FUNDAMENTO: A Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS) é importante causa de Insuficiência Cardíaca sistólica Crônica (ICC) em países em desenvolvimento. Seria necessário conhecerem-se os fatores de predição de mortalidade para pacientes com essa condição clínica para melhor tratamento científico. OBJETIVO: Determinar os fatores de risco de mortalidade geral em pacientes com ICC secundária à HAS na era moderna do tratamento da ICC por disfunção sistólica do ventrículo esquerdo. MÉTODOS: Todos os pacientes rotineira e prospectivamente tratados na Clínica de Cardiomiopatia em nossa instituição de janeiro de 2000 a abril de 2008 com o diagnóstico de ICC secundária à HAS foram selecionados para o estudo. O modelo de riscos proporcionais de Cox foi utilizado para o estabelecimento de fatores de predição independentes de mortalidade geral. RESULTADOS: Cento e trinta pacientes foram estudados; 74 (57%) eram homens. Trinta e um (24%) pacientes faleceram; cinco (4%) submeteram-se a transplante cardíaco; e 94 (72%) estavam vivos ao final do estudo. A probabilidade de sobrevivência aos 12, 24, 36, 48 e 60 meses foi de 96%, 93%, 84%, 79% e 76%, respectivamente. Idade (Razão de Riscos = 1,05, Intervalo de Confiança 95% de 1,01 a 1,08, p = 0,01), dimensão diastólica do ventrículo esquerdo (Razão de Riscos = 1,08; Intervalo de Confiança 95% de 1,02 a 1,09; p = 0,003) e terapia com betabloqueador (Razão de Riscos = 0,41; Intervalo de Confiança 95% de 0,19 a 0,86; p = 0,02) foram os fatores de predição independentes de mortalidade geral. CONCLUSÃO: Idade, dimensão diastólica do ventrículo esquerdo e não uso de betabloqueador são fatores de predição independentes de mortalidade geral em pacientes com ICC sistólica secundária à HAS na população estudada.
Hospital de Base São José do Rio Preto, São José do Rio Preto, SP, Brasil
Tem sido reconhecido que a hipertensão arterial sistêmica é um precursor da insuficiência cardíaca crônica em até 75% dos casos1, especialmente quando na presença de hipertensão arterial sistólica2. Em países subdesenvolvidos, a hipertensão arterial sistêmica é a principal causa de insuficiência cardíaca crônica associada a doença arterial coronariana3. A insuficiência cardíaca crônica associada a hipertensão arterial sistêmica pode se dar por disfunção sistólica ventricular esquerda ou disfunção diastólica ventricular esquerda4. A disfunção sistólica ventricular esquerda crônica associada à hipertensão arterial sistêmica é ainda uma das principais causas de insuficiência cardíaca crônica em países subdesenvolvidos5.
O mecanismo pelo qual a hipertensão arterial sistêmica leva à insuficiência cardíaca sistólica crônica é multifatorial, e afirma-se que a associação com doença arterial coronariana subjacente desempenha um papel fundamental6. Portanto, é necessário excluir doença arterial coronariana concomitante para se determinar o desfecho e os determinantes prognósticos para pacientes com insuficiência cardíaca crônica secundária à hipertensão arterial sistêmica.
O curso clínico da insuficiência cardíaca sistólica crônica foi estabelecido em diferentes tipos de cardiomiopatia, incluindo a cardiomiopatia dilatada idiopática7,8, cardiomiopatia isquêmica9 e cardiomiopatia de Chagas10. Por sua vez, pouco se sabe sobre o desfecho e preditores de mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica crônica secundária à hipertensão arterial sistêmica, na ausência de doença arterial coronariana.
Três estudos longitudinais anteriores11-13 realizados no mundo desenvolvido têm abordado essa questão. Outro estudo realizado no Brasil também analisou a evolução clínica de pacientes com insuficiência cardíaca sistólica e hipertensão arterial sistêmica; no entanto, nesse estudo nenhum paciente recebeu terapia com betabloqueadores14, um componente essencial da terapia de insuficiência cardíaca sistólica crônica em pacientes hipertensos15. Portanto, nenhum estudo anterior avaliou a evolução clínica de insuficiência cardíaca sistólica crônica secundária à hipertensão arterial sistêmica nos países subdesenvolvidos na era atual de tratamento para insuficiência cardíaca.
Assim, este estudo teve como objetivo determinar preditores não invasivos de mortalidade por todas as causas e desfechos de pacientes com insuficiência cardíaca sistólica crônica secundária à hipertensão arterial sistêmica, na ausência de doença arterial coronariana concomitante em uma coorte de um único centro brasileiro.
Todos os pacientes rotineira e prospectivamente seguidos na Clínica de Cardiomiopatia de nossa instituição, de janeiro de 2000 a abril de 2008, com diagnóstico de insuficiência cardíaca sistólica crônica secundária à hipertensão arterial sistêmica, foram selecionados para o estudo. Para obter inclusão no estudo, os pacientes tinham que ter: 1) pressão arterial sistólica > 140 mmHg ou pressão arterial diastólica > 90 mmHg na internação; 2) histórico médico comprovado de hipertensão arterial sistêmica arterial caso a pressão arterial estivesse normal na apresentação e os pacientes receberam medicamentos anti-hipertensivos; 3) história prévia e/ou tratamento de hipertensão arterial sistêmica determinada no momento da apresentação pelos investigadores com base em entrevista ao paciente quando a pressão arterial sistêmica encontrava-se normal ao exame físico13; 4) fração de ejeção do ventrículo esquerdo menor ou igual a 55% em ecocardiografia com Doppler ou % < 50 na ventriculografia radioisotópica; 5) coronariopatia obstrutiva descartada por arteriografia coronariana ou cintilografia miocárdica, caso os pacientes se recusassem ou não pudessem se submeter ao procedimento; 6) ausência de qualquer outra doença que pudesse induzir a cardiopatia por si só.
