FUNDAMENTO: Ultrassom Intracoronariano (USIC) tem sido usado como um método auxiliar a fim de otimizar o implante de stents. No entanto, o impacto desse método em alguns resultados é controverso. OBJETIVO: Analisar sistematicamente o impacto dos stents coronarianos guiados por USIC, em comparação com os stents guiados angiograficamente, sobre os resultados clínicos e angiográficos. MÉTODOS: Foi realizada uma busca em bases de dados (MEDLINE, Cochrane CENTRAL, EMBASE) e referências de estudos publicados entre 1982 e 2010. Foram incluídos Ensaios Clínicos Randomizados (ECR) que compararam o implante de stents coronarianos guiados por angiografia e USIC versus implante de stents coronarianos guiados apenas por angiografia (ANGIO). O seguimento mínimo foi de seis meses e os resultados avaliados foram eventos cardíacos adversos importantes (MACE), Revascularização da Lesão-alvo (RLA) e reestenose angiográfica. Dois revisores extraíram os dados de forma independente. Razão de risco sumário e intervalos de confiança de 95% (CI) foram calculados com modelos com efeitos aleatórios. A abordagem GRADE foi utilizada para determinar a qualidade geral de evidências para cada resultado. RESULTADOS: Dos 3.631 artigos identificados, oito ECR avaliando um total de 2.341 pacientes foram incluídos. Houve uma redução de 27% na reestenose angiográfica (95% IC: 3% -46%) e uma redução de 38% em RLA (95% IC: 17% -53%) em favor de USIC versus ANGIO. No entanto, os MACE não foram reduzidos por USIC (RR: 0,79; 95%CI: 0,61-1,03). Os dados MACE representam apenas 47% do tamanho ótimo de informações necessárias para detectar com segurança um efeito de tratamento plausível. CONCLUSÕES: Observamos que o implante de stent coronariano guiado por USIC oferece reduções significativas em RLA e reestenose angiográfica em comparação com implante de stent guiado por angiografia, porém não reduz casos de MACE.
Implante de Stent guiado por ultrassom intracoronariano melhora desfechos: meta-análise de ensaios randomizados
IInstituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/Fundação Universitária de Cardiologia, Porto Alegre, RS, Brasil
IIUniversidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre, RS, Brasil
IIIHospital de Clínicas de Porto Alegre/Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, Brasil
IVInstituto de Ensino e Pesquisa do HCor (Hospital do Coração), São Paulo, SP, Brasil
O implante de
Após a intervenção coronariana percutânea, as taxas de reestenose são fortemente influenciadas por um pequeno diâmetro luminal e a área seccional transversal reduzida da artéria tratada. A estrutura conceitual para a hipótese de que a intervenção coronariana percutânea guiada pelo USIC resultaria em melhores resultados angiográficos e clínicos de longo prazo, quando comparados à estratégia padrão (procedimentos guiados apenas por angiografia), se baseia na observação de que o exame de USIC após o implante de
Na última década, uma série de estudos observacionais e randomizados tem investigado o benefício do
Foram incluídos Ensaios Clínicos Randomizados (ECR) que compararam o implante de
Procuramos de forma independente e duplicada, entre o período de 1982 e março de 2010, as seguintes bases de dados eletrônicas: MEDLINE (acessada pelo PubMed), Cochrane Central Register of Controlled Trials (Cochrane CENTRAL) e EMBASE. Além disso, buscamos as referências de estudos publicados. A pesquisa foi realizada em março de 2010 e foi composta pelos seguintes termos: "ultra-som intravascular", "ultra-som intracoronário", "USIC", "doença arterial coronária", associada a uma estratégia de alta sensibilidade para a busca de ensaios clínicos randomizados10. As buscas foram limitadas a artigos em inglês, espanhol e português. As estratégias detalhadas utilizadas podem ser disponibilizadas mediante solicitação.
Os títulos e resumos de todos os artigos identificados pela estratégia de busca foram avaliados independentemente por dois investigadores (G.S. e A.P.A.), de forma duplicada. Nenhum dos resumos forneceu informações suficientes sobre os critérios de inclusão e exclusão selecionados para a avaliação do texto integral. Na segunda fase, os mesmos revisores, de maneira independente, avaliaram os artigos na íntegra e fizeram a sua seleção de acordo com os critérios de elegibilidade. Desacordos entre os revisores foram resolvidos por consenso, e, em casos de persistência do desacordo, a avaliação era feita por um terceiro revisor (A.S.Q.). Para evitar possíveis duplas contagens de pacientes incluídos em mais de um relatório dos mesmos autores/grupos de trabalho, foram avaliados os períodos de recrutamento de pacientes e áreas de recrutamento, e os autores foram contatados para esclarecimentos. Caso não fossem encontrados no relatório publicado os dados necessários, o respectivo autor era contatado para fornecer os dados faltantes.
Dois revisores (G.S. e R.A.R.) conduziram, de forma independente, a extração dos dados no que diz respeito às características metodológicas dos estudos, intervenções e resultados por meio de formulários padronizados; os desacordos foram resolvidos por consenso ou por um terceiro revisor (A.S.Q.). O parâmetro primário extraído foi o MACE, definido como morte, infarto do miocárdio ou procedimento de revascularização [conforme estabelecido pelos autores, incluindo Intervenção Coronariana Percutânea (nova ICP), Cirurgia de Revascularização Miocárdica cirúrgica (CRM), Revascularização do Vaso Alvo (RVA) ou revascularização da lesão alvo (RLA)]. (
A avaliação da qualidade do estudo incluiu a geração de sequência, ocultação de alocação, cegamento dos avaliadores dos resultados, o uso da análise intenção de tratar e descrição das perdas e exclusões. Estudos sem uma descrição clara de uma geração sequência adequada foram considerados como não tendo atendido a esses critérios. Considerou-se que a falta de descrição de como a lista de alocação foi ocultada (o que pode incluir termos como "central", "baseado na web" ou "randomização por telefone", ou uma afirmação clara de que a lista de alocação foi ocultada) caracterizava ausência de ocultação de alocação. O uso da análise intenção de tratar foi considerado como: confirmação sobre a avaliação de estudo de que o número de participantes randomizados e analisados eram idênticos, exceto para os pacientes que perderam o seguimento ou que retiraram seu consentimento para participação no estudo. Considerou-se que estudos sem essa característica não haviam atendido esse critério. A avaliação da qualidade foi realizada de forma independente por dois revisores (G.S. e R.A.R.).
