I Diretriz Latino-Americana para o Diagnóstico e Tratamento da Cardiopatia Chagásica
Sociedade Brasileira de Cardiologia
Iran Castro
Jadelson Pinheiro de Andrade
Angelo Amato Vincenzo de Paola, Fábio Vilas-Boas, Gláucia Maria Moraes Oliveira, Jadelson Pinheiro de Andrade e José Antônio Marin Neto
Antônio Carlos Palandri Chagas, Fábio Vilas-Boas, Eduardo Augusto Victor Rocha, Gláucia Maria Moraes Oliveira, Jadelson Pinheiro de Andrade, Leandro Ioschpe Zimerman, Luiz Antonio de Almeida Campos, Marcelo Westerlund Montera, Márcia de Melo Barbosa e Jorge Ilha Guimarães
Carlos Morillo (Canadá), Harry Acquatella (Venezuela), Jorge Mitelman (Argentina), Juan Bautista Gonzalez Moreno (Uruguai), Luisa Gimenez (Argentina) e Wistremundo Dones (Porto Rico)
Abílio Augusto Fragata Filho, Angelo Amato Vincenzo de Paola, Dirceu Rodrigues Almeida, Edimar Alcides Bocchi, Fábio Vilas-Boas, Fernando Bacal, João Carlos Pinto Dias, José Antônio Marin Neto, Maria da Consolação Vieira Moreira, Sérgio Salles Xavier, Wilson Alves de Oliveira Junior
Zilton A. Andrade
Classe de recomendação
Classe I: Condições para as quais há evidências conclusivas, ou, na sua falta, consenso geral de que o procedimento é seguro e útil/eficaz.
Nível de evidência
Nível A: Dados obtidos a partir de múltiplos estudos randomizados de bom porte, concordantes e/ou de metanálise robusta de estudos clínicos randomizados.
Vale salientar que níveis de evidência classificados como B ou C não podem ser interpretados como recomendações fracas. Existem muitas recomendações consensuais, portanto com classe de recomendação I, com nível de evidência C (opiniões de expertos). Por outro lado, algumas indicações consideradas controversas (grau de recomendação II) poderão estar alicerçadas em ensaios clínicos randomizados (nível de evidência A).
A descrição do ciclo evolutivo da Doença de Chagas pelo cientista brasileiro Carlos Chagas, publicado nas "Memórias do Instituto Osvaldo Cruz" com o título
A diretoria da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC), no ensejo da relevância e do significado deste fato para a medicina brasileira e internacional, propôs celebrar essa data elaborando uma diretriz acerca do diagnóstico e tratamento da cardiopatia chagásica.
Observando o aspecto global que hoje tem a Doença de Chagas, problema epidemiológico relevante em diversos países da América do Sul e do Norte, com extensão a países da Europa e de outros continentes, a SBC optou por convidar as Sociedades Sul-Americana e Interamericana de Cardiologia para compartilhar a responsabilidade de elaboração deste documento, delineando-se então a
A elaboração da diretriz foi produzida a partir de um corpo editorial formado por cardiologistas brasileiros e da América Latina. Os cardiologistas participantes apresentam reconhecida experiência e qualificação no tema, traduzido pelos numerosos trabalhos publicados em revistas científicas de referência nacional e internacional e foram apoiados por um expressivo grupo de cardiologistas colaboradores com igual qualificação, que integram e formam os grupos de trabalho.
A SBC espera que o universo deste objetivo seja ampliado conjuntamente com as Sociedades de Cardiologia da América Latina para que reflita o conhecimento científico internacional e, dessa forma, obtenha aceitação, reconhecimento e aplicação pelos médicos cardiologistas dos países envolvidos.
A Sociedade Brasileira de Cardiologia, Sul-Americana e Interamericana de Cardiologia, os editores e todo o grupo de colaboradores dessa diretriz esperam que a elaboração e divulgação deste documento contribua para uma melhor forma de enfrentamento e normatização da conduta frente a prevenção, diagnóstico e tratamento de todas as formas de apresentação da cardiopatia chagásica.
Quando se comemoram os 100 anos da descoberta da Doença de Chagas (DC), nada mais oportuno que se festeje este acontecimento com a edição da primeira Diretriz Latino-Americana para o seu manejo e tratamento, e que se renda homenagem àquele que, com genialidade, descreveu a doença, desde a sua etiologia até o quadro clínico, incluindo o principal modo de transmissão e a sua epidemiologia. Carlos Chagas (
Em fins de 1907, já médico do Instituto Oswaldo Cruz, onde ingressara em 1906, três anos após sua graduação pela Faculdade de Medicina do Rio de Janeiro, hoje Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, Carlos Chagas e Belisário Penna foram encarregados, por Oswaldo Cruz, do controle de surto de malária em Lassance, arraial de Minas Gerais, próximo às margens do rio São Francisco, onde esta doença impedia o desenvolvimento dos trabalhos em acampamento da Estrada de Ferro Central do Brasil. Logo em sua chegada em Lassance, foi procurado pelo engenheiro da ferrovia, Cantarino Mota, que o alertou para um inseto que vivia nas frestas das paredes de pau-a-pique das casas e que, à noite, saía para picar os moradores, geralmente no rosto, sendo por isto conhecido como "barbeiro"1. Carlos Chagas iniciou, então, um ciclo investigativo que demonstra seu brilhante talento nato de pesquisador. Encontrando protozoários no intestino desses hematófagos, enviou barbeiros para o Instituto Oswaldo Cruz, a fim de infectar animais experimentais, que adoeceram, e no sangue dos quais identificou uma nova espécie de parasito, que denominou
A partir da identificação da nova doença, em 1909, até seu falecimento, em 1934, Chagas se dedicou a ampliar os conhecimentos sobre a tripanossomíase americana. Lassance tornou-se um posto permanente para o estudo dessa e de outras endemias rurais e, em 1912, Oswaldo Cruz obteve verba federal para mapear a distribuição geográfica da doença e equipar um pequeno hospital naquela estação ferroviária, ao tempo que iniciava, em Manguinhos, a construção de um hospital destinado a estudar os casos de lá referidos. O prosseguimento dessas pesquisas em Lassance e no Instituto Oswaldo Cruz permitiu a Chagas desenvolver um estudo completo sobre os aspectos essenciais da nova tripanossomíase. Para isso, contou com a contribuição de vários pesquisadores de Manguinhos, entre os quais se destacam Gaspar Vianna, Arthur Neiva, Eurico Villela, Magarinos Torres, César Guerreiro, Astrogildo Machado, Evandro Chagas e Emmanuel Dias.
Finalizando o seu ciclo de contribuição direta sobre a DC, Carlos Chagas publicou artigo de revisão3 no qual aborda os aspectos epidemiológicos e etiopatogênicos da doença, com destaque à transmissão congênita da doença, recém-descrita por Gaspar Vianna, um dos seus associados. Vale salientar, também, a descrição das formas clínicas com desfecho letal raro ou remissão na fase aguda e a evolução para a insuficiência cardíaca (IC) e/ou morte súbita (MS) nas formas crônicas. Morte súbita, como evento primário na evolução da doença, era registro frequente nas áreas endêmicas, ocorrendo em indivíduos aparentemente sadios, enquanto a IC caracterizava a forma clínica que serviu de base para o seu reconhecimento clínico e patológico. Foram descritas, também, detalhadamente, as arritmias, comuns nesta condição, atriais, ventriculares e atrioventriculares, estas últimas sob a forma de bloqueios de grau variável. Esse estudo foi realizado por meio do registro cuidadoso do pulso arterial e venoso, por técnica direta, e, posteriormente, com auxílio do eletrocardiograma (ECG), técnica ainda incipiente, mas dominada pelo cardiologista Eurico Villela, na época.
Dentre as especulações para a não concessão do prêmio Nobel a Carlos Chagas, dois aspectos merecem destaque: primeiro, a falta de um maciço apoio da comunidade científica e acadêmica brasileira da época às indicações; segundo, o fato de a doença ser restrita a países da América Latina, fora dos interesses colonialistas de nações europeias e dos Estados Unidos. Contudo, a História cuidou de engrandecer, cada vez mais, a contribuição científica de Carlos Chagas, que deve permanecer como paradigma de cientista, médico e sanitarista, para nós brasileiros e para o resto do mundo4.
Desde sua descrição, a tentativa de controlar a transmissão da DC no Brasil se mostrou um desafio. Na década de 1970, os esforços e pressões políticas e sociais em atos organizados de campanhas para o controle da doença eram intensos. Entretanto, somente em 1991, o desenvolvimento das Iniciativas Subregionais de Controle da DC pelos Países do Cone Sul alavancou esse controle5.
Campanhas organizadas e coordenadas para o controle do vetor triatomídeo e da transmissão por via transfusional, com maior rigor nos bancos de sangue, proporcionaram significativa redução de novos casos. Em junho de 2006, o Brasil recebeu da Organização Mundial da Saúde (OMS) o certificado de eliminação da transmissão da DC pelo vetor silvestre
Inquérito sorológico realizado em escolares de 7 a 14 anos, no período 1994-1997 revelou soroprevalência de 0,05%13. Em 1999, nessa mesma faixa etária, observou-se prevalência de infectados com o
Portanto, no Brasil impõe-se vigilância permanente, bem como a continuidade de programas de controle por outras vias de transmissão, já em execução, cujos resultados serão avaliados a médio e longo prazo.
A DC está atravessando as fronteiras dos países que historicamente eram reconhecidos como os principais focos da moléstia.
O êxodo de milhões de latino-americanos para países mais desenvolvidos foi decisivo para que mais de cem mil pessoas infectadas cronicamente estejam vivendo agora nos Estados Unidos. Além disso, outros casos detectados de infecção por
Nos Estados Unidos, a preocupação com a DC tornou-se crescente, a ponto de ser já considerada moléstia prevalente e constituir importante diagnóstico diferencial em vários contextos clínicos16. Uma análise recente em imigrantes (dados dos
Na Espanha, onde a maioria dos imigrantes é de origem boliviana (na Bolívia, a prevalência da DC está entre 20-40,0%), comunicado recente indicou que a prevalência da DC, nos últimos dois anos, em mulheres bolivianas grávidas em um hospital da Espanha, foi de 17,7%, com taxa de transmissão vertical de 1,4%19.
Assim, em tempos recentes, criou-se um novo problema epidemiológico, econômico, social e político, devido à globalização da DC, pela migração legal e ilegal dos países endêmicos para os não endêmicos, principalmente Estados Unidos, Canadá, Espanha, França, Suíça, Itália, Japão, países emergentes da Ásia e Austrália (
Uma visão geral do problema da DC que permitisse a definição de estratégias abrangentes de prevenção foi alcançada mediante levantamento epidemiológico transversal, conduzido individualmente em 15 países da América Latina a partir dos anos 80. Os resultados mostraram que as áreas endêmicas originais com transmissão vetorial domiciliar aos humanos compreendiam 18 países com maiores taxas de infecção pelo
Os meios mais efetivos para interrupção da transmissão da infecção pelo
Em 1975, iniciou-se no Brasil o programa de controle de transmissão vetorial da DC. Isso compreendia o borrifo de inseticidas nas casas e no peridomicílio, com objetivo de interromper os ciclos de transmissão doméstica e peridoméstica envolvendo vetores, reservatórios animais e humanos. Além disso, foram adotadas medidas educativas sanitárias e foi estabelecido um sistema de monitoração envolvendo os membros das comunidades locais. No Brasil, esses programas mostraram-se efetivos para eliminação do vetor domiciliar
A CCC é essencialmente uma miocardiopatia dilatada em que a inflamação crônica, usualmente de baixa intensidade, mas incessante, provoca destruição tissular progressiva e fibrose extensa no coração. Vários mecanismos devem contribuir para a patogenia das lesões cardíacas e a consequente instalação dos diversos distúrbios fisiopatológicos, conforme revisões recentes24-28.
Vários estudos necroscópicos independentes em pacientes chagásicos e em modelos experimentais de infecção pelo
Em suma, a despeito de alterações morfológicas e funcionais do sistema autonômico do coração serem detectáveis em alguns pacientes chagásicos crônicos, elas ocorrem em intensidade variada e não se correlacionam diretamente ao grau de depressão ventricular. Dessa forma, a chamada "teoria neurogênica", conforme entendida com base em estudos pioneiros29, não se mostra convincente para explicar a destruição miocárdica da CCC24.
Há evidência em modelos experimentais de infecção por
Analogamente à "teoria neurogênica", a "hipótese microvascular" ainda carece de suporte clínico mais convincente, mas, mesmo que não se constitua em mecanismo patogênico independente da CCC, pode potenciar a inflamação crônica do miocárdico.
Há evidência experimental de que, após a intensa miocardite da fase aguda da DC, quando a parasitemia e a parasitose tissular são controladas por mecanimos imunológicos, a inflamação regride e persiste focalmente com baixa intensidade, enquanto se mantém a forma indeterminada da doença40. Postula-se que o equilíbrio e a relativa estabilidade patológica dessa forma indeterminada, em que mecanimos imunológicos devem essencialmente estar modulados em sentido protetor, são rompidos, por fatores ainda obscuros, quando a inflamação, a necrose e a fibrose passam a ser mais intensas, difusas, e progressivas24-27,39,41.Vários fatores podem determinar a estabilidade ou instabilização do processo: carga parasitária, cepa do parasito ou seu tropismo tecidual, tempo de infecção e componentes genéticos do hospedeiro. Admite-se que a vigência de mecanismo adequado de imunorregulação seria o fator crucial para se diferenciar os indivíduos que controlariam sua infecção sem desenvolver dano tecidual importante (através de resposta inflamatória limitada) daqueles que evoluiriam com doença grave, com inflamação intensa, necrose e fibrose reativa.
Há inequívoca evidência de que reações patogênicas de autoimunidade ocorram na CCC, por mimetismo molecular, ativação policlonal ou outros mecanismos24-27,42. . É menos elucidado se a agressão às estruturas cardíacas dependente de autoimunidade é decisiva para instalação das lesões características da miocardiopatia crônica da DC. Não obstante a limitação atual do conhecimento, a teoria de que a reação do sistema imunológico à infecção por
Na fase crônica da DC, métodos histológicos clássicos destacavam a ausência ou paucidade parasitária no coração de animais de experimentação ou de humanos infectados por
Com base nessas evidências, cristaliza-se o consenso de que a essência da patogenia da CCC resida em inflamação diretamente dependente da persistência parasitária e de consequente reação imunopatológica adversa, elicitada pela mesma24-28,49. Isso resgata a noção de que, mesmo em sua fase crônica, a cardiopatia seja essencialmente um processo inflamatório infeccioso, e torna premente a necessidade de se testar se nessa fase o tratamento antiparasitário altera a história natural da CCC.
Há também substancial evidência de que citocinas produzidas por pacientes e animais infectados com
O dano cardíaco resulta das alterações fundamentais (inflamação, necrose e fibrose) que o
O frequente comprometimento do nó sinusal, do nó atrioventricular e do feixe de His, por alterações inflamatórias, degenerativas e fibróticas, pode dar origem a disfunção sinusal e a bloqueios variados atrioventriculares e intraventriculares. Por serem estruturas mais individualizadas, o ramo direito e o fascículo anterior-superior esquerdo são mais vulneráveis e mais frequentemente afetados. Focos inflamatórios e áreas de fibrose no miocárdio ventricular, especialmente em regiões posterior-lateral e inferior-basal, podem produzir alterações eletrofisiológicas e favorecer o aparecimento de reentrada, principal mecanismo eletrofisiológico das taquiarritmias ventriculares malignas, que acarretam morte súbita mesmo em pacientes sem insuficiência cardíaca ou grave disfunção de ventrículo esquerdo (VE).
Outra consequência das lesões miocárdicas é a disfunção biventricular característica da CCC. Inicialmente, há comprometimento regional, assemelhando-se ao que ocorre na cardiopatia por obstrução coronária, mas, paulatinamente, verifica-se dilatação e hipocinesia generalizada, conferindo o padrão hemodinâmico de cardiomiopatia dilatada à CCC.
Desde as fases mais precoces, discinergias ou aneurismas ventriculares predispõem a complicações tromboembólicas. Em estágios avançados, a dilatação global, a estase venosa e a fibrilação atrial são fatores adicionais que propiciam a formação de trombos e a consequente embolização pulmonar e sistêmica, como no sistema nervoso central51. Esse aspecto confere à CCC, além das predominantes características de provocar arritmias malignas e insuficiência cardíaca refratária, a de ser precipuamente embolizante.
A DC pode ser classificada evolutivamente em duas fases: a aguda e a crônica. A fase aguda pode ser devida à infecção primária ou a reativação de fase crônica. Na fase crônica, quatro situações clínicas podem evoluir: a forma indeterminada, a forma cardíaca, a forma digestiva e a forma mista (acometimento cardíaco e digestivo no mesmo paciente). A forma cardíaca pode ocorrer com e sem disfunção ventricular global (usualmente denominada forma arritmogênica). A fase crônica pode ser ainda classificada em estágios (A, B, C e D) de envolvimento cardíaco, conforme recomendações internacionais, adaptadas à etiologia chagásica52.
No estágio A, estão os pacientes da forma indeterminada, sem sintomas presentes ou pregressos de IC e com ECG e radiografia (RX) de tórax normal.
No estágio B, estão os pacientes com cardiopatia estrutural que nunca tiveram sinais nem sintomas de IC. Esse estágio contempla duas situações clínicas: B1 e B2. No estágio B1, estão os pacientes com alterações eletrocardiográficas (distúrbios de condução ou arritmias) e que não têm disfunção ventricular. Esses pacientes podem ter alterações ecocardiográficas discretas (anormalidades da contratilidade regional), porém a função ventricular global é normal. No estágio B2, estão os pacientes que já apresentam disfunção ventricular global, com fração de ejeção do VE (FEVE) reduzida.
No estágio C, estão os pacientes com sintomas prévios ou atuais de IC, e que possuem disfunção ventricular (NYHA I, II, III e IV).
No estágio D, encontram-se os pacientes com sintomas de IC em repouso, refratários ao tratamento clínico maximizado (NYHA IV), necessitando intervenções especializadas e intensivas.
Essa classificação é simples, operacional e consistente, permitindo compreensão internacional e comparação com outras etiologias (
Após a infecção inicial, a fase aguda da DC dura de 6-8 semanas. O quadro clínico se assemelha ao de outros casos de miocardite, com manifestações sistêmicas de febre, taquicardia desproporcional, esplenomegalia e edema. Inflamação pode ser observada no local em que os parasitos penetraram na pele. Se o local de penetração foi a região ocular, pode ocorrer conjuntivite acompanhada de edema palpebral unilateral e adenopatia satélite preauricular (Sinal de Romaña). O ECG pode revelar taquicardia sinusal, baixa voltagem dos complexos QRS, prolongamento do intervalo PR e/ou QT e alteração da repolarização ventricular. Podem ser observadas arritmias ventriculares, fibrilação atrial e bloqueio do ramo direito, situações que indicam pior prognóstico53. Quando a doença é transmitida de forma congênita, pode ser associada a hepatoesplenomegalia, icterícia, hemorragia cutânea e sinais neurológicos, especialmente em neonatos prematuros. Outras condições mais raras podem levar à forma aguda, tais como contaminação oral e acidente de laboratório54,55.
A fase aguda é detectada mais frequentemente em crianças e, sem tratamento, admite-se que entre 5 e 10,0% dos pacientes sintomáticos morram durante essa fase, devido a IC aguda, meningite, raramente ocorrendo MS.
A fase aguda pode decorrer também de reativação infecciosa a partir de fase crônica previamente estabelecida. Condições que provoquem imunossupressão podem causar proliferação dos parasitos, lesões necróticas ou tumorais no cérebro, esôfago, e intensificação da miocardite56. Isto tem sido observado frequentemente em coinfecção por HIV, particularmente com contagens de CD4 inferiores a 200/ml e em transplante de órgãos57. Verifica-se quadro de miocardite e ou esofagite aguda, com exacerbação da cardiopatia prévia e ICC. Em situações pós-transplante cardíaco, pode ser difícil diferenciar-se reativação de rejeição, estando presentes febre, miocardite e lesões cutâneas58.
Após a fase aguda inicial, três condições clínicas podem evoluir: a forma indeterminada, a forma cardíaca sem disfunção ventricular e a forma cardíaca com disfunção ventricular. Deve-se preferir essa nova classificação à anteriormente empregada, que definia formas congestiva e arrítmica independentes. Destaca-se o principal marcador prognóstico, ou seja, a disfunção ventricular. Essas formas clínicas costumam ocorrer após o período de latência de várias décadas que caracteriza a forma indeterminada59.
Dada a ampla disponibilidade do ecocardiograma nos dias atuais, recomenda-se considerar a realização deste exame como parte da avaliação inicial de pacientes com sorologia positiva e sempre que houver mudanças no quadro clínico ou eletrocardiográfico. Para pacientes com alterações eletrocardiográficas, recomenda-se considerar a realização de ECG ambulatorial (Holter) na avaliação inicial e posteriormente sempre que os sintomas ditarem (
Por definição, os pacientes com essa forma apresentam sorologia e/ou exames parasitológicos positivos para
Essa fase pode durar até 30-40 anos, ao cabo da qual uma fração igual a 30-40,0% dos pacientes desenvolverá a forma cardíaca62,67. Os demais pacientes permanecerão assintomáticos durante toda a vida, em condição de equilíbrio imunológico entre o parasito e o hospedeiro68. O aparecimento gradual de alterações eletrocardiográficas (ou ecocardiográficas) marca o início da forma cardíaca crônica69.
Embora o mais comum seja a coexistência de manifestações arrítmicas com o quadro congestivo, alguns pacientes podem apresentar uma forma de cardiopatia chagásica caracterizada apenas por arritmias e distúrbios de condução intraventricular e atrioventricular, com função ventricular normal. Ainda que a arritmia ventricular maligna seja mais comum em pacientes com disfunção ventricular concomitante, ela também pode ocorrer em ventrículos com função preservada e constitui importante marcador prognóstico70.
Sintomas relacionados às arritmias incluem palpitações, tonturas, lipotimia e síncope. A síncope na cardiopatia chagásica pode ser devida tanto a episódios de taquiarritmias ventriculares quanto a disfunção sinusal e bloqueios atrioventriculares (BAV) com assistolia71. Morte súbita é a principal causa de óbito e o mecanismo é múltiplo (taquicardia ou fibrilação ventricular e assistolia), estando associada a múltiplas áreas cicatriciais no miocárdio59,70.
Incompetência cronotrópica pode decorrer de degenerações do sistema de condução e de disfunção autonômica, causando sintomas relacionados à intolerância ao exercício físico, mesmo com função ventricular normal30,72.
A insuficiência cardíaca crônica habitualmente instala-se 20 anos ou mais após a infecção original. O quadro clínico nesse estágio depende da expressão de três distúrbios frequentemente coexistentes: IC, arritmias e tromboembolismo. A apresentação clínica mais frequente é IC biventricular, com predominância dos sintomas relacionados ao maior comprometimento do ventrículo direito (estase jugular, hepatomegalia, ascite e edema de membros inferiores), associada a arritmias ventriculares, atriais e distúrbios de condução atrioventricular e intraventricular73,74.
Os pacientes costumam queixar-se de fraqueza mais do que de dispneia, o que pode ser parcialmente explicado por níveis de pressão arterial mais baixos, quando comparados a outras etiologias de IC e pela concomitância ou preponderância, em alguns casos, de disfunção ventricular direita. Muitos pacientes apresentam dor torácica, usualmente como angina atípica, possivelmente devida a anormalidades da microcirculação causadas pelo processo inflamatório75. O exame clínico revela cardiomegalia significativa com
Os ventrículos dilatados e com aneurismas de ponta, além da elevada prevalência de fibrilação atrial em estágios mais avançados, constituem importantes fontes de trombos murais, ocasionando fenômenos tromboembólicos sistêmicos e pulmonares76. Acidentes vasculares encefálicos (AVE) são mais comuns em pacientes com IC de etiologia chagásica do que em outras etiologias, configurando-se essa etiologia como fator de risco77. O prognóstico se agrava à medida que o quadro congestivo progride e as arritmias se tornam de difícil controle78-80.
Como referido acima, a CCC pode manifestar-se por IC, eventos tromboembólicos, arritmias ventriculares e MS80. Seu diagnóstico baseia-se em epidemiologia positiva, anamnese, exame físico, alterações eletrocardiográficas, radiológicas e testes sorológicos81-83. A sintomatologia predominante é de IC, com dispneia progressiva, fadiga, astenia. Sintomas de IC direita, como edema, aumento do volume abdominal e desconforto epigástrico, podem aparecer precocemente, mas são mais frequentes em etapas avançadas da doença, acompanhados de sintomas de baixo débito cardíaco, como intolerância ao esforço. História sugestiva de eventos arrítmicos (bradiarritmias ou taquiarritmias), com palpitações, pré-síncope e síncope é frequente79,84,85. Eventos tromboembólicos, notadamente o AVE, podem ser a primeira manifestação da CCC e se origina principalmente de trombos intracavitários84. Dor anginosa de caráter atípico é frequente e decorre de isquemia na ausência de obstrução coronariana angiograficamente detectável, sendo explicada por alterações inflamatórias, tromboses e outros distúrbios da microcirculação coronariana32,37,75. O exame semiológico pode evidenciar cardiomegalia global, sopros de regurgitação mitral e tricuspídea e a presença de 3ª bulha. Sinais de baixo débito, como hipotensão e pulso filiforme, são detectáveis em alguns indivíduos, em contraste com sinais de congestão pulmonar menos conspícua, fato que se deve à importante disfuncão do VD73,86,87.
4.1.1. Testes sorológicos (
Dada a baixa parasitemia na fase crônica da doença, os testes parasitológicos não são utilizados e testes sorológicos baseados na detecção de anticorpos contra o
O diagnóstico sorológico da infecção pelo
4.1.2. Exames complementares (
As alterações eletrocardiográficas constituem, frequentemente, o primeiro indicador do surgimento da CCC. Inicialmente, as alterações são caracterizadas por retardos transitórios ou fixos da condução atrioventricular, da condução no ramo direito, alterações da repolarização ventricular e ectopias ventriculares95,96. Na evolução, principalmente quando surgem os distúrbios de contratilidade, global ou regional, as alterações no ECG se tornam marcantes e têm implicações prognósticas relevantes69,97.
