína é factível, com o uso de métodos correntes de sequenciamento de aminoácidos, associados à determinação da conformação por métodos físico-químicos e ao estabelecimento do padrão de glicosilação.
Nosso laboratório publicou recentemente relatos de similaridades entre preparações de enoxaparina3 e dissilaridades entre UFHs4. Se asseguramos que um produtor obteve lotes similares de enoxaparina, por que não podemos, com o uso das mesmas metodologias, assegurar que uma preparação biossimilar é similar à enoxaparina original? Sim, esse é o princípio básico dos conceitos farmacopeicos. Logo, o debate sobre a dificuldade de se assegurar similaridade entre preparações de LMWHs também arrefeceu.
Desanuviada essa discussão conceitual, empreendida no exterior, a questão essencial para nós é: os biossimilares de enoxaparina disponíveis no Brasil são semelhantes à medicação original?
Os dois artigos publicados recentemente1,2 nesta revista apenas emitem informações sobre as exigências para os ensaios clínicos com esses fármacos, mas não nos apresentam dados que nos permitam responder à questão essencial da similaridade entre eles. De fato, são artigos de opinião.
O estudo de um determinado fármaco, molécula ou composto tem etapas bastante definidas que devem ser seguidas, como formulado em alguns manuais propostos para a análise de versões biossimilares de LMWHs5. A sequência das etapas envolve a determinação da estrutura da molécula; seus efeitos biológicos
Nosso laboratório analisou amostras biossimilares de enoxaparina disponíveis para uso clínico no Brasil (30 lotes distintos e 70 produtos acabados)3. Esses compostos foram inicialmente analisados pelas metodologias descritas nas Farmacopeias americana e europeia6. Os resultados mostraram uma clara similaridade entre os biossimilares de enoxaparina disponíveis no Brasil e a medicação original (
A análise da distribuição de peso molecular dos oligossacarídeos encontrados nas preparações de enoxaparina também mostra a similaridade entre as enoxaparinas biossimilares e a medicação original, tanto na análise por absorção a 232 nm (A232nm) quanto pelo índice de refração (preto
O efeito antitrombótico da enoxaparina biossimilar foi comparado com o da enoxaparina original e da UFH em modelo clássico de trombose venosa experimental (Painel F). Claramente, a enoxaparina requer uma dose mais elevada do que a da UFH para inibir a trombose. Porém, o mais significativo foi que a enoxaparina biossimilar e a original têm curvas dose-resposta semelhantes. Finalmente, comparamos a tendência hemorrágica dessas duas LMWHs usando um modelo experimental em ratos. Os resultados também mostraram efeitos semelhantes, uma vez que ambas têm uma tendência de sangramento significativamente mais reduzida do que a UFH (Painel G).
No Brasil, o debate sobre o uso de versões biossimilares de enoxaparina não enfatiza os estudos físico-químicos, os testes
Em 2009, houve um simpósio em Boston, direcionado para a discussão sobre biossimilares de LMWHs7. Durante as discussões foram-se elegendo as exigências para a aprovação de medicações biossimilares de LMWHs, inclusive para os seus estudos clínicos. No meio do simpósio, o Prof. JI Weitz (McMaster University, Canadá) fez o seguinte questionamento: "Quantos pacientes são necessários para um estudo clínico de LMWHs? Cerca de 3.000 - 4.000 pacientes? Vocês acham factível a realização desses estudos pelas empresas que propõem a comercialização dos biossimilares de LMWHs, nos vários tipos de doenças? Os fabricantes dos fármacos originais puderam custear esses estudos porque tiveram 10 anos de monopólio mundial; isso não é factível para os novos produtores. Vocês pensaram no que estão propondo?".
A partir dessa intervenção, o debate perdeu a força. Acredito que avaliações como as de JI Weitz estejam relacionadas com a decisão recente do FDA-EUA em aprovar a comercialização de uma versão biossimilar de enoxaparina com base nos estudos físico-químicos e farmacológicos, a despeito da ausência de avaliação clínica.