Os índices de risco sumário (RR) e intervalos de confiança de 95% (CI) foram calculados com modelos de efeito aleatório (Mantel-Haenszel) de acordo com o número de eventos relatados na análise de intenção de tratar dos estudos originais ou subestudos. Para o resultado de reestenose angiográfica, foi utilizada a análise de caso disponível11. Para esse resultado, a análise de sensibilidade foi realizada considerando a análise de intenção de tratar. A heterogeneidade estatística dos efeitos de tratamento entre os estudos foi avaliada pelo teste de Cochran Q e a inconsistência pelo teste I2, em que se considerou que valores acima de 25% e 50% indicavam heterogeneidade moderada e alta, respectivamente12. Todas as análises foram realizadas utilizando o Review Manager versão 5.0 (Colaboração Cochrane)13.
As análises de sensibilidade foram realizadas considerando as características metodológicas dos estudos (análise de intenção de tratar, geração adequada de sequência, ocultação da alocação e cegamento dos avaliadores de resultados).
Os autores tinham pleno acesso aos dados e assumiram total responsabilidade por sua integridade. Todos os autores deram sua aprovação para a apresentação do manuscrito final.
Apresentamos a qualidade geral das evidências usando a abordagem GRADE conforme recomendado pelo Cochrane Handbook para Revisões Sistemáticas de Intervenções. Para cada resultado específico, a qualidade das evidências baseou-se em cinco fatores: (1) limitações do desenho do estudo; (2) consistência dos resultados; (3) objetividade; (4) precisão e (5) potencial de viés de publicação. A qualidade foi reduzida em um nível para cada um dos fatores não atendidos. A abordagem GRADE resultou em quatro níveis de qualidade da evidência: alta, moderada, baixa e muito baixa14. O software GRADE Profiler (versão 3.2) foi utilizado15.
O dimensionamento ideal das informações de evidências disponíveis sobre o implante de
De 3.631 citações potencialmente relevantes recuperadas de bancos de dados eletrônicos e pesquisas de listas de referência, oito RCT5-9,18-20 preencheram os critérios de inclusão. A
Dos estudos incluídos, 37% apresentaram geração de sequência adequada, 62% relataram ocultação de alocação, 62% haviam cegado a avaliação dos resultados, 87% descreveram perdas de seguimento e exclusões, e 100% utilizaram o princípio da análise de intenção de tratar para análises estatísticas (
Sete artigos5-9,18,19 (n = 2,186) avaliaram MACE (
Analisando-se os resultados de forma individual, observamos que o implante de
A
Cinco ECR5,6,9,18,19 avaliaram RLA e dois artigos5,7 avaliaram RVA (
Dois artigos7,8 avaliaram nova ICP e três avaliaram a cirurgia de revascularização miocárdica7,9. O implante de
Para determinar a dimensão ideal das informações, assumimos uma taxa de eventos nos controles de 20% (a taxa de evento nos controles em nossa meta-análise para MACE) e uma redução do risco relativo em 20%, com poder de 90% e α bilateral de 0,01. Esse cálculo indica que a dimensão ideal de informações necessárias para detectar com segurança um efeito de tratamento plausível para esse resultado é de no mínimo 4.655 pacientes.
As análises de sensibilidade foram realizadas para os resultados, MACE e reestenose angiográfica.
Para MACE, não foi realizada análise de sensibilidade considerando-se a análise de intenção de tratar, devido ao fato de que todos os estudos incluídos nessa meta-análise incluíram essa característica metodológica. Sobre ocultação da alocação, os estudos de Frey e cols.18 e Oemrawsingh e cols.6 foram removidos da meta-análise pois não atendiam ao critério, embora o resultado da análise permanecesse inalterado (RR: 0,85, 95% IC: 0,64 -1,13; I2: 35%). Também observamos o mesmo padrão em relação à descrição adequada da sequência de randomização, quando, após a retirada dos estudos5,6,8,19 que não atendiam a essa característica, não havia alteração no resultado da análise (RR: 0,83, 95% IC: 0,63-1,09, I2: 36%). Além disso, considerando o cegamento dos avaliadores dos resultados, dois artigos7,19 foram retirados da meta-análise e não houve diferença no resultado (RR: 0,81, IC 95%: 0,59-1,11; I2: 52%). Com a retirada do estudo que utilizou
O resultado de reestenose angiográfica foi apresentado utilizando-se a análise de caso disponível. Portanto, foi realizada análise de sensibilidade utilizando a análise de intenção de tratar por meio da imputação de dados11. Para esse resultado, a não utilização da análise de intenção de tratar por parte dos autores não influenciou o resultado da meta-análise (RR: 0,80, 95% IC: 0,64-0,98; I2: 45%).
No presente artigo, realizamos uma revisão sistemática e uma meta-análise para avaliar o impacto do implante de
Na prática de cardiologia intervencionista atual, a penetração do USIC apresentou-se bastante heterogênea, de acordo com a experiência e preferência de cada centro e cada cirurgião. As mais recentes Diretrizes para Intervenção Coronariana Percutânea atribuem a recomendação classe IIa nível de evidência B para o implante de
O custo dessa tecnologia, contudo, também deve ser levado em conta. Considerando o NNT para evitar uma RLA (20) e o custo adicional para incluir o USIC em um procedimento de ICP (em torno de R$ 2 mil), seriam necessários R$ 40 mil para evitar uma RLA.
