FUNDAMENTO: A microalbuminúria tem sido descrita como um fator de risco para doenças cardiovasculares e renais progressivas. Pouco se sabe sobre seu valor prognóstico em pacientes (pts) com Insuficiência Cardíaca (IC) estabelecida. OBJETIVO: Avaliar o papel da microalbuminúria como um marcador de prognóstico em pacientes com IC crônica recebendo medicação padrão. MÉTODOS: De janeiro de 2008 até setembro de 2009, 92 pacientes com IC crônica foram prospectivamente incluídos. A idade média foi de 63,7 ± 12,2 e 37 (40,7%) eram do sexo masculino. A média de fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi de 52,5 ± 17,5%. Pacientes em diálise foram excluídos. A Concentração de Albumina Urinária (CAU) foi determinada em primeira amostra de urina da manhã. O tempo decorrido até o primeiro evento (internação por IC, consulta no departamento de emergência por IC ou morte cardiovascular) foi definido como endpoint. O seguimento médio foi de 11 ± 6,1 meses. RESULTADOS: No momento da inclusão no estudo, 38 (41,3%) pacientes tinham microalbuminúria e nenhum paciente teve albuminúria evidente. Pacientes com microalbuminúria apresentaram menor fração de ejeção ventricular esquerda do que o restante dos indivíduos (47,9 ± 18,5 vs. 54,5 ± 17,7%, p = 0,08). A CAU apresentou-se maior em pacientes com eventos (mediana 59,8 vs. 18 mg/L, p = 0,0005). Sobrevida livre de eventos foi menor nos pacientes com microalbuminúria quando comparados com albuminúria normal (p < 0,0001). As variáveis independentes relacionadas a eventos cardíacos foram CAU (taxa de risco p < 0,0001 = 1,02, 95% CI = 1,01-1,03 por 1-U aumento da CAU), e histórico de infarto do miocárdio (p = 0,025, IC = 3,11, 95% IC = 1,15-8,41). CONCLUSÃO: A microalbuminúria é um marcador prognóstico independente em pacientes com IC crônica. Pacientes com microalbuminúria tinham tendência para FEVE inferior.
Microalbuminúria é um marcador prognóstico independente em pacientes com insuficiência cardíaca crônica
Universidade Federal Fluminense - Curso de Pós-Graduação em Ciências Cardiovasculares, Niterói, RJ, Brasil
A Concentração de Albumina Urinária (CAU) tem sido descrita como um fator de risco para doenças cardiovasculares e renais progressivas1-4. A prevalência de microalbuminúria em pacientes com hipertensão e diabetes é de 10% a 15%, e 15% para 20%, respectivamente, sendo maior do que a prevalência em indivíduos da população geral para os quais os valores de 6% a 8% foram descritos1,2. Níveis superiores de excreção de albumina podem ser um marcador de lesão vascular difusa, inflamação sistêmica, ativação do sistema renina-angiotensina, ou insuficiência renal precoce. Muitas dessas anomalias também ocorrem na Insuficiência Cardíaca (IC). A CAU tem estado associada ao aumento da mortalidade, não só em pacientes com diabetes e hipertensão5-9, mas também na população em geral3,4. No entanto, pouco se sabe sobre o valor prognóstico da microalbuminúria em pacientes com insuficiência cardíaca estabelecida. Portanto, neste estudo, avaliamos a prevalência e o valor prognóstico da microalbuminúria em pacientes com IC crônica estável.
De janeiro de 2008 até setembro de 2009, 92 pacientes com IC crônica, classe funcional II a IV da New York Heart Association (NYHA), foram prospectivamente incluídos. Os pacientes foram recrutados na Clínica de Insuficiência Cardíaca do nosso Hospital Universitário. O diagnóstico de IC foi feito com base no histórico médico, sintomas em curso, e anamnese. Nos casos em que o diagnóstico clínico de IC era incerto, peptídeo natriurético do tipo B (PNB) foi medido (Triage, Biosite Inc., San Diego, EUA). Os pacientes haviam permanecido clinicamente estáveis por pelo menos três meses antes do estudo e encontravam-se sob dose estável de inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA) e Bloqueadores dos Receptores da Angiotensina (BRA), e um betabloqueador, a não ser em casos de contraindicação. Em todos os pacientes, a Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) foi avaliada por ecocardiografia pelo método de Sympson. A FEVE média de toda a população foi de 52,5 ± 17,5%. Pacientes com FEVE
Foram colhidas amostras de sangue venoso e analisadas no laboratório local. A creatinina sérica foi medida usando técnicas padrão. Creatinina sérica, idade, raça e gênero foram usados para calcular a Taxa de Filtração Glomerular (TFG) utilizando a equação do estudo de Modificação da Dieta em Doença Renal (Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)). A primeira amostra de urina matinal foi coletada com o paciente em posição vertical e imediatamente transportada para o laboratório. A CAU foi determinada por meio de um ensaio turbidimétrico (Bioclin, Quibasa Química Básica, Belo Horizonte, Brasil) e a microalbuminúria foi definida como CAU 25-200 mg/L, de acordo com as instruções do fabricante. A CAU foi determinada no momento basal e após seis meses.