Na CCC, o bloqueio completo do ramo direito, associado ao hemibloqueio anterior esquerdo, constitui a alteração mais frequente (> 50,0% dos pacientes)69,95,96.O acometimento do ramo esquerdo ou do fascículo posterior esquerdo é raro. Os BAV de graus variáveis são comumente descritos em diversos estudos69,95-98. Os BAV mais avançados são decorrentes de lesões extensas do nó AV e sistema de His e podem ser a primeira manifestação da doença. Disfunção do nó sinusal pode ocasionar episódios de bloqueio sino-atrial, com bradicardia ou taquicardia atrial ectópica.
Extrassístoles ventriculares polimórficas são comuns na presença de disfunção ventricular. Arritmias ventriculares complexas, como a taquicardia ventricular não sustentada (TVNS), ou sustentada (TVS), podem existir mesmo em pacientes sem IC, porém, usualmente, ocorrem em casos mais avançados e sua coexistência é indicativa de pior prognóstico69,79,85,97.
Nas fases avançadas, cardiomegalia global muito acentuada em geral contrasta com graus discretos ou ausência de congestão pulmonar. Cabe ressaltar que, devido ao frequente e acentuado comprometimento do ventrículo direito (VD) e insuficiência tricúspide, o aumento das cavidades direitas pode se destacar no RX de tórax. Congestão venosa sistêmica, derrame pleural e pericárdico frequentemente acompanham os sinais de cardiomegalia.
O exame ecocardiográfico (ECO) permite avaliar o desempenho contrátil regional e global do VE, o comprometimento do VD, a presença de aneurismas apical ou submitral, trombos cavitários e alterações da função diastólica74,101. Em grandes séries de pacientes, mesmo na fase indeterminada da doença, o ECO pode demonstrar alterações de contratilidade segmentar em parede inferior ou apical do VE em 10 a 15,0% dos casos e o aneurisma apical pode ser detectado em 40 a 60,0% dos pacientes com CCC74,101,102. Disfunção sistólica também tem sido detectada com a utilização do Doppler tecidual. As velocidades de encurtamento sistólico e alongamento diastólico, mesmo em pacientes com ECG normal podem evidenciar tempos de contração isovolumétrica prolongados em ambos os ventrículos103-106. Portanto, um ECG normal não exclui a presença de dano funcional ao miocárdio103,105-107. Estudos com estresse farmacológico têm demonstrado redução da resposta inotrópica e cronotrópica à infusão de dobutamina, incluindo resposta contrátil bifásica72. Finalmente, o ECO de estresse pode induzir arritmias ventriculares complexas mesmo em pacientes em fases precoces da cardiopatia108.
É importante frisar que, como será visto adiante, embora alguns pacientes com a forma indeterminada possam apresentar ao ECO alterações, geralmente sutis, de função diastólica ou sistólica, inúmeras séries documentam o excelente prognóstico em geral dos pacientes com essa forma da DC14,62,68,82,109.
O aspecto clássico do ECO na CCC avançada é o de grande dilatação das cavidades atriais e ventriculares, com hipocinesia difusa, biventricular, aspecto este não tão chamativo em miocardiopatias isquêmicas ou de outras etiologias63,74. Também se observa insuficiência das válvulas atrioventriculares, secundária à dilatação dos anéis valvares. Apesar do predomínio do déficit contrátil difuso, aneurismas ventriculares detectados com ECO em 47 a 67,0% são característicos na CCC e se associam a maior risco tromboembólico (em posição apical) e a arritmias ventriculares malignas (em parede inferior basal ou posterior-lateral)102. Os trombos murais podem ser visibilizados com ECO também nos átrios, especialmente em vigência de fibrilação atrial. Todos esses aspectos ecocardiográficos são relevantes para o prognóstico de pacientes com CCC74,101,109.
Na CCC, a fibrose miocárdica é substrato constante e intenso, associado à progressão da doença e a prognóstico ominoso pelo elevado risco de morte súbita e arritmias ventriculares39,70. A ressonância magnética cardíaca permite a identificação precoce do envolvimento cardíaco, através da detecção de áreas de realce tardio indicativos de fibrose, permitindo a estratificação mais precisa dos estágios de gravidade110. A extensão da fibrose correlaciona-se diretamente com o estágio de evolução da doença e com a classe funcional e, inversamente, com a FEVE, contribuindo para a estratificação prognóstica na CCC110.
A avaliação da função biventricular pela angiocardiografia nuclear com 99mTc é alternativa ao ECO, principalmente para avaliação da fração de ejeção do ventrículo direito e avaliação das condições de sincronização contrátil de ambos os ventrículos, aspectos esses com valor prognóstico63,86. A cintilografia de perfusão miocárdica demonstra déficits perfusionais segmentares em até 30,0% dos pacientes com CCC e dor anginosa, mas com coronariografia normal, indicando alterações da microcirculação coronariana, distúrbios esses que se correlacionam com deterioração progressiva da função ventricular75,111.
Indicado para avaliação de paciente chagásico com síncope, que pode ser decorrente de bradiarritmias ou taquiarritmias ventriculares112,113. Ambas podem coexistir no mesmo paciente, sendo as mais graves a TVS e o BAV avançado. A TVNS, em séries retrospectivas e prospectivas, bem como em revisão sistemática, também se demonstrou preditora de pior prognóstico79,85,112,113.
Os testes ergométrico e cardiopulmonar, embora de utilidade limitada para esclarecimento de dor torácica no paciente chagásico, são úteis para a detecção e o prognóstico de arritmias induzidas por esforço na CCC108,112. O teste cardiopulmonar com medida direta do consumo de oxigênio (VO2) demonstra que pacientes com VO2 inferior a 12 ml/kg/min apresentam elevada mortalidade em um ano, sendo também utilizado como método auxiliar na indicação de transplante cardíaco (TC), como será visto a seguir.
O estudo eletrofisiológico (EEF) permite investigação da função sinusal e da condução AV, estando também indicado para o esclarecimento de síncope de origem indeterminada após avaliação não invasiva, e em pacientes com MS revertida112,113. Não está indicado para avaliação de risco em pacientes com função sistólica preservada ou com TVNS. É indicado, também, para o mapeamento de taquicardias ventriculares refratárias, para possível ablação de focos arritmogênicos113.
O cateterismo cardíaco na CCC só deve ser indicado em situações especiais. Por exemplo, em alguns pacientes com dor anginosa típica e com fatores de risco clássicos para doença coronariana, ou com grande área isquêmica demonstrada em testes não invasivos. Ressalte-se que não deve ser indicado em pacientes chagásicos com dor atípica e sem fatores de risco coronariano37. Ver adiante a recomendação em pacientes necessitando de TC.
Não há manifestações clínicas, semiológicas ou alterações em exames complementares patognomônicas da CCC. A confirmação sorológica da doença em paciente portador da síndrome clínica de IC constitui a sequência diagnóstica na maioria dos casos68,79,81. No ECG, o bloqueio de ramo direito associado ao hemibloqueio anterior esquerdo é altamente sugestivo de CCC em pacientes oriundos de área endêmica95,98, enquanto o bloqueio de ramo esquerdo torna pouco provável a etiologia chagásica. O aneurisma da ponta do VE, poupando o septo, constitui, na visão de vários investigadores, o que mais se aproximaria de um "marcador da doença"74,102. Também contribui para o diagnóstico de CCC encontrar-se, além das alterações de mobilidade segmentar do VE, intenso comprometimento do VD, que é pouco frequente nas cardiopatias isquêmica e hipertensiva63,86,87. A etiologia chagásica também se reforça no diagnóstico diferencial quando há queixa de dor precordial, usualmente atípica como angina, em pacientes com epidemiologia sugestiva, mesmo na vigência de defeitos perfusionais na cintilografia miocárdica24,75,111. Em tais circunstâncias, deve-se primeiramente confirmar a sorologia positiva do paciente, em vez de encaminhá-lo à cinecoronariografia, a qual, nesse contexto, quase sempre revela ausência de obstruções coronarianas angiograficamente detectáveis.
A CCC é quase sempre progressiva e o prognóstico depende da fase e da forma clínica em que o paciente se encontra79,80,85. Na fase aguda, 90,0% dos casos apresentam comprometimento cardíaco, mas ele é usualmente benigno em mais de 90,0% dos casos. O prognóstico é, em geral, inversamente proporcional à idade do paciente e mais grave em crianças com miocardite ou encefalite grave114.
Em pacientes com a forma indeterminada, observa-se o aparecimento de alterações eletrocardiográficas em cerca de 2,0% a cada ano61,82,101. Embora vários pesquisadores descrevam alterações sutis da função sistólica e diastólica do VE em portadores da forma indeterminada72,74,105-108 , e se especule que esses distúrbios possam identificar pacientes que evoluirão mais precocemente para a forma cardíaca da doença, duas ressalvas devem ser feitas neste contexto: em primeiro lugar, nesses estudos em geral, não são seguidos os critérios estritos para se definir que os pacientes incluídos realmente estejam com a forma indeterminada - por exemplo, não se descartou neles a presença de colopatia, com enema opaco115; em segundo lugar, apesar de algumas pesquisas preliminares sugerirem que alterações precoces da contratilidade regional do VE em pacientes chagásicos com ECG normal sejam evolutivamente sinalizadoras de deterioração posterior da função global dessa câmara116, não há estudos que comprovem a importância de qualquer anormalidade para estratificação prognóstica nessa fase da doença61. Portanto, a forma indeterminada deve ser encarada como portando prognóstico benigno e sobrevida equiparável à de indivíduos sem DC61,62,81,82,100,117.
Em várias séries observacionais, quando se compara a evolução dos pacientes com CCC à evolução dos portadores de outras cardiomiopatias, os chagásicos têm pior evolução118,119. Há vários fatores fisiopatológicos para essa diferença, mas, em vários estudos, a disfunção contrátil do VE aparece como preditor prognóstico independente, quer avaliado pela cardiomegalia ao RX de tórax, quer pela fração de ejeção ou diâmetro ventricular79,85,109,118-120.
Em cardiopatas crônicos avaliados com diversos métodos não invasivos, um escore de risco foi descrito em 2006, utilizando 6 fatores prognósticos identificados por análise multivariada e seguimento a longo prazo79. As variáveis com valor prognóstico independente foram: classe funcional III ou IV (5 pontos), cardiomegalia ao RX (5 pontos), disfunção ventricular no ECO (3 pontos), TVNS ao Holter (3 pontos), baixa voltagem do QRS (2 pontos) e sexo masculino (2 pontos). Baseado nesse escore de Rassi79, ponderado com base no significado prognóstico dessas variáveis, os pacientes com baixo risco (escore 0 a 6 pontos) tiveram mortalidade de 10,0%, os de risco intermediário (escore 7 a 11 pontos) tiveram mortalidade de 44,0% e os de alto risco (escore 12 a 20 pontos) apresentaram mortalidade de 84,0% em 10 anos de seguimento79.
Em revisão sistemática de estudos avaliando prognóstico que englobaram um total de 3.928 pacientes, identificou-se como variáveis prognósticas independentes: a disfunção sistólica do VE, classe funcional III/IV e cardiomegalia ao RX de tórax85. A combinação de disfunção ventricular com a presença de TVNS ao Holter identifica grupo com risco em média 2,14 vezes maior de morte durante o seguimento a que se referem esses estudos79,85. A presença de arritmia ventricular em pacientes em pacientes com IC identifica os pacientes com maior chance de apresentar MS79, 85,119,120. Tais algoritmos conseguem de maneira simplificada e lógica estratificar o prognóstico empregando parâmetros clínicos e métodos disponíveis na maioria dos serviços de cardiologia em nosso meio79,85. Na CCC, assim como em outras formas de cardiopatia, outras variáveis, como classe funcional, disfunção ventricular direita, diâmetro ventricular, FEVE, VO2, tempo de exercício e nível do BNP, podem afetar o prognóstico78,86,119-122 (
O tratamento etiológico da DC é controverso, especialmente quanto a sua indicação na fase crônica tardia. Atualmente, dispõe-se de apenas dois medicamentos comprovadamente parasiticidas (no Brasil, somente um), comprovando o cabal desinteresse da indústria farmacêutica no desenvolvimento de novos fármacos ao longo de várias décadas. Não foram conduzidos estudos definitivos avaliando o efeito do tratamento parasiticida sobre a história natural da doença, e o contexto de incerteza é agravado pela ausência de exames que assegurem a total erradicação do parasito e confirmem a cura da enfermidade. Reafirmando conceitos abordados em capítulos anteriores desta Diretriz:
Há relação direta entre a presença e a quantidade do parasito e a intensidade da miocardite. Entretanto, mesmo sem qualquer tratamento antiparasitário, mais de 90,0% dos casos agudos restabelecem-se do quadro infeccioso sem aparentes sequelas imediatas.
Por biopsia endomiocárdica em pacientes com diferentes formas clínicas, foi possível constatar a importância da miocardite linfocitária na progressão para a forma com IC. Trabalhos posteriores demostraram associação topográfica entre antígenos e DNA do
Descrito em 1965 (laboratório Bayer - Lampit - não mais disponível no Brasil), seu mecanismo de ação não está totalmente esclarecido. O comprimido contém 120 mg da substância ativa. A dose recomendada é de 15 mg/kg/dia em crianças ou casos agudos e de 8 a 10 mg/kg/dia em adultos, por 60 dias de tratamento, sendo a dose diária dividida em três vezes. Sua absorção é gastrointestinal, sendo metabolizado no fígado (citocromo P450) e excretado preferencialmente por via renal. Seus efeitos colaterais são: anorexia (o mais intenso e frequente), dor abdominal, náuseas, vômitos e emagrecimento.
Foi desenvolvido pelo laboratório Roche com o nome comercial de Rochagan (1971), sendo atualmente produzido pelo Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco (LAFEPE). Os comprimidos têm 100 mg da substância ativa. Sua absorção se dá pelo trato gastrointestinal e excreção predominantemente renal, com meia vida de 12 horas. A dose recomendada é de 10 mg/kg/dia em crianças ou quadros agudos e 5 mg/kg/dia em crônicos, por 60 dias de tratamento, sendo a dose diária dividida em duas ou três vezes. A dose máxima diária recomendada é de 300 mg. Para adultos com peso acima de 60 kg, deve ser calculada a dose total esperada, estendendo-se o tempo de tratamento para além dos 60 dias, até completar a dose total necessária. Assim, paciente de 65 kg receberá 300 mg por dia, durante 65 dias, o de 70 kg, essa dose diária por 70 dias até o máximo de 300 mg, por 80 dias em paciente com 80 kg. Acima desse peso, mantém-se a dose de 300 mg e o período máximo de 80 dias para os pacientes. O efeito colateral mais frequente é a dermatite urticariforme que ocorre em até 30,0% dos pacientes, já no final da primeira semana de tratamento, apresentando boa resposta terapêutica com anti-histamínicos ou, mais efetivamente, com pequenas doses orais de corticosteroides. Quando há febre e adenomegalia, deve-se suspender a medicação. Outros efeitos adversos incluem polineuropatia (geralmente ao final do tratamento de 60 dias), com dor e/ou formigamento nos membros inferiores, anorexia (com intensidade muito menor que a do Nifurtimox). Leucopenia significativa e agranulocitose são raras e, quando ocorrem, obrigam a interrupção do tratamento. Foi descrito aparecimento de linfomas em coelhos e ratos tratados com benznidazol, mas não há relatos disso em milhares de pacientes tratados por diversos autores ao longo de várias décadas.
Tais medicamentos são contraindicados em gestantes e em pacientes com insuficiência renal ou hepática124-127.
5.3. Indicação para o tratamento etiológico na DC (
Em boletim da OMS127, fica autorizado o tratamento parasiticida a todo paciente chagásico, desde que seja prescrito por médico com experiência no manuseio da medicação e que tenha condições de diagnosticar e atender possíveis efeitos colaterais, além de garantir acompanhamento pós-tratamento128. Distinguem-se dois tipos de indicação para o tratamento parasiticida81,129,130.
Embora, na maioria dos pacientes infectados agudamente, a doença não seja diagnosticada pela inespecificidade dos sintomas e sinais nessa fase, o tratamento deve ser realizado em todos os casos e o mais breve possível, independente da via de transmissão, à exceção da presença de gravidez, que contraindica o tratamento etiológico81,114,131,132.
Em estudo brasileiro, randomizado e controlado por placebo, 130 crianças chagásicas, entre 7 e 12 anos, receberam benznidazol (7,5 mg/kg/dia por 60 dias) ou placebo: após três anos de seguimento, verificou-se que 37 das 64 crianças (58,0%) tratadas e apenas três das 66 (5%) que receberam placebo tiveram negativação da reação de imunofluorescência indireta (p < 0,001). Esse efeito favorável na relação hospedeiro-parasitao manteve-se, em linhas gerais, após 6 anos de seguimento133,134. Em outra série independente de casos, na Argentina, 106 crianças chagásicas, entre 6 e 12 anos, foram randomizadas para benznidazol ou placebo por 4 anos, sendo verificado que 62,0% das crianças tratadas e nenhuma das que receberam placebo tiveram negativação da sorologia (ELISA) para
Recomenda-se iniciar tratamento tão logo seja o acidente caracterizado como de risco elevado para transmissão da infecção. São caracterizados como de risco elevado os acidentes pérfuro-cortantes ou por contato com mucosas, durante a manipulação de material contendo parasitos vivos, tais como amostras para cultivo, vetores e animais de laboratório infectados, amostras de pacientes suspeitos de elevada parasitemia e material de necropsia. O uso de benznidazol na dose de 7-10 mg/kg é mantido por no mínimo dez dias. Com evidências de alta carga parasitária, o tratamento deve prolongar-se por um mínimo de 30 dias. Na situação de contato com sangue de paciente crônico (baixo risco), a profilaxia medicamentosa não está rotineiramente indicada, recomendando-se a monitorização sorológica81,128.
A reativação da DC (agudização de paciente crônico) pode ocorrer em pacientes imunossuprimidos farmacologicamente ou em coinfectados pelo HIV. O tratamento específico convencional está indicado nessas situações, por período de 60-80 dias, na dependência das condições clínicas do paciente. Não havendo sintomas, mas com parasitemia persistentemente elevada, o tratamento parasiticida tem sido indicado por alguns autores, embora sejam necessários longos períodos de seguimento para melhor avaliação da eficácia dessa conduta81,128.
A OMS e a Organização Pan-Americana de Saúde (OPAS)127 divulgaram conceitos sobre o tratamento etiológico e recomendaram sua implementação em países onde há pouco controle da DC. O tratamento na fase crônica tardia visa a reduzir os níveis de parasitemia, evitar o aparecimento ou a progressão de lesões viscerais e interromper a cadeia de transmissão. O tratamento nessa fase é indicado para pacientes com a forma indeterminada e com as formas cardíaca e digestiva leves81,132. A indicação para o tratamento parasiticida em pacientes chagásicos crônicos com a forma indeterminada é política de saúde pública em alguns países sul-americanos, e constitui recomendação primordial a partir de seminários conduzidos pelo CDC norte-americano tão logo decisão federal implementou a obrigatoriedade de testes sorológicos para doadores de sangue e de órgãos em todo o território daquele país133. Embora não exista comprovação de que o tratamento etiológico altere a história natural a partir da forma indeterminada (estudos randomizados com esse desfecho não foram publicados), deve-se ressaltar que os resultados de estudos observacionais e dos randomizados em crianças (alterando favoravelmente desfechos substitutos) são considerados suficientes, por muitos pesquisadores, para embasar a recomendação, visando a prevenir a instalação de cardiopatia134-141.
Em pacientes com CCC estabelecida, a indicação para o tratamento parasiticida permanece controversa. Diversos pesquisadores entendem ser defensável a conduta de tratar com base em: a) evidências experimentais de que o tratamento etiológico atenua a progressão da cardiopatia, divulgadas por grupos distintos de pesquisadores45,418; b) estudos observacionais em humanos, embora não "definitivos", com desfechos clinicamente relevantes, apontam para a possibilidade de impacto positivamente concreto sobre a história natural da doença, mesmo em fase (não avançada) da CCC46,81,126,132,133,141; c) a relativa paucidade e pequena gravidade dos efeitos colaterais, em confronto com o potencial de benefício ligado a tratamento de curta duração (dois meses em geral). Para tentar dirimir conclusivamente o dilema, face aos riscos opostos de cometerem-se erros alfa ou beta, está em andamento investigação multicêntrica internacional, randomizada, duplo-mascarada e controlada por placebo, avaliando a evolução clínica por 6 anos de pacientes com CCC tratados com benznidazol (o estudo BENEFIT)49.
Os resultados do estudo BENEFIT poderão ser estratégicos no contexto dos pacientes chagásicos já manifestamente cardiopatas. Em ambos os contextos não houve consenso entre os Editores da Diretriz quanto à classe de recomendação e nível de evidência para indicação do tratamento para esses grupos de pacientes. Enquanto um percentual dos Editores sugere que o tratamento da forma cardíaca não avançada receba recomendação classe IIa com nível de evidência B, e que a forma indeterminada em adultos jovens tenha recomendação classe IIa com nível de evidência C, um outro percentual dos Editores sugere recomendação IIb, e aguardam os resultados das investigações para uma eventual definitiva recomendação.
O seguimento laboratorial dos pacientes tratados, tanto na fase aguda, como crônica recente ou crônica tardia, visa avaliar se ainda há parasitos no organismo e se ainda estão presentes os anticorpos antitripanosoma142. Os exames parasitológicos (xenodiagnóstico, hemocultivo, reação em cadeia de polimerase - PCR) têm valor apenas quando se encontra
O controle com exames parasitológicos após tratamento é dispensável, pois apenas poderá verificar fracasso terapêutico. Se disponível, poderá ser indicado anualmente147.
Conforme já apontado, a forma indeterminada caracteriza-se pela soropositividade para anticorpos contra o
Há alguns anos, avançou-se uma proposta de redefinição da forma indeterminada, dispensando-se o enema opaco em chagásicos assintomáticos (ou substituindo-o por exame ultrassonográfico do abdômen) e passando-se a requerer ECO normal, além do ECG sem alterações, mas não houve receptividade a tal proposta115.
Incluindo o controle da infecção parasitária, como visto no Capítulo sobre tratamento etiológico, o manejo da CCC consiste no tratamento das diferentes manifestações clínicas da doença, na abordagem da disfunção ventricular e da IC, dos fenômenos tromboembólicos e dos distúrbios de ritmo (
Como em outras cardiopatias, o tratamento da IC de etiologia chagásica tem como base a utilização rotineira da combinação de três tipos de fármacos: diuréticos, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou bloqueadores do receptor de angiotensina (BRA) e betabloqueadores adrenérgicos (BB)148.
Entretanto, apesar de a DC constituir causa importante de IC na América Latina, pacientes com DC e IC não foram incluídos nos grandes estudos que validaram aqueles medicamentos para tratar IC. Portanto, a real eficácia e a tolerabilidade desses fármacos em pacientes com CCC não foram estabelecidas cientificamente, e extrapola-se, empiricamente, seu uso, a partir do respaldo obtido em IC de outras etiologias.
O sistema renina-angiotensina-aldosterona tem papel fundamental no remodelamento cardíaco adverso e na progressão da disfunção ventricular na IC149. Vários estudos demonstraram o benefício da administração crônica de IECA150,151 ou de BRA152 no tratamento de pacientes com IC, tanto no remodelamento de VE, como na redução de morbidade e mortalidade. Entretanto, a quase totalidade dessas investigações não arrolou pacientes com CCC, havendo apenas estudos de pequeno porte com estes últimos153.
Em estudo experimental utilizando camundongos, o uso de captopril reduziu a miocardite e a fibrose na fase aguda da CCC154. Estudo clínico que incluiu 17,0% de pacientes com CCC, avaliando a ação do captopril sobre a classe funcional de 115 pacientes com IC, mostrou benefício desse bloqueio, mas sem separar os efeitos entre as etiologias155. Outro estudo com 42 pacientes com IC e DC mostrou que o aumento da dose de enalapril até o máximo recomendável era bem tolerado e melhorava a qualidade de vida, além de reduzir níveis de BNP e o índice cardiotorácico radiológico156.
A utilização dos IECAs na CCC é recomendada em todos os pacientes com disfunção ventricular, desde a classe funcional I (NYHA) até aqueles em classe funcional IV. Quando os IECA não são tolerados, o uso de BRAs constitui alternativa recomendada, com o mesmo suporte extrapolado de estudos em IC de outras etiologias157.
Em relação ao bloqueio da aldosterona, o uso de espironolactona e eplerenona (após infarto do miocárdio) demonstrou benefício em termos de morbidade e mortalidade de pacientes com IC158,159. O maior estudo randomizado, duplo-cego e placebo-controlado que estudou a espironolactona na fase crônica da IC incluiu outras etiologias além da isquêmica, inclusive chagásica (algumas dezenas destes pacientes com CCC)159. Nesse estudo, o benefício do fármaco em pacientes em classe funcional III-IV (NYHA) foi evidente. Entretanto, uma análise de subgrupo para pacientes chagásicos não foi realizada e nem teria grande validade prática, uma vez que não foi pré-especificada e o número amostral foi exíguo. Estudo experimental utilizando a espironolactona sugeriu algum benefício na sobrevida e em reduzir fibrose miocárdica em
Na cardiopatia isquêmica e na cardiomiopatia dilatada com disfunção sistólica, o tratamento da IC com betabloqueadores adrenérgicos em adição aos bloqueadores do SRAA mostrou-se, em vários estudos, eficaz para melhorar a qualidade de vida, reduzindo os sintomas e a necessidade de hospitalizações, bem como para aumentar a sobrevida161-166.
Como exposto no capítulo sobre patogênese, há aspectos peculiares da fisiopatologia da CCC que envolvem o sistema nervoso autônomo29-34,167,168. Há evidência de que a CCC tenha, entre outras características, a de constituir modelo de cardioneuropatia, pela importante denervação parassimpática, que precede a instalação da disfunção sistólica do VE. Também se tem demostrado a circulação de anticorpos contra receptores adrenérgicos β-1 e muscarínicos M-2, os quais podem estar implicados na perpetuação do processo de IC. É possível, assim, que a característica ativação adrenérgica que se instala com a disfunção ventricular e se intensifica à medida que progride a IC, seja mais exacerbada em pacientes chagásicos do que em portadores de outras cardiopatias. Isso pode contribuir para acelerar o processo lesivo de remodelamento ventricular, induzir arritmias e talvez aumentar o risco de morte súbita.