Assim, alguém acredita que seja factível propor às cinco empresas que comercializam enoxaparina a realização de estudos clínicos com três mil a quatro mil pacientes no Brasil, envolvendo as várias doenças que requerem LMWHs? Retomo as palavras de JI Weitz: "vocês pensaram no que estão propondo?".
A polêmica sobre o uso de biossimilares de LMWHs no Brasil precisa passar necessariamente para uma fase propositiva. Talvez seja a oportunidade para uma associação mais estreita entre pesquisadores e órgãos reguladores, objetivando estabelecer metodologias factíveis para assegurar aos médicos e aos pacientes o uso de um fármaco com elevada eficácia terapêutica, embora ainda caro, e indisponível para a maioria da população brasileira.
Propomos as seguintes etapas:
1) Incorporar uma monografia sobre LMWHs na Farmacopeia brasileira para normalizar as análises dos lotes e produtos acabados contendo enoxaparina;
2) Estabelecer um protocolo de estudos farmacológicos a serem realizado pelas empresas que comercializam biossimilares de LMWHs;
3) Criar um Comitê de especialistas com comprovada experiência na área, para analisar os resultados de análises das versões biossimilares de LMWHs disponíveis no Brasil e, eventualmente, propor estudos adicionais.
Concluindo, precisamos nos lembrar de que a demonstração da dissimilaridade é uma empreitada fácil em ciência. Basta mostrar que duas substâncias se distinguem num único detalhe estrutural ou num determinado efeito biológico para afirmarmos que são distintas. Contrariamente, a demonstração da similaridade/igualdade é um caminho sem fim. Sempre poderemos argumentar que falta um novo aspecto a ser investigado para afirmar que não existe diferença entre elas. É preciso ser pragmático. É preciso também avaliar os dados factíveis de serem obtidos e qual o impacto da disponibilidade do fármaco para a população que necessita da medicação. Obviamente, considerando a segurança, a eficácia e o custo do produto. Esses são os desafios que precisamos enfrentar, com cientificidade e sensatez, na análise das preparações de enoxaparina disponíveis para uso clínico no Brasil.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi financiado pelo CNPq e FAPERJ.
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Bianca F. Glauser pela Universidade Federal do Rio de Janeiro.
Paulo A.S. Mourão Laboratório de Tecido Conjuntivo, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho e Instituto de Bioquímica Médica, Universidade Federal do Rio de Janeiro Caixa Postal 68041, Rio de Janeiro, RJ 21941-590, Brasil E-mail:
Artigo recebido em 24/05/11; revisado recebido em 11/07/11; aceito em 12/07/11.
Algunas patentes de las heparinas de bajo peso molecular caducaron y otras van por el mismo camino. Versiones biosimilares de esos fármacos están disponibles para el uso clínico en varios países. Sin embargo, todavía persiste el escepticismo sobre la posibilidad de obtener preparaciones similares al medicamento original en razón del complejo proceso para producir la heparina de bajo peso molecular. En los últimos años, nuestro laboratorio analizó muestras de enoxaparina disponibles para el uso clínico en Brasil. Ya hemos analizado 30 lotes distintos y 70 productos acabados. Esas preparaciones fueron evaluadas en cuanto a la estructura química, distribución de peso molecular, actividad anticoagulante in vitro y efectos farmacológicos en modelos animales de trombosis y sangramiento. Lógicamente que nuestros resultados indican que las preparaciones biosimilares de enoxaparina son similares al medicamento original. Nuestros resultados dan fe de que esas versiones biosimilares de enoxaparina son una alternativa terapéutica válida, pero que requieren una reglamentación adecuada para garantizar la atención de los requisitos reglamentarios pertinentes.