Os pacientes foram acompanhados em nosso ambulatório de IC, com visitas a cada três meses. O seguimento médio foi de 11 ± 6,1 meses. O
Os valores são expressos como valores médios ± DP ou número absoluto e percentual. As diferenças entre os grupos foram avaliadas com a utilização do teste
A idade média da população era de 63,6 ± 12,2 anos e 36 (39,1%) dos pacientes eram do sexo masculino. Cinquenta e oito (63%) pacientes estavam na classe funcional II da NYHA, 26 (28,3%) na classe III, e oito (8,7%) na classe IV. A CAU mediana foi de 21 mg/dL (faixa interquartil 9,72-50,95). Trinta e oito (41,3%) pacientes apresentavam microalbuminúria e nenhum paciente apresentava macroalbuminúria. As características basais dos pacientes com e sem microalbuminúria são apresentadas na
Vinte e sete (29,3%) pacientes apresentaram um evento durante o seguimento. A CAU basal foi maior nesses pacientes, como mostrado na
Neste estudo, observamos que os pacientes com IC que evoluem com microalbuminúria têm pior prognóstico, apesar de tratamento otimizado. Esse é um achado importante, visto que 40% dos pacientes com IC crônica no nosso estudo apresentavam microalbuminúria. Curiosamente, nenhuma diferença em relação às características basais foi observada entre pacientes com e sem microalbuminúria, sugerindo que CAU elevada estava relacionada à IC propriamente dita e não à presença de comorbidades. É interessante destacar que a CAU não se alterou significativamente ao longo do tempo em grupos com ou sem eventos.
Neste estudo, a microalbuminúria prevaleceu mesmo em pacientes sem hipertensão ou diabetes, sugerindo que essas alterações não são a causa de aumento da excreção de albumina.
Embora a microalbuminúria tenha sido descrita como um fator de risco para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca e de mortalidade cardiovascular em pacientes hipertensos5,9 e pacientes diabéticos7 e também na população em geral3,4, só recentemente tem sido estudada em pacientes com IC estabelecida. Exames de urina para proteinúria foram realizados no início do estudo em um subgrupo de pacientes nos Estudos de Disfunção Ventricular Esquerda (SOLVD)10 e nos ensaios de Sobrevida e Ampliação Ventricular (SAVE)11. A prevalência de proteinúria nesses estudos foi de 3% e 15%, respectivamente. Por sua vez, van de Wal e cols.12, utilizando a razão de albumina urinária/creatinina, encontraram maior prevalência, relatando que 32% de seus pacientes tinham microalbuminúria. Não foram observadas diferenças significativas entre os pacientes com ou sem microalbuminúria, mas um pequeno número de pacientes foi incluído. Neste estudo, no entanto, não foram relatados dados sobre os resultados.
Apenas dois estudos recentes avaliaram o valor prognóstico de microalbuminúria em pacientes com insuficiência cardíaca estabelecida. No estudo CHARM13, um ensaio clínico em que a candesartana foi avaliada em pacientes com IC, a microalbuminúria foi encontrada em 30% dos pacientes, enquanto a macroalbuminúria foi observada em 11%. A albuminúria (como uma variável categórica ou contínua) foi preditor independente de mortalidade por todas as causas e internação por IC, quando adicionada à análise de regressão de Cox com 33 características basais como covariáveis. A candesartana não reduziu ou preveniu a excreção urinária de albumina. Em outro ensaio clínico, dados retrospectivos sobre a microalbuminúria também foram relatados. Nos ensaios GISSI-HF, a prevalência de micro e macroalbuminúria foi de 20% e 5,4%, respectivamente14. Houve um aumento progressivo significativo na taxa ajustada de mortalidade na população do estudo e no subgrupo de pacientes sem diabetes ou hipertensão (taxa de risco, 1,12; IC 95%, 1,05-1,18 por aumento de 1-U do log da razão albumina/creatinina). Tratamentos randomizados (ácidos graxos poliinsaturados n-3 ou rosuvastatina) não tiveram grande impacto na excreção de albumina.