Também é importante considerar se o USIC deve ser feito em todos os pacientes, ou apenas naqueles com alto risco de reestenose. A nossa análise não fornece nenhuma informação sobre a existência de subgrupos com maiores benefícios, porém sugere que pacientes com maior complexidade podem se beneficiar mais. A relação custo-benefício das intervenções destinadas a reduzir a repetição das revascularizações também é favorável naqueles com elevados riscos basais de reestenose22.
Atualmente, os
As análises de sensibilidade realizadas não alteraram os resultados globais da meta-análise. Frey e cols.18 realizaram um estudo clínico randomizado com implante de
Nosso estudo apresenta diversos pontos fortes do ponto de vista metodológico, a saber: 1. Perguntas direcionadas de revisão; 2. Pesquisa bibliográfica abrangente e sistemática; e 3. A colaboração de uma equipe multidisciplinar de cardiologistas intervencionistas, pesquisadores de saúde e metodólogos, que utilizaram critérios de elegibilidade explícitos e reprodutíveis e duplicaram decisões de elegibilidade altamente independentes e reprodutíveis, além de abstrações de dados. A meta-análise foi utilizada para expressar quantitativamente os resultados obtidos e avaliar a qualidade das evidências para cada resultado analisado. Outro ponto forte importante deste relatório é que calculamos o tamanho da amostra (número ideal de informações) necessário para a nossa meta-análise de forma a determinar se as evidências apresentadas em nossa meta-análise eram confiáveis e conclusivas.
Casella e cols.33 também conduziram uma meta-análise nesse campo, que foi publicada há muitos anos. O trabalho consistia apenas de cinco ECR (n = 1.883), ao passo que a presente revisão consistiu de três ECR adicionais, totalizando oito ensaios clínicos (n = 2.341). Considerando apenas a análise os ECR da primeira revisão33, o implante de
Parise e cols.34 também realizaram uma revisão sistemática desse tópico recentemente. Em seu artigo, os resultados relacionados a reestenose foram semelhantes, porém os autores também encontraram um benefício do USIC na redução dos casos de MACE (OR 0,72, 95% IC 0,52-0,99), o que não foi apresentado na nossa análise. A principal diferença entre essas duas meta-análises é a omissão dos dados de casos de MACE no ensaio RESIST em nossos cálculos20, o que, em sua publicação, não apresentou a definição de MACE. De fato, uma publicação secundária do ensaio sugere que os números usados por Parise e cols.34 em seu artigo incluíram apenas revascularização e óbito, o que não insere na nossa definição (e na definição de outros ensaios) de MACE, que incluía infarto do miocárdio35. Ademais, a nossa análise baseada na abordagem GRADE sugere evidências de baixa qualidade para esse resultado, e o nosso cálculo do número ideal de informações mostra que a questão sobre o benefício do USIC em relação a MACE está longe de ser respondida de forma adequada.
Algumas limitações presentes no nosso estudo merecem ser destacadas. Primeiramente, a maioria dos estudos incluídos na nossa revisão sistemática podem não representar a prática de ICP atual, tendo em vista que os
Esta revisão sistemática e meta-análise demonstra que o implante de
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi parcialmente financiado pelo CNPq e CAPES.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Graciele Sbruzzi Rua Padre Antonio Vieira, 9 / 306, Santo Antonio 90640-060 - Porto Alegre, RS, Brasil E-mail:
Artigo recebido em 06/04/11; revisado recebido em 25/05/11; aceito em 14/06/11.
Este artigo sofreu alterações por solicitação do editor em Jan/2012 conforme ERRATA publicada no Volume 98 Número 1 do periódico. (
BACKGROUND: Intracoronary ultrasound (IVUS) has been used as an adjunctive method in order to optimize implantation of stents. However, the impact of this method in some outcomes is controversial. OBJECTIVE: To systematically review the impact of routine IVUS-guided coronary stent as compared to angiographic-guided, on clinical and angiographic outcomes. METHODS: A search of databases (MEDLINE, Cochrane CENTRAL, EMBASE) and references of published studies, from 1982 to 2010, was conducted. Randomized clinical trials (RCTs) that compared angiography plus IVUS-guided (IVUS) vs. angiography alone guided (ANGIO) coronary stent implantation were included. Minimum follow-up was 6 months and the outcomes assessed were major adverse cardiac events (MACE), target lesion revascularization (TLR) and angiographic restenosis. Two reviewers independently extracted the data. Summary risk ratio and 95% confidence intervals (CI) were calculated with random-effects models. The GRADE approach was used to determine the overall quality of evidence for each outcome. RESULTS: Out of 3,631 articles identified, 8 RCTs evaluating a total of 2,341 patients were included. There was a 27% reduction in angiographic restenosis (95%CI: 3%-46%) and a 38% reduction in TLR (95%CI: 17%-53%) in favor of IVUS vs. ANGIO. However, MACE were not reduced by IVUS (RR: 0.79; 95%CI: 0.61-1.03). The MACE data represent only 47% of the optimal information size required to reliably detect a plausible treatment effect. CONCLUSIONS: We observed that IVUS-guided coronary stenting provides significant reductions in TLR and angiographic restenosis compared to angiographically-guided stenting, but it does not reduce MACE.
IInstituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/Fundação Universitária de Cardiologia, Porto Alegre, RS, Brazil
IIUniversidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre, RS, Brazil
IIIHospital de Clínicas de Porto Alegre/Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, Brazil
IVInstituto de Ensino e Pesquisa do HCor (Hospital do Coração), São Paulo, SP, Brazil
Correspondência
Coronary stent implantation represents the main percutaneous revascularization method in the current practice because it reduces restenosis and major adverse cardiac events (MACE)1 when compared to balloon angioplasty. To assess the appropriateness of stent deployment during the procedure, quantitative coronary angiography and intravascular ultrasound (IVUS) can be used. As compared to the IVUS-guided procedure, the first method is cheaper, easier to perform and available in all centers. On the other hand, IVUS can provide important additional diagnostic information not assessed by angiography.