Laboratório de Tecido Conjuntivo, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho - Instituto de Bioquímica Médica, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Correspondencia
Algunas patentes de las heparinas de bajo peso molecular caducaron y otras van por el mismo camino. Versiones biosimilares de esos fármacos están disponibles para el uso clínico en varios países. Sin embargo, todavía persiste el escepticismo sobre la posibilidad de obtener preparaciones similares al medicamento original en razón del complejo proceso para producir la heparina de bajo peso molecular. En los últimos años, nuestro laboratorio analizó muestras de enoxaparina disponibles para el uso clínico en Brasil. Ya hemos analizado 30 lotes distintos y 70 productos acabados. Esas preparaciones fueron evaluadas en cuanto a la estructura química, distribución de peso molecular, actividad anticoagulante
Las heparinas de bajo peso molecular (LMWHs), son un gran avance en la prevención y en el tratamiento de las enfermedades tromboembólicas y cardiovasculares. Los estudios comparativos de esos fármacos con las heparinas no fraccionadas (UFHs), revelan que las LMWHs poseen un efecto poco expresivo en el riesgo de sangramientos; tienen un vida media más larga; presentan un efecto terapéutico más duradero; y la posibilidad de administración por vía subcutánea. Además, las LMWHs pueden ser prescritas para el uso en pacientes ambulatoriales sin las exigencias de los monitoreos de laboratorio.
Algunas patentes de las LMWHs caducaron y otras van por el mismo camino. Versiones biosimilares de esos fármacos están a disposición para el uso clínico en varios países, incluyendo Brasil y Estados Unidos. Ellas permiten la reducción del coste de las LMWHs.
La introducción de esos biosimilares de LMWHs ha suscitado el debate sobre sus similitudes con el fármaco original. En Brasil, se ha restringido a pocas discusiones públicas y a las dos publicaciones recientes1,2. Sin embargo, en el exterior, el debate fue mucho más desafiante. Por ejemplo, se proponía que los azúcares cíclicos estarían involucrados en el mecanismo de acción del fármaco y que estarían disminuidos en los biosimilares de enoxaparina. Por falta de publicaciones consistentes que confirmasen esa hipótesis el debate no se sostuvo.
Otro aspecto introducido fue el de la imposibilidad de demostrar la similitud entre las preparaciones de heparina. Las heparinas no poseen un peso molecular preciso, porque son mezclas de productos con varios pesos moleculares y con una estructura heterogénea. ¿Sería entonces posible garantizar la similitud entre las preparaciones de heparina?
La cuestión trajo a colación un tema relevante sobre la acción de los fármacos. Demostrar la similitud entre dos moléculas con peso molecular reducido, usando los actuales métodos físico-químicos, es factible e incluso fácil de hacer. Inclusive para una proteína es posible hacerlo con el uso de los métodos corrientes de secuenciación de aminoácidos, asociados a la determinación de la conformación por métodos físico-químicos y al establecimiento del estándar de glucosilación.
Nuestro laboratorio recientemente publicó relatos de similitudes entre preparaciones de enoxaparina3 y falta de similitudes entre UFHs4. Si nos aseguramos de que un productor obtuvo lotes similares de enoxaparina, ¿por qué no podemos, con el uso de las mismas metodologías, garantizar que una preparación biosimilar es similar a la enoxaparina original? Sí, ése es el principio básico de los conceptos de la farmacopea. Por tanto, el debate sobre la dificultad de garantizar una similitud entre las preparaciones de LMWHs también ha quedado sin fundamento.
Al clarificar esa discusión conceptual que empezó en el exterior, la cuestión esencial para nosotros es la siguiente: ¿los biosimilares de enoxaparina disponibles en Brasil son similares a la medicación original?
Los dos artículos publicados recientemente1,2 en esta revista, solo nos traen informaciones sobre las exigencias para los ensayos clínicos con esos fármacos, pero no nos traen datos que nos permitan responder a la cuestión esencial de la similitud entre ellos. De hecho, son artículos de opinión.