Os pacientes foram submetidos a anamnese e exame físico na internação, seguido de exames laboratoriais, eletrocardiograma com 12 derivações e ecocardiografia com Doppler. Na internação, a gravidade da insuficiência cardíaca foi classificada de acordo com a classe funcional da New York Heart Association. A pressão arterial sistêmica e a frequência cardíaca foram anotadas.
Todos os pacientes receberam furosemida para aliviar sintomas de congestão. Administrou-se digoxina aos pacientes na classe III ou IV da New York Heart Association e aos pacientes na classe II com fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 30%. Administrou-se espironolactona a pacientes na classe funcional III ou IV da New York Heart Association. Inibidores da enzima conversora da angiotensina (captopril: dose alvo, 75-150 mg/dia; enalapril: dose alvo de 20 mg/dia) ou losartan (dose-alvo: 50 mg/dia) foram dados a todos os pacientes. Os pacientes também receberam carvedilol (dose-alvo: 50 mg/dia) ou succinato de metoprolol (dose-alvo: 200 mg/dia).
Até 2005, os pacientes classificados nas classes I/II da Nova York Heart Association receberam inibidores da enzima conversora da angiotensina antes do uso de betabloqueadores. A partir de 2006, após a publicação do ensaio CIBIS III16, os pacientes nas classes I/II da New York Heart Association receberam terapia com betabloqueadores antes dos inibidores da enzima conversora da angiotensina/bloqueador do receptor da angiotensina. Os pacientes classificados nas classes III/IV da Nova York Heart Association receberam inibidores da enzima conversora da angiotensina/bloqueadores do receptor da angiotensina antes do uso de betabloqueadores.
Os dados paramétricos são apresentados como média ± desvio padrão, enquanto os dados não paramétricos são apresentados como medianas (percentil 25%, percentil 75%).
O modelo de riscos proporcionais de Cox foi utilizado para estabelecer preditores independentes de mortalidade por todas as causas. Variáveis explicativas reconhecidamente de importância prognóstica para pacientes com insuficiência cardíaca sistólica crônica foram inseridas no modelo univariado. As variáveis inseridas nesse modelo foram as seguintes: idade, sexo, classe funcional da New York Heart Association, hospitalização prévia, diabete melito concomitante, frequência cardíaca, pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica, necessidade de suporte inotrópico, fibrilação atrial, marca-passo artificial, cardioversor-desfibrilador implantável, bloqueio do ramo esquerdo, bloqueio do ramo direito, bloco fascicular anterior esquerdo, baixa voltagem do complexo QRS, contrações ventriculares prematuras no eletrocardiograma; dimensão diastólica do ventrículo esquerdo, dimensão sistólica do ventrículo esquerdo, fração de ejeção ventricular esquerda, dimensão do ventrículo direito e anormalidades da parede segmentar na ecocardiografia; níveis séricos de sódio, níveis séricos de potássio, creatinina sérica, hemoglobina, uso de diuréticos, inibidores da enzima conversora da angiotensina/bloqueadores do receptor da angiotensina, betabloqueadores, espironolactona.
Variáveis com p < 0,05 na análise univariada foram inseridas na análise multivariada
A curva de sobrevida de Kaplan-Meier foi construída para estimar a sobrevivência ao longo do tempo. Os pacientes foram contabilizados na ocasião do transplante, óbito ou desistência do estudo. O teste da soma de
Cento e trinta pacientes atenderam os critérios de inclusão e foram inseridos na investigação. A
Este estudo mostra claramente que idade, dimensão diastólica do ventrículo esquerdo ao ecocardiograma e terapia com betabloqueadores são preditores independentes de mortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca sistólica crônica secundária à hipertensão arterial sistêmica, na ausência de coronariopatia obstrutiva.
A idade esteve associada com a mortalidade nessa investigação. Um resultado semelhante foi observado no estudo de Carvalho Frimm e cols.14. Sabe-se que a idade tem estado associada com a hipertrofia ventricular esquerda17 e fibrose do miocárdio18 em pacientes com hipertensão arterial sistêmica e disfunção sistólica ventricular esquerda. Essa associação leva ao processo de remodelação ventricular ao longo do tempo, que se caracteriza pela dilatação do ventrículo esquerdo e afinamento das paredes ventriculares, conforme detectado no estudo ecocardiográfico realizado em nossos pacientes. Não nos surpreende, portanto, que a idade tenha sido um fator determinante de prognóstico em nosso estudo.
A dimensão diastólica do ventrículo esquerdo foi mais um preditor independente de mortalidade nessa investigação. Esse achado não tinha sido relatado no cenário de insuficiência cardíaca sistólica crônica secundária à hipertensão arterial sistêmica. Acredita-se que essa anormalidade anatômica representa a via final do processo de remodelação do ventrículo esquerdo e pode impactar negativamente a sobrevida dos pacientes com essa condição. De fato, a dilatação do ventrículo esquerdo, como observado em nossa investigação, pode predispor os pacientes a morte súbita cardíaca (talvez por ativação inadequada do reflexo Bezold-Jarisch), bem como falha irreversível na bomba do miocárdio secundária a taxa de aumento de consumo de oxigênio levando a isquemia e morte celular19.
Outro achado interessante desse trabalho foi o reconhecimento da subutilização de terapia com betabloqueadores como um preditor independente de mortalidade. Estudos observacionais não são adequados para o estabelecimento de associação de agentes com a mortalidade, tais como ensaios clínicos randomizados, em razão do aparecimento inerente de vieses de seleção e detecção e superestimação de risco. No entanto, os resultados aqui apresentados estão em conformidade com os relatados por Herlitz e cols.15, que estudaram especificamente um subgrupo de pacientes com insuficiência cardíaca sistólica crônica secundária à hipertensão arterial sistêmica inscritos em um ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado por placebo (ensaio MERIT).