Portanto, parece lógico extrapolar-se a indicação de BB no tratamento de pacientes chagásicos com disfunção ventricular, a partir dos estudos com outras causas de IC. Mas deve-se registrar que, sendo a bradicardia aspecto bastante frequente na CCC (por disfunção sinusal, denervação sinusal e bloqueios AV diversos), há considerável receio entre os médicos de agravar tal condição pelo uso de BB. Assim, por exemplo, no estudo BENEFIT, de cerca de 1.800 pacientes com CCC arrolados (80,0% deles em classes I e II da NYHA), apenas 32,0% eram tratados com BB49.
Mas há também, embora escassa, evidência direta de benefício do uso de BB para tratar IC, especificamente de etiologia chagásica. O carvedilol, adicionado ao enalapril e à espironolactona, em estudo randomizado, duplo-mascarado, com placebo, de 42 pacientes com CCC e FEVE < 45,0%, promoveu melhora significativa do escore de Framingham e da qualidade de vida, bem como redução apreciável do índice cardiotorácico e dos níveis de BNP circulante, além de aumentar em 2,8% a FEVE156. O bisoprolol está sendo comparado também de forma duplo-mascarada e randomizada, em chagásicos com IC, a placebo no estudo CHARITY, já em fase de seguimento final (ClinicalTrials.gov, NCT00323973)169. Extrapolando as recomendações atinentes ao tratamento de pacientes com IC de outras etiologias148, deve-se usar carvedilol, bisoprolol ou succinato de metoprolol para tratar pacientes chagásicos com sintomas e/ou sinais de IC, pregressos ou atuais, e FEVE
Extrapolando-se os estudos V-HeFT-II e A-HeFT, o uso da combinação de hidralazina e nitrato é recomendável para tratar pacientes chagásicos de qualquer etnia em classe funcional II-III, que apresentem contraindicação (insuficiência renal progressiva ou hipercalemia) ao uso de IECA ou BRA. Ainda extrapolando (estudo A-HeFT), também é possível recomendar o uso adicional desses fármacos, para afrodescendentes em classe funcional III-IV já com terapêutica otimizada (à base de IECA ou BRA)170,171.
O digital é o fármaco utilizado há mais tempo no tratamento da IC e, entre todos os dotados de ação inotrópica positiva, testados em uso prolongado, foi o único que não aumentou a mortalidade quando comparado a placebo (empatou com ele, mas reduziu o número de internações por IC)172. Embora sem evidências semelhantes em pacientes chagásicos, e reconhecendo que sua ação inibidora sobre o nó sinusal e a junção atrioventricular pode ser potencializada por associação de outros fármacos, como os BB e amiodarona, o uso de digoxina pode ser justificado em pacientes chagásicos com FEVE
Como em outras etiologias de IC, diuréticos devem ser usados em chagásicos para aliviar sintomas e sinais congestivos. Esses fármacos em metanálise de estudos diversos evidenciam discreto efeito de reduzir a mortalidade, mas são também úteis por modular as respostas benéficas de outros fármacos, como os antagonistas neuro-hormonais, cujos efeitos são dependentes do balanço de sódio174. A associação de tiazídicos com diuréticos de alça é mais eficaz em graus mais avançados de IC. Os tiazídicos inibem a reabsorção de sódio principalmente no túbulo contorcido distal e são diuréticos suaves, mas não são geralmente eficazes quando o
A incidência anual de fenômenos tromboembólicos é de 1 a 2,0% em pacientes portadores de CCC176,177, mais elevada (60,0%) no subgrupo de pacientes com IC crônica. Nessas séries, o aneurisma da ponta do VE e a trombose mural do VE foram observados em 23,0% e 37,0%, respectivamente, dos pacientes. Por estudos necroscópicos, a trombose do aneurisma da ponta do VE foi descrita em até 99,0% dos casos178. Em pacientes com IC, a prevalência de trombose de câmaras direitas (53,0%) supera a das câmaras esquerdas (43,0%)178. O tromboembolismo pulmonar é raramente visto em pacientes sem IC manifesta, mas pode acometer 37,0% dos pacientes com IC. Em 85,0% dos casos, associa-se à trombose mural das câmaras cardíacas direitas179.
O tromboembolismo sistêmico afeta principalmente o cérebro, pode ser a manifestação clínica inaugural da doença, e associa-se à trombose mural e ao aneurisma da ponta do VE176. Estudo caso-controle mostrou que fatores de risco independentes de tromboembolismo cerebral são: IC, arritmias no ECG, gênero feminino e aneurisma da ponta do VE77. As indicações para anticoagulação são apresentadas na
Em 2008, publicou-se nos Arquivos Brasileiros de Cardiologia trabalho com desenvolvimento de escore derivado de coorte prospectiva de 1.043 pacientes para avaliar risco e implementar a prevenção do AVE cardioembólico na CCC. A incidência relatada desse evento foi de 3,0% ou 0,56%/ano. A presença de disfunção sistólica do VE contribuiu com dois pontos e aneurisma apical, alteração primária da repolarização ventricular no ECG e idade > 48 anos com um ponto para cada uma dessas alterações. Por meio da análise de risco-benefício, a varfarina estaria indicada aos pacientes com 4-5 pontos (neste subgrupo, há incidência de 4,4% AVE
A mortalidade nessa fase é inferior a 10,0% dos casos em que o diagnóstico é firmado, geralmente, em decorrência de meningoencefalite, IC grave e mais raramente por MS10,180,181. A fase aguda passa despercebida na maioria dos pacientes. Havendo sinais e sintomas de miocardite, o tratamento deve ser semelhante ao preconizado para miocardites de outras etiologias181,182. O tratamento consiste de medidas de suporte circulatório e de medidas conservadoras. Havendo estabilização hemodinâmica, o tratamento deve seguir as recomendações para o manejo crônico da disfunção ventricular sistólica e IC (
A IC descompensada secundária à DC é causa de 3,0% das internações hospitalares no Brasil pelo SUS, ou seja, foi responsável por 33.684 internações em 2007, que custaram aproximadamente R$ 2.300.000,00175.
O perfil hemodinâmico de pacientes chagásicos com IC descompensada é o de IC por disfunção sistólica do VE. É caracterizado pelo aumento das pressões atriais, das pressões de enchimento ventriculares e de diminuição do débito cardíaco, com aumento das resistências vasculares sistêmica e pulmonar81. Não há evidências de descompensação cardíaca por causa de disfunção diastólica isolada do VE na miocardiopatia chagásica. Em pacientes com IC descompensada, o uso de furosemida, em doses convencionais, melhora a sintomatologia183. Em pacientes com IC leve a moderada, a espironolactona tem efeito benéfico no perfil neuro-hormonal, principalmente quando associada aos IECA155. Portanto, é possível que esse fármaco também seja útil no tratamento de pacientes chagásicos com IC descompensada.
O uso endovenoso de nitroprussiato de sódio apresenta bons resultados no alívio da sintomatologia de pacientes chagásicos com IC descompensada, diminuindo a pressão capilar pulmonar, as pressões de enchimento ventriculares e as pressões atriais, o que o torna atrativo para tratamento dos casos mais graves da IC descompensada184.
A utilização de IECA tem impacto favorável no perfil neuro-hormonal de pacientes chagásicos com IC descompensada, particularmente quando utilizados após a digitalização desses pacientes, a qual, agudamente, tem nítido efeito hemodinâmico185,186.
Em casos extremos de IC descompensada (choque ou pré-choque cardiogênico), a utilização de noradrenalina endovenosa parece apresentar bons resultados no prognóstico a curto prazo desses pacientes184. Recentemente, sugeriu-se a utilidade do uso de levosimendan188 em pacientes chagásicos que desenvolveram choque cardiogênico em decorrência de miocardite chagásica aguda.
Os fatores de risco para aterosclerose devem ser controlados de forma adequada, independentemente da positividade das reações sorológicas para DC, já que esses pacientes estão sujeitos aos mesmos riscos que os com sorologia negativa189,190. Além disso, o diabete melito é por si só um fator de risco para o desenvolvimento de IC191. O diabete pode levar ao comprometimento das artérias coronárias epicárdicas e ao comprometimento da microcirculação, que, no caso dos pacientes com DC, já está previamente acometida. Estudos recentes mostram que ratos diabéticos infectados com
Duas particularidades no tratamento de diabéticos com CCC e IC devem ser levadas em conta: o uso das tiazolidinedionas e da metformina. Em relação às primeiras, a roziglitazona, quando utilizada em pacientes em classe funcional I/II, ocasionou retenção hídrica, apesar de não ter alterado a FEVE, necessitando ajuste medicamentoso para compensação193, portanto está contraindicada nas classes funcionais III e IV. Quanto à metformina, seu uso deve ser feito com cuidado nas fases mais avançadas da IC de etiologia chagásica, nas quais o comprometimento da função renal é mais frequente e intenso, pela possibilidade maior de desenvolvimento de acidose metabólica.
Cerca de 30,0% dos pacientes com IC apresentam alguma disfunção da tireoide, com redução dos níveis de T3 que pode, eventualmente, ter relação com a gravidade dessa síndrome. Um fator complicador na IC de etiologia chagásica é a alta prevalência de arritmias supra e principalmente ventriculares complexas. Um dos poucos fármacos estudados, com resultados algo favoráveis nesta população de pacientes, é a amiodarona, a qual sabidamente promove distúrbios da função da tireoide tanto para o hipertireoidismo quanto para o hipotireoidismo, podendo acometer até 64,0% dos pacientes194. Todavia, os benefícios da amiodarona devem ser contrapostos ao risco de disfunção tireoidiana. É recomendável a monitorização periódica da função tireoidiana em chagásicos usando amiodarona. Nos pacientes com hipofunção da tireoide e sintomas decorrentes deste estado clínico, em uso de amiodarona, incluindo acentuação da bradicardia a reposição hormonal deve ser realizada criteriosamente.
Alguns estudos mostram que os pacientes com DC e hipertensão arterial sistêmica são mais idosos e têm mais cardiopatia que os hipertensos com sorologia negativa195, apesar das características clínico-laboratoriais serem semelhantes nos dois grupos. Mesmo no seguimento de pacientes na forma indeterminada, a hipertensão arterial sistêmica foi a comorbidade mais frequente, tendo contribuído para a disfunção ventricular196. O controle da hipertensão arterial em pacientes com sorologia positiva tem que ser tão eficaz e cuidadoso como nos pacientes com sorologia negativa, sendo a combinação e a escolha de medicamentos semelhantes.
Até poucas décadas atrás, os pacientes chagásicos eram predominantemente trabalhadores rurais, com baixo perfil de risco para doença obstrutiva coronariana. Com a crescente urbanização da população de chagásicos, a partir principalmente de 1980, eles passaram a incorrer nos mesmos riscos que os indivíduos não infectados por
Deve-se, sobretudo, reconhecer a inerente dificuldade diagnóstica diferencial em pacientes chagásicos apresentando dor precordial, que, algumas vezes, é intensa e incapacitante. O ECG pode apresentar alterações compatíveis com a doença arterial coronária (e.g. anomalias de repolarização, ondas Q de fibrose) ou que impossibilitem a interpretação correta (como os BAV). Além disso, esses pacientes com frequência apresentam distúrbios perfusionais. Sendo assim, muitos pacientes chagásicos são encaminhados para coronariografia que, no mais das vezes, evidencia coronárias angiograficamente normais37.
Como regra geral, é razoável preconizar-se, para pacientes chagásicos com doença coronária obstrutiva, o mesmo tratamento que se prescreve para pacientes sem infecção por
Arritmias e distúrbios de condução podem ocorrer tanto na fase aguda como na CCC28,198. A fase aguda geralmente é assintomática, mas, assim como em outras miocardites, arritmias e BAV podem ocorrer durante a infecção aguda e são marcadores de mau prognóstico28. A grande maioria das arritmias e distúrbios de condução ocorre durante a fase crônica da doença e é consequência direta da miocardite fibrosante crônica desencadeada pelo
As arritmias nos pacientes chagásicos podem provocar sintomas incapacitantes e MS70,203-205. As arritmias ventriculares são as mais frequentes e podem manifestar-se como ectopias isoladas ou formas repetitivas206. A TVS é a arritmia reentrante potencialmente fatal mais comum em pacientes com CCC e alterações contráteis segmentares, mesmo quando a função sistólica global é preservada24,28,198-200. O substrato arritmogênico dessa doença é complexo, com cicatrizes subendocárdicas, transmurais e epicárdicas no VE, podendo também acometer o VD200,201-207. Em razão dessa complexidade anatômica, os circuitos reentrantes da CCC podem ter a participação do subendocárdio, do subepicárdio (cerca de 55,0% das taquicardias ventriculares) e, por vezes, de ambos (circuitos transmurais), explicando a presença de episódios de TVS com múltiplas morfologias200,201,207.
Cicatriz fibrótica subendocárdica, subepicárdica ou transmural;
Aneurismas (predominância póstero-basal e apical);
Destruição do sistema nervoso autônomo.
Na avaliação inicial do paciente com DC, deve-se considerar a presença ou não de sintomas e de disfunção ventricular. A realização do ECG de repouso e ambulatorial (Holter), do teste ergométrico e ECO é extremamente importante e tem indicações precisas.
Em pacientes com a forma indeterminada, o ECG é normal, mesmo na presença de algum grau de lesão miocárdica. Com a evolução para a forma cardíaca, as alterações mais encontradas incluem o bloqueio de ramo direito, muitas vezes associado ao bloqueio divisional ântero-superior esquerdo, presença de zona eletricamente inativa, anormalidades de ST-T, extrassístoles ventriculares e BAV. O ECG também permite estratificação de risco. Pelo escore de Rassi79,85, a presença de baixa voltagem do QRS vale dois pontos, associando-se provavelmente a fibrose difusa.
O teste ergométrico pode induzir ou agravar arritmias ventriculares complexas, podendo orientar o tratamento e o seguimento clínico108,208, além de estabelecer objetivamente a classe funcional e a tolerância ao exercício dos pacientes.
Pacientes com CCC usualmente apresentam alta densidade de arritmia ventricular, principalmente aqueles com alteração eletrocardiográfica, disfunção ventricular regional ou global e IC209,210. Nesses pacientes, o Holter deve ser realizado independentemente dos sintomas, pois pode identificar arritmias complexas, com impacto no tratamento e prognóstico79,85. Pelo escore de Rassi, a presença de TVNS no Holter é marcador de pior prognóstico, recebendo pontuação três79. Não é necessária a realização periódica de Holter nos pacientes assintomáticos na fase indeterminada209.
Na CCC, o comprometimento do sistema nervoso autônomo é evidente em vários testes fisiológicos e farmacológicos30-32,211. Entretanto, a variabilidade do RR, índice de função autonômica mais disponível clinicamente é inconsistente para avaliação prognóstica ou orientação terapêutica na CCC.
A avaliação da função ventricular pela ecocardiografia permite orientação terapêutica e prognóstica198,201. Os pacientes chagásicos com arritmia ventricular podem apresentar aneurismas ventriculares, no VE (80%), no VD (10,0%) ou em ambos (10,0%). A presença do aneurisma está associada à ocorrência de taquicardia ventricular e AVEl212. O ECO transesofágico está indicado em pacientes que apresentaram AVE, na ausência de visibilização de trombo em cavidades esquerdas pelo ECO transtorácico.
O substrato anatômico ideal para reentrada está presente nesta cardiopatia, o que justifica o protocolo de estimulação ventricular programada para verificar a possibilidade de indução de arritmias reentrantes209,210. Por ser exame invasivo, o EEF pode causar mais riscos que benefícios em pacientes na fase indeterminada da doença.
O EEF tem se demonstrado útil na estratificação de risco de pacientes com CCC. Alguns autores demonstraram que os pacientes com TVNS submetidos à estimulação ventricular programada que apresentaram indução de TVS tiveram um prognóstico pior, com maior taxa de eventos durante o seguimento clínico209,213-215. . Naqueles pacientes que já apresentaram TVS ou TVNS tratados com amiodarona, um estudo demonstrou que a estimulação ventricular programada foi útil em identificar aqueles com pior prognóstico214. O EEF também tem papel decisivo na investigação da síncope na CCC, especialmente quando os exames não invasivos são inconclusivos. Nesses casos, a síncope pode ser causada tanto por bradiarritmias (disfunção sinusal, bloqueios atrioventriculares, assistolia) como por taquiarritmias ventriculares (
O objetivo do tratamento farmacológico das arritmias na CCC é o controle dos sintomas, sem evidências concretas de efetividade na prevenção de MS. Apesar de as arritmias ventriculares na DC estarem associadas a maior risco de MS e mortalidade total70,205,206,208,216, ainda não há evidências conclusivas de benefício clinicamente relevante pelo tratamento com fármacos antiarrítmicos. As arritmias ventriculares mais frequentes nos pacientes chagásicos são as ectopias ventriculares, isoladas ou repetitivas. A presença dessas arritmias em pacientes assintomáticos com função ventricular preservada dispensa tratamento antiarrítmico. Quando sintomáticas em pacientes sem disfunção ventricular, o tratamento antiarrítmico pode ser individualizado217. A amiodarona, apesar de ser o fármaco antiarrítmico mais eficiente, apresenta elevada incidência de efeitos colaterais. Betabloqueadores, sotalol e fármacos do grupo I como propafenona, mexiletine, disopiramida e procainamida, já foram consideradas como opção terapêutica no tratamento desses pacientes. Entretanto, hoje, considera-se que os fármacos do grupo I devam ser evitados em pacientes com cardiopatia estrutural (disfunção de VE) devido ao maior risco de pró-arritmias.
Quando as ectopias ventriculares e TVNS estão presentes em pacientes com disfunção ventricular esquerda, o único fármaco seguro é a amiodarona. Apesar da ausência de evidências de que ela mude o prognóstico desses pacientes a longo prazo, seu poder na redução da densidade de arritmias e controle dos sintomas é bem conhecido218-223. Nas doses usuais de 200 a 400 mg/dia, a amiodarona pode ser associada a betabloqueadores para reduzir eventos arrítmicos graves79. A TVS na DC deve ser avaliada com muita cautela, pois pode levar à MS já na sua primeira manifestação, mesmo na ausência de disfunção ventricular199,224.
Na abordagem da TVS na sala de emergência, a cardioversão elétrica deve ser utilizada se o paciente apresentar instabilidade hemodinâmica. Se estável, poderá ser tentada a reversão com amiodarona injetável, na dose de 150 mg em 10 minutos (podendo ser repetida caso não haja reversão). Após a reversão, segue-se com infusão de um mg/minuto nas primeiras 6 horas e, posteriormente, 0,5 mg/minuto nas 18 horas seguintes. A utilização de fármacos antiarrítmicos em pacientes com TVS e disfunção de VE importante (FEVE < 35,0%) deve ser instituída apenas como tratamento coadjuvante ao implante de cardioversor desfibrilador implantável (CDI). O medicamento de escolha nessas circunstâncias continua sendo a amiodarona, nas doses de 200 a 400 mg/dia. Nos pacientes com TVS bem tolerada e função ventricular preservada, a utilização de amiodarona e a ablação por cateter podem ser consideradas, apesar de o CDI ser a opção mais segura (
A ocorrência de TVS em pacientes com CCC é um importante fator de risco para MS199, principalmente quando há grave disfunção do VE (FEVE < 30,0%)216. O papel da ablação tem sido melhorar a qualidade de vida dos pacientes, prevenindo o desconforto dos choques nos portadores de CDI e diminuindo o número de internações hospitalares para reversão das TVS durante o tratamento com antiarrítmicos225.
Os procedimentos utilizando a ablação da TVS na CCC foram iniciados e desenvolvidos com cirurgia cardíaca225,226. O mapeamento eletrofisiológico pré e intraoperatório permitiu que o sítio de origem pudesse ser identificado e relacionado com áreas de acinesia e discinesia, localizadas em geral no VE227. A análise do material das biopsias obtido durante o tratamento cirúrgico guiado pelo mapeamento eletrofisiológico confirmou a presença do substrato cicatricial228, demonstrando que a parede inferior, lateral e basal do VE eram os mais frequentes sítios de origem da TVS, independentemente da presença de aneurisma apical225. Com o desenvolvimento tecnológico, o tratamento cirúrgico da TVS na CCC foi paulatinamente substituído pelo tratamento por cateter, sendo, hoje em dia, raramente recomendado, exceto em pacientes altamente selecionados (
A origem da TVS na CCC está topograficamente ligada em geral à lesão segmentar cicatricial endocárdica, epicárdica ou intramiocárdica. A TVS pode ainda ter múltiplos sítios de origem, tornando desafiadora a tarefa de eliminar todos os circuitos201,207,213,229,230. De maneira geral, o sítio de origem de TVS recorrente bem tolerada pode ser identificado e a TVS interrompida em 60 a 80,0% dos pacientes, mas TVS rápidas e mal toleradas são frequentemente induzidas na avaliação final do procedimento201,213,227-229. Durante seguimento a longo prazo, pelo menos 50,0% dos pacientes submetidos à ablação convencional apresentam recorrência clínica, justificando a manutenção de antiarrítmicos ou instalação de CDI230. Os resultados clínicos têm sido mais consistentes em pacientes com TVS incessante ou recebendo choques do CDI, submetidos a mapeamento simultâneo endocárdico e epicárdico, com auxílio do mapeamento eletroanatômico207. O procedimento pode ser de alto risco quando o paciente encontra-se em condição clínica desfavorável e com grave disfunção ventricular. Embora raras, as principais complicações são: agravamento da disfunção ventricular, choque cardiogênico, dissociação eletromecânica, tamponamento cardíaco, BAV total, AVE, oclusão coronariana e morte (
As bradiarritmias da CCC podem decorrer de disfunção sinusal ou de BAV. A doença produz danos em todo o sistema excito-condutor do coração, mais evidentes no nó sinusal e no sistema
As evidências científicas a respeito de indicações de CDI na CCC se restringem a publicações de série de casos, coortes retrospectivas ou registros, envolvendo apenas prevenção secundária de MS cardíaca237-249. Até hoje, nenhum estudo clínico randomizado, em larga escala, comparando a eficácia do CDI com fármaco ativo ou placebo na CCC, foi publicado (
Não há qualquer evidência científica que sustente a indicação de CDI na prevenção primária de MS cardíaca e, portanto, neste momento, não há recomendação a ser sugerida.
A TRC é a alternativa terapêutica definida para o tratamento de IC avançada, em pacientes portadores de cardiomiopatia dilatada que apresentam dissincronia da ativação ventricular244. A TRC se baseia no conceito de que o alargamento do QRS pode proporciar dissincronismo intra e interventricular, comprometendo a função sistólica ventricular245,246. Os resultados globais dos estudos clínicos demonstraram que a TRC proporciona redução significativa da classe funcional, melhora da qualidade de vida, assim como incremento da distância percorrida em 6 min e do VO2 pico e sugeriram redução da mortalidade total247,248. Esses ensaios incluíram essencialmente pacientes com cardiopatia isquêmica e cardiomiopatia dilatada idiopática. Embora seja provável que na CCC esses resultados sejam reprodutíveis, não há relato de coorte, registro ou estudo randomizado com inclusão exclusiva de chagásicos. Deve ser destacado que o bloqueio completo do ramo esquerdo, principal indicação eletrocardiográfica do procedimento, é pouco comum na CCC249.
Por outro lado, é importante ressaltar que o marcapasso convencional, frequentemente indicado na CCC, provoca morfologia de bloqueio de ramo esquerdo (atraso na ativação do VE), sobretudo em implantes com cabo em sítio apical do VD250. Há evidências de que os prejuízos hemodinâmicos sejam expressivos, principalmente na presença de disfunção ventricular pré-existente.
Na prática clínica, apesar da inexistência de evidências científicas consistentes, a indicação da TRC na CCC segue critérios extrapolados dos utilizados para isquêmicos e portadores de cardiomiopatia dilatada idiopática, nos quais os resultados, embora com restrições, são bem conhecidos236,251,252 (
Investigadores brasileiros foram pioneiros na realização e no desenvolvimento do TC ortotópico para tratamento da CCC253-256. O transplante heterotópico geralmente não é indicado pela ausência de hipertensão pulmonar e de hiper-resistência em pacientes chagásicos, além de estar associado a maior número de complicações257. O ortotópico pode ser utilizado com anastomose bicaval e profilática anuloplastia tricúspide258,259. Em nosso meio, a miocardiopatia chagásica é a 3ª causa mais comum de indicação para TC260,261.
Pacientes chagásicos crônicos submetidos a constantes exames mostram que a parasitemia pode ser persistente262. Técnicas variadas têm revelado que DNA ou antígenos do parasito estão presentes nos focos de inflamação no miocárdio263-265. O
8.1.1. Indicação e contraindicação (
Embora se apliquem em geral os critérios definidos para outras etiologias, as indicações do TC na CCC obedecem a algumas peculiaridades81. Pacientes com CCC, em geral, têm tendência a valores menores de resistência vascular pulmonar, de pressões na artéria pulmonar e de gradiente transpulmonar, minimizando a chance de disfunção do VD, frequente após o TC267. Assim, em pacientes com pressão sistólica de artéria pulmonar estimada indiretamente através de Doppler-ecocardiograma como abaixo de 50 mmHg, alguns centros de TC não têm sequer realizado exames invasivos. Quando o exame invasivo é indicado, o teste de reatividade pulmonar deve ser realizado utilizando-se vasodilatadores, como nitroprussiato de sódio, óxido nítrico, prostaglandinas, inibidores da fosfodiesterase-5 se a perssão sistólica da artéria pulmonar for
Em geral, pacientes com DC têm situação social e cultural mais desfavorável, constituindo a indicação de TC um desafio adicional para estes pacientes. Entretanto, relatou-se ausência de relação de condição socioeconômica com evolução após TC271. Todavia, atenção especial deve ser dada na identificação e melhora de condições sociais, aceitabilidade, acesso ao centro transplantador, adesão às recomendações da equipe, padrão educacional e dinâmica familiar.