After percutaneous coronary interventions, restenosis rates are strongly influenced by a small luminal diameter and a reduced cross sectional area of the vessel treated. The conceptual framework for the hypothesis that IVUS-guided percutaneous coronary intervention would result in better long-term angiographic and clinical outcomes when compared to the standard strategy (angiographic-guided only) is based on the observation that IVUS examination after stenting allows a safe and controlled aggressive post-dilatation, with large final diameters2,3. Colombo et al4 were among the first to show that IVUS guided coronary stenting is safe, feasible and provides a better apposition of the prosthesis to the vascular wall than that obtained in the procedure without IVUS. In their seminal work, IVUS use to guide coronary stenting was associated with larger final luminal diameter and lower residual stenosis than not using IVUS during the procedure, with a significant lowering of thrombosis rates. Subsequent studies presented similar results5,6 and also indicated beneficial effects of IVUS on MACE6,7. However, other authors did not show major clinical benefits of IVUS-guided stenting8,9.
In the last decade, a number of observational and randomized studies have investigated the benefit of routine IVUS-guided stenting on long-term outcomes, but these studies have small sample sizes and conflicting results. In this study, we assessed the impact of routine IVUS-guided coronary stent implantation on long-term clinical and angiographic outcomes by means of a systematic review with meta-analysis of randomized clinical trials.
We included randomized clinical trials (RCTs) that compared angiography plus IVUS-guided (hereinafter referred to as IVUS) vs. angiography alone guided (hereafter referred to as ANGIO) coronary stent implantation in patients with symptomatic coronary lesion or silent ischemia, which evaluated any of the following outcomes: MACE, revascularization and/or angiographic restenosis. Trials with follow-up shorter than 6 months were excluded. If a trial had multiple publications (or substudies), the study was included only once.
We searched independently, in duplicate, from 1982 to March 2010, the following electronic databases: MEDLINE (accessed by PubMed), Cochrane Central Register of Controlled Trials (Cochrane CENTRAL) and EMBASE. In addition, we searched the references of published studies. The search was performed in March 2010 and comprised the following terms: "intravascular ultrasound", "intracoronary ultrasound", "IVUS", "coronary artery disease", associated with a high sensitivity strategy for the search of randomized clinical trials10. The searches were limited to English, Spanish and Portuguese language articles. The detailed strategies used are available on request.
Titles and abstracts of all articles identified by the search strategy were independently evaluated by two investigators (G.S. and A.P.A.), in duplicate. None of the abstracts provided sufficient information regarding the inclusion and exclusion criteria selected for full-text evaluation. In the second phase, the same reviewers independently evaluated these full-text articles and made their selection in accordance with the eligibility criteria. Disagreements between reviewers were solved by consensus, and, if the disagreement persisted, it was evaluated by a third reviewer (A.S.Q). To avoid potential double counting of patients included in more than one report of the same authors/working groups, patient recruitment periods and recruitment areas were evaluated, and authors were contacted for clarification. If the required data could not be found in the published report, the corresponding author was contacted to provide the missing data of interest.
Two reviewers (G.S. and R.A.R.) independently conducted data extraction with regard to the methodological characteristics of the studies, interventions and outcomes using standardized forms; disagreements were solved by consensus or by a third reviewer (A.S.Q). The primary endpoint extracted was MACE, which was defined as death, myocardial infarction or revascularization procedure [as established by the authors, including new percutaneous coronary intervention (re-PCI), coronary artery bypass grafting surgery (CABG), target vessel revascularization (TVR) or target lesion revascularization (TLR)]. (
Study quality assessment included adequate sequence generation, allocation concealment, blinding of assessors of outcomes, use of intention-to-treat analysis and description of losses and exclusions. Studies without a clear description of an adequate sequence generation were considered not to have fulfilled these criteria. A lack of description of how the allocation list was concealed (which could include terms like "central", "web-based" or "telephone randomization", or a clear statement that the allocation list was concealed) was judged to characterize absence of allocation concealment. Use of intention-to-treat analysis was considered as: confirmation on study assessment that the number of participants randomized and the number analyzed were identical, except for patients lost to follow-up or who withdrew consent for study participation. Studies without this characteristic were considered not to have fulfilled this criterion. Quality assessment was independently performed by two reviewers (G.S. and R.A.R.).
Summary risk ratios (RR) and 95% confidence intervals (CI) were calculated with random-effect models (Mantel-Haenszel) according to the number of events reported in the original studies or substudies intention-to-treat analysis. For the angiographic restenosis outcome, we used the case analysis available11. For this outcome, sensitivity analysis was carried out considering intention-to-treat analysis. Statistical heterogeneity of the treatment effects among studies was assessed using the Cochran's Q test and the inconsistency I2 test, in which values above 25% and 50% were considered to indicate moderate and high heterogeneity, respectively12. All analyses were conducted using Review Manager version 5.0 (Cochrane Collaboration)13.
Sensitivity analyses were carried out considering the methodological characteristics of the studies (intention-to-treat analysis, adequate sequence generation, allocation concealment and blinding of assessors of outcomes).
The authors had full access to the data and take full responsibility for its integrity. All authors gave their approval for submission of the final manuscript.
We presented the overall quality of evidence using the GRADE approach as recommended by the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions.11 For each specific outcome, the quality of evidence was based on 5 factors: (1) limitations of the study design; (2) consistency of results; (3) directness; (4) precision and (5) potential for publication bias. The quality was reduced by one level for each of the factors not met. The GRADE approach resulted in 4 levels of quality of evidence: high, moderate, low and very low14. GRADE profiler software (version 3.2) was used15.