Descobrimos que a microalbuminúria foi um preditor independente de eventos quando avaliada como uma variável contínua. Esse achado sugere que mesmo um aumento da CAU dentro da faixa "normal" está associado ao aumento do risco de internação ou óbito. O mesmo achado foi observado nos ensaios CHARM e GISSI-HF. Resultados semelhantes foram descritos em pacientes com doença arterial coronariana estável15.
Neste estudo, a microalbuminúria prevaleceu mesmo em pacientes sem hipertensão ou diabetes, sugerindo que essas alterações não são a causa de aumento da excreção de albumina. Da mesma forma, não foi observada nenhuma correlação entre a CAU e a creatinina ou entre a CAU e a TFG. Além disso, a CAU foi um preditor de eventos independentemente da função renal, avaliada pela creatinina ou TFG e FEVE.
Os mecanismos subjacentes à albuminúria em pacientes com IC não são conhecidos. Anormalidades renais foram observadas em pacientes com aumento de CAU16,17 e a microalbuminúria tem sido sugerida como um marcador de dano renal precoce. Embora a microalbuminúria tenha sido observada na presença de função renal normal, avaliada por instrumentos tradicionais, tais como creatinina e TFG estimada12, é possível que anomalias renais sejam evidentes quando se utilizam marcadores mais sensíveis da função renal. De fato, em um estudo em pacientes diabéticos com função renal normal (TFG>60 ml/min/1,73 m2), a CAU esteve significativamente correlacionada com a cistatina C, um marcador sensível de insuficiência renal, tanto em pacientes com normoalbuminúria quanto com microalbuminúria. Por sua vez, ela não esteve correlacionada com a creatinina sérica ou com o
Outra hipótese possível é que a microalbuminúria pode estar relacionada à congestão subclínica. Na IC crônica, congestão venosa pode estar ausente mesmo na presença de altas pressões de enchimento20. Pacientes com IC são frequentemente readmitidos ao hospital depois de uma internação índice, tendo sido observada congestão não reconhecida21. De fato, observa-se que a pressão venosa central é mais importante do que o índice cardíaco como preditor de óbito em uma ampla população de pacientes com doença cardiovascular, incluindo a IC22. A congestão venosa também tem estado relacionada à insuficiência renal em pacientes com IC22,23. Portanto, a microalbuminúria pode ser um marcador de insuficiência renal precoce e congestão pré-clínica.
A disfunção endotelial generalizada também tem sido implicada na gênese da albuminuria12,24,25. Pacientes com IC têm a função endotelial anormal e isso pode explicar, pelo menos em parte, a alta prevalência de microalbuminúria em IC.
Algumas limitações deste estudo devem ser abordadas. Primeiramente, este é um estudo unicêntrico de pequeno porte. Portanto, nossos dados precisam ser validados em estudos prospectivos maiores. Em segundo lugar, nós não medimos biomarcadores importantes da função renal, tais como a cistatina C e NGAL. O PNB foi medido em um pequeno subgrupo de pacientes, o que limitou a análise estatística.
Apesar dessas limitações, este foi um estudo prospectivo longitudinal com informações relevantes sobre o prognóstico em pacientes com IC estável, usando um método simples e barato que pode ser facilmente utilizado na prática clínica diária. Estudos em uma grande população abordando o curso natural de microalbuminúria na IC crônica e do potencial de alvo de tratamento são necessários.
Constatamos que a microalbuminúria é comum em pacientes com IC crônica, apesar do tratamento ótimo, sendo independentemente relacionada ao prognóstico. Pacientes com microalbuminúria tinham tendência para FEVE inferior.
Humberto Villacorta Junior Visconde de Silva, 154/402, Humaitá 22271-090 – Rio de Janeiro – RJ, Brasil E-mail:
Artigo recebido em 15/03/11; revisado recebido em 13/06/11; aceito em 22/06/11.