Considerando o pior prognóstico da CCC (relativamente a outras etiologias de IC), o uso de medicamentos inotrópicos/vasopressores, de dispositivos de assistência mecânica (balão intra-aórtico, de assistência ventricular, ventilação mecânica) deve receber atenção especial nessa etiologia. Também a ascite e a disfunção do VD podem estar associadas à disfunção hepática e a maior risco de sangramento (
Na CCC, também se deve analisar as contraindicações ao TC de forma individualizada, por tratar-se de grupo de pacientes geralmente mais jovens e com baixa taxa de comorbidades272 (
O diagnóstico de DC tem importância na doação de órgãos em razão de sua alta prevalência na América Latina e em países desenvolvidos em decorrência da imigração16,21. Como regra, infectados com
Esquemas diversos que combinam drogas imunodepressoras, com ou sem indução de tolerância ao enxerto, têm sido utilizados no TC para CCC, com boa evolução277-279. Dentre as medicações passíveis de uso para prevenção da rejeição, destacam-se os corticoesteroides, ciclosporina, tacrolimus, azatiopriona, micofenolato, rapamicina e o everolimus. Na imunossupressão de manutenção, o esquema mais utilizado é associação de ciclosporina com azatioprina, com retirada do corticoesteroides tão cedo quanto possível. Não existem estudos comparando os vários esquemas de imunodepressão, entretanto, um maior número de reativações foi diagnosticado com uso de micofenolato mofetil280. Experiências com uso de tacrolimus, rapamicina, metotrexate e everolimus não têm sido publicadas, embora possam ter potencial benefício281. Como procedimentos ou medicamentos para induzir tolerância ou tratar episódio de rejeição, citam-se os corticosteroides, a ciclosfosfamida, o metotrexate282,283, antagonistas IL2-R, anticorpos policlonais, anticorpos monoclonais e aférese. O uso de medicamentos para indução é polêmico e reservado para casos e centros selecionados284.
O conceito preponderante é que, por ser portador de infecção por
8.1.4. Monitorização da infecção por
A monitorização da reativação da infecção por
A monitorização da reativação da infecção pelo
8.1.6. Métodos de pesquisa de reativação (
Provas sorológicas somente têm utilidade em pacientes soronegativos que recebem órgãos de doadores soropositivos. Em exame histológico em amostras de biopsias endomiocárdicas e outros tecidos, recomenda-se utilizar hematoxilina-eosina e giemsa, além da pesquisa específica do agente. Nos pacientes com suspeita de reativação clínica, segundo os sintomas, recomenda-se na presença de lesões cutâneas, biopsias de pele, biopsia endomiocárdica na suspeita de miocardite, exame de líquor com suspeita de manifestação neurológica e mielograma ou biopsia de medula para suspeita de acometimento de medula óssea. O valor do PCR tem sido testado para avaliar infecção por
8.1.7. Métodos de detecção de
O diagnóstico na histologia se faz pelo encontro de ninhos de amastigotas ou antígenos do
8.1.8. Diagnóstico diferencial entre rejeição e miocardite por
Particular dificuldade diagnóstica se dá ao diferenciar-se a rejeição aguda celular da miocardite chagásica, pois esses processos podem ter semelhanças histopatológicas, basicamente representadas por focos de linfócitos agredindo fibras cardíacas não parasitadas, embora com diferenças quanto a algumas características do infiltrado292-294. Deve-se rotineiramente procurar ninhos parasitários em cortes histológicos sequenciais e fazer a reação de imuno-histoquímica contra antígenos do
Registro de pacientes submetidos a TC sugere que o prognóstico de receptores chagásicos é melhor do que aquele observado em receptores não chagásicos. A probabilidade de sobrevida desses pacientes é de 76,0%, 62,0% e 46,0%, em um ano, dois anos e seis anos após o procedimento cardíaco, respectivamente296. Outros centros têm relatado sobrevida semelhante à dos não chagásicos. É possível que isto se deva a fatores como: pacientes mais jovens e com menos comorbidades, rejeições menos severas, baixa incidência de doença vascular do enxerto, menor hiper-resistência pulmonar e ausência de cirurgia prévia296. A reativação da DC e a incidência de neoplasias já foram grandes problemas, mas isso hoje foi superado com a maior experiência no uso de baixas doses de imunossupressores ou de esquemas alternativos de imunossupressão119.
A infecção é a principal causa de óbito (21,0%) em médio e longo prazo de receptores chagásicos de TC na era contemporânea297. A rejeição é a segunda causa de óbito, acometendo de 10 a 14,0% dos receptores chagásicos260,297. Surpreendentemente, em experiência limitada38, a pericardite crônica foi a causa de óbito em 14,0% dos pacientes. A coronariopatia do enxerto e as neoplasias não são causas frequentes de óbito na atualidade.
A evolução clínica, assim como a morbimortalidade, de pacientes chagásicos receptores de TC é similar à observada em pacientes não chagásicos no período perioperatório. Isso deve estar relacionado ao fato de que, no período perioperatório, as complicações estão relacionadas mais às condições do doador, ao procedimento cardíaco e às condições gerais do receptor, do que à etiologia da IC crônica terminal.
Disfunção do enxerto (20,0%), rejeição do tipo 3A ou mais intensa (10-20,0%), a insuficiência renal aguda, sangramento (10,0%), principalmente em pacientes em uso de ventrículo artificial, e infecção bacteriana (20-30,0%) são as principais complicações observadas nesses pacientes durante esse período269. A infecção e a rejeição são as complicações mais frequentes, afetando até 30,0% e 20,0% dos pacientes, respectivamente270. É importante enfatizar que a reagudização clínica da DC, frequentemente encontrada no acompanhamento de pacientes chagásicos receptores de TC, é excepcionalmente observada no pós-operatório imediato. As principais causas de óbito precoce são falência aguda do enxerto (IC direita ou esquerda) e infecção, principalmente aquelas localizadas na árvore respiratória293. A disfunção do VD geralmente se normaliza na evolução298.
A reativação da infecção por
É comprovada quando, além dos sintomas e sinais de infecção, detecta-se o parasito no sangue, no líquor ou em amostras tissulares. Entretanto, também nos assintomáticos em cujos tecidos ou sangue se detecta o agente, persistentemente, considera-se reativação da infecção. São fatores associados com reativação da infecção por
8.3.2.3. Tratamento etiológico pré-transplante (em lista de espera) ou pós-transplante de rotina (
Durante tratamento de episódio de rejeição, aumenta-se a dose de imunodepressores, e, consequentemente, incrementa-se o risco de reativação de infecção por
8.3.2.4. Medicamentos utilizados no tratamento (
O esquema terapêutico encontra-se em capítulo anterior sobre tratamento etiológico. O benznidazol é o preferível, sendo o nifurtimox a segunda opção, inclusive em casos de cepas parasitárias resistentes ao primeiro308,309. Embora experiência com pequeno número de pacientes tenha relatado efetividade do alopurinol, esta forma de tratamento não é recomendada310-312.
As infecções são as mais importantes morbidades a médio e longo prazo de pacientes chagásicos submetidos a TC, afetando aproximadamente 30,0% dos pacientes no primeiro ano, e 50,0% deles após dois anos293,298,303, podendo ocorrer no local da cirurgia ou em outros órgãos313-315. Contudo, a incidência atual de infecção em receptores chagásicos parece inferior àquela observada no passado294, sendo também menor em comparação com não chagásicos303. Infecção é causa do óbito em receptores chagásicos de TC em 10-21,0%297.
Rejeição humoral, embora teoricamente possível, não tem sido relatada em pacientes chagásicos submetidos a TC315. Todavia, a rejeição celular é frequentemente encontrada nesses pacientes - cerca de 70,0% deles apresentam tal complicação no primeiro ano após o TC305. O grande problema de se achar infiltrado mononuclear inflamatório na biopsia miocárdica é que ele pode decorrer, na verdade, de reagudização da DC, pois nem sempre o parasito é visto com as técnicas rotineiras de coloração, e o infiltrado inflamatório visto na reagudização da DC é semelhante ao observado na rejeição graduada 3A ou 3B. Na verdade, até 43,0% dos pacientes podem apresentar inflamação miocárdica consistente com o diagnóstico de rejeição 3A ou mais grave, que não responde à pulsoterapia com corticoide, mas que desaparece com o tratamento específico para DC316. Em geral, a rejeição celular responde adequadamente à pulsoterapia com corticoide. Excepcionalmente, terapia de resgate pode ser necessária para debelar o processo de rejeição. Para detecção de rejeição, métodos invasivos e não invasivos são utilizados317,318.
No início das séries, pacientes chagásicos receptores de TC mostraram aparente aumento na incidência de neoplasias275,319. Reanálise recente mostrou que essa maior incidência de neoplasias estava provavelmente relacionada a utilização de dose mais elevada de ciclosporina296. Atualmente, com uso de menores doses de agentes imunossupressores, a incidência de neoplasias em chagásicos receptores de TC é bastante baixa, causando óbito em 2,0% dos pacientes296.
Pouco se sabe a respeito da incidência de coronariopatia do enxerto cardíaco em receptores chagásicos. Contudo, sua incidência parece ser baixa, menor do que 10,0% dos pacientes submetidos a TC280,297,320. Recomenda-se, para diagnóstico e prevenção, usar os mesmos métodos empregados para outras etiologias321-324.
Células de medula óssea foram obtidas de camundongos normais e injetadas por via endovenosa em camundongos na fase crônica da infecção chagásica. Observou-se redução significativa na miocardite, dois meses após o transplante, quando comparados aos controles325. Em estudo com ressonância magnética nuclear, observou-se que camundongos tratados com células mononucleares de medula óssea tiveram uma regressão da dilatação do VD326. Entre os potenciais mecanismos desses efeitos benéficos, incluem-se redução de apoptose, de fibrose, do processo inflamatório, estimulação de células residentes locais, e células transplantadas que passaram a ter morfologia de cardiomiócitos e expressão de miosina, indicando possível diferenciação de células transplantadas nesse tipo celular ou fusão com cardiomiócitos do animal receptor327,328.
Estudos de fase I-II revelaram resultados iniciais favoráveis ao tratamento com células-tronco na CCC69,329-332. Entretanto, os resultados apresentados (ainda não publicados) de estudo randomizado de fase II/III não mostraram qualquer benefício, mesmo estudando-se apenas desfechos substitutos e não eventos clinicamente relevantes333. Apesar desses resultados, alguns investigadores ainda acreditam ser promissora a pesquisa com células-tronco. Há que se determinar qual o melhor tipo celular, doses a serem utilizadas, o momento e forma de aplicação, qual o doente apropriado etc. Saliente-se também o potencial de células mesenquimais, a utilização de hormônios celulares capazes de recrutar, induzir a proliferação e a diferenciação de células-tronco tendo como exemplo o G-CSF328,329. Esse parece reduzir significativamente tanto a inflamação quanto a fibrose no coração de camundongos chagásicos crônicos334.
Devido a limitações de número suficiente de doadores335 e contraindicações para TC, vários outros procedimentos já foram ou estão sendo testados no tratamento CCC336. Entre esses procedimentos, incluem-se a cardiomioplastia337-342, a cirurgia de valva mitral para correção de insuficiência mitral isolada com reconstrução ou prótese343-345, ou associada a outros procedimentos345,346, e a ventriculectomia reducional (operação de Randas)347-354. Embora o número de pacientes incluídos seja pequeno, do ponto de vista clínico, nenhum desses procedimentos se mostrou efetivo a longo prazo, ainda que com algum benefício hemodinâmico, ou de classe funcional274,275. Esses procedimentos cirúrgicos teriam o objetivo de correção do remodelamento ou de suas consequências, como a insuficiência mitral e o aumento exagerado do diâmetro ventricular355-360. Assim, não há indicação de procedimentos cirúrgicos que não o TC para tratamento da CCC, exceto a utilização de suporte mecânico provisório.
O suporte cardíaco mecânico, quer seja ponte para transplante, ponte para ponte, ou ponte para recuperação, tem elevado potencial para futura utilização na CCC, a exemplo de outras etiologias, utilizando os mesmos critérios de indicação361. O primeiro suporte mecânico como ponte para transplante para CCC foi realizado em 1994 e o paciente continua bem até o momento361. Entretanto, a maior limitação a sua aplicabilidade é o alto custo.
A importância da coinfecção
Por outro lado, a DC pode potencialmente interferir negativamente na evolução do HIV, por cursar com ativação do sistema imune5, que favorece a replicação do HIV, podendo levar a progressão mais rápida da doença. Aumento transitório da carga viral do HIV concomitante à reativação da DC tem sido relatado369.
A prevalência da coinfecção Chagas/HIV não é bem conhecida. Em ambulatório especializado no tratamento da infecção por HIV/AIDS em São Paulo, investigação da tripanosomíase foi realizada em 52,8% dos pacientes avaliados, e a coinfecção diagnosticada em 2,3% deles370. Em serviço de saúde de Buenos Aires, reações sorológicas para DC foram realizadas em 51,3% dos pacientes HIV+, sendo que 4,2% eram coinfectados371.
O diagnóstico de coinfecção
O seguimento dos pacientes coinfectados deve ser feito, preferencialmente, em centros de referência363. A avaliação inicial e o acompanhamento destes pacientes visam, além do diagnóstico e tratamento das diversas manifestações associadas à infecção por HIV e à DC crônica, à detecção precoce de reativação.
A frequência de reativação da tripanosomíase em pacientes coinfectados por HIV não é bem conhecida. Em estudo prospectivo com seguimento prolongado, cerca de 20,0% dos coinfectados apresentaram reativação364. Além dos níveis reduzidos de linfócitos CD4+ (< 200 células/mm3), a parasitemia elevada (observada por métodos quantitativos) tem sido apontada como fator preditivo de reativação (50,0% dos casos).
A manifestação clínica mais comum da reativação é a meningoencefalite363-365,367,369. Miocardite é descrita em 30 a 40,0% dos casos relatados363-365,372. Outras manifestações, como pericardite, peritonite, eritema nodoso e colpite, foram ocasionalmente descritas. Formas oligossintomáticas e assintomáticas também podem ocorrer364.
A reativação da DC em pacientes HIV+ apresenta alta letalidade363,364,367, atingindo 100% naqueles não tratados ou tratados tardiamente. Instituição precoce do tratamento associa-se a melhor prognóstico com redução da letalidade para 20,0% nos pacientes que completam 30 dias de tratamento específico.
Tratamento etiológico da infecção por
Profilaxia secundária com benznidazol (5 mg/kg/dia, 3x/semana) tem sido utilizada, principalmente para pacientes com linfócitos T-CD4+ < 200 céls/mm5, por analogia a outras doenças oportunistas363,369,373, mas ainda precisa ser validada em estudos prospectivos.
Paralelamente ao tratamento da tripanosomíase, o tratamento antirretroviral deve ser mantido ou iniciado o mais precocemente possível.
O tratamento específico deve ser monitorado com avaliação clínico-laboratorial, que inclui hemograma, enzimas hepáticas, ureia e creatinina, eletrólitos e controle da parasitemia (exame parasitológico direto duas vezes por semana, para controle da resposta terapêutica, até a negativação). Após a suspensão do tratamento, exames parasitológicos periódicos também devem ser realizados uma vez que a efetividade da terapêutica nesses pacientes não está bem estabelecida363 (
A DC pode ocorrer através de três mecanismos em receptores de órgãos sólidos e medula óssea374,375:
• Transmissão através de hemoderivados contaminados em receptor negativo para DC. Esta via é facilmente controlada em países endêmicos com a obrigatoriedade de realização de sorologia de Chagas em hemoderivados;
• Aquisição da infecção
• Reativação de doença latente em receptor previamente infetado, com invasão aguda do enxerto livre de doença através da disseminação da parasitemia associada à imunossupressão.
A taxa de reativação da DC tem sido descrita entre 9 e 16,0% com transplante renal58 e 17 a 40,0% com medula óssea376, sendo mais comum no primeiro ano, quando a imunossupressão é mais intensa. Em geral, há boa resposta ao tratamento, mas há relatos de disfunção e perda do enxerto ou mesmo óbito, independente do uso adequado de benznidazol377.
A taxa de transmissão quando foram utilizados enxertos renais infectados em receptores negativos é estimada em 35,0%378, contudo, em geral, os casos ocorridos após enxertos renais ou hepáticos infectados são descritos como brandos, alguns com parasitemia não detectada e excelente resposta à terapia tripanossomicida378,379. É importante ressaltar que a DC em potencial receptor não é contraindicação a qualquer tipo de transplante, já que o tratamento específico, conforme mencionado, é capaz de rapidamente suprimir as manifestações clínicas da reativação.
Casos de reativação da DC com apresentação clínica de meningoencefalite e/ou miocardite e lesões dermatológicas também têm sido descritos em pacientes imunossuprimidos portadores de câncer hematológico (leucemias e linfomas). Nesses casos, em geral, o parasito é facilmente encontrado no sangue periférico e a mortalidade pode ser elevada, principalmente quando o diagnóstico é tardio. Tratamento com nifurtimox ou benznidazol pode conduzir à remissão e reduzir significativamente a mortalidade380.
Corticoterapia, frequentemente utilizada de forma crônica em pacientes com doenças autoimunes, é associada com elevação da parasitemia, mas o seu papel na reativação clínica da doença ainda não foi inteiramente comprovado. Os casos relatados envolvem comprometimento da imunidade celular, seja pela doença de base, seja pelo uso concomitante de outros imunossupressores. Dessa forma, a profilaxia com tripanossomicida em pacientes chagásicos que fazem uso crônico de corticosteroide, ainda é controversa, com alguns autores indicando possíveis benefícios na profilaxia primária380, enquanto outros apontam para a falta de estudos clínicos controlados e o risco de efeitos colaterais da medicação381.
A CCC ocupa o segundo lugar entre as cardiopatias presentes no ciclo gravídico-puerperal, atrás apenas da cardiopatia reumática. Estudo realizado no estado de Minas Gerais, em 2009, identificou prevalência da DC em puérperas de 0,5%, com prevalências mais elevadas observadas na região norte do estado, variando de 2,3% a 23,0%382.
O risco de transmissão vertical é substancialmente maior na fase aguda (62,0%) do que na fase crônica (1,6%)383.Os mecanismos da transmissão vertical ainda são pouco conhecidos. Há indicativos de que a produção de citocinas imunorreguladoras e a carga parasitária tenham relevância nesse contexto384. Em mães chagásicas que não transmitem sua infecção ao feto, não há maior frequência de aborto, prematuridade ou mortalidade perinatal, porém nas mães que transmitem a infecção há maior tendência à natimortalidade. Parece existir maior risco de transmissão quando a gestação ocorre em ocasiões sucessivas385.
O impacto da DC no transcurso da gravidez é controverso. Alguns trabalhos apontam no sentido da benignidade dessa associação386, enquanto outros verificam elevadas incidências de complicações na gestação e de mortalidade perinatal, bem como hipotrofia neonatal, considerando as gestantes chagásicas como grupo de alto risco obstétrico387.
Gestantes chagásicas cardiopatas têm prognóstico estreitamente relacionado à gravidade da disfunção ventricular e classe funcional no início da gravidez. Pacientes que iniciam a gestação em classe funcional I e II geralmente chegam ao parto sem intercorrências. Chagásicas em classe funcional III ou IV têm probabilidade de 25 a 50,0% de morte materna388.
A presença de cardiopatia, desde que assistida e sem maior gravidade, não contraindica a gravidez. Nesta situação, a CCC não limita o número de gestações, não predispõe à prematuridade, não promove antecipação da data do parto e não afeta significativamente o peso do nascituro. Pacientes com IC e ou arritmias graves devem ser desaconselhadas a engravidar. Pela possibilidade de agravamento durante a gestação, as grávidas em tais condições requerem acompanhamento e cuidados especiais.
O tratamento etiológico (com tripanossomicidas) não deve ser instituído em gestantes ou mulheres em idade fértil e que não estejam em uso de contraceptivos. O uso de medicamentos, com ação sobre o sistema cardiovascular, pela gestante chagásica, deve seguir indicação médica absoluta, devido ao risco potencial de efeitos sobre o feto (
No atual estágio de controle vetorial e transfusional, a transmissão vertical passou a ser um importante mecanismo de transmissão da DC no Brasil e em outros países do Cone Sul81,389. A taxa de transmissão vertical por
Em trabalhos realizados no Brasil, Argentina, Chile e Paraguai, foi demonstrado que 60 a 90,0% dos recém-natos com infecção congênita são assintomáticos. Nos sintomáticos, as alterações clínicas mais frequentes são prematuridade, baixo peso, febre e hepatoesplenomegalia390.
Nas primeiras semanas de vida, o diagnóstico de infecção congênita baseia-se na pesquisa do
Em caso de exame negativo, deve-se completar a investigação diagnóstica com testes sorológicos (com duas técnicas distintas) após o 7º mês de vida. Estudo sorológico antes do 6º mês não é útil devido à passagem passiva de anticorpos maternos. Entre o 6º e o 9º mês, tais anticorpos desaparecem e o diagnóstico de DC congênita pode ser realizado. A soropositividade implica em iniciar o tratamento específico. A sorologia negativa após o período acima referido permite a exclusão do diagnóstico de infecção chagásica.
A PCR para o diagnóstico de infecção chagásica é avanço potencial de recente aquisição391, mas, em alguns centros, apresenta problemas de especificidade e por isso não deve, ainda, ser utilizada na prática clínica.
O tratamento da infecção chagásica no recém-nato pode ser realizado com uso de benznidazol ou nifurtimox por 30 a 60 dias, com resultados similares e altos índices de cura392.
Finalizado o tratamento, deve-se realizar controle sorológico a cada 6 meses, até obterem-se dois resultados consecutivos negativos. Se o recém-nato iniciar o tratamento com micro-hematócrito positivo, deve-se repetir esse exame parasitológico após 15 dias de iniciada a medicação389.
O critério atual de cura é a negativação da sorologia nos testes após tratamento. O tempo necessário para ocorrer a negativação depende da idade do início do tratamento. As crianças diagnosticadas nos primeiros meses de vida negativarão a sorologia entre o segundo e 12º mês, após o início do tratamento. A PCR tem sido proposta como marcador de resposta terapêutica, mas ainda aguarda maior padronização para ser utilizada na prática clínica (
Rastreamento de rotina para DC em bancos de sangue faz parte da estratégia de prevenção da transmissão do
Em países não endêmicos, duas estratégias têm sido utilizadas para prevenção da transmissão por transfusão: excluir da rotina doadores com história epidemiológica positiva ou aceitar a doação após teste sorológico negativo. Essa segunda abordagem vem sendo introduzida em países onde há população vultosa de imigrantes da América Latina, como EUA, Espanha e França.
Muitos testes com a técnica ELISA são considerados sensíveis o suficiente para serem recomendados como ferramenta única no rastreamento de DC em doadores de sangue393. A prática técnica no rastreamento para DC nos bancos de sangue deverá observar as legislações locais. Resultados reatores ou positivos em testes realizados em bancos de sangue devem ser considerados como rastreamento, ou seja, resultado não definitivo, e, por isso, é indicada a investigação diagnóstica confirmatória posterior em centros de referência.
Em se considerando a importância do impacto de fatores sociais, econômicos e culturais envolvidos na gênese e na evolução da CCC, sua abordagem requer adoção de modelo assistencial que transcenda o aspecto puramente biológico, procurando oferecer ao paciente assistência integral, levando em consideração o conjunto de determinantes biológicos, psicológicos e sociais. Essa iniciativa requer a criação de equipe multiprofissional, tecnicamente bem preparada e sintonizada com a ideologia do cuidar.
A experiência tem mostrado que, diante dessas peculiaridades, um importante desafio é imposto para o sistema de saúde, uma vez que existem numerosas lacunas no manejo dos pacientes, quando acompanhados em clínicas sem estrutura adequada. Uma estrutura adequada implica em espaço ambulatorial próprio, vinculado ou com retaguarda de hospital, preferencialmente de ensino, com disponibilidade de métodos diagnósticos invasivos e não invasivos, tratamento clínico e cirúrgico, leitos de alta complexidade. Esse serviço tem como objetivo a melhoria da adesão ao tratamento, diminuição da morbimortalidade e impacto positivo na qualidade de vida dos pacientes394.
1. Realizar o diagnóstico etiológico por meio de dados clínico-epidemiológicos e testes sorológicos (dois testes com metodologias diferentes);
2. Estadiar o comprometimento cardíaco que determinará a periodicidade do acompanhamento;
3. Estabelecer o plano terapêutico (etiológico e sintomatológico) e o prognóstico de acordo com o grau de comprometimento cardíaco;
4. Monitorar o paciente sistematicamente;
5. Identificar comprometimento digestivo associado e, quando presente, orientar ou encaminhar para serviço de referência em gastroenterologia;
6. Tratar as comorbidades identificadas ou encaminhar o paciente para interconsulta em serviço especializado;
7. Estimular a adesão ao tratamento farmacológico e não farmacológico otimizando a relação custo/efetividade;
8. Propiciar ações educativas ao paciente, familiares e cuidadores, sobre a doença, o autocontrole, objetivando a identificação precoce de sinais e sintomas de descompensação cardíaca;
9. Esclarecer sobre a impossibilidade de se doar sangue, órgãos e tecidos;
10. Propiciar orientação nutricional;
11. Oferecer suporte psicológico ao paciente e seus familiares, objetivando diminuir o estigma, o autopreconceito, os tabus e as crenças inadequadas em relação às doenças;
12. Orientar sobre aspectos médico-trabalhistas e previdenciários, gestação, planejamento familiar, exercício físico e atividade sexual;
13. Esclarecer o paciente e seus familiares quando houver necessidade de implante de marcapasso ou CDI, bem como de TC;
14. Esclarecer sobre a prevenção de fatores agravantes (álcool, tabagismo, drogas lícitas e ilícitas);
15. Promover o atendimento ao paciente em situações especiais (portadores de marcapasso e CDI);
16. Capacitar e reciclar profissionais da saúde com enfoque específico sobre as peculiaridades do paciente portador de CCC, estimulando o ensino e a pesquisa;
17. Identificar outros membros da família contaminados pelo
18. Estimular e apoiar a criação de associações de pacientes portadores de DC, visando a melhor integração de seus participantes (pacientes e familiares), estabelecendo um canal de comunicação com a comunidade científica e uma política a respeito de suas reivindicações394.
A multidisciplinaridade é, hoje, reconhecida como a melhor forma de assistência aos pacientes com doenças crônicas81,395-397. Ao criar-se um serviço destinado e vocacionado a portadores de DC, torna-se importante contemplar suas peculiaridades, procurando compreendê-la dentro de um contexto biopsicossocial398-400. Nessa proposta de trabalho, cada componente da equipe tem o seu papel definido, devendo conhecer seus limites, suas possibilidades e suas responsabilidades, embora seja fundamental que todos interajam com os outros. Cada um deles observa uma face da verdade do mesmo indivíduo. É necessário que essa equipe tenha conhecimento básico da CCC, assim como da rotina de sua condução, para que todos falem uma mesma linguagem Dessa forma, busca-se evitar informações distorcidas, ou mesmo iatrogênicas. Diante da necessidade de interação de múltiplos saberes, o grande desafio é manter no ambiente da equipe um clima de cooperação, evitando sempre a competição predatória.