É necessário salientar que os preditores independentes de mortalidade detectados em nosso estudo são diferentes dos relatados por outros autores. Sanchez e cols.11 observaram que apenas um mau controle da pressão arterial foi um preditor independente de morte ou hospitalização por insuficiência cardíaca. Nosso estudo é diferente do estudo conduzido por Sanchez e cols.11 em termos de
Um ponto-chave nessa investigação é a baixa taxa de mortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca sistólica crônica secundária à hipertensão arterial sistêmica. Sanchez e cols.11 acompanharam 49 pacientes consecutivos com insuficiência cardíaca sistólica crônica secundária à hipertensão arterial sistêmica com um seguimento médio de 45 meses. Cinco (10%) pacientes morreram. A probabilidade de sobrevivência no seguimento de quatro anos foi de 84%. A probabilidade de sobrevivência em nossa investigação foi semelhante à relatada por Sanches e cols.11. É concebível que a semelhança do tratamento médico adequado determinou o bom prognóstico observado em ambos os estudos.
Szygufa-Jurkiewicz e cols.12 estudaram 132 pacientes hipertensos com insuficiência cardíaca sistólica crônica durante um seguimento de três anos. Todos os pacientes receberam terapias modernas para insuficiência cardíaca sistólica crônica. Vinte e quatro (18%) pacientes foram a óbito durante o período do estudo. A probabilidade de sobrevivência foi de 50% anos no seguimento de três anos. Comparado com esse estudo, a probabilidade de sobrevivência dos nossos pacientes em três anos de seguimento foi muito maior (82%). Sugerimos que a alta proporção de pacientes com sintomas depressivos observados no estudo de Szygufa-Jurkiewicz e cols.12 pode explicar essa disparidade.
Felker e cols.13 relataram os resultados de 49 pacientes com insuficiência cardíaca sistólica crônica por cardiopatia hipertensiva entre 1.230 pacientes com diferentes tipos de cardiomiopatia ao longo de um seguimento de 15 anos. A probabilidade de sobrevivência em cinco anos de seguimento foi de cerca de 75%, similar à encontrada no nosso estudo. As razões para a semelhança observada nos resultados de dois estudos são incertas.
Carvalho Frimm e cols.14 inscreveram 90 pacientes consecutivos em um seguimento médio de 4,3 ± 1,6 anos. Vinte e quatro (27%) pacientes foram a óbito durante o período do estudo. Em comparação com o nosso estudo, os pacientes de Carvalho Frimm e cols.14 tiveram maior taxa de mortalidade. É concebível que o determinante de pior prognóstico observado no estudo de Carvalho Frimm e cols.14 tenha sido a falta de terapia com betabloqueador em qualquer paciente daquele estudo.
É interessante notar que a diabete melito não teve impacto no desfecho dos pacientes com insuficiência cardíaca sistólica crônica secundária à hipertensão arterial sistêmica. Constatou-se a diabete melito como fator de risco para insuficiência cardíaca crônica em pacientes com hipertensão arterial sistêmica. De fato, Levy e cols.17 estudaram uma coorte de 5.143 pacientes em um cenário de base populacional durante um seguimento médio de 14 anos que mostrou que a presença de diabete melito aumenta o risco de aparecimento de insuficiência cardíaca em homens (razão de risco = 1,78, intervalo de confiança de 95% 1,23-2,59) e mulheres (razão de risco = 3,57, 95% de confiança 2,59-4,94) com hipertensão arterial sistêmica. Nosso estudo sugere que, após o aparecimento de insuficiência cardíaca sistólica crônica, diabete melito não tem impacto sobre o desfecho de pacientes com essa condição.
Diversos mecanismos têm sido propostos para explicar a transição da hipertrofia, um sinal típico morfológico de hipertensão arterial sistêmica, para a disfunção sistólica crônica hipertensiva. A microangiopatia20, desequilíbrio na razão entre massa e volume21, alteração na reserva de vasodilatador coronário22 e estresse oxidativo23 foram implicados. No nosso estudo, no entanto, o mecanismo subjacente que leva à disfunção sistólica crônica associada com insuficiência cardíaca crônica nos nossos pacientes ainda não está claro porque nem biópsias endomiocárdicas nem exame post mortem têm sido realizados rotineiramente.
Os dados obtidos nesta investigação devem ser recebidos com cautela, porque é um estudo de coorte prospectivo longitudinal inadequado destinado a avaliar o impacto do tratamento sobre o resultado. No entanto, deve-se ressaltar que os dados foram obtidos a partir de uma coorte de pacientes hipertensos com insuficiência cardíaca crônica sem coronariopatia obstrutiva do mesmo tamanho do maior dos estudos relatados anteriormente.
Em conclusão, a idade, a dimensão ventricular esquerda diastólica e a subutilização de terapia com betabloqueadores são preditores independentes de mortalidade para pacientes com insuficiência cardíaca sistólica crônica secundária à hipertensão arterial sistêmica.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Reinaldo B. Bestetti Rua Jeronimo Panazollo, 434, Ribeirânia 14036-900 - Ribeirão Preto, SP, Brasil E-mail:
Artigo recebido em 01/05/11; revisado recebido em 04/08/11; aceito em 01/09/11.