BACKGROUND: Microalbuminuria has been described as a risk factor for progressive cardiovascular and renal diseases. Little is known about its prognostic value in patients (pts) with established heart failure (HF). OBJECTIVE: To assess the role of microalbuminuria as a prognostic marker in patients with chronic HF receiving standard medication. METHODS: From January 2008 through September 2009, 92 pts with chronic HF, were prospectively included. Mean age was 63.7±12.2 and 37 (40.7%) were male. Mean left ventricular ejection fraction (LVEF) was 52.5±17.5%. Pts under dialysis were excluded. Urinary albumin concentration (UAC) was determined in first morning spot sample of urine. Time to first event (HF hospitalization, emergency department visit for HF or cardiovascular death) was defined as endpoint. Mean follow-up was 11±6.1 months. RESULTS: At the time of inclusion in the study, 38 (41.3%) pts had microalbuminuria and no patient had overt albuminuria. Pts with microalbuminuria had lower left ventricular ejection fraction than the rest of the individuals (47.9±18.5 vs 54.5±17.7%, p=0.08). UAC was higher in patients with events (median 59.8 vs 18 mg/L, p=0.0005). Event-free survival was lower in pts with microalbuminuria as compared with normoalbuminuria (p<0.0001). Independent variables related to cardiac events were UAC (p<0.0001, hazard ratio=1.02, 95% CI=1.01 to 1.03 per 1-U increase of UAC), and previous myocardial infarction (p=0.025, HR=3.11, 95% CI=1.15 to 8.41). CONCLUSION: Microalbuminuria is an independent prognostic marker in pts with chronic HF. Pts with microalbuminuria had a trend for lower LVEF.
Universidade Federal Fluminense - Curso de Pós-Graduação em Ciências Cardiovasculares, Niterói, RJ, Brazil
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Urinary albumin concentration (UAC) has been described as a risk factor for progressive cardiovascular and renal diseases1-4. The prevalence of microalbuminuria in patients with hypertension and diabetes is 10% to 15% and 15% to 20%, respectively, which is higher than the prevalence in individuals from the general population in whom values of 6% to 8% have been described1,2. Increased albumin excretion may be a marker of diffuse vascular injury, systemic inflammation, activation of the renin-angiotensin system, or early renal failure. Many of these abnormalities also occur in heart failure (HF). UAC has been associated with increased mortality not only in patients with diabetes and hypertension5-9, but also in the general population3,4. However, little is known about the prognostic value of microalbuminuria in patients with established heart failure. Therefore, in this study, we assessed the prevalence and prognostic value of microalbuminuria in patients with stable chronic HF.
From January 2008 through September 2009, 92 patients with chronic HF, New York Heart Association (NYHA) functional class II to IV, were prospectively included. Patients were recruited from the Heart Failure Clinic of our Medical School Hospital. The diagnosis of HF was made on the basis of medical history, ongoing symptoms, and physical examination. In cases where the clinical diagnosis of HF was uncertain, B-type natriuretic peptide (BNP) was measured (Triage, Biosite Inc., San Diego, USA). Patients had been clinically stable for at least three months before the study and were on stable dose of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors or angiotensin receptor blockers (ARB), and a betablocker, unless contraindicated. In all off the patients, left ventricular ejection fraction (LVEF) was assessed by echocardiography using the Sympson method. Mean LVEF of the entire population was 52.5±17.5%. Patients with LVEF
Venous blood samples were taken and analysed at the local laboratory. Serum creatinine was measured using standard techniques. Serum creatinine, age, race, and gender were used to calculate glomerular filtration rate (GFRc) using the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study equation. First morning spot sample of urine was taken with the patient in the upright position and transported immediately to the laboratory. UAC was determined using a turbidimetric assay (Bioclin, Quibasa Química Básica, Belo Horizonte, Brazil) and microalbuminuria was defined as UAC 25-200 mg/L, according to the manufacturer's instructions. UAC was determined at baseline and after 6 months.
Patients were followed-up at our HF clinic, with visits every three months. Mean follow-up was 11±6.1 months. The primary endpoint of the study was a composite outcome of death from a cardiovascular cause, admission for HF, emergency department visit for HF requiring intravenous diuretics. All endpoints were independently adjudicated.
Values are expressed as mean values ± SD or absolute number and percentage. Differences between group were investigated using unpaired
Mean age of the entire population was 63.6±12.2 years and 36 (39.1%) were male. Fifty eight (63%) patients were in NYHA functional class II, 26 (28.3%) in class III, and 8 (8.7%) in class IV. Median UAC was 21 mg/dL (interquartil range 9.72-50.95). Thirty eight (41.3%) patients had microalbuminuria and no patient had macroalbuminuria. Baseline characteristics of patients with and without microalbuminuria are shown in
Twenty seven (29.3%) patients experienced an event during follow-up. Baseline UAC was higher in these patients, as shown in
In this study, we found that patients with HF who evolve with microalbuminuria have a worse prognosis, in spite of optimized treatment. This is an important finding, since 40% of the patients with chronic HF in our study were shown to have microalbuminuria. Interestingly, no differences regarding baseline characteristics were observed between patients with and without microalbuminuria suggesting that increased UAC was related to HF itself and not to comorbidities. Of note, UAC did not change significantly over time in either event or non event groups.