O serviço estruturado deve dispor idealmente dos seguintes profissionais: médico cardiologista, enfermeiro, psicólogo, nutricionista e assistente social, podendo ser ampliado de acordo com a adoção de novas terapêuticas, com a participação do educador físico, fisioterapeuta, farmacêutico e terapeuta ocupacional. A dimensão da equipe deverá ser ajustada à realidade e às possibilidades de cada serviço, à demanda de pacientes e acima de tudo ao que se propõe394,401.
Com o envelhecimento da população portadora de CCC e o manejo mais adequado da cardiopatia, a prevalência de comorbidades também aumentou, sendo necessária sua identificação, principalmente daquelas que aumentam o risco cardiovascular e contribuem para a piora da cardiopatia, agravando o prognóstico402.
A educação do paciente e de seus familiares começa pela avaliação do seu conhecimento sobre a doença e o tratamento. Atividades educativas individuais ou coletivas devem ser realizadas periodicamente, devendo-se focar em informações sobre o que é a doença, mecanismo de contágio, evolução, necessidade de avaliações periódicas mesmo naqueles indivíduos assintomáticos, importância do tratamento regular e impossibilidade de doação de sangue, órgãos ou tecidos. Hoje, há possibilidade de chagásicos serem doadores de sangue, órgãos e tecidos na situação de "doação expandida", ou seja, portadores de DC podem ser doadores em situações em que haja consentimento do receptor e este também seja portador da mesma patologia403.
A atenção e a promoção da saúde ao portador de CCC devem obrigatoriamente estar calcadas em estrutura de atendimento que permita ações integrais, perpassadas por práticas de humanização e gestão de qualidade404-406. O modelo de atenção a esse paciente, na rede pública de saúde integrada ao SUS, pressupõe a existência das condições necessárias para o seu desenvolvimento, por meio do fortalecimento técnico e gerencial das instituições envolvidas em planejamento, coordenação, execução e avaliação desses serviços em todos os níveis, com o objetivo de oferecer melhor assistência, observando-se o custo/efetividade das ações407-409.
O serviço estruturado para acompanhamento de portadores de CCC poderá comprovar o que tem sido descrito para outras doenças crônicas81,395,397. Embora se saiba que aparentemente a implantação de um serviço estruturado implica em maior investimento no número de profissionais envolvidos, recurso financeiro limitado e aspectos gerenciais, acredita-se que a sua criação poderá ser custo/efetiva em médio e longo prazo21-410. Essa proposição não deve ser encarada como um modelo matemático fechado, mas sim apoiada em princípios gerais de orientação para auxiliar na composição de serviços estruturados. Em suma, os serviços estruturados têm como missão precípua promover assistência que favoreça a estabilidade clínica, psicológica e social do paciente.
Em 200581, a área endêmica com risco de transmissão vetorial da DC na América Latina englobava 19 países, com 108.595.000 pessoas expostas ao risco. Em 1950, iniciaram-se as ações contra o inseto vetor no Brasil, Chile, Argentina e Venezuela, enquanto se intensificavam a urbanização, o êxodo rural e a modernização agropastoril. A partir de 1980, foi priorizado o programa brasileiro de controle e os bancos de sangue começaram a excluir doadores para DC, alcançando-se hoje, no Brasil, cobertura de 100% de verificação sorológica de doadores. Houve drástica redução da transmissão, logrando-se a certificação da eliminação do
São formas de transmissão admitidas ou possíveis para DC412,413:
A. Habituais:
• Vetorial
• Transfusional
• Congênita
B. Alternativas (ou secundárias):
• Acidental em laboratório
• Oral (incluindo por leite materno)
• Por transplantes de órgãos
C. Hipotéticas:
• Por picada de insetos (triatomíneos e outros)
• Por contato com fezes de triatomíneos infectados
• Por via sexual
• Esdrúxulas (práticas sadomasoquistas, juras de amor com troca de sangue, criminal).
Ocorre pelo contato do indivíduo suscetível com fezes de triatomíneos infectadas por
Ocorre entre doador infectado (geralmente crônico) e receptor suscetível. O parasito permanece infectante por mais de duas semanas em sangue estocado. O risco de transmissão para 500 ml de sangue total infectado crônico varia entre 12 e 25,0%, aumentando em doadores em fase aguda e em situações de imunodepressão (doador ou receptor). Plasma fresco congelado e concentrados (plaquetas, hemácias e leucócitos) infectados também podem transmitir a DC414.
Ocorre principalmente após o terceiro mês de gravidez. Implica em colonização da placenta pelo parasito, mas pode dar-se pela ingestão de líquido amniótico contaminado ou por contato do feto com sangue materno. Seu risco varia entre 1 e 5,0% em gestantes crônicas (menor no Brasil do que na Bolívia, por exemplo), sendo maior em gestantes agudas ou imunodeprimidas. Uma mulher infectada pode transmitir o parasito em uma ou várias gestações. Em maioria, os conceptos nascem a termo e assintomáticos, mas pode haver morte fetal e prematuridade. Os recém-nascidos sintomáticos apresentam febre, baixo peso, taquicardia e hepatoesplenomegalia414,415.
São devidos à contaminação com diversos materiais infectados, ao manejo de triatomíneos e à manipulação de mamíferos infectados, de culturas, de sangue de casos agudos etc. Já houve casos esporádicos em cirurgias de chagásicos e aspiração de aerossóis416.
Em tempos antigos, foram descritos eventos na Argentina, Pará, Rio Grande do Sul, México, Paraíba e, mais recentemente, na Amazônia (especialmente Pará e Amapá), em Santa Catarina, Ceará, Bahia, Venezuela e Colômbia. Estariam implicados diversos tipos de alimentos contaminados, especialmente sucos (cana, açaí, bacaba, goiaba), leite, sopas, carne crua de caças etc. À parte o leite de mãe infectada (
Pressupõe doador infectado e receptor suscetível, descrita em transplantes de rins (os mais frequentes), de coração, de pâncreas, de fígado e de medula óssea. Os riscos de ocorrência são maiores em doadores de parasitemia mais intensa (agudos) e em receptores imunodeprimidos (pela doença de base ou pela própria medicação recebida após o transplante)416.
A DC não é erradicável, dada a permanência do ciclo silvestre do
Baseia-se na luta química contra os vetores domiciliados e nas ações de melhoramento habitacional.
É a medida isolada mais usada, com resultados mais rápidos, pela aplicação em forma sistêmica e continuada em áreas contíguas. No Brasil, até 1999, dependia de equipes centralizadas (SUCAM, FNS, SUCEN); posteriormente, as ações foram descentralizadas para os municípios, sob coordenação estadual. O programa pressupõe etapas de investigação, planejamento, ataque maciço e vigilância414,415. Até 1980, os principais inseticidas eram os organoclorados (BHC, Dieldrin®) e organofosforados (Malathion®, Fenitrotion®). Modernamente, foram substituídos por piretroides de síntese, de maior ação residual e menores riscos humanos e ambientais. Possuem longa ação residual e agem por contato, afetando especialmente o sistema nervoso do inseto.
Os principais produtos em uso com sua dose recomendada são416:
São aplicados especialmente no interior das casas (ação residual superior a 6 meses) e anexos peridomiciliares (ação mais curta). As formulações melhores são em pó molhável, microencapsulados e suspensão concentrada416. Têm baixa toxicidade sobre pessoas, geralmente limitando-se a irritações na pele e mucosas. O grande desafio atual é o peridomicílio, que concentra a maioria dos focos residuais do país. Não se justifica luta química no ambiente silvestre, mas ordenamento ambiental e afastamento de ecótopos naturais e reservatórios silvestres do âmbito domiciliar. Na vigilância, focos domiciliares são notificados pela própria população e expurgados por equipes municipais, quando indicado. Alguma resistência aos piretroides por triatomíneos surgiu em áreas focais da Bolívia e da Argentina416. Nesses casos, a alternativa indicada é o emprego de outra família de inseticidas, os carbamatos.
Implica no melhoramento de setores da casa (paredes, tetos) ou em novas construções. De forma geral, é a medida mais duradoura e transcendental que o inseticida, mas não o substitui em áreas endêmicas. Além de significar promoção de vida, é proteção contra a DC, por dificultar o ingresso e colonização do vetor. As evidências acumuladas por muitos anos mostram que a sustentação dos níveis de controle depende decisivamente da participação interessada da população na vigilância entomológica da DC81.
As estratégias básicas são a seleção de doadores por sorologia prévia e a quimioprofilaxia417. A primeira é a mais usada, prevista por lei em vários países latino-americanos. No Brasil, até 2004, era exigida a triagem sorológica por duas técnicas de princípios diferentes. A partir de 2004, tendo em vista a baixa prevalência da infecção chagásica nos doadores, passou-se a exigir apenas uma técnica, desde que o princípio desta fosse imunoenzimático, com altos índices de sensibilidade417. Os doadores soropositivos são considerados inaptos permanentes e devem ser encaminhados a serviço médico para avaliação e tratamento. A quimioprofilaxia se faz com a adição de violeta-de-genciana a 1:4.000 em sangues suspeitos por 24 horas, tempo necessário para erradicação do
A prevenção primária não é possível, pois não está indicado o tratamento específico de gestantes com os fármacos hoje disponíveis, assim como não existem marcadores de prognóstico de transmissão. Não é prescrito o abortamento terapêutico em gestante chagásica, salvo em casos gravíssimos de cardiopatia. Indica-se por consenso a detecção e o tratamento específico o mais precocemente possível para a criança infectada, que normalmente se cura e tolera bem a medicação81,382. Como o recém-nascido é portador de anticorpos (classe IgG) passivamente transferidos da mãe até os 5-6 meses de vida, a mera sorologia precoce positiva não indicará infecção até esta idade. Nos filhos de chagásicas, é mais prático realizar-se sorologia convencional aos 7 meses de idade, iniciando-se prontamente o tratamento específico naqueles sororreagentes81. Em recém-nascidos sob forte suspeita de doença congênita, insistir nos exames parasitológicos durante alguns dias, pelo menos três vezes ao dia, para aumentar a sensibilidade382.
Todo profissional que vá lidar com o
Pela ocorrência imprevisível e esparsa, pouco há que se fazer em termos de prevenção primária. Afastamento de casas e anexos do ambiente silvestre, boa higiene no manejo e preparo de alimentos, não ingestão de carnes cruas ou mal cozidas de caça são medidas genéricas de algum valor. Como na transmissão congênita, a medida mais prática é a detecção precoce do caso e seu tratamento específico, realizando-se de imediato o estudo epidemiológico da ocorrência para eventual descoberta de outros casos. A transmissão por leite materno é de extrema raridade, não devendo ser proscrito o aleitamento pela mãe, exceção para DC materna aguda e sangramentos mamilares21. A DC aguda é de notificação compulsória, cabendo ao sistema local/regional de saúde a sua confirmação e estudo epidemiológico, o que possibilita a adoção de medidas pertinentes, tais como a busca ativa da doença em pessoas expostas aos fatores comuns, eventual controle triatomínico etc). Na Amazônia brasileira, treinam-se microscopistas de malária para detecção do
Este item complementa os tópicos anteriores e foi bem estabelecido em documentos recentes81,88,382,392,414,415,417.
Basicamente, utilizam-se duas técnicas sorológicas entre aquelas disponíveis e referendadas pela OMS, como imunofluorescência indireta, ELISA (
a. Para diagnóstico
b. Para inquérito extensivo em condições de campo, é muito prática a coleta de sangue por punção digital em papel de filtro (Whatmann Nº 4), preenchendo-se uma área com dois centímetros de diâmetro. Os soropositivos devem ser confirmados por coleta venosa, conforme o esquema abaixo;
c. Sorologia inicial negativa seguida de outra positiva após 30 dias indica DC aguda;
d. Testes não convencionais14,18 são técnicas modernas que empregam antígenos recombinantes, peptídeos sintéticos e misturas capazes de identificar multiepitopos, de alta especificidade. Exemplos: o "PaGIA" (aglutinação de partículas de polímeros sensibilizados), o "INNO-LIA" (tiras de nitrocelulose recobertas com antígenos recombinantes), o "Chembio" (teste rápido por imunocromatografia);
e. Um teste por PCR pode ser negativo em indivíduos infectados, mormente na fase crônica, devendo ser repetido em caso de dúvida ou suspeita clínica;
f. Casos muitíssimo raros de negativação persistente de testes sorológicos e parasitológicos em indivíduos seguramente infectados e não submetidos a tratamento específico significam cura espontânea da infecção, conforme algumas observações5.
Muito se fez decorrido um século da descoberta de Carlos Chagas. Mas também muito há por fazer, certamente ainda por várias décadas. A sabedoria popular consagrou a noção, imanente à vida humana, de que "há males que vêm para bem". Isto se aplica à globalização da DC e à substancial diversificação recente de sua epidemiologia em países tradicionalmente endêmicos. Esse contexto contribui para despertar muito mais interesse sobre os problemas sociais e médicos pertinentes à DC, por parte de órgãos responsáveis pela saúde pública e entidades afins, nacionais e internacionais, instituições de pesquisa, e até grupos industriais. Em suma, assiste-se presentemente a notável ativação de muitos esforços para controlar a epidemiologia da doença, conhecer melhor a biologia do
Embora a transmissão vetorial e transfusional da doença tenha sido em grande parte controlada em diversos países, persiste a necessidade premente de vigilância sustentada das medidas que levaram a essa conquista. Ademais, preocupa a situação cambiante ecologicamente de vastas regiões, como a Amazônia, onde novas facetas epidemiológicas da doença têm grande potencial de se desenvolver e constituir mais complexos e difíceis desafios.
Torna-se também necessário adotar iniciativas que possibilitem adequado manejo das condições sociais e médicas resultantes da migração de indivíduos infectados para países onde a doença não existia. Aguarda-se a padronização de métodos mais confiáveis de detecção da infecção pelo
O tratamento etiológico de milhões de pacientes cursando com a fase crônica da doença representa também incógnita a ser desvendada. Registra-se atualmente renovado interesse nessa área, incluindo a perspectiva de estudos que focalizem associação de medicamentos, como benznidazol e posaconazol, pelo potencial de agirem sinergicamente contra os parasitos circulantes (benznidazol, mais ativo) e tissulares (pozaconazol, talvez mais eficiente). Aguarda-se comprovação cabal de real eficácia do tratamento etiológico, no sentido de impactar favoravelmente sobre a história natural da doença em sua fase crônica, e o desenvolvimento de novos agentes tripanossomicidas, dotados de maior efetividade e menor gama de efeitos colaterais. São divisados já inúmeros alvos preferenciais para ataque farmacológico ao
Finalmente, aos cardiologistas incumbe, precipuamente, aperfeiçoar o manejo clínico de seus pacientes chagásicos, administrando-lhes judiciosamente medicamentos e intervenções que respeitem o quanto for possível a fisiopatologia peculiar da doença, não recorrendo a medidas sem comprovação definida de benefício, mas também não desperdiçando oportunidades terapêuticas plausíveis.
Correspondência: Sociedade Brasileira de Cardiologia Av. Marechal Câmara, 160/330 - Centro Rio de Janeiro - CEP 20020-907 E-mail:
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Sociedade Brasileira de Cardiologia
Iran Castro
Jadelson Pinheiro de Andrade
Angelo Amato Vincenzo de Paola, Fábio Vilas-Boas, Gláucia Maria Moraes Oliveira, Jadelson Pinheiro de Andrade and José Antônio Marin Neto
Antônio Carlos Palandri Chagas, Fábio Vilas-Boas, Eduardo Augusto Victor Rocha, Gláucia Maria Moraes Oliveira, Jadelson Pinheiro de Andrade, Leandro Ioschpe Zimerman, Luiz Antonio de Almeida Campos, Marcelo Westerlund Montera, Márcia de Melo Barbosa and Jorge Ilha Guimarães
Carlos Morillo (Canada), Harry Acquatella (Venezuela), Jorge Mitelman (Argentina), Juan Bautista Gonzalez Moreno (Uruguay), Luisa Gimenez (Argentina) and Wistremundo Dones (Puerto Rico)
Abílio Augusto Fragata Filho, Angelo Amato Vincenzo de Paola, Dirceu Rodrigues Almeida, Edimar Alcides Bocchi, Fábio Vilas-Boas, Fernando Bacal, João Carlos Pinto Dias, José Antônio Marin Neto, Maria da Consolação Vieira Moreira, Sérgio Salles Xavier, Wilson Alves de Oliveira Junior
Andrade J.P., Marin-Neto J.A., Paola A.A.V., Vilas-Boas F., Oliveira G.M.M., Bacal F., Bocchi E.A, Almeida D.R., Fragata Filho A.A., Moreira M.C.V., Xavier S.S., Oliveira Junior W. A., Dias J.C.P. et al. Sociedade Brasileira de Cardiologia. I Diretriz Latino Americana para o Diagnóstico e Tratamento da Cardiopatia Chagásica. Arq Bras Cardiol 2011; 97(2 supl.3): 1-48.
Class of recommendation
Class I: Conditions for which there is conclusive evidence, or, if not, there is consensus that the procedure is safe and useful/effective.
Note that the levels of evidence classified as B or C may not be interpreted as weak recommendations. There are many consensual recommendations; thus having class of recommendation I, level of evidence C (expert opinions). On the other hand, some indications considered controversial (class of recommendation II) may be grounded on randomized controlled trials (level of evidence A).
The description of the life cycle of Chagas' Heart Disease by the Brazilian scientist Carlos Chagas, published in "Memórias do Instituto Osvaldo Cruz", entitled "
Given the relevance and significance of this fact for the Brazilian and international Medicine, the Executive Board of Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC) proposed that this date be celebrated producing a guideline on the diagnosis and treatment of the Chagas' Heart Disease.
Looking at the overall current scenario for the Chagas' Heart Disease, a relevant pidemiological issue in several South American and North American countries, including countries in Europe and other continents, SBC chose to invite the South American and Inter-American Societies of Cardiology to prepare together this document and, on account of that, the I Latin American Guideline for the Diagnosis and Treatment of Chagas' Heart Disease was outlined.
The guideline was prepared with an editorial board made up of Brazilian and Latin American cardiologists. The cardiologists participating in the joint effort have recognized expertise and qualifications in the subject, which is substantiated by a number of papers published in reference scientific journals nationally and internationally. Furthermore, they were supported by a large group of cardiologists, having similar qualifications, and integrating and forming working groups.
SBC intends that the scope of this objective be widened, in concert with the Latin American Cardiology Societies, so as to reflect the international scientific knowledge and thereby gain acceptance, recognition and application by cardiologists of the countries involved.
The Brazilian, South American and Inter-American Societies of Cardiology, in addition to the editors and the entire group of professionals cooperating in the drafting of this guideline expect that its development and disclosure contribute to an enhanced coping and regulating of the behavior towards prevention, diagnosis and treatment of all forms of Chagas' Heart Disease.
The 100th anniversary of the discovery of Chagas disease (CD) is celebrated with the publication of the first Latin American Guideline for the Management and Treatment of CD, and with homage paid to Carlos Chagas (
At the end of 1907, already a physician at Instituto Oswaldo Cruz, where he entered in 1906, three years after graduating at the Rio de Janeiro Medical School, currently known as Medical School of the Rio de Janeiro Federal University, Carlos Chagas and Belisário Penna were designated by Oswaldo Cruz to control the outbreak of malaria in Lassance, a village in the state of Minas Gerais, close to the margins of the São Francisco river, where malaria hindered the work at the camping site of the Central do Brasil Railroad. Right after arriving at Lassance, the railroad engineer Cantarino Mota made Carlos Chagas aware of an insect that lived in the crevices of the mud walls of the thatched-roof houses. The insects emerge at night, when the inhabitants are sleeping, and tend to feed on blood on people's faces, being known as "barbers"1. Carlos Chagas initiated then an investigation that showed his brilliant innate talent as a researcher. He found protozoa in the intestine of those hematophagous insects, which he sent to the Instituto Oswaldo Cruz. There those insects infected experimental animals, which became ill, and, in their blood, a new species of parasite was identified, being named
From the identification of the new disease in 1909 until Carlos Chagas' death in 1934, he dedicated himself to widen the knowledge on the American trypanosomiasis. The village of Lassance became a permanent site for the study of that and other rural endemic diseases. In 1912, Oswaldo Cruz received federal government funding to map the geographic distribution of the disease, to equip a small hospital in that railroad station, and to begin simultaneously at Manguinhos the construction of a hospital aimed at studying the cases referred from that site. The continuation of the research in Lassance and at the Instituto Oswaldo Cruz allowed Chagas to develop a complete study on the essential features of the new trypanosomiasis. Chagas counted on several researchers from Manguinhos to help him with that task, mainly Gaspar Vianna, Arthur Neiva, Eurico Villela, Magarinos Torres, César Guerreiro, Astrogildo Machado, Evandro Chagas and Emmanuel Dias.
Finishing his cycle of direct contribution on CD, Carlos Chagas has published a review article3 approaching the epidemiology and etiopathogenesis of the disease, with emphasis on its congenital transmission, then described by Gaspar Vianna, one of his collaborators. It is worth noting the description of clinical forms with a rare lethal outcome or remission in the acute phase, as well as the progression to heart failure (HF) and/or sudden death (SD) in the chronic forms. Sudden death, as a primary event in that disease progression, was frequently registered in endemic areas, affecting apparently healthy individuals; HF, however, characterized the clinical form that served as a base for the clinical and pathological recognition of that disease. In addition, atrial, ventricular and atrioventricular arrhythmias, common in that condition, were described in details, the latter as variable bundle-branch block. That review article carefully recorded arterial and venous pulse by use of direct technique, and later by use of electrocardiogram (ECG), a then incipient technique, better mastered by the cardiologist Eurico Villela.
Of the speculations about not granting the Nobel Prize to Carlos Chagas, two aspects are worth noting: first, the lack of massive support of the Brazilian scientific and academic community to the indications; and, second, the fact that the disease was is restricted to Latin American countries, which are not within the colonial interests of European nations and the United States of America. Nevertheless, History has paid homage to the scientific contribution of Carlos Chagas, who should remain as a paradigm of scientist, physician and sanitarian for Brazilians and the rest of the world4.
Since its description, the attempt to control CD transmission in Brazil has proved to be a challenge. In the 1970's, there were intense efforts and political and social pressures as organized acts of campaigns to control the disease. However, it was only in 1991 that the development of the Subregional Initiative for CD Control by the Southern Cone Countries boosted that control5.
Organized and coordinated campaigns to control the triatomine vector and the transmission via transfusion, with greater strictness in blood banks, have provided a significant reduction in new cases. In June 2006, the World Health Organization (WHO) issued the certificate of elimination of CD transmission via the wild vector
A serological inquiry performed with schoolchildren from 7 to 14 years of age, in 1994-1997, revealed a 0.05% seroprevalence13. In 1999, for that same age group, the prevalence of
Thus, in Brazil, permanent surveillance is required, as well as the continuity of control programs for other modes of transmission, whose results will be assessed in the medium and long run.
Chagas disease is crossing the borders of countries historically known as its major sources.
The exodus of millions of Latin Americans to more developed countries has been decisive to the fact that over 100,000 chronically infected individuals are now living in the United States. In addition, other cases of
In the United States of America, the concern about CD has increased to a point that it is now considered a prevalent disease and an important differential diagnosis in several clinical settings16. A recent analysis with immigrants (data from the PEW Hispanic Center and US Department of Homeland Security) estimates that 300,000 individuals have
In Spain, where most immigrants come from Bolivia, whose CD prevalence is between 20% and 40%, a recent communication has revealed that, in the past two years, the CD prevalence among Bolivian pregnant women at a Spanish hospital was 17.7%, with a vertical transmission rate of 1.4%19.
Thus, new epidemiological, socioeconomic and political problems have been recently arisen created, resulting from CD globalization, due to legal and illegal migration from endemic to non-endemic countries, mainly the United States of America, Canada, Spain, France, Switzerland, Italy, Japan, Asian emerging countries and Australia (
An overview of CD allowing the definition of comprehensive preventive strategies has been provided by a cross-sectional epidemiological survey individually conducted in 15 Latin American countries since the 1980s. The results have shown that the original endemic areas with domiciliary vectorial transmission to humans comprised 18 countries with the highest
The most effective means to interrupt the transmission of
In 1975, the program to control CD vectorial transmission was initiated in Brazil. This consisted of insecticide spraying in the houses and around them, aiming at interrupting the domestic and peridomiciliary transmission cycles involving vectors, and animal and human reservoirs. In addition, sanitary educational measures have been adopted and a monitoring system involving the local community members has been established. In Brazil, those programs proved effective to eliminate the
Chronic Chagas cardiopathy is essentially a dilated cardiomyopathy, in which chronic inflammation, usually mild and continuous, causes progressive tissue destruction and extensive heart fibrosis. Several mechanisms contribute to the pathogenesis of the cardiac lesions and consequent installation of the pathophysiological disorders, according to recent reviews24-28.
Several independent
Briefly, although morphological and functional changes of the cardiac autonomic system are detected in some chronic chagasic patients, they vary in intensity and do not correlate directly with the degree of ventricular depression. Thus, the "neurogenic theory", as understood on pioneer studies29, does not convince to explain myocardial destruction in CCC24.
Experimental models of
Similarly to the "neurogenic theory", the "microvascular hypothesis" still requires more convincing clinical support, but, despite not being an independent pathogenic mechanism of CCC, it can potentiate chronic myocardial inflammation.
There is experimental evidence that, after the intense myocarditis of the acute phase of CD, when parasitemia and tissue parasitosis are controlled by immune mechanisms, inflammation subsides and persists focally at low intensity during the indeterminate form of disease40. It has been postulated that the balance and relative pathological stability of that the indeterminate form, in which the immune mechanism should be essentially modulated in the protective direction, are disrupted by still obscure factors, when inflammation, necrosis and fibrosis become more intense, diffuse and progressive24-27,39,41. Several factors can determine the stability or instability of the process: parasite load, parasite strain or tissue tropism, duration of infection, and genetic components of the host. The existence of proper immunoregulatory mechanisms are believed to be crucial in differentiating individuals who control their infection without developing important tissue damage (through limited inflammatory response) from those progressing to severe disease, with intense inflammation, necrosis and reactive fibrosis.
There is unequivocal evidence that autoimmune pathogenic reactions occur in CCC, through molecular mimicry, polyclonal activation and other mechanisms24-27,42.. It is not clear whether the autoimmunity-dependent injury to cardiac structures is decisive for the installation of the characteristic lesions of CCC. Despite the current knowledge limitation, the theory that the immune system reaction to
In the chronic phase of CD, the classical histologic methods used to emphasize the absence or paucity of parasites in the hearts of
Based on that evidence, there is an emerging consensus that the essence of CCC pathogenesis resides on the inflammation directly dependent on the parasite persistence and consequent adverse immune reaction elicited by it24-28,49. This rescues the notion that, even in its chronic phase, the cardiopathy is essentially an infectious inflammatory process, requiring testing whether in that phase the trypanocidal treatment alters the natural history of CCC.