BUNDAMENTO: La Hipertensión Arterial Sistémica (HAS) es importante causa de Insuficiencia Cardíaca sistólica Crónica (ICC) en países en desarrollo. Sería necesario conocer los factores de predicción de mortalidad para pacientes con esa condición clínica para mejor tratamiento científico. OBJETIVO: Determinar los factores de riesgo de mortalidad general en pacientes con ICC secundaria a la HAS en la era moderna del tratamiento de la ICC por disfunción sistólica del ventrículo izquierdo MÉTODOS: Todos los pacientes rutinaria y prospectivamente tratados en la Clínica de Cardiomiopatía en nuestra institución de enero de 2000 a abril de 2008 con diagnóstico de ICC secundaria a la HAS fueron seleccionados para el estudio. El modelo de riesgos proporcionales de Cox fue utilizado para el establecimiento de factores de predicción independientes de mortalidad general. RESULTADOS: Ciento treinta pacientes fueron estudiados; 74 (57%) eran hombres. Treinta y un (24%) pacientes fallecieron; cinco (4%) se sometieron a transplante cardíaco; y 94 (72%) estaban vivos al final del estudio. La probabilidad de supervivencia a los 12, 24, 36, 48 y 60 meses fue de 96%, 93%, 84%, 79% y 76%, respectivamente. Edad (Razón de Riesgos = 1,05, Intervalo de Confianza 95% de 1,01 a 1,08, p = 0,01), dimensión diastólica del ventrículo izquierdo (Razón de Riesgos = 1,08; Intervalo de Confianza 95% de 1,02 a 1,09; p = 0,003) y terapia con betabloqueante (Razón de Riesgos = 0,41; Intervalo de Confianza 95% de 0,19 a 0,86; p = 0,02) fueron los factores de predicción independientes de mortalidad general. CONCLUSIÓN: Edad, dimensión diastólica del ventrículo izquierdo y no uso de betabloqueante son factores de predicción independientes de mortalidad general en pacientes con ICC sistólica secundaria a la HAS en la población estudiada.
Hospital de Base São José do Rio Preto, São José do Rio Preto, SP, Brasil
Correspondencia
Ha sido reconocido que la hipertensión arterial sistémica es un precursor de la insuficiencia cardíaca crónica en hasta 75% de los casos1, especialmente en presencia de hipertensión arterial sistólica2. En países subdesarrollados, la hipertensión arterial sistémica es la principal causa de insuficiencia cardíaca crónica asociada a enfermedad arterial coronaria3. La insuficiencia cardíaca crónica asociada a hipertensión arterial sistémica puede darse por disfunción sistólica ventricular izquierda o disfunción diastólica ventricular izquierda4. La disfunción sistólica ventricular izquierda crónica asociada a la hipertensión arterial sistémica es aun una de las principales causas de insuficiencia cardíaca crónica en países subdesarrollados5.
El mecanismo por el cual la hipertensión arterial sistémica lleva a la insuficiencia cardíaca sistólica crónica es multifactorial, y se afirma que la asociación con enfermedad arterial coronaria subyacente desempeña un papel fundamental6. Por lo tanto, es necesario excluir enfermedad arterial coronaria concomitante para determinar el desenlace y los determinantes pronósticos para pacientes con insuficiencia cardíaca crónica secundaria a la hipertensión arterial sistémica.
El curso clínico de la insuficiencia cardíaca sistólica crónica fue establecido en diferentes tipos de cardiomiopatía, incluyendo la cardiomiopatía dilatada idiopática7,8, cardiomiopatía isquémica9 y cardiomiopatía de Chagas10. A su vez, poco se sabe sobre el desenlace y predictores de mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica crónica secundaria a la hipertensión arterial sistémica, en ausencia de enfermedad arterial coronaria.
Tres estudios longitudinales anteriores11-13 realizados en el mundo desarrollado han abordado esa cuestión. Otro estudio realizado en el Brasil también analizó la evolución clínica de pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica e hipertensión arterial sistémica; mientras tanto, en ese estudio ningún paciente recibió terapia con betabloqueantes14, un componente esencial de la terapia de insuficiencia cardíaca sistólica crónica en pacientes hipertensos15. Por lo tanto, ningún estudio anterior evaluó la evolución clínica de insuficiencia cardíaca sistólica crónica secundaria a la hipertensión arterial sistémica en los países subdesarrollados en la era actual de tratamiento para insuficiencia cardíaca.
Así, este estudio tuvo como objetivo determinar predictores no invasivos de mortalidad por todas las causas y desenlaces de pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica crónica secundaria a la hipertensión arterial sistémica, en ausencia de enfermedad arterial coronaria concomitante en una cohorte de un único centro brasileiro.
Todos los pacientes rutinaria y prospectivamente seguidos en la Clínica de Cardiomiopatía de nuestra institución, de enero de 2000 a abril de 2008, con diagnóstico de insuficiencia cardíaca sistólica crónica secundaria a la hipertensión arterial sistémica, fueron seleccionados para el estudio. Para obtener inclusión en el estudio, los pacientes tenían que tener: 1) presión arterial sistólica > 140 mmHg el presión arterial diastólica > 90 mmHg en la internación; 2) historia clínica comprobada de hipertensión arterial sistémica arterial en caso de que la presión arterial estuviese normal en la presentación y los pacientes recibieran medicamentos antihipertensivos; 3) historia previa y/o tratamiento de hipertensión arterial sistémica determinada en el momento de la presentación por los investigadores con base en entrevista al paciente cuando la presión arterial sistémica se encontraba normal al examen físico13; 4) fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor o igual a 55% en ecocardiografia con Doppler el % < 50 en la ventriculografia radioisotópica; 5) coronariopatía obstructiva descartada por arteriografía coronaria o cámara gamma miocárdica, en el caso de que los pacientes rehusasen o no pudiesen someterse al procedimiento; 6) ausencia de cualquier otra enfermedad que pudiese inducir la cardiopatía por sí sola.
Los pacientes fueron sometidos a anamnesis y examen físico en la internación, seguido de exámenes de laboratorio, electrocardiograma con 12 derivaciones y ecocardiografía con Doppler. En la internación, la gravedad de la insuficiencia cardíaca fue clasificada de acuerdo con la clase funcional de la New York Heart Association. La presión arterial sistémica y la frecuencia cardíaca fueron anotadas.
Todos los pacientes recibieron furosemida para aliviar síntomas de congestión. Se administró digoxina a los pacientes en la clase III o IV de la New York Heart Association y a los pacientes en la clase II con fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 30%. Se administró espironolactona a pacientes en la clase funcional III o IV de la New York Heart Association. Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (captopril: dosis blanco, 75-150 mg/día; enalapril: dosis blanco de 20 mg/día) o losartan (dosis-blanco: 50 mg/día) fueron dados a todos los pacientes. Los pacientes también recibieron carvedilol (dosis-blanco: 50 mg/día) o succinato de metoprolol (dosis-blanco: 200 mg/día).