In this study, microalbuminuria was prevalent even in patients without hypertension or diabetes, suggesting that these abnormalities are not the cause of increased albumin excretion.
Although microalbuminuria has been for a long time described as a risk factor for developing HF and for cardiovascular mortality in hypertensive5,9 and diabetic patients7, and also in the general population3,4, only recently it has been studied in patients with established HF. Dipstick urine testing for proteinuria was performed at baseline in a subset of patients in the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD)10 and in the Survival and Ventricular Enlargement (SAVE)11 trials. The prevalence of proteinuria in these studies was 3% and 15%, respectively. By contrast, van de Wal et al12, using urinary albumin to creatinine ratio, found higher prevalence, reporting that 32% of their patients had microalbuminuria. No significant differences were observed between patients with or without microalbuminuria, but a small number of patients were included. In this study, however, no data on outcomes were reported.
Only two recent studies assessed the prognostic value of microalbuminuria in patients with established HF. In the CHARM Study13, a clinical trial where candesartan was assessed in patients with HF, microalbuminuria was found in 30% of the patients whereas macroalbuminuria was observed in 11%. Albuminuria (either as a categorical or continuous variable) was an independent predictor of all-cause mortality and admission for HF when added to the Cox regression analysis with 33 baseline characteristics as covariates. Candesartan did not reduce or prevent urinary albumin excretion. In another clinical trial, retrospective data on microalbuminuria was also reported. In the GISSI-HF, the prevalence of micro and macroalbuminuria was 20% and 5.4%, respectively14. There was a progressive, significant increase in the adjusted rate of mortality in the study population and in the subgroup of patients without diabetes or hypertension (hazard ratio, 1.12; 95% CI, 1.05 to 1.18 per 1-U increase of log urinary albumin-to-creatinine ratio). Randomized treatments (n-3 polyunsaturated fatty acids or rosuvastatin) had no major impact on albumin excretion.
We found that microalbuminuria was an independent predictor of events when assessed as a continuous variable. This finding suggests that even an increasing UAC within the "normal" range is associated with increased risk of hospitalisation or death. The same finding was observed in the CHARM and in the GISSI-HF trials. Similar results have been described in patients with stable coronary artery disease15.
In this study, microalbuminuria was prevalent even in patients without hypertension or diabetes, suggesting that these abnormalities are not the cause of increased albumin excretion. Likewise, no correlation was observed between UAC and creatinine or between UAC and GFRc. Additionally, UAC was a predictor of events regardless of renal function, as assessed by creatinine or GFRc, and LVEF.
The mechanisms underlying albuminuria in HF patients are not known. Renal abnormalities have been observed in patients with increased UAC16,17 and microalbuminuria has been suggested as a marker of early renal damage. Although microalbuminuria has been observed in the presence of normal renal function as assessed by traditional tools, such as creatinine and estimated GFR12, it is possible that renal abnormalities may be evident when using more sensitive markers of renal function. As a matter of fact, in one study, in diabetic patients with normal renal function (GFR>60 mL/min/1.73 m2) UAC was significantly correlated with cystatin C, a sensitive marker of renal failure, both in patients with normoalbuminuria or microalbuminuria. On the other hand, it was not correlated either with serum creatinine or calculated creatinine clearance18. In another study, urinary neuthrophile gelatinase-associated lipocalin (NGAL), another early marker of tubular damage, was shown to be high in patients with HF and paralleled the increases in UAC19. The relationship of UAC with these markers of renal failure needs to be defined in prospective follow-up studies.
Another possible hypothesis is that microalbuminuria may be related to subclinical congestion. In chronic HF, venous congestion may be absent even in the presence of high filling pressures20. Patients with HF frequently are readmitted to the hospital after an index hospitalization and unrecognized congestion has been implicated21. As a matter of fact, central venous pressure was found to be more important than cardiac index as a predictor of death in a broad population of patients with cardiovascular disease, including HF22. Venous congestion has also been related to renal failure in patients with HF22,23. Therefore, microalbuminuria may be a marker of early renal failure and preclinical congestion.
Generalized endothelial dysfunction has also been implicated in the genesis of albuminuria12,24,25. Patients with HF have abnormal endothelial function and this may explain, at least in part, the high prevalence of microalbuminuria in HF.