There is substantial evidence that the cytokines produced by
The cardiac injury in CD results from fundamental changes (inflammation, necrosis and fibrosis) caused directly or indirectly by
The frequent impairment of the sinus node, atrioventricular node and bundle of His due to inflammatory, degenerative and fibrotic changes can cause sinus node dysfunction and various types of varied atrioventricular and intraventricular blocks. The right bundle branch and the left anterior superior fascicle are more vulnerable and frequently affected because they are more individualized structures. Inflammatory foci and areas of fibrosis in the ventricular myocardium, especially in the posterior-lateral and inferior-basal regions, can produce electrophysiological changes, favoring the appearance of reentry. That is the major electrophysiological mechanism of malignant ventricular tachyarrhythmias, which cause SD even in patients with neither HF nor severe LV dysfunction.
Another consequence of the myocardial lesions is the biventricular dysfunction characteristic of CCC. Initially, there is regional impairment, similar to that which occurs in cardiopathy due to coronary obstruction, but, gradually, generalized dilation and hypokinesia develop, conferring the hemodynamic pattern of dilated cardiomyopathy on CCC.
Since the earliest phases, dyssynergia or ventricular aneurysms predispose to thromboembolic complications. In advanced stages, global dilation, venous stasis and atrial fibrillation are additional factors that propitiate the formation of thrombi and consequent pulmonary and systemic embolism, such as in the central nervous system51. That aspect confers on CCC, in addition to the predominant characteristic of causing malignant arrhythmias and refractory HF, the characteristic of essentially causing embolic complicationssm.
According to its course, CD should be classified into two phases: acute and chronic. The acute phase can be due to primary infection or reactivation of the chronic phase. The chronic phase can have four clinical forms: indeterminate; cardiac; digestive; and mixed (cardiac and digestive impairment in the same patient). The cardiac form can occur with or without global ventricular dysfunction (usually called arrhythmogenic form). The chronic phase can also be classified into stages of cardiac impairment (A, B, C and D), according to international recommendations adapted to the chagasic etiology52.
Stage A comprises patients with the indeterminate form, with neither current nor previous HF symptoms and with normal ECG and chest radiography (XR) findings.
Stage B comprises patients with structural cardiopathy, who never had HF signs or symptoms. This stage contemplates two clinical situations: B1 and B2. Stage B1 comprises patients with electrocardiographic changes (conduction disorders or arrhythmias) and no ventricular dysfunction, who can have mild echocardiographic changes (regional contractility abnormalities), but normal global ventricular function. Stage B2 comprises patients with global ventricular dysfunction and reduced LV ejection fraction (LVEF).
Stage C comprises patients with current or previous HF symptoms and ventricular dysfunction [NYHA functional class (FC) I, II, III and IV].
Stage D comprises patients with HF symptoms at rest, refractory to maximized clinical treatment (NYHA FC IV), requiring specialized and intensive interventions.
That classification is simple, operational and consistent, allowing international understanding and comparison with other etiologies (
After the initial infection, the acute phase of CD lasts 6-8 weeks. The clinical findings are similar to those of other types of myocarditis, with systemic manifestations of fever, disproportional tachycardia, splenomegaly and edema. Inflammation can be observed at the site the parasites penetrate the skin. If the entrance site is the ocular region, conjunctivitis can occur accompanied by unilateral eyelid swelling and preauricular satellite adenopathy (Romaña's sign). The ECG can reveal sinus tachycardia, low-voltage QRS complexes, prolonged PR and/or QT interval, and alteration of ventricular repolarization. Ventricular arrhythmias, atrial fibrillation and right bundle-branch block can be observed, indicating worse prognosis53. When the disease transmission is congenital, hepatosplenomegaly, jaundice, cutaneous hemorrhage and neurological signs can supervene associate, especially in premature neonates. Other rarer conditions, such as oral contamination and laboratory accident, can lead to the acute form of disease54,55.
The acute phase is most frequently detected in children. If untreated, 5% to 10% of symptomatic patients die during that phase, due to acute HF or meningitis, SD being rare.
The acute phase can also result from the reactivation of a previously established infection in its chronic phase. Immunosuppressive conditions can cause parasite proliferation, necrotic or tumoral lesions in the brain and esophagus, and myocarditis aggravation56. This has been frequently observed in HIV coinfection, particularly with CD4 counts lower than 200/mL, and in organ transplantation57. Acute myocarditis and/or esophagitis have been observed with exacerbation of previous cardiopathy and congestive HF (CHF). After cardiac transplantation and in the presence of fever, myocarditis and cutaneous lesions, differentiating reactivation from rejection can be difficult58.
After the initial acute phase, three clinical conditions can occur: indeterminate form; cardiac form without ventricular dysfunction; and cardiac form with ventricular dysfunction. This new classification should be preferred rather than the one previously used, which defined independent congestive and arrhythmic forms. Ventricular dysfunction, the major prognostic marker, is worth noting. Those clinical forms usually occur after the latency period of several decades that characterizes the indeterminate form59.
Given the current wide availability of echocardiography (ECHO), its performance should be considered as part of the initial assessment of patients with positive serology and whenever there are changes in the clinical or electrocardiographic findings. For patients with electrocardiographic changes, ambulatory ECG (Holter monitoring) should be considered at the initial assessment and later whenever warranted by the symptoms require (
By definition, patients with the indeterminate form of CD have positive
The indeterminate form can last 30-40 years, and 30%-40% of the patients will eventually develop the cardiac form of CD62,67. The other patients will remain asymptomatic during their entire life, maintaining the immune balance between the parasite and the host68. The gradual appearance of electrocardiographic or echocardiographic changes marks the beginning of the chronic cardiac form69.
Most commonly, arrhythmic manifestations coexist with congestive findings. Some patients, however, can have a form of chagasic cardiopathy characterized only by arrhythmias and intraventricular and atrioventricular conduction disorders, with normal ventricular function. Although malignant ventricular arrhythmia is more common among patients with concomitant ventricular dysfunction, it can also occur among those with preserved ventricular function, being an important prognostic marker70.
Arrhythmia-related symptoms include palpitations, dizziness, lipothymia and syncope. Syncope in chagasic cardiopathy can be due to both episodes of ventricular tachyarrhythmias and to sinus node dysfunction and atrioventricular blocks (AVB) with asystole71. Sudden death is the major cause of death, has a proteiform multiple mechanism (ventricular tachycardia or fibrillation and asystole) and is associated with multiple scar areas in the myocardium59,70.
Chronotropic incompetence can result from degeneration of the conduction system and autonomic dysfunction, causing symptoms related to intolerance to physical exercise, even in the presence of normal ventricular function30,72.
Chronic HF usually installs at least 20 years after the original infection. At that stage, the clinical findings depend on the expression of three frequently coexisting disorders: HF, arrhythmias and thromboembolism. The most frequent clinical presentation is biventricular HF, with predominance of symptoms related to serious higher impairment of the right ventricle function (jugular venous stasis, hepatomegaly, ascitis and lower limb edema), associated with ventricular and atrial arrhythmias and atrioventricular and intraventricular conduction disorders73,74.
Patients usually complain of weakness rather than of dyspnea, which can be partially explained by their lower blood pressure levels as compared with those of other HF etiologies and by the concomitance or preponderance, in some cases, of right ventricular (RV) dysfunction. Several patients complain of chest pain, usually as like atypical angina, possibly due to microcirculation abnormalities caused by the inflammatoryprocess75. The clinical exam reveals significant cardiomegaly with impulsive and diffuse
Dilated ventricles with apical aneurysms, in addition to the high prevalence of atrial fibrillation at more advanced stages, are important sources of mural thrombi, causing systemic and pulmonary thromboembolic phenomena76. Cerebral vascular accidents (CVA) are more common in chagasic HF than in HF of other etiologies, being CD a risk factor for CVA77. The prognosis worsens as congestion progresses and arrhythmias become more difficult to control78-80.
As previously mentioned, CCC can manifest as HF, thromboembolic events, ventricular arrhythmias and SD80. Its diagnosis is based on positive epidemiology, anamnesis, physical exam, electrocardiographic and radiological changes and serological tests81-83. The major symptomatology is HF with progressive dyspnea, fatigue and asthenia. Symptoms of right HF, such as edema, increased abdominal volume and epigastric discomfort, can appear early, but are more frequent at advanced stages of disease, accompanied by low cardiac output symptoms, such as intolerance to exertion. Suggestive history of arrhythmic events (bradyarrhythmia or tachyarrhythmia) with palpitations, presyncope and syncope is frequent79,84,85. Thromboembolic events, mainly CVA, can be the first manifestation of CCC, and originates mainly from intracavitary thrombi84. Angina of atypical character is frequent, results from ischemia in the absence of angiographically detectable coronary obstruction, and is explained by inflammatory changes, thrombosis and other coronary microcirculation disorders32,37,75. The physical exam can evidence global cardiomegaly, murmurs of mitral and tricuspid regurgitation and presence of the third cardiac sound. Low cardiac output signs, such as hypotension and filiform pulse, are detectable in some individuals, unlike signs of the less conspicuous pulmonary congestion, due to the important RV dysfunction73,86,87.
4.1.1. Serological tests (
Because of the low parasitemia in the chronic phase of CD, parasitological tests are not used, and the serological tests based on the detection of antibodies against
The serological diagnosis of
4.1.2. Complementary tests (
Electrocardiographic changes are frequently the first indicators of CCC. Initially, the changes are characterized by transient or fixed atrioventricular conduction delays, right bundle-branch conduction delays, ventricular repolarization changes and ventricular ectopies95,96. With disease progression, mainly when global or regional contractility disorders appear, the changes on ECG become outstanding, with relevant prognosticimplications69,97.
In CCC, complete right bundle-branch block associated with left anterior hemiblock is the most frequently found abnormality change (> 50% of the patients)69,95,96. Impairment of the left bundle branch or of the left posterior fascicle is rare. Variable grades of AVB are commonly described in several studies69,95-98. More advanced AVBs result from extensive lesions of the atrioventricular node and bundle of His, and can be the first manifestation of the disease. Dysfunction of the sinus node can cause episodes of sinoatrial block, with bradycardia or ectopic atrial tachycardia. Atrial flutter and fibrillation occur late and usually after the installation of severe ventricular dysfunction, as in other cardiopathies99,100.
Polymorphic ventricular extrasystoles are common in the presence of ventricular dysfunction. Complex ventricular arrhythmias, such as non-sustained or sustained ventricular tachycardia (NSVT and SVT, respectively), can even occur in patients with no HF; however, they usually occur in more advanced cases, and their coexistence indicates worse prognosis69,79,85,97.
In advanced phases, severe global cardiomegaly usually contrasts with mild or absent pulmonary congestion. It is worth noting that, due to the frequent and intense RV impairment and tricuspid regurgitation, the enlarged right cavities can stand out on chest XR. Systemic venous congestion, and pleural and pericardial effusion frequently accompany the signs of cardiomegaly.
Echocardiography allows assessing regional and global LV contractility, RV impairment, presence of apical or submitral aneurysms, intracavitary thrombi and diastolic functionchanges74,101. In large case series, even in the indeterminate phase of the disease, ECHO can show segmentary contractility changes in the inferior or apical LV wall in 10%-15% of the patients, and apical aneurysm can be detected in 40%-60% of the patients with CCC74,101,102. Systolic dysfunction has also been detected by using tissue Doppler imaging. The systolic shortening and diastolic stretching velocities, even in patients with normal ECG, can show prolonged isovolumetric contraction times in both ventricles103-106. Thus, a normal ECG reading does not exclude the presence of functional damage to the myocardium103,105-107. Studies with pharmacological stress have reported a reduction in the inotropic and chronotropic response to dobutamine infusion, including biphasic contractile response72. Finally, stress ECHO can induce complex ventricular arrhythmias even in patients at the early phases of cardiopathy108.
It is worth noting that, although some patients with the indeterminate form can have diastolic or systolic function changes, usually mild, on ECHO, several case series have documented the usually excellent prognosis of patients with that form of CD14,62,68,82,109.
The classical echocardiographic aspect of advanced CCC is that of large dilation of the atrial and ventricular cavities, with diffuse biventricular hypokinesia, which is more not so marked than in ischemic cardiomyopathy or in those of other etiologies63,74.In addition, atrioventricular valve regurgitation secondary to the dilation of valvar rings is observed. Despite the predominance of diffuse contractile deficit, ventricular aneurysms detected on ECHO in 47%-67% of the patients are characteristic of CCC, being associated with a higher thromboembolic risk (apical position) and with malignant ventricular arrhythmias (basal inferior or posterior lateral wall)102. Intramural thrombi can be visualized on ECHO also in atria, especially in the presence of atrial fibrillation. All those echocardiographic aspects are relevant to the prognosis of patients with CCC74,101,109.
In CCC, myocardial fibrosis is a constant and intense substrate associated with disease progression and poor prognosis due to the high risk of SD and ventricular arrhythmias39,70. Cardiac magnetic resonance imaging can identify early cardiac involvement, by detecting delayed enhancement areas that indicate fibrosis, thus allowing a more accurate stratification of the stages of disease severity110. The extent of fibrosis correlates directly with the stage of disease and functional class FC, and inversely with the LVEF, contributing to the prognostic stratification of CCC110.
Assessing the biventricular function on nuclear angiocardiography with 99mTc is an alternative to ECHO, mainly to assess RV ejection fraction and the conditions of contractile synchronization of both ventricles, which have prognostic value63,86. Myocardial perfusion scintigraphy shows segmental perfusion deficits in as much as 30% of patients with CCC and angina, but with normal coronary angiography, indicating coronary microcirculation changes, and myocardial fibrosis, disorders that correlate with the progressive deterioration of ventricular function75,111.
Dynamic electrocardiography is indicated to assess the chagasic patient with syncope, which can be due to ventricular bradyarrhythmia or tachyarrhythmia112,113. Both can coexist in the same patient, the most severe being SVT and advanced AVB. In retrospective and prospective series, as well as in a systematic review, NSVT has also been proved to predict worse prognosis79,85,112,113.
Exercise and cardiopulmonary tests, although of limited usefulness to clarify chest pain in chagasic patients, are useful to detect exertion-induced arrhythmias in CCC and to establish their prognosis108,112. The cardiopulmonary test with direct measurement of oxygen consumption (VO2) shows high mortality in one year for patients with VO2 lower than 12 mL/kg/min, being also used as an auxiliary method to indicate cardiac transplantation (CT).
The electrophysiological study (EPS) allows the investigation of sinus function and AV conduction, being also indicated to clarify syncope of undetermined origin after noninvasive assessment, in patients with resuscitated SD112,113. It is not indicated for risk assessment in patients with preserved systolic function or with NSVT. It is also indicated to map refractory ventricular tachycardia for possible ablation of arrhythmogenic foci113.
Cardiac catheterization in CCC should only be indicated in special situations, such as some patients with typical angina and classical risk factors for coronary disease, or with a large ischemic area evidenced on noninvasive tests. It should not be indicated in chagasic patients with atypical pain and no coronary risk factors37. The recommendation for cardiac catheterization in patients requiring CT is discussed further ahead in this document.
There are no pathognomonic manifestations for CCC by either clinical or complementary tests. In most cases, the serological confirmation of the disease in a patient with HF clinical syndrome is diagnostic68,79,81. On ECG, right bundle-branch block associated with left anterior hemiblock is highly suggestive of CCC in patients from endemic areas95,98, while left bundle-branch block makes the chagasic etiology less likely. According to some researchers, LV apical aneurysm, sparing the septum, would be a "marker of the disease"74,102. In addition to changes in LV segmentary mobility, finding prominent RV impairment, which is less frequent in ischemic and hypertensive cardiopathies, contributes to the diagnosis of CCC63,86,87. The presence of precordial pain, usually similar to atypical angina, in patients with suggestive epidemiology, even in the presence of perfusion defects on myocardial scintigraphy, supports the chagasic etiology in the differential diagnosis24,75,111. Under such circumstances, the positive serology should be confirmed rather than referring patients to coronary cineangiography, which usually reveals no angiographically detectable coronary obstruction.
Chronic chagasic cardiopathy is almost always progressive, its prognosis depending on the phase and clinical form of disease79,80,85. In the acute phase, 90% of the cases have cardiac impairment, which is usually benign in more than 90% of the cases. The prognosis is usually inversely proportional to the patient's age, being more severe in children with myocarditis or severe encephalitis114.
In the indeterminate form, electrocardiographic changes appear in 2.0% of the patients every year61,82,101. Although several researchers have described mild changes in the LV systolic and diastolic function of patients with the indeterminate form72,74,105-108, and despite the speculation whether those disorders might identify patients who will later progress to the cardiac form of disease, two observations should be considered: usually those studies have not met the strict criteria for including only patients with the indeterminate form (for example, a barium enema has not been performed to rule out the presence of colopathy)115; although preliminary research has suggested that early changes in regional LV contractility of chagasic patients with normal ECG indicate further deterioration of global LV function116, no study has proved the importance of any abnormality for prognostic stratification in that phase of the disease61. Thus, a benign prognosis and survival similar to that of individuals without CD should be considered for the indeterminate form of CD61,62,81,82,100,117.
Several observational case series have shown a worse outcome for patients with CCC as compared to those with other cardiomyopathies118,119. Several pathophysiological factors contribute to that difference, but several studies have reported LV contractility dysfunction as an independent prognostic predictor when assessed via both cardiomegaly on chest XR and LVEF or ventricular diameter79,85,109,118-120.
In 2006, for patients with CCC assessed with different noninvasive methods, a risk score was described using six prognostic factors identified via multivariate analysis and long-term follow-up79. The following variables showed independent prognostic value: NYHA FC III or IV (5 points); cardiomegaly on XR (5 points); left ventricular dysfunction on ECHO (3 points); NSVT on Holter (3 points); low-voltage QRS complex (2 points); and male gender (2 points). Based on the Rassi score79, weighted on the prognostic significance of the variables, patients at low risk (score 0 to 6 points) showed 10% mortality, while those at intermediate risk (score 7 to 11 points) showed 44% mortality, and those at high risk (score 12 to 20 points) showed 84% mortality in a 10-year follow-up79.
A systematic review of studies on prognosis comprising 3,928 patients has identified the following independent prognostic variables: LV systolic dysfunction; NYHA FC III/IV; and cardiomegaly on chest XR85. The combination of ventricular dysfunction with the presence of NSVT on Holter monitoring increases the risk for death during follow-up on average 2.14 times79,85. The presence of ventricular arrhythmia in patients with HF increases their chance of SD79, 85,119,120. Those algorithms can stratify prognosis in a simplified and logical way by using clinical parameters and methods available at most cardiology services in Brazil79,85. In CCC, as in other cardiopathies, other variables, such as FC, RV dysfunction, ventricular diameter, LVEF, VO2, duration of exercise, and brain natriuretic peptide (BNP) level, can affect the prognosis78,86,119-122 (
The etiological treatment of CD is controversial, especially regarding its indication in the late chronic phase. Currently, only two confirmed trypanocidal drugs are available (only one in Brazil), confirming the lack of interest of the pharmaceutical industry in developing new drugs over several decades. No definitive studies assessing the parasiticide treatment effect on the natural history of the disease have been conducted, and the context of uncertainty is compounded by the lack of tests that assure the complete eradication of the parasite and confirm the cure of the disease. The following items are intended to reinforce concepts approached in previous chapters of this guideline.
The presence and amount of parasites bear a direct relationship to the severity of myocarditis. However, even with no parasiticide treatment, more than 90% of acute cases recover from the infection with no apparent immediate sequelae.
The importance of lymphocytic myocarditis in the progression to HF could be identified by use of endomyocardial biopsy in patients with different clinical forms. Studies have shown the topographic association of
Nifurtimox was described in 1965 (Lampit, by Bayer, no longer available in Brazil), but its mechanism of action has not been completely clarified. The tablet contains 120 mg of active substance. The recommended dose is 15 mg/kg/day for children and acute cases, and 8-10 mg/kg/day for adults, for 60 days, the daily dose being divided into three. The drug has gastrointestinal absorption, is metabolized in the liver (cytochrome P450) and excreted preferentially by the kidneys. Its side effects comprise anorexia (the most severe and frequent), abdominal pain, nauseas, vomiting and weight loss.
Benznidazole was developed by Roche in 1971 under the commercial name of Rochagan, being currently produced by the Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco (LAFEPE). The tablets have 100 mg of active substance. It has gastrointestinal absorption, preferentially renal excretion, and half-life of 12 hours. Its recommended dose is 10 mg/kg/day for children and acute cases, and 5 mg/kg/day for chronic cases, for 60 days, the daily dose being divided into three or two administrations. The recommended maximum dose is 300 mg/day. For adults weighing more than 60 kg, the total dose should be calculated, and the duration of treatment prolonged beyond the 60 days to complete the total dose required. Thus, a 65-kg patient will receive 300 mg/day for 65 days; a 70-kg patient will receive that daily dose for 70 days; and a 80-kg patient will receive the maximum dose of 300 mg/day for 80 days. For patients over that weight, the daily dose of 300 mg for the maximum period of 80 days should be used. The most frequent side effect is exantemous urticarial dermatitis, which occur in up to 30% of the patients, usually already at the end of the first week of treatment. They respond well to anti-histamines or, more effectively, to small oral doses of corticosteroids. In the presence of fever and lymph node enlargement, the drug should be interrupted suspended. Other side effects include polyneuropathy (usually at the end of the 60-day treatment), with pain and/or tingling in the lower limbs, and anorexia (much less intense than that of Nifurtimox). Significant leukopenia and agranulocytosis are rare, but, in their presence, the treatment should be interrupted. Lymphomas have been reported in rabbits and rats treated with benznidazole, but not in thousands of patients treated by several authors for several decades.
Those drugs are contraindicated during pregnancy and for patients with kidney or liver failure124-127.
5.3. Indication for etiological treatment in CD (
A WHO bulletin127 has authorized the trypanocidal treatment to all chagasic patients as long as prescribed by a physician with experience in managing the drug, and who can diagnose and treat possible side effects, as well as ensure post-treatment follow-up128. There are two types of indication for the trypanocidal treatment81,129,130.
In most acutely infected patients, the disease is not diagnosed due to the unspecificity of symptoms and signs in that phase; nevertheless, treatment should be performed in all cases and as soon as possible, regardless of the mode of transmission, except for the presence of pregnancy, which contraindicates the etiological treatment81,114,131,132.
A Brazilian randomized, placebo-controlled study, assessing 130 chagasic children, aged between 7 and 12 years, receiving either benznidazole (7.5 mg/kg/day for 60 days) or placebo, has reported that, after a three-year follow-up, the IIF reactions of 37 out of the 64 children treated (58%) and only three out of the 66 on placebo (5%) were negative (p < 0.001). That favorable effect on the host-parasite ratio was maintained after a six-year follow-up133,134. In another independent case series in Argentina, 106 chagasic children, aged between 6 and 12 years, have been randomized for benznidazole or placebo for four years. The authors have reported that the serology (ELISA) for
Treatment should be initiated as soon as the accident is characterized as bearing a high risk for infection transmission. The following are characterized as bearing high risk: accidents caused by cutting and piercing instruments and objects or by mucosal contact, during the manipulation of material containing live parasites, such as samples for culture, vectors and infected laboratory animals, samples from patients suspected of having high parasitemia and autopsy specimen. Benznidazole, at the dose of 7-10 mg/kg, should be maintained for at least ten days. In the presence of high parasite load, the treatment should extend for at least 30 days. When contact with blood of a chronic patient (low risk) is involved, drug prophylaxis is not routinely indicated, serological monitoring being recommended81,128.
Reactivation of CD (disease exacerbation in a chronic patient) can occur in pharmacologically immunosuppressed patients or those with HIV coinfection. The specific conventional treatment for 60-80 days is indicated in such situations, depending on the patient's clinical condition. When there is no symptom, but the parasitemia is persistently high, trypanocidal treatment has been indicated, although long follow-up periods are required to better assess the efficacy of that approach81,128.
The WHO and the Pan American Health Organization (PAHO)127 have disclosed concepts about the etiological treatment, and have recommended its implementation in countries with poor CD control. Treatment in the late chronic phase is aimed at reducing the parasitemia, preventing the appearance or progression of visceral lesions and interrupting the chain of transmission. Treatment in that phase is indicated to patients with the indeterminate form and mild cardiac and digestive forms81,132. The indication of trypanocidal treatment for chronic chagasic patients with the indeterminate form is a public health policy in some South American countries, and has been a primordial recommendation based on seminars conducted by the North American Centers for Disease Control and Prevention as soon as serological tests have become mandatory for blood and organ donors, through federal decision, in the USA133. Despite the lack of proof that the etiological treatment of the indeterminate form changes the natural history of disease (randomized studies with that outcome have not been published), it is worth noting that the results of observational and randomized studies in children (favorably changing surrogate outcomes) have been considered sufficient to support the recommendation, aimed at preventing the installation of cardiopathy134-141.
The indication for trypanocidal treatment in patients with established CCC remains controversial. Several researchers support that treatment based on the following: a) experimental evidence by several researchers that the etiological treatment attenuates the progression of cardiomyopathy45,418; b) observational studies in humans, although not "definitive", but with clinically relevant outcomes, have reported a possible positive impact on the natural history of the disease, even in the non-advanced phase of CCC46,81,126,132,133,141; and c) the relative paucity and low severity of the side effects, as compared with the potential benefit of short-term treatment (usually two months). In an attempt to solve the dilemma, and considering the opposite risks of alpha or beta errors, an ongoing international, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled investigation, the BENEFIT study, assesses the six-year clinical outcome of patients with CCC treated with benznidazole or placebo49.
The results of the BENEFIT study will be strategic for the management of chagasic patients with manifest cardiopathy. The editors of this guideline have not reached a consensus regarding the recommendation class and level of evidence of the indication of treatment for those patients. While some editors have suggested that treatment of the non-advanced cardiac form receives recommendation class IIa with level of evidence B, and that the indeterminate form in young adults receives recommendation class IIa with level of evidence C, other editors have suggested recommendation class IIb, and are waiting for the results of the investigations to yield a definitive recommendation.