El estudio de un determinado fármaco, molécula o compuesto tiene etapas bastante definidas que deben ser secundadas, como ha sido formulado en algunos manuales propuestos para el análisis de las versiones biosimilares de LMWHs5. La secuencia de las etapas involucra la determinación de la estructura de la molécula; sus efectos biológicos
Nuestro laboratorio analizó las muestras de biosimilares de enoxaparina que están disponibles para el uso clínico en Brasil (30 lotes distintos y 70 productos acabados)3. Esos compuestos fueron inicialmente analizados por las metodologías descritas en las farmacopeas norteamericana y europea6. Los resultados demostraron una clara similitud entre los biosimilares de enoxaparina disponibles en Brasil y la medicación original (
El análisis de la distribución de peso molecular de los oligosacáridos encontrados en las preparaciones de enoxaparina también muestra la similitud entre las enoxaparinas biosimilares y la medicación original, tanto en el análisis por absorción a 232 nm (A232nm), como por el índice de refracción (negro
El efecto antitrombótico de la enoxaparina biosimilar se comparó con el de la enoxaparina original y de la UFH en un modelo clásico de trombosis venosa experimental (Panel F). Vimos con claridad, que la enoxaparina necesita una dosis más elevada que la de la UFH para inhibir la trombosis. Sin embargo, el hecho más significativo fue que la enoxaparina biosimilar y la original poseen curvas dosis-respuesta parecidas. Finalmente comparamos la tendencia hemorrágica de esas dos LMWHs usando un modelo experimental en ratones. Los resultados también demostraron efectos parecidos, una vez que ambas poseen una tendencia de sangramiento significativamente más reducida que la UFH (Panel G).
En Brasil, el debate sobre el uso de versiones biosimilares de enoxaparina no enfatiza los estudios físico-químicos, los test
En 2009, se realizó un simposio en Boston con el fin de discutir los biosimilares de LMWHs7. Durante las discusiones, se fueron eligiendo las exigencias para la aprobación de las medicaciones biosimilares de LMWHs, inclusive para sus estudios clínicos. En un determinado momento del simposio, el Prof. JI Weitz (McMaster University, Canadá), hizo el siguiente cuestionamiento:
A partir de esa intervención, el debate perdió fuerza. Creo yo que las evaluaciones como las de JI Weitz estén relacionadas con la decisión reciente del FDA de los Estados Unidos, de aprobar la comercialización de una versión biosimilar de enoxaparina basándose en los estudios físico-químicos y farmacológicos, pese a la ausencia de una evaluación clínica.
Por tanto, ¿alguien cree que pueda ser posible proponerle a las cinco empresas que comercian la enoxaparina la realización de estudios clínicos con tres mil a cuatro mil pacientes en Brasil, involucrando las diversas enfermedades que requieren LMWHs? Retomo las palabras de JI Weitz:
La polémica sobre el uso de Biosimilares de LMWHs en Brasil necesita pasar necesariamente hacia una fase de propuesta. Tal vez sea esta la oportunidad para una asociación más estrecha entre los investigadores y los órganos reguladores, para establecer metodologías más factibles que garanticen a los médicos y a los pacientes el uso de un fármaco con una elevada eficacia terapéutica aunque todavía sea cara, y no esté disponible para la mayoría de la población brasileña.
Proponemos las siguientes etapas:
1) Incorporar una monografía sobre LMWHs en la Farmacopea Brasileña para normalizar los análisis de los lotes y de los productos acabados conteniendo enoxaparina;
2) Establecer un protocolo de estudios farmacológicos que será realizado por las empresas que comercian biosimilares de LMWHs;
3) Crear un Comité de expertos con una comprobada experiencia en el área, para analizar los resultados de los análisis de las versiones biosimilares de LMWHs que están disponibles en Brasil y eventualmente, proponer estudios adicionales.
Concluyendo, necesitamos recordar que la demostración de la falta de semejanza es un reto fácil en la ciencia. Basta mostrar que dos sustancias se distinguen en un solo detalle estructural o en un determinado efecto biológico para afirmar que son distintas. Al contrario, la demostración de la similitud/igualdad es un camino sin fin. Siempre podremos argumentar que falta un nuevo aspecto a ser investigado para afirmar que no existen diferencias entre ellas. Es necesario ser pragmático. También necesitamos evaluar los datos factibles que tienen que ser obtenidos, y cuál es el impacto de la disponibilidad del fármaco en la población que necesita la medicación. Es evidente que para eso, hay que tener en cuenta la seguridad, la eficiencia y el coste del producto. Son esos los retos que necesitamos enfrentar, con cientificismo y sensatez, en el transcurso de las preparaciones de enoxaparina disponibles para el uso clínico en Brasil.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
CNPQ y FAPERJ financiarón el presente estudio.