The optimal information sizing of evidence available on IVUS
Out of 3,631 potentially relevant citations retrieved from electronic databases and searches of reference lists, 8 RCTs5-9,18-20 met the inclusion criteria.
Out of the studies included, 37% presented adequate sequence generation, 62% reported allocation concealment, 62% had blinded assessment of outcomes, 87% described losses to follow-up and exclusions and 100% used the intention-to-treat principle for statistical analyses (
Seven articles5-9,18,19 (n = 2.186) evaluated MACE (
Analyzing individual outcomes, we observed that IVUS stenting was associated with a non-significant increase of 35% in all-cause mortality5-9,18-20 (RR: 1.35; 95% CI: 0.73-2.48; I2: 0%) and a non-significant reduction of 39% in myocardial infarction5-9,18,19 (RR: 0.61; 95% CI: 0.29-1.26; I2: 37%) as compared to ANGIO stenting (
Five RCTs5,6,9,18,19 evaluated TLR and 2 articles5,7 evaluated TVR (
Two articles7,8 evaluated re-PCI and three7,9 evaluated CABG surgery. IVUS stenting determined a non-significant reduction of 43% in re-PCI (RR: 0.57; 95% CI: 0.16-2.01; I2: 84%) and a non-significant reduction of 4% in CABG surgery (RR: 0.96; 95% CI: 0.52-1.77; I2: 0%) as compared to ANGIO stenting. Based on the GRADE approach, re-PCI and CABG surgery presented very low and moderate quality evidence, respectively (
To determine the optimal information size, we assumed a 20% control event rate (the control event rate in our meta-analysis for MACE) and a 20% relative risk reduction with 90% power and a 0.01 two-sided α. This calculation indicated that the optimal information size needed to reliably detect a plausible treatment effect for this outcome is at least 4,655 patients.
Sensitivity analyses were performed for the outcomes, MACE and angiographic restenosis.
For MACE, no sensitivity analysis was performed considering the intention-to-treat analysis, because all studies included in this meta-analysis included this methodological characteristic. Regarding allocation concealment, the studies from Frey et al18 and Oemrawsingh et al6 were removed from the meta-analysis because they did not fulfill the criterion, though the result of the analysis remained unchanged (RR: 0.85, 95% CI: 0.64 -1.13; I2: 35%). We also observed the same pattern in relation to the proper description of the sequence of randomization, when, following the removal of studies5,6,8,19 that failed to fulfill this characteristic, there was no change to the outcome of the analysis (RR: 0.83, 95% CI: 0.63-1.09 , I2: 36%). Furthermore, considering the blinding of assessors of outcomes, two articles7,19 were removed from the meta-analysis and no difference was observed in the outcome (RR: 0.81, 95% CI: 0.59-1.11; I2: 52%). In addition, with the withdrawal of the study that used drug eluting stents (DES)19 from the analysis, no change was observed in the results (RR: 0.76, 95% CI: 0.57-1.03; I2: 53%).
The angiographic restenosis outcome was presented using the case analysis available. Therefore, sensitivity analysis was performed using intention-to-treat analysis through data imputation11. For this outcome, non-use of intention-to-treat analysis by the authors did not influence the meta-analysis result (RR: 0.80, 95% CI: 0.64-0.98; I2: 45%).
In this article, we performed a systematic review and meta-analysis evaluating the impact of routine IVUS-guided coronary stent implantation on long-term outcomes. Our results demonstrated a significant reduction of 38% in TLR and 27% in angiographic restenosis with this strategy, but no statistically significant differences on total MACE, death or myocardial infarction.
In the current interventional cardiology practice, IVUS penetration has been highly heterogeneous, according to the experience and preference of each center and operator. The last updated Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention assign a class IIa recommendation, level of evidence B, for IVUS guided coronary stent implantation21. Our results may serve to strengthen this recommendation, since angiographic and clinical restenoses were significantly lowered with IVUS guidance.
However, the cost of this technology should also be taken into account. Considering the NNT to prevent one TLR (20) and the usual additional cost to include IVUS in a PCI procedure (circa R$ 2,000), a total expenditure of R$ 40,000 would be needed to prevent one TLR.
It is also important to consider if IVUS should be performed in all patients, or only in those at high risk of restenosis. Our analysis does not provide insights regarding the existence of subgroups with greater benefits, but it is reasonable to suggest that more complex patients could benefit more. The cost-benefit ratio of interventions aimed at reducing repeated revascularizations is also more favorable in those at high baseline restenosis risks22.
Drug eluting stents are currently recommended for reduction of restenosis/re-occlusion, as long as no contraindication to extended dual antiplatelet therapy exists23-26. Our study did not address the question of whether routine IVUS-guided stenting is better than angiography alone when a DES is implanted19. Although some of the predictors of restenosis after DES or bare metal stent are similar27,28, extrapolation of the data from one population to the other may not be appropriate. However, our results should also be put into the perspective that not all patients in daily practice will be good candidates to receive a DES. Patients with contraindications or known poor adherence to long term dual antiplatelet therapy, planned noncardiac surgery and comorbidities associated with increased risk of bleeding represent some of these situations24,29-32.
The sensitivity analyses performed did not change the global results of the meta-analysis. Frey et al18 performed a randomized clinical with IVUS-guided provisional stenting vs. conventional treating, but a stent was not actually implanted in all patients. We decided to include this trial in this meta-analysis, and sensitivity analysis removing this study did not alter the results for MACE, mortality, myocardial infarction, angiographic restenosis and TLR. The study performed by Jakabcin et al19 adopted routine DES implantation by protocol, and we have also decided to include data from this trial. In the sensitivity analysis performed where this study was removed, the results were not modified.