Hasta 2005, los pacientes clasificados en las clases I/II de la New York Heart Association recibieron inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina antes del uso de betabloqueantes. A partir de 2006, después de la publicación del ensayo CIBIS III16, los pacientes en las clases I/II de la New York Heart Association recibieron terapia con betabloqueantes antes de los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina/bloqueador del receptor de la angiotensina. Los pacientes clasificados en las clases III/IV de la New York Heart Association recibieron inibidores de la enzima conversora de la angiotensina/bloqueadores del receptor de la angiotensina antes del uso de betabloqueantes.
Los datos paramétricos son presentados como media ± desvío estándar, mientras los datos no paramétricos son presentados como medianas (percentil 25%, percentil 75%).
El modelo de riesgos proporcionales de Cox fue utilizado para establecer predictores independientes de mortalidad por todas las causas. Variables explicativas reconocidamente de importancia pronóstica para pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica crónica fueron inseridas en el modelo univariado. Las variables inseridas en ese modelo fueron las siguientes: edad, sexo, clase funcional de la New York Heart Association, hospitalización previa, diabetes mellitus concomitante, frecuencia cardíaca, presión arterial sistólica, presión arterial diastólica, necesidades de soporte inotrópico, fibrilación atrial, marcapasos artificial, cardioversor-desfibrilador implantable, bloqueo de rama izquierda, bloqueo de rama derecha, bloque fascicular anterior izquierdo, bajo voltaje del complejo QRS, contracciones ventriculares prematuras en el electrocardiograma; dimensión diastólica del ventrículo izquierdo, dimensión sistólica del ventrículo izquierdo, fracción de eyección ventricular izquierda, dimensión del ventrículo derecho y anormalidades de la pared segmentaria en la ecocardiografía; niveles séricos de sodio, niveles séricos de potasio, creatinina sérica, hemoglobina, uso de diuréticos, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina/bloqueadores del receptor de la angiotensina, betabloqueantes, espironolactona.
Variables con p < 0,05 en el análisis univariado fueron inseridas en el análisis multivariado
La curva de sobrevida de Kaplan-Meier fue construida para estimar la supervivencia a lo largo del tempo. Los pacientes fueron contabilizados en ocasión del transplante, óbito o desistencia del estudio. El test de la suma de
Ciento treinta pacientes atendieron los criterios de inclusión y fueron inseridos en la investigación. La
Este estudio muestra claramente que edad, dimensión diastólica del ventrículo izquierdo al ecocardiograma y terapia con betabloqueantes son predictores independientes de mortalidad de pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica crónica secundaria a la hipertensión arterial sistémica, en la ausencia de coronariopatía obstructiva.
La edad estuvo asociada con la mortalidad en esta investigación. Un resultado semejante fue observado en el estudio de Carvalho Frimm et al14. Se sabe que la edad ha estado asociada con la hipertrofia ventricular izquierda17 y fibrosis del miocardio18 en pacientes con hipertensión arterial sistémica y disfunción sistólica ventricular izquierda. Esa asociación lleva al proceso de remodelado ventricular a lo largo del tiempo, que se caracteriza por la dilatación del ventrículo izquierdo y afinamiento de las paredes ventriculares, según es detectado en el estudio ecocardiográfico realizado en nuestros pacientes. No nos sorprende, por lo tanto, que la edad haya sido un factor determinante de pronóstico en nuestro estudio.
La dimensión diastólica del ventrículo izquierdo fue un predictor independiente más de mortalidad en esa investigación. Ese hallazgo no había sido relatado en el escenario de insuficiencia cardíaca sistólica crónica secundaria a la hipertensión arterial sistémica. Se cree que esa anormalidad anatómica representa la vía final del proceso de remodelado del ventrículo izquierdo y puede impactar negativamente en la sobrevida de los pacientes con esa condición. De hecho, la dilatación del ventrículo izquierdo, como fue observado en nuestra investigación, puede predisponer a los pacientes a muerte súbita cardíaca (tal vez por activación inadecuada del reflejo Bezold-Jarisch), así como falla irreversible en la bomba del miocardio secundariala tasa de aumento de consumo de oxígeno llevando a isquemia y muerte celular19.
Otro hallazgo interesante de este trabajo fue el reconocimiento de la subutilización de terapia con betabloqueantes como un predictor independiente de mortalidad. Estudios observacionales no son adecuados para el establecimiento de asociación de agentes con la mortalidad, tales como ensayos clínicos randomizados, en razón de la aparición inherente de sesgos de selección y detección y superestimación de riesgo. Mientras tanto, los resultados aquí presentados están en conformidad con los relatados por Herlitz et al15, que estudiaron específicamente un subgrupo de pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica crónica secundaria a la hipertensión arterial sistémica inscriptos en un ensayo clínico randomizado doble ciego controlado por placebo (ensayo MERIT).
Es necesario destacar que los predictores independientes de mortalidad detectados en nuestro estudio son diferentes de los relatados por otros autores. Sanchez et al11 observaron que apenas un mal control de la presión arterial fue un predictor independiente de muerte u hospitalización por insuficiencia cardíaca. Nuestro estudio es diferente del estudio conducido por Sanchez et al.11 en términos de
Un punto clave en esa investigación es la baja tasa de mortalidad de pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica crónica secundaria a la hipertensión arterial sistémica. Sanchez et al11 controlaron 49 pacientes consecutivos con insuficiencia cardíaca sistólica crónica secundaria a la hipertensión arterial sistémica con un seguimiento medio de 45 meses. Cinco (10%) pacientes murieron. La probabilidad de supervivencia en el seguimiento de cuatro años fue de 84%. La probabilidad de supervivencia en nuestra investigación fue semejante a la relatada por Sanches et al11. Es concebible que la semejanza del tratamiento médico adecuado determinó el buen pronóstico observado en ambos estudios.