Some limitations of this study must be addressed. First, this is a small, single center study. Therefore, our data need to be validated in larger prospective studies. Secondly, we did not measure important biomarkers of renal function, such as cystatin C and NGAL. BNP was measured in a small subgroup of patients, which limited statistical analysis.
Despite these limitations, this was a prospective longitudinal study with relevant information regarding prognosis in stable HF patients, using a simple and cheap method that can be easily used in daily clinical practice. Studies in a large population addressing the natural course of microalbuminuria in chronic HF and the potential for treatment target are warranted.
We found that microalbuminuria is common in pts with chronic HF despite optimal treatment and is independently related to prognosis. Pts with microalbuminuria in this setting have a trend for lower LVEF.
FUNDAMENTO: La microalbuminuria ha sido descripta como un factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares y renales progresivas. Poco se sabe sobre su valor pronóstico en pacientes (pts) con Insuficiencia Cardíaca (IC) establecida. OBJETIVOS: Evaluar el papel de la microalbuminuria como un marcador de pronóstico en pacientes con IC crónica recibiendo medicación estándar. MÉTODOS: De enero de 2008 hasta setiembre de 2009, 92 pacientes con IC crónica fueron prospectivamente incluidos. La edad media fue de 63,7 ± 12,2 y 37 (40,7%) eran del sexo masculino. La media de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) fue de 52,5 ± 17,5%. Pacientes en diálisis fueron excluidos. La Concentración de Albúmina Urinaria (CAU) fue determinada en primera muestra de orina de la mañana. El tiempo transcurrido hasta el primer evento (internación por IC, consulta en el departamento de emergencia por IC o muerte cardiovascular) fue definido como endpoint. El seguimiento medio fue de 11 ± 6,1 meses. RESULTADOS: En el momento de la inclusión en el estudio, 38 (41,3%) pacientes tenían microalbuminuria y ningún paciente tuvo albuminuria evidente. Pacientes con microalbuminuria presentaron menor fracción de eyección ventricular izquierda que el resto de los individuos (47,9 ± 18,5 vs. 54,5 ± 17,7%, p = 0,08). La CAU presentó mayor en pacientes con eventos (mediana 59,8 vs. 18 mg/L, p = 0,0005). La sobrevida libre de eventos fue menor en los pacientes con microalbuminuria cuando fueron comparados con albuminuria normal (p < 0,0001). Las variables independientes relacionadas a eventos cardíacos fueron CAU (tasa de riesgo p < 0,0001 = 1,02, 95% CI = 1,01-1,03 por 1-U aumento de la CAU), e historia de infarto de miocardio (p = 0,025, IC = 3,11, 95% IC = 1,15-8,41). CONCLUSIÓN: La microalbuminuria es un marcador pronóstico independiente en pacientes con IC crónica. Pacientes con microalbuminuria tenían tendencia a FEVI inferior.
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Correspondencia
La Concentración de Albúmina Urinaria (CAU) ha sido descripta como un factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares y renales progressivas1-4. La prevalencia de microalbuminuria en pacientes con hipertensión y diabetes es de 10% a 15%, y 15% para 20%, respectivamente, siendo mayor que la prevalencia en individuos de la población general para los cuales los valores de 6% a 8% fueron descriptos1,2. Niveles superiores de excreción de albúmina pueden ser un marcador de lesión vascular difusa, inflamación sistémica, activación del sistema renina-angiotensina, o insuficiencia renal precoz. Muchas de esas anomalías también ocurren en la Insuficiencia Cardíaca (IC). La CAU ha estado asociada al aumento de la mortalidad, no sólo en pacientes con diabetes e hipertensión5-9, sino también en la población en general3,4. Mientras tanto, poco se sabe sobre el valor pronóstico de la microalbuminuria en pacientes con insuficiencia cardíaca establecida. Por lo tanto, en este estudio, evaluamos la prevalencia y el valor pronóstico de la microalbuminuria en pacientes con IC crónica estable.