Our study has several methodological strengths, which are: 1. Focused review questions, 2. A comprehensive and systematic literature search and 3. The collaboration of a multidisciplinary team of interventional cardiologists, healthcare researchers and methodologists, that used explicit and reproducible eligibility criteria and duplicate highly independent and reproducible eligibility decisions and data abstractions. We employed meta-analysis to quantitatively express the results obtained and evaluated the quality of evidence for each outcome analyzed. Another important strength of this report is that we calculated the sample size (optimal information size) requirement for our meta-analysis as a way of determining whether evidence in our meta-analysis was reliable and conclusive.
Casella et al33 have also conducted a meta-analysis in this field, which was published several years ago. This work included only 5 RCTs (n=1.883), while this review included 3 new RCTs, totaling 8 clinical trials (n=2.341). Considering only the analysis of RCTs of the first review33, IVUS-guided stenting did not reduce MACE (OR: 0.82, 95% CI: 0.64-1.04), death (OR: 1.27, 95% CI: 0.47-3.42) or myocardial infarction (OR: 0.96, 95% CI: 0.59-1.56), similar to the findings of this study. However, we did observe lower restenosis rates with IVUS-guided stenting in comparison with angiographically-guided stenting, which was not seen by Casella et al33 (OR: 0.81, 95% CI: 0.62-1.06). It should be emphasized that our systematic review only included RCTs and had a larger number of studies as compared to that of Casella et al33, which may have contributed towards a better estimation of the data found by our group.
Parise et al34 have also performed a systematic review on this topic recently. In their paper, the results regarding restenosis were similar, but they have also found a benefit of IVUS in the reduction of MACE (OR 0.72, 95% CI 0.52 – 0.99), which was not shown in our analysis. The major difference between the two meta-analyses is the omission of the RESIST trial MACE data in our calculations20, which, in its publication, did not present the definition of MACE. In fact, a secondary publication of that trial suggests that the numbers used in the Parise et al34 paper included only revascularization and death, what falls out of our definition (and the one from all other trials) of MACE, which included myocardial infarction35. Moreover, our analysis based on the GRADE approach suggests low-quality evidence for this outcome, and our calculation of the optimal information size shows that the question about the benefit of IVUS regarding MACE is far from being adequately responded.
Some limitations of our study should be pointed out. Firstly, most studies included in our systematic review may not represent the current PCI practice, since the stents used in the trials are not the ones employed today. PCI techniques have considerably changed, interventional cardiologists have more experience today than before, antiplatelet therapy is more aggressive and the complexity of the cases has increased25. Furthermore, the sample size was not ideal, since the total data available on MACE represent only 47% of the optimal information size required to reliably detect a plausible treatment effect. However, with more studies and with a larger number of patients, IVUS-guided stenting could significantly reduce MACE, since the p value for this analysis was 0.08.
This systematic review and meta-analysis demonstrates that IVUS-guided stenting reduces angiographic restenosis and TLR compared to angiographic-guided stenting, but do not reduce MACE. This data should provide further support for IVUS use, but the conduction of large scale and high-quality RCTs is needed to clarify the potential benefit of IVUS guidance regarding hard endpoints.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was partially funded by CNPq and CAPES.
This study is not associated with any post-graduation program.
FUNDAMENTO: El ultrasonido intracoronario (USIC) ha sido utilizado como método Complementario para optimización del implante de stents. Entre tanto, el impacto de ese método en algunos desenlaces es controvertido. OBJETIVO: Revisar sistemáticamente el impacto de la adición del USIC a la angiografía para optimización del implante de stents sobre los desenlaces clínicos y angiográficos MÉTODOS: Fue conducida búsqueda en las bases MEDLINE, Cochrane CENTRAL y EMBASE y referencias de estudios publicados, de 1982 a 2010. Fueron incluidos ensayos clínicos randomizados (ECRs) que compararon USIC adicionado a angiografía coronaria (USIC) vs. Angiografía aislada (ANGIO) como guía para implantación de stents. El seguimiento mínimo fue de 6 meses y los desenlaces analizados fueron eventos cardiovasculares mayores (ECVM), revascularización del vaso blanco (RVB) y reestenosis angiográfica. Dos revisores independientes extrajeron los datos. El riesgo relativo y el intervalo de confianza (IC) de 95% fueron calculados con efectos randómicos. El GRADE fue usado para determinar la calidad global de la evidencia para cada desenlace. RESULTADOS: De los 3.631 artículos identificados, 8 ECRs totalizando 2.341 pacientes fueron incluidos. Hubo una reducción de 27% en la reestenosis angiográfica (IC95%: 3%-46%) y una reducción de 38% en la RVB (IC95%: 17%-53%) en favor del USIC vs. ANGIO. Entre tanto, ECVM no fueron reducidos por el USIC (RR: 0,79; IC95%: 0,61-1,03). Los datos de ECVM representan solamente 47% del tamaño óptimo de la información necesaria para detectar un efecto plausible de tratamiento. CONCLUSIONES: Fue observado que el implante de stents guiado por USIC promueve reducciones significativas en la RVB y reestenosis angiográfica cuando es comparado a angiografía aislada, sin embargo no reduce ECVM.
IInstituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/Fundação Universitária de Cardiologia
IIUniversidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre
IIIHospital de Clínicas de Porto Alegre/Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS
IVInstituto de Ensino e Pesquisa do HCor (Hospital do Coração), São Paulo, SP, Brasil
Correspondencia
El implante de
Después de la intervención coronaria percutánea, las tasas de reestenosis son fuertemente influenciadas por un pequeño diámetro luminal y el área seccional transversal reducida de la arteria tratada. La estructura conceptual para la hipótesis de que la intervención coronaria percutánea guiada por el USIC resultaría en mejores resultados angiográficos y clínicos de largo plazo, cuando son comparados a la estrategia estándar (procedimientos guiados apenas por angiografía), se basa en la observación de que el examen de USIC después del implante de
En la última década, una serie de estudios observacionales y randomizados han investigado el beneficio del
Fueron incluidos Ensayos Clínicos Randomizados (ECR) que compararon el implante de
Procuramos de forma independiente y duplicada, entre el período de 1982 y marzo de 2010, en las siguientes bases de datos electrónicas: MEDLINE (a través del PubMed), Cochrane Central Register of Controlled Trials (Cochrane CENTRAL) y EMBASE. Además de eso, buscamos las referencias de estudios publicados. La búsqueda fue realizada en marzo de 2010 y fue compuesta por los siguientes términos: "ultrasonido intravascular", "ultrasonido intracoronario", "USIC", "enfermedad arterial coronaria", asociada a una estrategia de alta sensibilidad para la búsqueda de ensayos clínicos randomizados10. Las búsquedas fueron limitadas a artículos en inglés, español y portugués. Las estrategias detalladas utilizadas pueden ser ofrecidas mediante solicitud.