Szygufa-Jurkiewicz et al12 estudiaron 132 pacientes hipertensos con insuficiencia cardíaca sistólica crónica durante un seguimiento de tres años. Todos los pacientes recibieron terapias modernas para insuficiencia cardíaca sistólica crónica. Veinticuatro (18%) pacientes fueron a óbito durante el período del estudio. La probabilidad de supervivencia fue de 50% años en el seguimiento de tres años. Comparado con ese estudio, la probabilidad de supervivencia de nuestros pacientes en tres años de seguimiento fue mucho mayor (82%). Sugerimos que la alta proporción de pacientes con síntomas depresivos observados en el estudio de Szygufa-Jurkiewicz et al12 puede explicar esa disparidad.
Felker et al13 relataron los resultados de 49 pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica crónica por cardiopatía hipertensiva entre 1.230 pacientes con diferentes tipos de cardiomiopatía a lo largo de un seguimiento de 15 años. La probabilidad de supervivencia en cinco años de seguimiento fue de cerca de 75%, similar a la encontrada en nuestro estudio. Las razones para la semejanza observada en los resultados de dos estudios son inciertas.
de Carvalho Frimm et al14 inscribieron 90 pacientes consecutivos en un seguimiento medio de 4,3 ± 1,6 años. Veinticuatro (27%) pacientes fueron a óbito durante el período del estudio. En comparación con nuestro estudio, los pacientes de Carvalho Frimm et al14 tuvieron mayor tasa de mortalidad. Es concebible que el determinante de peor pronóstico observado en el estudio de Carvalho Frimm et al14 haya sido la falta de terapia con betabloqueante en cualquier paciente de aquel estudio.
Es interesante notar que la diabetes mellitus no tuvo impacto en el desenlace de los pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica crónica secundaria a la hipertensión arterial sistémica. Se constató la diabetes mellitus como factor de riesgo para insuficiencia cardíaca crónica en pacientes con hipertensión arterial sistémica. De hecho, Levy et al17 estudiaron una cohorte de 5.143 pacientes en un escenario de base poblacional durante un seguimiento medio de 14 años que mostró que la presencia de diabetes mellitus aumenta el riesgo de aparición de insuficiencia cardíaca en hombres (razón de riesgo = 1,78, intervalo de confianza de 95% 1,23-2,59) y mujeres (razón de riesgo = 3,57, 95% de confianza 2,59-4,94) con hipertensión arterial sistémica. Nuestro estudio sugiere que, después de la aparición de insuficiencia cardíaca sistólica crónica, la diabetes mellitus no tiene impacto sobre el desenlace de pacientes con esa condición.
Diversos mecanismos han sido propuestos para explicar la transición de la hipertrofia, una señal típica morfológica de hipertensión arterial sistémica, para la disfunción sistólica crónica hipertensiva. La microangiopatía20, desequilibrio en la razón entre masa y volumen21, alteración en la reserva de vasodilatador coronario22 y estrés oxidativo23 fueron implicados. En nuestro estudio, mientras tanto, el mecanismo subyacente que lleva a la disfunción sistólica crónica asociada con insuficiencia cardíaca crónica en nuestros pacientes aun no está claro porque ni biopsias endomiocárdicas ni exámenes
Los datos obtenidos en esta investigación deben ser recibidos con cautela, porque es un estudio de cohorte prospectivo longitudinal inadecuado destinado a evaluar el impacto del tratamiento sobre el resultado. Mientras tanto, se debe resaltar que los datos obtenidos a partir de una cohorte de pacientes hipertensos con insuficiencia cardíaca crónica sin coronariopatía obstructiva del mismo tamaño del mayor de los estudios relatados anteriormente.
En conclusión, la edad, la dimensión ventricular izquierda diastólica y la subutilización de terapia con betabloqueantes son predictores independientes de mortalidad para pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica crónica secundaria a la hipertensión arterial sistémica.
João Paulo Fantini recibió Beca de Iniciación Científica de la FAPESP (Proceso 2009/11310-5).
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuve fuentes de financiación externas.
Este artículo forma parte de tesis de Doctorado de Dalva M.S. Rolande, por Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto.
BACKGROUND: Systemic arterial hypertension (SAH) is an important cause of chronic systolic heart failure (CHF) in underdeveloped countries. It would be desirable to know predictors of mortality for patients with this condition in order to provide proper scientific treatment. OBJECTIVE: To determine risk factors for all-cause mortality in patients with CHF secondary to SAH in the current era of heart failure therapy for left ventricular systolic dysfunction. METHODS: All patients routinely and prospectively followed at the Cardiomyopathy Clinic of our Institution from January, 2000 to April, 2008 with the diagnosis of CHF secondary to SAH were screened for the study. Cox proportional hazards model was used to establish independent predictors of all-cause mortality. RESULTS: One hundred thirty patients were included; 74 (57%) were male. Thirty one (24%) patients died, 5 (4%) underwent heart transplantation, and 94 (72%) were alive at study end. Survival probability at 12, 24, 36, 48, and 60 months was 96%, 93%, 84%, 79%, and 76%, respectively. Age (Hazard Ratio=1,05, 95% Confidence Interval 95% 1,01 to 1,08, p value=0,01), left ventricular diastolic dimension (Hazard Ratio=1,08; 95% Confidence Interval 1,02 to 1,09; p value=0,003), and B-Blocker therapy (Hazard Ratio=0,41; 95% Confidence Interval 0,19 to 0,86; p value=0,02) were found to be independent predictors of mortality. CONCLUSION: Age, left ventricular diastolic dimension and underuse of Beta-Blocker therapy were independent predictors of mortality for patients with CHF secondary to SAH in the population studied.