Laboratory follow-up of treated patients in both the acute and recent or late chronic phases is aimed at assessing the presence of parasites and antitrypanosoma antibobies142. Parasitological tests (xenodiagnosis, blood culture, PCR) are useful only when
Control with parasitological tests after treatment is unnecessary, because they will be valid only when showing therapeutic failure. If available, they can be indicated annually147.
As already mentioned, the indeterminate form is characterized by seropositivity for anti-
Redefinition of the indeterminate form has been proposed, excluding the barium enema for asymptomatic chagasic patients (or replacing it with abdominal ultrasound) and requiring normal ECHO and no ECG changes; however, the proposal has not been well received115.
In addition to parasite infection control, as seen in the etiological treatment chapter, CCC management consists of treating the different clinical manifestations of the disease, i.e. ventricular dysfunction and HF, thromboembolic phenomena and rhythm disorders (
Similarly to other cardiopathies, the treatment of chagasic HF is based on the routine combination of three types of drugs: diuretics; angiotensin-converting-enzyme inhibitors (ACEI) or angiotensin receptor blockers (ARB); and adrenergic beta-blockers (BB)148.
However, although CD is an important cause of HF in Latin America, patients with CD and HF have not been included in large studies assessing those drugs to treat HF. Thus, their real efficacy and tolerability in patients with CCC have not been scientifically established, and their use have been extrapolated empirically from the results obtained for HF of other etiologies.
The renin-angiotensin-aldosterone system blockade plays a fundamental role in adverse cardiac remodeling and ventricular dysfunction progression of HF149. Several studies have shown the benefit of the chronic administration of ACEI150,151 or ARB152 to the treatment of patients with HF, in both LV remodeling and morbidity and mortality reduction. However, almost none of those studies, except for some small ones, have enrolled patients with CCC153.
In an experimental study with mice, the use of captopril has reduced myocarditis and fibrosis in the acute phase of CCC154. A clinical study including 17% of patients with CCC and assessing the action of captopril on the FC of 115 patients with HF has shown the benefit of that blockade, but has not separated the effects according to the etiologies155. Another study with 42 patients with HF and CD has shown that the increase in enalapril dose up to the maximum recommended was well tolerated and improved the quality of life, in addition to reducing BNP levels and the radiological cardiothoracic index156.
The use of ACEIs in CCC is recommended to all patients with ventricular dysfunction, from NYHA FC I up to FC IV. When ACEIs are not tolerated, the use of ARBs is recommended, supported by extrapolation from studies on HF of other etiologies157.
Regarding the aldosterone blockade, the use of spironolactone and eplerenone after myocardial infarction has proved beneficial in terms of morbidity and mortality of patients with HF158,159. The largest randomized, double-blind and placebo-controlled study assessing spironolactone in the chronic phase of HF has included etiologies other than ischemia, such as CD (some patients with CCC)159. That study has evidenced the benefit of that drug to patients in NYHA FC III-IV. However, the analysis of a subgroup of chagasic patients has not been conducted and would not have practical value, because it was not prespecified and the sample size was very small. An experimental study with spironolactone has suggested some benefit to survival and myocardial fibrosis reduction in
Several studies have shown that, in ischemic cardiopathy and dilated cardiomyopathy with systolic dysfunction, HF treatment with adrenergic BBs, in addition to renin-angiotensin-aldosterone system blockers, is effective in improving the quality of life, reducing symptoms and the need for hospitalizations, and in increasing survival161-166.
As exposed in the chapter on pathogenesis, there are peculiar aspects of the pathophysiology of CCC involving the autonomous nervous system29-34,167,168. There is evidence that CCC has the characteristic of being a cardioneuropathy model because of its important parasympathetic denervation, which precedes the installation of LV systolic dysfunction. In addition, the circulation of antibodies against β-1 adrenergic and M-2 muscarinic receptors, which can be implicated in the perpetuation of the HF process, has been demonstrated. The characteristic adrenergic activation installed with ventricular dysfunction and intensified with HF progression can be more exacerbated in chagasic patients than in patients with other cardiopathies. This can contribute to accelerate the harmful process of ventricular remodeling, to induce arrhythmias and to increase the risk for SD.
Thus, extrapolating the indication of BB to treat chagasic patients with ventricular dysfunction, based on studies of other HF causes, seems logical. Considering the high frequency of bradycardia in CCC (due to sinus node dysfunction, sinus node denervation and several AV blocks), it is worth noting that physicians are considerably afraid of aggravating that condition by using BB. Thus, in the BENEFIT study, which has enrolled approximately 1,800 patients with CCC (80% in NYHA FC I and II), only 32% were treated with BB49.
However, although scarce, there is direct evidence that the use of BBs is beneficial to treat HF, specifically that of chagasic etiology. A randomized, double-masked, place-controlled study with 42 patients with CCC and LVEF < 45% has reported that the use of carvedilol, added to enalapril and spironolactone, has caused the following: significant improvement in the Framingham score and quality of life; significant reduction in the cardiothoracic index and BNP circulating levels; and a 2.8% increase in LVEF156. In the randomized, double-masked CHARITY study, in its final phase, the use of bisoprolol in chagasic patients with HF is being compared with the use of placebo (ClinicalTrials.gov, NCT00323973)169. Extrapolating the recommendations regarding the treatment of patients with HF of other etiologies148, carvedilol, bisoprolol or metoprolol succinate should be used to treat chagasic patients with previous or current HF symptoms and/or signs, and LVEF
Extrapolating from the V-HeFT-II and A-HeFT studies, the combination of hydralazine and nitrate is recommended to treat chagasic patients of any ethnicity in NYHA FC II-III with contraindication to ACEI or ARB (progressive renal failure or hyperkalemia). In addition, extrapolating from the A-HeFT study, those drugs are recommended to Afro-descendants in NYHA FC III-IV already on optimized therapy based on ACEI or ARB170,171.
Digitalis has been used in HF treatment for the longest time. Of all drugs with a positive inotropic action and tested for prolonged use, it was the only that did not increase mortality as compared with placebo (digitalis was even with placebo, but reduced the number of hospitalizations due to HF)172. Despite the lack of evidence in chagasic patients, and recognizing that its inhibitory action on the sinus node and the atrioventricular junction can be potentiated by the association with other drugs, such as BB and amiodarone, the use of digoxin can be justified in chagasic patients with symptomatic LVEF
As in other etiologies of HF, diuretics should be used in chagasic patients to relieve congestive symptoms and signs. In a meta-analysis of several studies, those drugs have evidenced a mild effect of mortality reduction, being also useful to modulate the beneficial responses to other drugs, such as neuro-hormonal antagonists, whose effects depend on sodium balance174. The association of thiazides with loop diuretics is more effective in more advanced HF stages. Thiazides inhibit sodium resorption mainly in the distal convoluted tubule and are mild diuretics, but are not effective when creatinine clearance is lower than 30 mL/min. Loop diuretics, of which furosemide is the most used in Brazil, inhibit sodium, potassium and chlorine resorption in the ascending limb of Henle's loop, have a rapid action, short period of action (4-6 hours) and cause abundant diuresis, and can be intravenously administered. There is no reason to consider that the effect of diuretics in patients with CCC differs from that in cardiomyopathies of other etiologies81,175.
Some series have reported an annual incidence of thromboembolic phenomena of 1%-2% in patients with CCC176,177, higher (60%) in the subgroup with chronic HF. In those series, apical LV aneurysm and LV mural thrombosis have been observed in 23% and 37% of the patients, respectively. In
Systemic thromboembolism affects mainly the brain, can be the first clinical manifestation of the disease, and associates with mural thrombosis and apical LV aneurysm176. A case-control study has reported the following independent risk factors of cerebral thromboembolism: HF; arrhythmias on ECG; female sex; and apical LV aneurysm77.
In 2008, the
Mortality in the acute phase is lower than 10% of the cases with established diagnosis, and usually results from meningoencephalitis, severe HF, and, more rarely, SD10,180,181. In most patients, the acute phase passes unnoticed. When signs and symptoms of myocarditis are present, the treatment should be similar to that recommended for myocarditis of other etiologies181,182, and consists of circulatory support and conservative measures. After In the presence of hemodynamic stabilization, the treatment should meet the recommendations for the chronic management of ventricular systolic dysfunction and HF (
Decompensated HF secondary to CD causes 3% of the hospitalizations in the Brazilian Unified Health Care System (SUS), accounting for 33,684 hospitalizations in 2007, at the approximate cost of R$ 2,300,000.00175.
The hemodynamic profile of chagasic patients with decompensated HF is that of HF due to LV systolic dysfunction. It is characterized by an increase in atrial pressures and in ventricular filling pressures, and a reduction in cardiac output, with an increase in systemic and pulmonary vascular resistances81. There is no evidence of cardiac decompensation caused by isolated LVdiastolic dysfunction in chagasic cardiomyopathy. Patients with decompensated HF experience an improvement in symptomatology with the use of furosemide at conventional doses183. Spironolactone has a beneficial effect on the neurohormonal profile of patients with mild to moderate HF, mainly when associated with ACEI155. Thus, that drug might also be useful to treat chagasic patients with decompensated HF.
The intravenous use of sodium nitroprusside considerably relieves the symptoms of chagasic patients with decompensated HF, reducing pulmonary capillary pressure, ventricular filling pressures and atrial pressures, making the treatment of the most severe cases of decompensated HF more effective attractive184.
The use of ACEI has a favorable impact on the neurohormonal profile of chagasic patients with decompensated HF, particularly when used after digitalization, which, acutely, has a clear hemodynamic effect185,186.
In extreme cases of decompensated HF (cardiogenic shock or pre-shock), intravenous noradrenaline seems to improve the short-term prognosis of patients184. Recently, the usefulness of levosimendan has been suggested188 in chagasic patients who developed cardiogenic shock due to chagasic acute myocarditis.
The risk factors for atherosclerosis should be properly controlled, regardless of the positivity of CD serological tests, because the patients are at the same risk of those with negative serology189,190. In addition, diabetes mellitus is by itself a risk factor for the development of HF191. Diabetes mellitus can lead to the impairment of the epicardial coronary arteries and of the microcirculation, which, in patients with CD, have already been previously affected. Recent studies have shown that
Two particularities of the treatment of diabetic patients with CCC and HF are worth noting: the use of thiazolidinediones and of metformin. Regarding the former, rosiglitazone, when used to FC I/II patients, caused fluid retention, although there was no change in LVEF, requiring drug adjustment for compensation193. Thus, it is contraindicated to FC III and IV patients. Regarding metformin, it should be carefully used in the more advanced phases of HF of chagasic etiology, in which the renal function impairment is more frequent and intense, because of the higher likelihood of developing metabolic acidosis.
Approximately 30% of the patients with HF have some thyroid dysfunction, with reduced T3 levels, which can be related to the severity of that syndrome. A complicating factor in HF of chagasic etiology is the high prevalence of supraventricular and mainly complex ventricular arrhythmias. One of the few drugs studied and with somehow favorable results in that population of patients is amiodarone, which is known to cause thyroid dysfunction (both hyperthyroidism and hypothyroidism) and can affect up to 64% of the patients194. However, the benefits of amiodarone should be opposed to the risk of thyroid dysfunction. Periodical monitoring of the thyroid function in chagasic patients on amiodarone is recommended. In patients on amiodarone and with symptomatic thyroid hypofunction, such as bradycardia aggravation, hormone replacement should be carefully performed.
Some studies have shown that patients with CD and systemic arterial hypertension are older and have cardiopathy more often than hypertensives with negative serology195, although the clinical-laboratory characteristics are similar in both groups. In the follow-up of patients with in the indeterminate form, systemic arterial hypertension was the most frequently found comorbidity, contributing to ventricular dysfunction196. Arterial hypertension control in patients with positive serology has to be as effective and careful as that in patients with negative serology, and the combination and choice of drugs are similar.
Until a few decades ago, chagasic patients were mainly rural workers, at low risk for obstructive coronary artery disease. With the increasing urbanization of the chagasic population, mainly from 1980 onwards, they have been exposed to the same risks of non-infected individuals. Thus, the prevalence of atherosclerotic disease as a cause of acute myocardial infarction is similar in chagasic and non-chagasic patients197. The notion that the prevalence of non-obstructive atherosclerotic disease (minimal lesions), or even apparently normal epicardial coronary arteries, is higher in chagasic patients who already had acute myocardial infarction is controversial37,189.
It is worth noting the difficulty of establishing the differential diagnosis in chagasic patients with precordial pain, which can be intense and disabling. The ECG can evidence changes compatible with coronary artery disease (repolarization anomalies, Q waves, and fibrosis) or that hinder its correct interpretation (AVBs). In addition, those patients often have perfusion disorders. Thus, many several chagasic patients are referred for coronary angiography, which, most of the time, evidences angiographically normal coronary arteries37.
As a general rule, chagasic patients with obstructive coronary artery disease should receive the same treatment of patients without
Arrhythmias and conduction disorders can occur in both the acute phase and CCC28,198. The acute phase is usually asymptomatic, but, similarly to other types of myocarditis, arrhythmias and AVB can occur during the acute infection, being markers of poor prognosis28. Most arrhythmias and conduction disorders occur during the chronic phase, being direct consequences of the chronic fibrosing myocarditis triggered by
Arrhythmias in chagasic patients can cause disabling symptoms and SD70,203-205. Ventricular arrhythmias are the most frequent and can manifest as isolated ectopies or repetitive forms206. The SVT is the most common potentially fatal reentry arrhythmia in patients with CCC and segmentary contractile changes, even when the global systolic function is preserved24,28,198-200. The arrhythmogenic substrate of that disease is complex, with LV subendocardial, transmural and epicardial scars, which can also affect the right ventricle200,201-207. Because of that anatomical complexity, the subendocardium or subepicardium (approximately 55% of ventricular tachycardias), or both (transmural circuits), can participate in the reentry circuits of CCC, explaining the presence of episodes of SVT with multiple morphologies200,201,207.
Subendocardial, subepicardial or transmural fibrotic scar;
Aneurysms (predominantly posterior-basal and apical);
Destruction of the autonomous nervous system.
The initial assessment of patients with CD should consider the presence or absence of symptoms and of ventricular dysfunction. Rest ECG, ambulatory ECG (Holter monitoring), exercise testing and ECHO are extremely important and have precise indications.
Patients with the indeterminate form of CD have normal ECG findings, even in the presence of myocardial lesion. With progression to the cardiac form, the most frequently found changes include right bundle-branch block, often associated with left anterior hemiblock, presence of electrically inactive zones, ST-T abnormalities, ventricular extrasystoles and AVB. The ECG also allows risk stratification. According to the Rassi score79,85, low QRS voltage is assigned 2 points, probably associated with diffuse myocardium fibrosis.
The exercise test can induce or worsen complex ventricular arrhythmias and guide the treatment and clinical follow-up108,208, in addition to objectively establishing the patients' FC and tolerance to exercise.
Patients with CCC, mainly those with electrocardiographic changes, regional or global ventricular dysfunction and HF, usually have a high density of ventricular arrhythmias209,210. In those patients, Holter monitoring should be performed independently of symptoms, because it can identify complex arrhythmias, impacting on the treatment and prognosis79,85. According to the Rassi score, the presence of NSVT on Holter is a marker of worse prognosis, being assigned 3 points79. Periodical Holter monitoring is not required for asymptomatic patients in the indeterminate form209.
In CCC, autonomous nervous system impairment is evidenced on several physiological and pharmacological tests30-32,211. However, RR variability, the most clinically available autonomic function index is inconsistent for prognostic assessment or therapeutic guidance in CCC.
Ventricular function assessment on ECHO allows therapeutic and prognostic guidance198,201. Chagasic patients with ventricular arrhythmias can have ventricular aneurysms as follows: in the left ventricle, 80%; in the right ventricle, 10%; and in both ventricles, 10%. The presence of aneurysm is associated with the occurrence of ventricular tachycardia and ischemic CVA212. Transesophageal ECHO is indicated for patients with CVA, and lack of visible thrombi in the left cavities on transthoracic ECHO.
The ideal anatomical substrate for reentry is present in CCC, justifying the programmed ventricular stimulation protocol to assess the possibility of inducing reentrant arrhythmias209,210. Being an invasive exam, the EPS can cause more risks than benefits in patients with the indeterminate form of disease.
The EPS has proved to be useful for risk stratification of patients with CCC. Some authors have shown that patients with NSVT undergoing programmed ventricular stimulation and who had SVT induction had worse prognosis, with a higher event rate during clinical follow-up209,213-215. A study has shown that, in patients with previous SVT or NSVT treated with amiodarone, programmed ventricular stimulation was useful in identifying those with the worst prognosis214. In addition, the EPS has a significant role in the assessment of syncope in CCC, especially when non-invasive exams are inconclusive. In those cases, syncope can be caused by both bradyarrhythmia (sinus node dysfunction, atrioventricular blocks, asystole) and ventricular tachyarrhythmia (
The pharmacological treatment of arrhythmias in CCC is aimed at controlling symptoms, with no clear evident effectiveness in SD prevention. Although ventricular arrhythmias in CD are associated with a higher risk of SD and increased total mortality70,205,206,208,216, there is no conclusive evidence that antiarrhythmic drugs have clinically relevant benefits. The most frequent ventricular arrhythmias in chagasic patients are isolated or repetitive ventricular ectopies. The presence of those arrhythmias in asymptomatic patients with preserved ventricular function requires no antiarrhythmic treatment. When symptomatic in patients with ventricular dysfunction, the antiarrhythmic treatment can be individualized217. Amiodarone, despite being the most efficient antiarrhythmic drug, has a high incidence of side effects. Beta-blockers, sotalol and group I drugs, such as propafenone, mexiletine, disopyramide and procainamide, have been considered for the treatment of those patients. However, currently those group I drugs should be avoided in patients with structural cardiopathy (LV dysfunction) because of their higher risk of proarrhythmias.
When ventricular ectopies and NSVT are present in patients with LV dysfunction, amiodarone is the only safe drug. Although there is no evidence that it changes the long-term prognosis of those patients, its power to reduce the density of arrhythmias and to control symptoms is well known218-223. At the usual doses of 200-400 mg/day, amiodarone can be associated with beta-blockers to reduce severe arrhythmic events79. Sustained ventricular tachycardia in CD should be carefully assessed, because it can result in SD as at its first manifestation, even in the absence of left ventricular dysfunction199,224.
When approaching SVT at the emergency room, electrical cardioversion should be used for hemodynamically unstable patients. For stable patients, cardioversion reversal with injectable amiodarone, at the dose of 150 mg in 10 minutes, can be attempted, and can be repeated in case of no reversal. After reversal, amiodarone infusion should be continued at the dose of 1 mg/minute in the first 6 hours, and later, 0.5 mg/minute in the following 18 hours. Antiarrhythmic drugs should be used for patients with SVT and severe important LV dysfunction (LVEF < 35%) only as an auxiliary treatment to implantable cardioverter defibrillator (ICD) implantation. Amiodarone, at the dose of 200-400 mg/day, remains the drug of choice under such circumstances. For patients with well-tolerated SVT and preserved ventricular function, amiodarone use and catheter ablation can be considered, although ICD is the safest option (
The occurrence of SVT in patients with CCC is an important risk factor for SD199, mainly in the presence of severe LV dysfunction (LVEF < 30%)216. Ablation has improved the patients' quality of life, preventing the discomfort of shocks in those with ICD and reducing the number of hospitalizations for SVT reversion during the antiarrhythmic treatment225.
The use of SVT ablation in CCC has been initiated and developed with cardiac surgery225,226. Pre- and intraoperative electrophysiological mapping has allowed the identification of the site of origin and its relationship to akinesia and dyskinesia areas usually located in the left ventricle227. The analysis of biopsy specimens obtained during surgical treatment guided by electrophysiological mapping has confirmed the presence of the scar substrate228, showing that the inferior, lateral and basal LV walls were the most frequent sites of origin of SVT, independently of the presence of apical aneurysm225. With technological development, the surgical treatment of SVT in CCC has been gradually replaced by the treatment via catheter, being currently rarely recommended, except for highly selected patients (
The origin of SVT in CCC is usually topographically related to the endocardial, epicardial or intramyocardial segmentary scar. In addition, SVT can have multiple sites of origin, making the task of eliminating all circuits a challenge201,207,213,229,230. In general, the site of origin of well-tolerated recurring SVT can be identified and the SVT interrupted in 60%-80% of the patients, but rapid and poorly tolerated SVT are frequently induced in the final assessment of the procedure201,213,227-229. During long-term follow-up, at least 50% of the patients undergoing conventional ablation have clinical relapse, justifying the maintenance of antiarrhythmic drugs or ICD implantation230. Clinical results have been more consistent in patients with incessant SVT or receiving ICD shocks, undergoing simultaneous endocardial and epicardial mapping, with the help of electroanatomical mapping207. The procedure can bear high risk in the presence of clinically unfavorable conditions and severe ventricular dysfunction. Although rare, the major complications are as follows: ventricular dysfunction worsening, cardiogenic shock, electromechanical dissociation, cardiac tamponade, complete AVB, CVA, coronary artery occlusion and death (
Bradyarrhythmia in CCC can result from sinus node dysfunction or AVB. The disease causes damage to the entire cardiac excito-conduction tissue, which is mainly evidenced at the sinus node and His-Purkinje system, with inflammatory infiltrate, replacement of the normal tissue with fibrosis, and possiblly autonomic denervation caused by substances released from the interaction with live or dead parasites231. Intraventricular blocks are also frequent in CCC, especially right bundle-branch block associated with left anterior hemiblock232. Several observational studies have suggested that cardiac pacemakers are beneficial in CCC233-235, which, in some Latin American regions, where CD is endemic, is the most frequent indication for pacemaker implantation. The indications for cardiac pacemakers in CCC are approached in the Brazilian Guidelines for Implantable ElectronicCardiacDevices236 (
The scientific evidence regarding indications for ICD in CCC is limited to publications of case series, retrospective cohorts or registries, involving only secondary prevention of cardiac SD237-249. So far, no large-scale randomized clinical trial, comparing the efficacy of ICD with active drug or placebo in CCC, has been published (
There is no scientific evidence supporting the indication for ICD in primary prevention of cardiac SD, and, thus, there is currently no recommendation about it.
Cardiac resynchronization therapy is the defined therapeutic alternative for advanced HF in patients with dilated cardiomyopathy and dyssynchrony of ventricular activation244. Cardiac resynchronization therapy is based on the concept that QRS prolongation can cause intra-and interventricular dyssynchrony, impairing ventricular systolic function245,246. The global results of clinical trials have shown that CRT causes a significant reduction in FC, improves the quality of life, and increases the distance covered in 6 minutes and peak VO2; in addition, they have suggested a reduction in total mortality247,248. Those trials have mainly included patients with ischemic cardiopathy and idiopathic dilated cardiomyopathy. Although those results may be reproduced in CCC, there is no report of cohort, registry or randomized study including exclusively chagasic patients. It is worth noting that complete left bundle-branch block, the major electrocardiographic indication for that procedure, is rare in CCC249.
Conversely, it is worth noting that the conventional pacemaker, frequently indicated in CCC, causes a morphology pattern of left bundle-branch block (delayed LV activation), mainly for leads positioned at the RV apical site250 leading to There is evidence of significant hemodynamic impairment, mainly in the presence of preexisting ventricular dysfunction.
In clinical practice, despite the lack of consistent scientific evidence, the criteria for CRT indication in CCC are extrapolated from those used for ischemia and idiopathic dilated cardiomyopathy, whose results, despite restrictions, are well known236,251,252 (
Brazilian researchers have pioneered the performance and development of orthotopic CT to treat CCC253-256. Heterotopic CT is not usually indicated because chagasic patients have neither pulmonary hypertension nor hyper-resistance; in addition, it is associated with a higher number of complications257. Orthotopic CT can be used with bicaval anastomosis and prophylactic tricuspid annuloplasty258,259. In Brazil, CCC chagasic cardiomyopathy is the third most common indication for CT260,261.
Regular tests have shown that parasitemia can be persistent in chronic chagasic patients262. Several techniques have shown parasite DNA or antigens in myocardial inflammation foci263-265.
8.1.1. Indication and contraindication (
Although the criteria defined for other etiologies apply, the indications for CT in CCC have peculiarities81. Patients with CCC usually tend to have lower pulmonary vascular resistance, pulmonary artery pressures and transpulmonary gradient, minimizing the chance of RV dysfunction, frequent after CT267. Thus, some centers of CT have not even performed invasive tests in patients with pulmonary artery systolic pressure indirectly estimated by use of Doppler ECHO below 50 mm Hg. When invasive tests are indicated, the pulmonary reactivity test should be performed with vasodilators, such as sodium nitroprusside, nitric oxide, prostaglandins, phosphodiesterase-5 inhibitors, if pulmonary artery systolic pressure
Usually patients with CD have a less favorable social and cultural status, the indication for CT constituting an additional challenge for them. However, no relationship between socioeconomic level and outcome after CT has been reported271. Nevertheless, special attention should be given to the identification and improvement of social conditions, acceptability, access to the transplantation center, adherence to recommendations, educational level and family dynamics.
Considering the worse prognosis of CCC as compared to other HF etiologies, the use of inotropes/vasopressors and mechanical assistance devices (intraaortic balloon, ventricular assistance, mechanical ventilation) should be valued in that etiology. In addition, ascitis and RV dysfunction can be associated with liver dysfunction and higher risk of bleeding (
In CCC, the contraindications to CT should be assessed individually, because the patients are usually younger and have a low rate of co-morbidities272 (
The diagnosis of CD is important for organ donation because of its high prevalence in Latin America and developed countries due to immigration16,21. As a rule,
Several regimens combining immunosuppressive drugs, with or without graft tolerance induction, have been used for CT in CCC, with a good outcome277-279. Of the drugs that can be used to prevent rejection, the following stand out: corticosteroids, cyclosporine, tacrolimus, azathioprine, mycophenolate, rapamycin and everolimus. In maintenance immunosuppression, the most used regimen is the association of cyclosporine and azathioprine, and corticosteroid withdrawal as soon as possible. There are studies comparing the various immunosuppression regimens; however, more reactivations have been diagnosed with the use of mycophenolate mofetil280. Experience with the use of tacrolimus, rapamycin, methotrexate and everolimus has not been published, despite their potential benefit281. The following can be used to induce tolerance or to treat a rejection episode: corticosteroids; cyclophosphamide; methotrexate282,283; interleukin-2 receptor antagonists; polyclonal antibodies; monoclonal antibodies; and apheresis. The use of drugs for induction is controversial and reserved for selected cases and centers284.
The preponderant concept is that, having the
8.1.4.