De enero de 2008 hasta setiembre de 2009, 92 pacientes con IC crónica, clase funcional II a IV de la New York Heart Association (NYHA), fueron prospectivamente incluidos. Los pacientes fueron reclutados en la Clínica de Insuficiencia Cardíaca de nuestro Hospital Universitario. El diagnóstico de IC fue hecho con base en la historia clínica, síntomas en curso, y anamnesis. En los casos en que el diagnóstico clínico de IC era incierto, péptido natriurético del tipo B (PNB) fue medido (Triage, Biosite Inc., San Diego, EUA). Los pacientes habían permanecido clínicamente estables por al menos tres meses antes del estudio y se encontraban bajo dosis estable de inhibidores de la Enzima Conversora de Angiotensina (ECA) y Bloqueadores de los Receptores de la Angiotensina (BRA), y un betabloqueante, a no ser en casos de contraindicación. En todos los pacientes, la Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo (FEVI) fue evaluada por ecocardiografía por el método de Sympson. La FEVI media de toda la población fue de 52,5 ± 17,5%. Pacientes con FEVI
Fueron colectadas muestras de sangre venosa y analizadas en el laboratorio local. La creatinina sérica fue medida usando técnicas estándar. Creatinina sérica, edad, raza y género fueron usados para calcular la Tasa de Filtración Glomerular (TFG) utilizando la ecuación del estudio de Modificación de la Dieta en Enfermedad Renal (Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)). La primera muestra de orina matinal fue colectada con el paciente en posición vertical e inmediatamente transportada al laboratorio. La CAU fue determinada por medio de un ensayo turbidimétrico (Bioclin, Quibasa Química Básica, Belo Horizonte, Brasil) y la microalbuminuria fue definida como CAU 25-200 mg/L, de acuerdo con las instruciones del fabricante. La CAU fue determinada en el momento basal y después seis meses.
Los pacientes fueron controlados en nuestro ambulatorio de IC, con visitas cada tres meses. El seguimiento medio fue de 11 ± 6,1 meses. El
Los valores son expresados como valores medios ± DE o número absoluto y porcentual. Las diferencias entre los grupos fueron evaluadas con la utilización del test
La edad media de la población era de 63,6 ± 12,2 anos y 36 (39,1%) de los pacientes eran del sexo masculino. Cincuenta y ocho (63%) pacientes estaban en la clase funcional II de la NYHA, 26 (28,3%) en la clase III, y ocho (8,7%) en la clase IV. La CAU mediana fue de 21 mg/dL (faixa intercuartil 9,72-50,95). Treinta y ocho (41,3%) pacientes presentaban microalbuminuria y ningún paciente presentaba macroalbuminuria. Las características basales de los pacientes con y sin microalbuminuria son presentadas en la
Veintisiete (29,3%) pacientes presentaron un evento durante el seguimiento. La CAU basal fue mayor en esos pacientes, como es mostrado en
En este estudio, observamos que los pacientes con IC que evolucionan con microalbuminuria tienen peor pronóstico, a pesar de tratamiento optimizado. Ese es un hallazgo importante, visto que 40% de los pacientes con IC crónica en nuestro estudio presentaba microalbuminuria. Curiosamente, ninguna diferencia en relación a las características basales fue observada entre pacientes con y sin microalbuminuria, sugiriendo que CAU elevada estaba relacionada a la IC propiamente dicha y no a la presencia de comorbilidades. Es interesante destacar que la CAU no se alteró significativamente a lo largo del tiempo en grupos con o sin eventos.
En este estudio, la microalbuminuria prevaleció aun en pacientes sin hipertensión o diabetes, sugiriendo que esas alteraciones no son la causa de aumento de la excreción de albúmina.
Aunque la microalbuminuria haya sido descripta como un factor de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca y de mortalidad cardiovascular en pacientes hipertensos5,9 y pacientes diabéticos7 y también en la población en general3,4, sólo recientemente ha sido estudiada en pacientes con IC establecida. Exámenes de orina para proteinuria fueron realizados en el inicio del estudio en un subgrupo de pacientes en los Estudios de Disfunción Ventricular Izquierda (SOLVD)10 y en los ensayos de Sobrevida y Ampliación Ventricular (SAVE)11. La prevalencia de proteinuria en esos estudios fue de 3% y 15%, respectivamente. A su vez, van de Wal et al12, utilizando la razón de albúmina urinaria/creatinina, encontraron mayor prevalencia, relatando que 32% de sus pacientes tenían microalbuminuria. No fueron observadas diferencias significativas entre los pacientes con o sin microalbuminuria, pero un pequeño número de pacientes fue incluido. En este estudio, mientras tanto, no fueron relatados datos sobre los resultados.