Hospital de Base São José do Rio Preto, São José do Rio Preto, SP, Brazil
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It has long been recognized that systemic arterial hypertension is a precursor of chronic heart failure in up to 75% of cases1, mainly when systolic arterial hypertension is present2. In underdeveloped countries, systemic arterial hypertension is the leading cause of chronic heart failure associated to coronary artery disease3. Chronic heart failure associated with systemic arterial hypertension may be due to left ventricular systolic dysfunction or left ventricular diastolic dysfunction4. Chronic left ventricular systolic dysfunction associated with systemic arterial hypertension is still one of the leading causes of chronic heart failure in underdeveloped countries5.
The mechanism by which systemic arterial hypertension leads to chronic systolic heart failure is multifactorial, and the association with underlying coronary artery disease has been claimed to play a pivotal role6. Therefore, it is necessary to rule out concomitant coronary artery disease if one wishes to establish outcome and prognostic determinants for patients with chronic heart failure secondary to systemic arterial hypertension.
The clinical course of chronic systolic heart failure has been established in different types of cardiomyopathy, including Idiopathic Dilated Cardiomyopathy7,8, Ischemic Cardiomyopathy9, and Chagas' cardiomyopathy10. By contrast, little is known about outcome and predictors of mortality in patients with chronic systolic heart failure secondary to systemic arterial hypertension in the absence of coronary artery disease.
Three previous longitudinal studies11-13 performed in the developed world have addressed this question. Another study carried out in Brazil also examined the clinical course of patients with systolic heart failure and systemic arterial hypertension; however, in that study no patient received B-Blocker therapy14, an essential component of chronic systolic heart failure therapy in hypertensive patients15. Therefore, no previous study has evaluated the clinical course of chronic systolic heart failure secondary to systemic arterial hypertension in underdeveloped countries in the current era of heart failure therapy.
Accordingly, this study aimed at determining noninvasive predictors of all-cause mortality and outcome of patients with chronic systolic heart failure secondary to systemic arterial hypertension in the absence of concomitant coronary artery disease in a single-center Brazilian cohort.
All patients routinely and prospectively followed at the Cardiomyopathy Clinic of our Institution from January 2000 to April 2008 diagnosed with chronic systolic heart failure secondary to systemic arterial hypertension were screened for the study. To be included in the study, patients had to have: 1) systolic blood pressure > 140 mmHg or diastolic blood pressure > 90 mmHg on admission; 2) documented medical history of past systemic arterial hypertension if blood pressure was normal at presentation and patients were given antihypertensive medications; 3) previous history and/or treatment of systemic arterial hypertension determined at the time of presentation by investigators on the basis of patient interview when systemic arterial pressure was normal upon physical examination13; 4) left ventricular ejection fraction smaller than or equal to 55% on Doppler-echocardiography or < 50% on Radionuclide Ventriculography; 5) Obstructive Coronary Artery Disease ruled out by either coronary arteriogram or myocardial scintigraphy when patients refused or were unable to undergo the procedure; 6) absence of any other disease which could induce heart disease by itself.
Patients underwent history-taking and physical examination on admission, followed by standard laboratory tests, 12-lead electrocardiogram, and Dopplerechocardiogram. On admission, the severity of Heart Failure was graded according to the New York Heart Association Functional Class, and Systemic Arterial Pressure and Heart Rate were noted.
All patients were given furosemide to alleviate congestive symptoms. Digoxin was given to patients in the New York Heart Association class III or IV and to patients on New York Heart Association Class II with left ventricular ejection fraction < 30%. Spironolactone was given to patients in the New York Heart Association Functional Class III or IV. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (Captopril: target dose, 75-150 mg/day; Enalapril: target dose: 20 mg/day) or Losartan (target dose: 50 mg/day) were given to all patients. Patients were also given carvedilol (target dose: 50 mg/day) or metoprolol succinate (target dose: 200 mg/day).
Until 2005, patients classified in New York Heart Association Class I/II received angiotensin converting enzyme inhibitors before Beta-Blocker therapy. From 2006 onwards, following the publication of CIBIS III trial16, patients in New York Heart Association Class I/II were given Beta-Blocker therapy before angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blocker. Patients in New York Heart Association class III/IV always received angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers before B-Blockers.
Parametric data are shown as mean ± standard deviation, whereas nonparametric data are presented as median (25% percentile, 75% percentile).
The Cox proportional hazards model was used to establish independent predictors of all-cause mortality. Explanatory variables known to be of prognostic importance for patients with chronic systolic heart failure were entered into the univariate model. The variables entered in this model were as follows: age, sex, New York Heart Association Functional Class, previous hospitalization, concomitant diabetes mellitus, heart rate, systolic blood pressure, diastolic blood pressure, need of inotropic support; atrial fibrillation, artificial pacemaker, Implantable Cardioverter-Defibrillator, left bundle branch block, right bundle branch block, left anterior fascicular block, low QRS complex, ventricular premature contractions on electrocardiography; left ventricular diastolic dimension, left ventricular systolic dimension, left ventricular ejection fraction, right ventricular dimension, and segmental wall motion abnormalities on echocardiography; sodium serum levels, potassium serum levels, creatinine serum levels, hemoglobin; use of diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor block, Beta-Blockers, spironolactone.
Variables with p value <0.05 on univariate analysis were entered into the multivariate stepwise analysis with a forward approach. Continuous variables significant in the univariate analysis were tested for correlation by the Spearman test. Among the correlated variables selected for the multivariate analysis, only that one with the highest Wald coefficient was included. C statistic was used to select the best cut-off point of a continuous variable to predict mortality by constructing a ROC curve. An area under the curve >0.50 was considered statistically significant.
The Kaplan-Meier survival curve was constructed to estimate survival over time. Patients were censored at time of transplantation, death or spontaneous withdrawal from the study. The log-rank sum test was used to compare survival according to dichotomization of variables with independent power to predict mortality. In all circumstances, differences at a p value < 0.05 were considered of statistical significance.