Este artículo forma parte de tesis de Doctorado de Bianca F. Glauser, por Universidade Federal do Rio de Janeiro.
Some patents of low-molecular-weight heparins (LMWHs) have expired and others are about to expire. Biosimilar versions of those drugs are available for clinical use in several countries. However, skepticism persists about the possibility of obtaining preparations similar to the original drug, because of the complexity of the process to generate LMWHs. In recent years, our laboratory has analyzed biosimilar samples of enoxaparin available for clinical use in Brazil (30 different batches and 70 finished products). Those preparations were assessed regarding their chemical structure, molecular weight distribution, in vitro anticoagulant activity, and pharmacological effects in animal models of thrombosis and bleeding. Our results have clearly shown that biosimilar preparations of enoxaparin are similar to the original drug. Our results have shown that those biosimilar versions of enoxaparin are a valid therapeutic alternative, which are, however, in need of appropriate regulation to ensure compliance with regulatory requirements.
Laboratório de Tecido Conjuntivo, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho - Instituto de Bioquímica Médica, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil
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Some patents of low-molecular-weight heparins (LMWHs) have expired and others are about to expire. Biosimilar versions of those drugs are available for clinical use in several countries. However, skepticism persists about the possibility of obtaining preparations similar to the original drug, because of the complexity of the process to generate LMWHs. In recent years, our laboratory has analyzed biosimilar samples of enoxaparin available for clinical use in Brazil (30 different batches and 70 finished products). Those preparations were assessed regarding their chemical structure, molecular weight distribution,
As LMWHs are a significant advance in the prevention and treatment of thromboembolic and cardiovascular diseases. Studies comparing those drugs with unfractionated heparins (UFHs) have revealed that LMWHs have the following characteristics: an inexpressive effect on the risk of bleeding; a longer half-life; a longer-lasting therapeutic effect; and subcutaneous administration. In addition, LMWHs can be prescribed in the outpatient context with no laboratory monitoring need.
Some patents of LMWHs have expired and others are about to expire. Biosimilar versions of those drugs are available for clinical use in several countries, such as Brazil and the United States. They allow for cost reduction in the treatment with LMWHs.
The introduction of those biosimilar LMWH products has raised the debate about their similarities with the original drug. In Brazil, that debate has been limited to a few public discussions and recent publications1,2. The international debate, however, has been much more challenging. For example, the involvement of cyclic sugars in the mechanism of action of the drug and their reduction in biosimilar enoxaparin have been proposed. Because of the lack of consistent publications confirming that hypothesis, the debate has cooled down.
Another aspect introduced was the impossibility of demonstrating similarity between preparations of heparin. Heparins do not have a precise molecular weight, because they are mixtures of products with several molecular weights and heterogeneous structures. Thus, would it be possible to ensure similarity between the heparin preparations?
That discussion has raised a relevant issue about the action of drugs. To demonstrate the similarity between two molecules of reduced molecular weight by using the current physicochemical methods is feasible and even easy. It is feasible even for a protein by using the current methods of amino acid sequencing in addition to determining the conformation through physicochemical methods and establishing the pattern of glycosylation.
Our laboratory has recently reported similarities between enoxaparin preparations3 and dissimilarities between UFHs4. If we are able to ensure that a manufacturer obtains similar batches of enoxaparin, then why can we not ensure that, by using the same methodologies, a biosimilar preparation is similar to the original enoxaparin? Yes, this is the basic principle of the pharmacopeial concepts. Thus, the debate about the difficulty in ensuring similarity between the preparations of LMWHs has also cooled down.
Once that conceptual discussion carried out abroad has been overcome, the essential question is as follows: are the biosimilar enoxaparin products available in Brazil similar to the original drug?
The two articles recently published1,2 in this journal have only provided information about the requirements for clinical trials with those drugs, but they have not provided data to answer the essential question of similarity between them. In fact, they are opinion articles.