Apenas dos estudios recientes evaluaron el valor pronóstico de microalbuminuria en pacientes con insuficiencia cardíaca establecida. En el estudio CHARM13, un ensayo clínico en que la candesartana fue evaluada en pacientes con IC, la microalbuminuria fue encontrada en 30% de los pacientes, en cuanto la macroalbuminuria fue observada en 11%. La albuminuria (como una variable categórica o continua) fue predictor independiente de mortalidad por todas las causas e internación por IC, cuando fue adicionada al análisis de regresión de Cox con 33 características basales como covariables. La candesartana no redujo o previno la excreción urinaria de albúmina. En otro ensayo clínico, datos retrospectivos sobre la microalbuminuria también fueron relatados. En los ensayos GISSI-HF, la prevalencia de micro y macroalbuminuria fue de 20% y 5,4%, respectivamente14. Hubo un aumento progresivo significativo en la tasa ajustada de mortalidad en la población del estudio y en el subgrupo de pacientes sin diabetes o hipertensión (tasa de riesgo, 1,12; IC 95%, 1,05-1,18 por aumento de 1-U del log de la razón albúmina/creatinina). Tratamientos randomizados (ácidos grasos poliinsaturados n-3 o rosuvastatina) no tuvieron gran impacto en la excreción de albúmina.
Descubrimos que la microalbuminuria fue un predictor independiente de eventos cuando es evaluada como una variable continua. Ese hallazgo sugiere que aun un aumento de la CAU dentro de la franja "normal" está asociado al aumento del riesgo de internación u óbito. El mismo hallazgo fue observado en los ensayos CHARM y GISSI-HF. Resultados semejantes fueron descriptos en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable15.
En este estudio, la microalbuminuria prevaleció aun en pacientes sin hipertensión o diabetes, sugiriendo que esas alteraciones no son la causa de aumento de la excreción de albúmina. De la misma forma, no fue observada ninguna correlación entre la CAU y la creatinina o entre la CAU y la TFG. Además de eso, la CAU fue un predictor de eventos independientemente de la función renal, evaluada por la creatinina o TFG y FEVI.
Los mecanismos subyacentes a la albuminuria en pacientes con IC no son conocidos. Anormalidades renales fueron observadas en pacientes con aumento de CAU16,17 y la microalbuminuria ha sido sugerida como un marcador de daño renal precoz. Aunque la microalbuminuria haya sido observada en la presencia de función renal normal, evaluada por instrumentos tradicionales, tales como creatinina y TFG estimada12, es posible que anomalías renales sen evidentes cuando se utilizan marcadores más sensibles de la función renal. De hecho, en un estudio en pacientes diabéticos con función renal normal (TFG>60 ml/min/1,73 m2), la CAU estuvo significativamente correlacionada con la cistatina C, un marcador sensible de insuficiencia renal, tanto en pacientes con normoalbuminuria como con microalbuminuria. A su vez, ella no estuvo correlacionada con la creatinina sérica o con el
Otra hipótesis posible es que la microalbuminuria puede estar relacionada a la congestión subclínica. En la IC crónica, congestión venosa puede estar ausente aun en la presencia de altas presiones de llenado20. Pacientes con IC son frecuentemente readmitidos al hospital después de una internación índice, habiendo sido observada congestión no reconocida21. De hecho, se observa que la presión venosa central es más importante que el índice cardíaco como predictor de óbito en una amplia población de pacientes con enfermedad cardiovascular, incluyendo la IC22. La congestión venosa también ha estado relacionada a la insuficiencia renal en pacientes con IC22,23. Por lo tanto, la microalbuminuria puede ser un marcador de insuficiencia renal precoz y congestión preclínica.
La disfunción endotelial generalizada también ha sido implicada en la génesis de la albuminuria12,24,25. Pacientes con IC tienen la función endotelial anormal y eso puede explicar, por lo menos en parte, la alta prevalencia de microalbuminuria en IC.
Algunas limitaciones de este estudio deben ser abordadas. Primeramente, este es un estudio unicéntrico de pequeño porte. Por lo tanto, nuestros datos precisan ser validados en estudios prospectivos mayores. En segundo lugar, nosotros no medimos biomarcadores importantes de la función renal, tales como la cistatina C y NGAL. El PNB fue medido en un pequeño subgrupo de pacientes, lo que limitó el análisis estadístico.
A pesar de esas limitaciones, este fue un estudio prospectivo longitudinal con informaciones relevantes sobre el pronóstico en pacientes con IC estable, usando un método simple y barato que puede ser fácilmente utilizado en la práctica clínica diaria. Estudios en una gran población abordando el curso natural de microalbuminuria en la IC crónica y del potencial de blanco de tratamiento son necesarios.
Constatamos que la microalbuminuria es común en pacientes con IC crónica, a pesar del tratamiento óptimo, siendo independientemente relacionada al pronóstico. Pacientes con microalbuminuria tenían tendencia a FEVI inferior.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuve fuentes de financiación externas.
Este artículo forma parte de Disertación de Maestría de Paula de Vilhena Ferradaes, por la Universidade Federal Fluminense.