One hundred thirty patients fulfilled the inclusion criteria and were entered in the investigation.
This study clearly shows that age, left ventricular diastolic dimension on echocardiography, and B-Blocker therapy are independent predictors of mortality of patients with chronic systolic heart failure secondary to systemic arterial hypertension in the absence of obstructive coronary artery disease.
Age was associated with mortality in this investigation. A similar result was observed in the study by Carvalho Frimm et al14. It is well known that age has been associated with left ventricular hypertrophy17 and myocardial fibrosis18 in patients with systemic arterial hypertension and left ventricular systolic dysfunction. This association leads to ventricular remodeling process over time, which is characterized by left ventricular dilatation and thinning of ventricular walls, as detected in the echocardiographic study performed in our patients. Not surprisingly, therefore, age was a prognostic determinant in our study.
Left ventricular diastolic dimension was another independent predictor of mortality in this investigation. This finding has not previously been reported in the setting of chronic systolic heart failure secondary to systemic arterial hypertension. This anatomic abnormality is thought to represent the final pathway of the left ventricular remodeling process and can negatively impact the survival of patients with this condition. In fact, left ventricular dilatation, as observed in our investigation, may predispose patients to both sudden cardiac death (perhaps due to inadequate activation of the Bezold-Jarisch reflex), as well as irreversible myocardial pump failure secondary to increased oxygen consumption rate leading to ischemia and cell death19.
Another interesting finding of this work was the recognition of underuse of Beta-Blocker therapy as an independent predictor of mortality. Observational studies are not adequate for establishing association of drugs with mortality, such as randomized trials, due to the inherent appearance of selection and detection biases and risk overestimation. However, the results reported here are in accordance with those reported by Herlitz et al15, who specifically studied a subgroup of patients with chronic systolic heart failure secondary to systemic arterial hypertension enrolled in a randomized, double-blinded, placebo-controlled clinical trial (MERIT trial).
It is necessary to point out that the independent predictors of mortality detected in our study are different from those reported by others. Sanchez et al11 observed that only poor control of blood pressure was an independent predictor of death or hospitalization for heart failure. Our study is different from that of Sanchez et al11 in terms of end-point and the fact that our patients had normal pressure values on average at admission, which may explain the differences observed in both studies. Carvalho Frimm et al14 observed that left ventricular ejection fraction was an independent predictor of mortality. However, it must be remembered that left ventricular ejection fraction correlates inversely with left ventricular diastolic dimension. In practice, therefore, both abnormalities have the same prognostic significance.
A key point in this investigation is the low mortality rate of patients with chronic systolic heart failure secondary to systemic arterial hypertension. Sanchez et al11 followed 49 consecutive patients with chronic systolic heart failure secondary to systemic arterial hypertension with a median follow-up of 45 months. Five (10%) patients died. Survival probability at 4-year follow-up was 84%. Survival probability in our investigation was similar to that reported by Sanches et al11. It is conceivable that the similarity of the proper medical treatment has determined the good prognosis observed in both studies.
Szygufa-Jurkiewicz et al12 studied 132 hypertensive patients with chronic systolic heart failure during a 3-year follow-up. All patients received modern therapy for chronic systolic heart failure. Twenty four (18%) patients died during the study period. Survival probability was about 50% at a 3-year follow-up. Compared with that study, our patients' survival probability at 3-year follow-up was much higher (82%). We suggest that the high proportion of patients with depressive symptoms observed in the study by Szygufa-Jurkiewicz et al12 may explain this disparity.
Felker et al13 reported the results of 49 patients with chronic systolic heart failure due to hypertensive cardiomyopathy among 1230 patients with different types of cardiomyopathy over a follow-up of 15 years. Survival probability at 5-year follow-up was about 75%, similar to that found in our study. The reasons for the similarity observed in the results of two studies are uncertain.
Carvalho Frimm et al14 enrolled 90 consecutive patients in a mean follow up of 4.3±1.6 years. Twenty four patients (27%) died during the study period. Compared to our study, Carvalho Frimm et al14 patients had a higher mortality rate. It is conceivable that the determinant of worse prognosis observed in the study by Carvalho Frimm et al14 was the lack of B-blocker therapy in any patient in that study.
It is interesting to note that diabetes mellitus had no impact on outcome of patients with chronic systolic heart failure secondary to systemic arterial hypertension. Diabetes mellitus has been found to be a risk factor for chronic heart failure in patients with systemic arterial hypertension. In fact, Levy et al17 studied a cohort of 5143 patients in a population-based setting during a mean follow-up of 14 years and showed that the presence of diabetes mellitus increased the risk of heart failure appearance in men (hazard ratio=1.78, 95% confidence interval 1.23 to 2.59) and women (hazard ratio=3.57, 95% confidence 2.59 to 4.94) with systemic arterial hypertension. Our study suggests that, following the appearance of chronic systolic heart failure, diabetes mellitus has no impact on outcome of patients with this condition.
Several mechanisms have been proposed to explain the transition of hypertrophy, a hallmark morphological sign of systemic arterial hypertension, to chronic hypertensive systolic dysfunction. Microangiopathy20, imbalanced mass to volume ratio and stress21, impairment in the coronary vasodilator reserve22 and oxidative stress23 have all been implicated. In our study, however, the underlying mechanism leading to chronic systolic dysfunction associated with chronic heart failure in our patients remains unclear because neither endomyocardial biopsies nor post-mortem examination have routinely been performed.
The data obtained in this investigation should be received with caution because it is a prospective longitudinal cohort study improper to evaluate the impact of treatment on outcome. However, it must be pointed out that data were obtained from a cohort of hypertensives with chronic heart failure with no obstructive coronary artery disease as large as the largest previously reported.
In conclusion, age, left ventricular diastolic dimension and underuse of Beta-Blocker therapy are independent predictors of mortality for patients with chronic systolic heart failure secondary to systemic arterial hypertension.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.