A study about a certain drug, molecule or compound has very well defined steps that should be followed as formulated in some manuals aimed at analyzing biosimilar versions of LMWHs5. The sequence of steps involves the following: determination of the structure of the molecule; its biological effects
Our laboratory has analyzed biosimilar samples of enoxaparin available for clinical use in Brazil (30 different batches and 70 finished products)3. Those compounds were initially analyzed by use of the methodologies described in American and European Pharmacopeias6. The results have shown a clear similarity between biosimilar enoxaparin available in Brazil and the original drug (
The analysis of the molecular weight distribution of the oligosaccharides found in enoxaparin preparations also evidences the similarity between biosimilar enoxaparins and the original drug, in both the 232-nm absorption assay (A232nm) and the refraction index (black
The antithrombotic effect of biosimilar enoxaparin has been compared with that of the original enoxaparin and UFH in a classical model of experimental venous thrombosis (Panel F). Inhibition of thrombosis clearly requires a higher dose of enoxaparin than of UFH. However, most significantly, biosimilar enoxaparin and the original one have similar dose-response curves. Finally, the hemorrhagic tendency of those two LMWHs has been compared by use of an experimental model with rats. Their effects have also been similar, and both drugs have shown a significantly more reduced hemorrhagic tendency than UFH has (Panel G).
In Brazil, the debate about the use of biosimilar versions of enoxaparin has emphasized neither physicochemical studies, nor
In 2009, a symposium was held in Boston, aimed at the discussion of biosimilar LMWHs7. During the discussions, requirements for the approval of biosimilar LMWHs, including those for clinical assays, were elected. During the symposium, Prof. JI Weitz (McMaster University, Canada) asked the following: "How many patients are required for a clinical study on LMWHs? Around 3,000 - 4,000 patients? Do you think that it is feasible that the companies that propose the commercialization of biosimilar LMWHs for the several types of diseases perform those studies? The manufacturers of the original drugs could fund those studies because they had the global monopoly for ten years; this is not feasible for the new manufacturers. Have you really considered what you are proposing?".
After that intervention, the debate cooled down. I believe that assessments such as that of Prof. JI Weitz are related to the recent decision of the FDA-USA to approve the commercialization of a biosimilar version of enoxaparin based on physicochemical and pharmacological studies, regardless of the lack of clinical assessment.
Thus, does anyone consider it feasible to propose to the five companies that commercialize enoxaparin to carry out clinical studies with 3,000-4,000 patients in Brazil, involving the different diseases requiring LMWHs? I make mine Prof. Weitz's words: have you really considered what you are proposing?
The debate about the use of biosimilar LMWHs in Brazil has to necessarily move on to a phase in which propositions are made. It might be the opportunity to a closer association between researchers and regulating agencies, aiming at establishing feasible methodologies to provide physicians and patients with a highly effective drug, although still expensive, and unavailable for most of the Brazilian population.
We propose the following steps:
1) To incorporate one monograph about LMWHs into the Brazilian Pharmacopeia to normalize the analyses of the batches and finished products containing enoxaparin;
2) To establish a protocol of pharmacological studies to be performed by the companies that commercialize biosimilar LMWHs;
3) To create a committee of experts with recognized experience in the area to assess the results of the analyses of the biosimilar versions of LMWHs available in Brazil, and to propose further studies.
In conclusion, it is worth noting that demonstrating dissimilarity is easy in science. If, on the one hand, it suffices to show that two substances differ in a single structural detail or in a certain biological effect to state that they are distinct, on the other, demonstrating similarity/equality is an endless path. We can always argue that it lacks a new aspect to be investigated to state that there is no difference between them. One needs to be pragmatical. In addition, one should assess the feasibility of the data obtained and the impact of drug availability on the population in need of it, obviously considering the product's safety, efficacy, and cost. Those are the challenges we have to face with scientific rigor and prudence when analyzing the enoxaparin preparations available for clinical use in Brazil.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was funded by CNPe and FAPERJ.
This article is part of the thesis of doctoral submitted by Bianca F. Glauser, from Universidade Federal do Rio de Janeiro.