Los títulos y resúmenes de todos los artículos identificados por la estrategia de búsqueda fueron evaluados independientemente por dos investigadores (G.S. y A.P.A.), de forma duplicada. Todos los resúmenes que no proveyeron informaciones suficientes respecto a los criterios de inclusión y exclusión fueron seleccionados para evaluación del artículo completo. En la segunda fase, los mismos revisores, de manera independiente, evaluaron los artículos íntegramente e hicieron su selección de acuerdo con los criterios de elegibilidad. Los desacuerdos entre los revisores fueron resueltos por consenso, y, en casos de persistencia del desacuerdo, la evaluación era hecha por un tercer revisor (A.S.Q.). Para evitar posibles dobles recuentos de pacientes incluidos en más de un informe de los mismos autores/grupos de trabajo, fueron evaluados los períodos de reclutamiento de pacientes y áreas de reclutamiento, y los autores fueron contactados para aclaraciones. En caso de que no fuesen encontrados en el informe publicado los datos necesarios, el respectivo autor era contactado para proveer los datos faltantes.
Dos revisores (G.S. y R.A.R.) condujeron, de forma independiente, la extracción de los datos en lo que se refiere a las características metodológicas de los estudios, intervenciones y resultados por medio de formularios estandarizados; los desacuerdos fueron resueltos por consenso o por un tercer revisor (A.S.Q.). El desenlace primario colectado fue ECVM, que fue definido como muerte, infarto de miocardio o procedimiento de revascularización [según lo establecido por los autores, incluyendo Intervención Coronaria Percutánea (nueva ICP), Cirugía de Revascularización Miocárdica quirúrgica (CRM), Revascularización del Vaso Blanco (RVB) o revascularización de la lesión blanco (RLB)] (
La evaluación de la calidad de los estudios incluyó adecuada generación de la secuencia de randomización, secreto de la ubicación, cegamiento de los evaluadores de los resultados, el uso del análisis por intención de tratar y descripción de las pérdidas y exclusiones. Estudios sin una descripción clara de una generación de secuencia adecuada fueron considerados como no habiendo atendido esos criterios. Se consideró que la falta de descripción de cómo fue ocultada la lista de ubicación (lo que puede incluir términos como "central", "basado en la web" o "randomización por teléfono", o una afirmación clara de que la lista de ubicación fue ocultada) caracterizaba ausencia de ocultación de ubicación. El uso del análisis intención de tratar fue considerado como: confirmación sobre la evaluación de estudio de que el número de participantes randomizados y analizados eran idénticos, excepto para los pacientes que perdieron el seguimiento o que retiraron su consentimiento para participación en el estudio. Se consideró que estudios sin esa característica no habían atendido ese criterio. La evaluación de la calidad fue realizada de forma independiente por dos revisores (G.S. y R.A.R.).
Los índices de riesgo relativo (RR) e intervalos de confianza de 95% (IC) fueron calculados con modelos de efecto aleatorio (Mantel-Haenszel) de acuerdo con el número de eventos relatados en el análisis de intención de tratar de los estudios originales o subestudios. Para el resultado de reestenosis angiográfica, fue utilizado el análisis de caso disponible11. Para ese resultado, el análisis de sensibilidad fue realizado considerando el análisis de intención de tratar. La heterogeneidad estadística de los efectos de tratamiento entre los estudios fue evaluada por el test Q de Cochran y test de inconsistencia I2, en que, en que se consideró que valores encima de 25% y 50% indicaban heterogeneidad moderada y alta, respectivamente12. Todos los análisis fueron realizados utilizando el Review Manager versión 5.0 (Colaboración Cochrane)13.
Los análisis de sensibilidad fueron realizados considerando las características metodológicas de los estudios (análisis de intención de tratar, generación adecuada de secuencia, secreto de la ubicación y cegamiento de los evaluadores de desenlaces).
Los autores tenían pleno acceso a los datos y asumieron total responsabilidad por su integridad. Todos los autores dieron su aprobación para la presentación del manuscrito final.
Presentamos la calidad general de las evidencias usando el abordaje GRADE según es recomendado por el
El dimensionamiento ideal de las informaciones de evidencias disponibles sobre el implante de
De 3.631 citaciones potencialmente relevantes recuperadas de bancos de datos electrónicos y pesquisas de listas de referencia, ocho RCT5-9,18-20 llenaron los criterios de inclusión. La
De los estudios incluidos, 37% presentaron generación de secuencia adecuada, 62% relataron ocultación de ubicación, 62% habían cegado los evaluadores de desenlaces, 87% describieron pérdidas de seguimiento y exclusiones, y 100% utilizaron el principio del análisis de intención de tratar para análisis estadísticos (
Siete artículos5-9,18,19 (n = 2,186) evaluaron ECVM (
Analizando los resultados de forma individual, observamos que el implante de
La
Cinco ECR5,6,9,18,19 evaluaron RLB y dos artículos5,7 evaluaron RVB (
Dos artículos7,8 evaluaron nueva ICP y tres evaluaron la cirugía de revascularización miocárdica7,9. El implante de
Para determinar la dimensión ideal de las informaciones, asumimos una tasa de eventos en los controles de 20% (la tasa de evento en los controles en nuestro metanálisis para ECVM) y una reducción del riesgo relativo en 20%, con poder de 90% y α bilateral de 0,01. Ese cálculo indica que la dimensión ideal de informaciones necesarias para detectar con seguridad un efecto de tratamiento plausible para ese resultado es de por lo menos 4.655 pacientes.
Los análisis de sensibilidad fueron realizados para los desenlaces, ECVM y reestenosis angiográfica.
Para ECVM, no fue realizado análisis de sensibilidad considerándose el análisis de intención de tratar, debido al hecho de que todos los estudios incluidos en ese metanálisis incluyeron esa característica metodológica. Sobre secreto de la ubicación, los estudios de Frey et al18 y Oemrawsingh et al6 fueron removidos del metanálisis pues no respondían al criterio, aunque el resultado del análisis permaneciese inalterado (RR: 0,85, IC 95%:: 0,64 -1,13; I2: 35%). También observamos el mismo estándar en relación a la descripción adecuada de la secuencia de randomización, cuando, después de la retirada de los estudios5,6,8,19 que no atendían a esa característica, no había alteración en el resultado del análisis (RR: 0,83, IC 95%: 0,63-1,09, I2: 36%). Además de eso, considerando el cegamiento de los evaluadores de los resultados, dos artículos7,19 fueron retirados del metanálisis y no hubo diferencia en el resultado (RR: 0,81, IC 95%: 0,59-1,11; I2: 52%). Con la retirada del estudio que utilizó
El resultado de reestenosis angiográfica fue presentado utilizando el análisis de caso disponible. Por lo tanto, fue realizado análisis de sensibilidad utilizando el análisis de intención de tratar por medio de la imputación de datos11. Para ese resultado, la no utilización del análisis de intención de tratar por parte de los autores no influenció el resultado del metanálisis (RR: 0,80, IC 95%: 0,64-0,98; I2: 45%).
En el presente artículo, realizamos una revisión sistemática con metanálisis para evaluar el impacto del implante de
En la práctica de cardiología intervencionista actual, la penetración del USIC se presentó bastante heterogénea, de acuerdo con la experiencia y preferencia de cada centro y cada cirujano. Las más recientes Directrices para Intervención Coronaria Percutánea atribuyen la recomendación clase IIa nivel de evidencia B para el implante de
El costo de esa tecnología, con todo, también debe ser tenido en cuenta. Considerando el NNT para evitar una RLB (20) y el costo adicional para incluir el USIC en un procedimiento de ICP (alrededor de R$ 2 mil), serían necesarios R$ 40 mil para evitar una RLB.
También es importante considerar si el USIC debe ser hecho en todos los pacientes, o apenas en aquellos con alto riesgo de reestenosis. Nuestro análisis no provee ninguna información sobre la existencia de subgrupos con mayores beneficios, sin embargo sugiere que pacientes con mayor complejidad pueden beneficiarse más. La relación costo-beneficio de las intervenciones destinadas a reducir la repetición de las revascularizaciones también es favorable en aquellos con elevados riesgos basales de reestenosis22.
Actualmente, los
Los análisis de sensibilidad realizados no alteraron los resultados globales del metanálisis. Frey et al18 realizaron un estudio clínico randomizado con implante de
Nuestro estudio presenta diversos puntos fuertes del punto de vista metodológico, a saber: 1. Cuestión de investigación enfocada; 2. Investigación bibliográfica abarcadora y sistemática; y 3. La colaboración de un equipo multidisciplinario de cardiólogos intervencionistas, investigadores de salud y metodólogos, que utilizaron criterios de elegibilidad explícitos y reproducibles y duplicaron decisiones de elegibilidad altamente independientes y reproducibles, además de las extracciones de datos. El metanálisis fue utilizado para expresar cuantitativamente los resultados obtenidos y evaluar la calidad de las evidencias para cada resultado analizado. Otro punto fuerte importante de este informe es que calculamos el tamaño de la muestra (número ideal de informaciones) necesario para nuestro metanálisis de forma de determinar si las evidencias presentadas en nuestro metanálisis eran confiables y conclusivas.
Casella et al33 también condujeron un metanálisis en ese campo, que fue publicado hace muchos años. El trabajo consistía en apenas cinco ECR (n = 1.883), al tiempo que la presente revisión consistió en tres ECR adicionales, totalizando ocho ensayos clínicos (n = 2.341). Considerando apenas el análisis de los ECR de la primera revisión33, el implante de
Parise et al34 también realizaron una revisión sistemática de ese tópico recientemente. En su artículo, los resultados relacionados a reestenosis fueron semejantes, sin embargo los autores también encontraron un beneficio del USIC en la reducción de los casos de ECVM (OR 0,72, IC 95%: 0,52-0,99), lo que no fue presentado en nuestro análisis. La principal diferencia entre esos dos metanálisis es la omisión de los datos de casos de ECVM en el ensayo RESIST en nuestros cálculos20, lo que, en su publicación, no presentó la definición de ECVM. De hecho, una publicación secundaria del ensayo sugiere que los números usados por Parise et al.34 en su artículo incluyeron apenas revascularización y óbito, lo que no entra en nuestra definición (y en la definición de otros ensayos) de ECVM, que incluía infarto de miocardio35. Además de eso, nuestro análisis basado en el abordaje GRADE sugiere evidencias de baja calidad para ese resultado, y nuestro cálculo del número ideal de informaciones muestra que la cuestión sobre el beneficio del USIC en relación a ECVM está lejos de ser respondida de forma adecuada.
Algunas limitaciones presentes en nuestro estudio merecen ser destacadas. Primeramente, la mayoría de los estudios incluidos en nuestra revisión sistemática pueden no representar la práctica de ICP anual, teniendo en vista que los
Esta revisión sistemática y metanálisis demuestra que el implante de
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
CNPq y CAPES financiaron el presente estudio.
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.