Monitoring
Monitoring of
8.1.6. Methods to assess
Serological tests are useful only for seronegative patients receiving organs from seropositive donors. Hematoxylin-eosin and giemsa staining, in addition to specific agent screening, should be used in the histological analysis of endomyocardial and other tissue biopsies. Patients suspected of clinical reactivation based on symptoms should undergo the following exams: skin biopsy, in the presence of skin lesions; endomyocardial biopsy, if myocarditis is suspected; cerebrospinal fluid analysis, in the presence of neurological manifestations; and myelogram or bone marrow biopsy, if bone marrow involvement is suspected. Polymerase chain reaction has been tested to assess
8.1.7. Methods to detect
The histological diagnosis is made in the presence of
8.1.8. Differential diagnosis between rejection and
Differentiating between acute cellular rejection and chagasic myocarditis is particularly difficult, because those processes have histopathological similarities represented by foci of lymphocytes attacking non-parasitized cardiac fibers, although they differ regarding some characteristics of the infiltrate292-294.Parasitic nests should be routinely sought in histological sequential sections, and immunohistochemistry against
A registry of patients undergoing CT has suggested that the prognosis of chagasic recipients is better than that of non-chagasic recipients. The survival probability of those patients is 76%, 62% and 46% in one year, two years and six years after the cardiac procedure, respectively296. Other centers have reported survival similar to that of non-chagasic individuals. That might be due to the following factors: younger patients with less co-morbidities; less severe rejections; low incidence of graft vascular disease; lower prevalence of pulmonary hyper-resistance; and no previous surgery296. Reactivation of CD and neoplasms have already been important problems, but that has been overcome with higher experience and with the use of low doses of immunosuppressive drugs or of alternative immunosuppressive regimens119.
Currently, infection is the major cause of death (21%) of chagasic recipients of CT in the mid- and long-term297. Rejection is the second cause of death, affecting 10%-14% of chagasic recipients260,297.Surprisingly, in a limited experience38, chronic pericarditis was the cause of death of 14% of the patients. Currently, graft coronary artery disease and neoplasms are not frequent causes of death.
In the perioperative period, the clinical outcome, as well as morbidity and mortality, of chagasic patients receiving CT is similar to that of non-chagasic patients. This might be related to the fact that, in the perioperative period, the complications are related to the conditions of the donor, the cardiac procedure and general conditions of the recipient, rather than to the etiology of the recipient terminal chronic HF.
The major complications observed in those patients during that period are as follows: graft dysfunction (20%); grade 3A rejection or more intense (10%-20%); acute renal failure; bleeding (10%), mainly in patients using an artificial ventricle; and bacterial infection (20%-30%)269. Infection and rejection are the most frequent complications, affecting up to 30% and 20% of the patients, respectively270. It is worth noting that clinical reactivation of CD, frequently found in chagasic patients receiving CT, is exceptional in the immediate postoperative period. The major causes of early death are acute graft failure (right or left HF) and infection, mainly those located in the respiratory tree293. The RV dysfunction usually normalizes afterwards298.
The frequency of
Infection reactivation is confirmed when, in addition to symptoms and signs of infection, the parasite is detected in the blood, cerebrospinal fluid, or tissue samples. However, infection reactivation is also considered in asymptomatic individuals, in whose tissues or blood the parasite is persistently detected. The following factors are associated with
8.3.2.3. Routine etiological treatment before (waiting list) or after transplantation (
During the treatment of a rejection episode, the dose of immunosuppressive drugs increases, consequently increasing the risk of
8.3.2.4. Drugs used in the treatment (
The therapeutic regimen was reported in the chapter about etiological treatment. Benznidazole is the preferred drug, nifurtimox being the second option, including for parasite strains resistant to the former308,309. Although experience with a small number of patients has reported the effectiveness of allopurinol, that treatment is not recommended310-312.
Infections are the most important mid- and long-term morbidities of chagasic patients undergoing CT, affecting approximately 30% of the patients in the first year, and 50% of them after two years293,298,303. Infections can occur in the surgical site or other organs313-315. However, the current incidence of infection in chagasic recipients seems to be lower than that observed in the past294, and also lower as compared with that of non-chagasic individuals303. Infection is the cause of death in 10%-21% of chagasic recipients of CT297.
Humoral rejection, although theoretically possible, has not been reported in chagasic patients undergoing CT315. However, cellular rejection is frequently found in those patients - approximately 70% of them have that complication in the first year after CT305. The great problem of finding an inflammatory mononuclear infiltrate in the myocardial biopsy is that it can actually be due to CD reactivation, because the parasite is not always seen with the routine staining techniques, and the inflammatory infiltrate of CD reactivation is similar to that observed in grade 3A or 3B rejection. Actually, up to 43% of the patients can have myocardial inflammation consistent with the diagnosis of 3A rejection or more severe, which does not respond to pulse corticosteroid therapy, but subsides with the specific treatment for CD316. Cellular rejection usually responds properly to pulse corticosteroid therapy. Exceptionally, rescue therapy can be required to overcome rejection. Invasive and noninvasive methods are used to detect rejection317,318.
At the beginning, chagasic recipients of CT had shown an apparent increase in the incidence of neoplasms275,319. A recent re-analysis has shown that such higher incidence of neoplasms was more likely related to the use of a more elevated dose of cyclosporine296. Currently, with the use of lower doses of immunosuppressive agents, the incidence of neoplasms in chagasic recipients of CT is extremely low, accounting for the death of 2% of those patients296.
The incidence of graft coronary artery disease in chagasic recipients of CT is little known. However, it seems to be low, less than 10% of the patients undergoing CT280,297,320. For the purpose of diagnosis and prevention, the same methods used for other etiologies are recommended321-324.
Bone marrow cells have been obtained from healthy mice and intravenously injected in mice in the chronic phase of chagasic infection. A significant reduction in myocarditis has been observed two months after transplantation as compared with controls325. A study with nuclear magnetic resonance imaging has shown, in mice treated with bone marrow mononuclear cells, a regression in RV dilation326. The potential mechanisms of those beneficial effects include: a reduction in apoptosis, in fibrosis, and in the inflammatory process; stimulation of local resident cells and transplanted cells that acquired the morphology of cardiomyocytes and myosin expression, indicating possible differentiation of transplanted cells into that cell type or fusion with cardiomyocytes of the recipient animal327,328.
Phase I-II studies have reported favorable initial results of the treatment with stem cells in CCC69,329-332. However, the results of an unpublished phase II-III randomized study have shown no benefit, even when assessing only surrogate endpoints and not clinically relevant events333. Nevertheless, the research with stem cells is still considered to be promising. It is worth noting that the following remain to should be determined: the best cell type; doses to be used; time and form of application; and the adequate patient. In addition, it is worth noting the potential of mesenchymal cells, and the use of cellular hormones capable of recruiting, inducing proliferation and differentiation of stem cells, such as G-CSF328,329, which seems to significantly reduce both inflammation and fibrosis in the heart of chronic chagasic mice334.
Because of the limitations in the number of donors335 and contraindications to CT, several other procedures have already been or are currently tested for the treatment of CCC336. Of those procedures, the following stand out: cardiomyoplasty337-342; isolated mitral valve surgery to repair mitral regurgitation with reconstruction or prosthesis343-345, or associated with other procedures345,346; and reduction ventriculectomy (Randas procedure)347-354.
Mechanical circulatory support, such as bridge to transplant, bridge to bridge, or bridge to recovery, has a high potential for future use in CCC, as in other etiologies and observing the same criteria of indication361. The first mechanical circulatory support as bridge to transplant for CCC was performed in 1994, and the patient remains well up to the present time361. However, the major limitation to its applicability is its high cost.
Conversely, CD can negatively interfere with HIV outcome, because it activates the immune system5, which favors HIV replication, and can lead to faster disease progression. Transient increase in HIV viral load concomitantly with CD reactivation has been reported369.
The prevalence of CD/HIV coinfection is not well known. In an outpatient clinic specialized in the treatment of HIV/AIDS infection in São Paulo, an investigation on trypanosomiasis has been conducted in 52.8% of the patients assessed, coinfection being diagnosed in 2.3% of them370. In a health care service in Buenos Aires, serological tests for CD have been performed in 51.3% of the HIV+ patients, coinfection being identified in 4.2% of them371.
The diagnosis of
The follow-up of coinfected patients should be performed preferentially at reference centers363. In addition to the diagnosis and treatment of the various manifestations associated with HIV infection and chronic CD, the initial assessment and follow-up of those patients are aimed at the early detection of reactivation.
The frequency of trypanosomiasis reactivation in HIV coinfected patients is not well known. In a prospective study with long-term follow-up, approximately 20% of coinfected patients had reactivation364. In addition to reduced levels of CD4+ T lymphocytes (< 200 cells/mm3), high parasitemia (observed with quantitative methods) has been identified as a predictive factor of reactivation (50% of the cases).
The most common clinical manifestation of reactivation is meningoencephalitis363-365,367,369. Myocarditis has been reported in 30%-40% of the cases363-365,372. Other manifestations, such as pericarditis, peritonitis, erythema nodosum and colpitis, have been occasionally described. Oligosymptomatic and asymptomatic forms can also occur364.
Chagas disease reactivation in HIV+ patients has high lethality363,364,367, which can reach 100% in untreated patients or those treated late. Early treatment is associated with better prognosis and a 20% reduction in lethality for patients completing 30 days of specific treatment.
Preemptive etiological treatment of
Secondary prophylaxis with benznidazole (5 mg/kg/day, 3x/week) has been used, mainly for patients with CD4+ T lymphocytes < 200 cells/mm3, similarly to other opportunistic diseases363,369,373, but it still requires validation in prospective studies.
In parallel with the treatment of trypanosomiasis, antiretroviral treatment should be maintained or initiated as early as possible.
Specific treatment should be monitored with clinical and laboratory assessment, which includes hemogram, liver enzymes, urea, creatinine, electrolytes and parasitemia control (direct parasitological tests twice a week to control the therapeutic response, until they become negative). In addition, after treatment suspension, periodical parasitological tests should be performed because therapeutic effectiveness has not been well established in those patients363 (
The following three mechanisms can account for CD in recipients of solid organs and bone marrow374,375:
• Transmission via contaminated blood derivatives given to a recipient negative for CD. This pathway is easily controlled in endemic countries, where serology for CD in blood derivatives is mandatory;
• Acquisition of
• Reactivation of latent disease in a previously infected recipient, with acute invasion of the disease-free graft via dissemination of the parasitemia associated with immunosuppression.
The CD reactivation rate has been reported to range from 9% to 16% with renal transplantation58 and from 17% to 40% with bone marrow transplantation376, being more common in the first year, when immunosuppression is more intense. In general, the response to treatment is good, but there are reports of graft dysfunction and loss or even death, regardless of the appropriate use of benznidazole377.
When infected renal grafts are given to used for negative recipients, the estimated transmission rate is 35%378; however, cases originating from infected renal or liver grafts are usually reported as mild, some with undetected parasitemia and excellent response to trypanocidal therapy378,379. It is worth noting that CD in a potential recipient is no contraindication to any type of transplantation, because, as already mentioned, the specific treatment can rapidly suppress the clinical manifestations of reactivation.
Cases of CD reactivation clinically manifested as meningoencephalitis and/or myocarditis and skin lesions have also been reported in immunosuppressed patients with hematological malignancy (leukemia and lymphoma). In such cases, the parasite is easily found in peripheral blood, and mortality can be high, mainly when the diagnosis is established late. Treatment with nifurtimox or benznidazole can lead to remission and significantly reduce mortality380.
Corticotherapy, frequently used chronically in patients with autoimmune diseases, is associated with an increase in parasitemia, but its role in the clinical reactivation of the disease has not been entirely proved. The cases reported involve cell immunity impairment by the underlying disease or by the concomitant use of other immunosuppressive drugs. Thus, the prophylaxis with trypanocidal drugs in chagasic patients on chronic corticosteroids is still controversial, with some authors reporting possible benefits of primary prophylaxis380, while others point to the lack of controlled clinical trials and the risk for side effects of that medication381.
CCC is the second most common cardiopathy of the pregnancy/puerperium period, rheumatic cardiopathy being the first. A study carried out in the state of Minas Gerais in 2009 identified a 0.5% prevalence of CD in puerperal women, the most elevated rates being observed in the Northern region of the state, ranging from 2.3% to 23%382.
The risk of vertical transmission is substantially higher in the acute phase (62%) than in the chronic phase (1.6%)383. The vertical transmission mechanisms are not entirely known. The production of immunoregulatory cytokines and parasite load seem to play a relevant role in the context384. Chagasic mothers not transmitting their infection to the fetus have no higher frequency of abortion, prematurity or perinatal mortality; however, those transmitting their infection have higher natimortality. Successive pregnancies seem to increase the risk for transmission385.
The impact of CD on the course of a pregnancy is controversial. Some studies have pointed to the benignity of the association386, while others have reported higher incidence of gestational complications, perinatal mortality, and neonatal hypotrophy, considering chagasic pregnant women at high obstetric risk387.
The prognosis of pregnant women with chagasic cardiopathy is closely related to the severity of ventricular dysfunction and FC at the beginning of gestation. Those beginning pregnancy in FC I and II usually have an uneventful pregnancy. Conversely, those beginning pregnancy in FC III or IV have a 25% to 50% likelihood of maternal death388.
The presence of cardiopathy, when as long as followed up and not severe, does not contraindicate pregnancy, but patients should be closely followed. In such situation, CCC does not limit the number of gestations, does not predispose to prematurity, does not accelerate the birth date and does not significantly affect the newborn weight. Patients with high FC and/or severe arrhythmias should be discouraged from becoming pregnant. Because of the likelihood of aggravation during gestation, pregnant women under those conditions require special follow-up and care.
The etiological treatment with trypanocidal drugs should not be instituted in pregnant women or those at childbearing age who are not on contraceptives. Cardioactive drugs should only be used in chagasic pregnant women in accordance with absolute medical indication, because of their potential effects on the fetus (
In the current stage of vectorial and transfusional control, vertical transmission has become an important mode of CD transmission in Brazil and other Southern Cone countries81,389. The
Studies carried out in Brazil, Argentina, Chile and Paraguay have shown that 60%-90% of the newborns with congenital infection are asymptomatic. In symptomatic newborns, the most frequent clinical findings are prematurity, low weight, fever and hepatosplenomegaly390.
In the first weeks of life, the diagnosis of congenital infection is based on finding
If the result is negative, diagnostic investigation should be completed with serological tests (with two distinct techniques) after the seventh month of life. Serological study before the sixth month is not useful because of the passive passage of maternal antibodies. Between the sixth and ninth months, such antibodies disappear, and the diagnosis of congenital CD can be made. Seropositivity implies initiating specific treatment. Negative serology after that period permits allows excluding the diagnosis of chagasic infection.
The use of PCR for the diagnosis of chagasic infection is a recent advance391, but, some centers have had problems with specificity, thus it should not be used in clinical practice.
Chagasic infection treatment in newborns can be performed with benznidazole or nifurtimox for 30 to 60 days, with similar results and high cure rates392.
After the end of treatment, serological control should be performed every six months, until two consecutive negative results are obtained. If the treatment of the newborn is initiated with positive micro-hematocrit, this parasitological test should be repeated 15 days after initiating the medication389.
The current criterion for cure is a persistent negative serology after the treatment. The time required for that depends on the age the treatment is initiated. Infants diagnosed in the first months of life will have a negative serology between the second and twelfth months, after initiating treatment. Polymerase chain reaction, which has been proposed as a marker of therapeutic response, still awaits higher standardization to be used in clinical practice (
Routine CD screening in blood banks is part of a preventive strategy for
In non-endemic countries, two strategies have been used to prevent transmission via blood transfusion: routine exclusion of donors with a positive epidemiological history or acceptance of donation after a negative serological test. The second strategy has been introduced in countries with a huge population of Latin American emigrants, such as the United States of America, Spain and France.
Several tests using the ELISA technique are considered sensitive enough to be recommended as a single tool to screen CD in blood donors393. The practical technique to screen CD in blood banks will have to abide by local legislations. Reacting or positive results of the tests performed in blood banks should be considered as only preliminary screening, that is, a non-definitive result, and further confirmatory diagnostic investigation being thus performed indicated at reference centers.
Considering the importance of the impact of social, economic and cultural factors involved in the CCC genesis and progression, its approach requires the adoption of a health care model that transcends the purely biological aspect, offering integral care to the patient, and considering a set of biological, psychological and social determinants. That initiative requires the creation of a multiprofessional team, technically well prepared and in tune with the caring ideology.
Considering those peculiarities, the experience has shown that the health system has been challenged, because there are innumerous gaps in patients' management, regarding follow-up at clinics with no appropriate structure. An appropriate structure implies an outpatient clinic linked to a hospital, preferentially a teaching hospital, with availability of invasive and non-invasive diagnostic methods, clinical and surgical treatment, and high complexity beds. Such service is aimed at improving adherence to treatment, reducing morbidity and mortality, and at having a positive impact on the patients' quality of life394.
1 To make the etiological diagnosis by use of clinical and epidemiological data and serological tests (two tests of different methodologies);
2. To stage the cardiac impairment, that will determine the periodicity of follow-up;
3 To establish the therapeutic plan (based on etiology and symptoms) and prognosis according to the stage of cardiac impairment;
4 To monitor the patient systematically;
5 To identify associated digestive impairment, when present, and to instruct the patient or refer him/her the patient to a reference center in gastroenterology;
6 To treat the comorbidities identified or refer the patient for interconsultation at a specialized service;
7. To stimulate adherence to pharmacological and non-pharmacological treatment optimizing the cost/effectiveness ratio;
8. To educate the patient, family members and caregivers about the disease and self-control, aiming at the early identification of signs and symptoms of cardiac decompensation;
9. To explain the impossibility of donating blood, organs and tissues;
10. To provide nutritional guidance;
11. To provide psychological support to the patient and family, aiming at reducing the stigma, the self-bias, taboo and improper beliefs related to the disease;
12. To instruct about medical, labor and insurance aspects, gestation, family planning, physical exercise and sexual activity;
13. To inform the patient and family when pacemaker or ICD implantation or CT is required;
14. To instruct about the prevention of aggravating factors (alcohol, smoking, legal and illegal drugs);
15. To provide care to patients under special conditions (e.g. those with pacemakers or ICD);
16. To enable and recycle health professionals focusing on the peculiarities of CCC patients, stimulating learning and research;
17. To identify other family members contaminated with
18. To stimulate and support the creation of associations of patients with CD, aiming at the best integration of participants (patients and families), establishing a communication channel with the scientific community and a policy of respect to their claims394.
A multidisciplinary team is currently recognized as the best way system to care for patients with chronic diseases81,395-397. When creating a service destined and devoted to patients with CD, it is important to consider their peculiarities, and to understand them within a biopsychosocial context398-400. In that approach, all each members of the team play a defined role, and should know their limits, possibilities and responsibilities, understanding that it is fundamental that all interact with each other. Each member observes one aspect of the same individual. The team needs to have basic knowledge on CCC, and the routine of its management, so that all speak the same language, avoiding distorted or even iatrogenic information. Considering that multiple knowledge areas need to interact, the great challenge is to maintain a cooperative environment, avoiding predatory competition.
The structured service should ideally count on the following professionals: general physician, cardiologist, nurse, psychologist, nutritionist and social worker. It can be extended according to the adoption of new therapies, with the participation of a physical educator, physical therapist, pharmacist and occupational therapist. The size of the team should be adjusted to the reality and possibilities of each service, patients' demand, and mainly to its purpose394,401.
As the population with CCC ages and the management of the cardiopathy becomes more demanding appropriate, the prevalence of comorbidities increases and their identification is required, mainly of those that increase the cardiovascular risk and contribute to worsen the cardiopathy, aggravating the prognosis402.
The education of the patient and family starts with the assessment of their knowledge on the disease and its treatment. Individual or collective educational activities should be periodically performed, focusing on information about the disease, its contagion mechanisms, course, need for periodical assessment even in asymptomatic individuals, importance of regular treatment and, usually, impossibility of donating blood, organs or tissues. Nowadays, chagasic individuals can donate blood, organs and tissues under the "expanded donation" circumstance, that is, patients with CD can be donors as long as recipients consent to it and have the same pathology403.
Health care and promotion to patients with CCC should be based on a health care structure allowing integral actions, permeated with humanization practices and quality management404-406. The health care model to that patient in the public health network integrated with the Brazilian Unified Health Care System (SUS) presupposes the existence of the conditions necessary to its development, via the technical and managerial strengthening of the institutions involved in planning, coordination, execution and assessment of services at all levels, aiming at providing better care and observing the cost/effectiveness of the actions407-409.
The structured service for the follow-up of patients with CCC should emulate might confirm that used which has been described for other chronic diseases81,395,397. Although the implantation of a structured service is known to require a higher investment in the number of professionals involved, limited financial resources and managerial aspects, its creation is believed to become cost/effective in the middle and long term21-410. That proposition should not be considered a closed mathematical model, but as based on general guidance principles to aid in the composition of structured services. Briefly, structured services have the major mission to promote care that favors the patient's clinical, psychological and social stability.
In 200581, the endemic area at risk for vectorial transmission of CD in Latin America comprised 19 countries, and involved 108,595,000 people. In 1950, actions against the insect vector were initiated in Brazil, Chile, Argentina and Venezuela, concomitantly with the intensification of urbanization, rural exodus and agricultural modernization. Since 1980, the Brazilian program of CD control has been prioritized, and blood banks began to screen donors for CD, which resulted in the current 100% coverage of serological assessment of donors in Brazil. The transmission has been drastically reduced, and the certification of elimination of
The following modes of CD transmission are admitted or possible412,413:
A. Usual:
• Vectorial
• Transfusional
• Congenital
B. Alternative (or secondary):
• Accidental in the laboratory
• Oral (including maternal milk)
• Organ transplantations
C. Hypothetical:
• Insect bite (triatomines and others)
• Contact with feces of infected triatomines
• Sexual contact
• Bizarre (sadomasochist practices, blood oaths for love, criminal).
Occurs via the contact of a susceptible individual with feces of
Occurs between an infected donor (usually chronic) and a susceptible recipient. The parasite maintains its infecting ability for more than two weeks in stored blood. The transmission risk for 500 mL of chronically infected total blood ranges from 12% to 25%, increasing for donors in the acute phase and immunosuppressive situations (donor or recipient). Infected frozen fresh plasma and concentrates (platelets, red blood cells and leukocytes) can also transmit CD414.
Occurs mainly after the third gestational month. It consists in the colonization of the placenta by with the parasite, but can also occur through the ingestion of contaminated amniotic fluid or fetal contact with maternal blood. Its risk ranges from 1% to 5% in pregnant women with chronic disease (less frequent in Brazil than in Bolivia), being higher among pregnant women with acute disease or immunosuppressed. An infected woman can transmit the parasite in one or several pregnancies. Most commonly, the newborns are full term and asymptomatic, but fetal death and prematurity can occur. Symptomatic newborns have fever, low weight, tachycardia and hepatosplenomegaly414,415.
Are due to contamination with different infected materials, management of triatomine bugs and manipulation of infected mammals, cultures, and blood of acute cases. Sporadic contamination during surgeries of chagasic patients and aerosol aspiration has been reported416.
In the past, oral transmission events have been described in Argentina, Mexico, and in the Brazilian states of Pará, Rio Grande do Sul, and Paraíba, and, more recently, in other the Amazon regions (especially states of Pará and Amapá), Venezuela, Colombia, and in the Brazilian states of Santa Catarina, Ceará, and Bahia. Several types of contaminated food, especially juices (sugar cane, açaí fruit, bacabá fruit, guava), milk, soups, and raw game meat, could be implicated. Except for the breast milk of an infected mother (extremely rare and unlikely event) and poorly cooked meat of infected mammals (armadillo, for example), the events described seem to correspond to contamination of foods with infected triatomine bugs or their feces, in environments with peridomiciliary infestation or near a wild area. An outbreak of probable contamination with urine or gland secretion of a marsupial has been reported81.
It presupposes an infected donor and susceptible recipient, and has been described in transplantations of kidneys (the most frequent), heart, pancreas, liver and bone marrow. The risks increase in donors with more intense parasitemia (acute phase) and immunosuppressed recipients (due to the underlying disease or the medication received after transplantation)416.
Chagas disease is not eradicable because of the persistence of
It is based on the chemical fight against domiciliary vectors and housing improvement actions.
It is the most common isolated measure, with faster results, performed with the systematic and continuous application of insecticides in contiguous areas. In Brazil, until 1999, it depended on centralized teams (SUCAM, FNS, SUCEN); after that, the actions were decentralized to the municipalities, becoming under state coordination. The program presupposes steps of investigation, planning, massive attack and surveillance414,415. Until 1980, the major insecticides were organochlorine (BHC, Dieldrin®) and organophosphate (Malathion®, Fenitrothion®) insecticides. They have been currently replaced by synthetic pyrethroids, with greater residual action and lower human and environmental risks. They have long residual action through contact, affecting mainly the nervous system of the insect.
The major products used and their recommended doses are as follows416:
They are mainly applied inside the houses (residual action longer than six months) and peridomiciliary annexes (shorter action). The best formulations are the wettable powder, microcapsules and suspension concentrate416. They have low toxicity on people, usually limited to skin and mucosa irritations. The current great challenge is the peridomiciliary environment, which concentrates most of the residual foci in the country. Chemical fight is not justified in the wild environment, but environmental planning and removal of natural ecotopes and wild reservoirs from the household are recommended. In surveillance, domiciliary foci are notified by the population and eliminated by municipal teams when indicated. Triatomine resistance to pyrethroids has appeared in focal areas of Bolivia and Argentina416. In such cases, the use of carbamates, another family of insecticides, is indicated.
Implies the improvement of house sectors (walls, roofs) or new constructions. In general, that is a longer lasting measure, but does not replace the use of insecticides in endemic areas. In addition to life promotion, it is a protection measure against CD, because it makes the vector entrance and colonization difficult. A growing body of evidence accumulated over many years has shown that sustained control levels depend mainly on the population's participation in the entomological surveillance of CD81.
The basic strategies comprise the selection of donors through previous serology and chemoprophylaxis417. The former is more used and foreseen in the legislation of several Latin American countries. In Brazil, until 2004, serological screening was required through two different techniques. Since 2004, considering the low prevalence of CD infection in donors, only one technique has been required, as long as it has an immunoenzymatic basis, with high sensitivity rates417. Seropositive donors are considered permanently unsuitable and should be referred to a medical service for assessment and treatment. Chemoprophylaxis is performed by adding gentian violet (1:4,000) to suspected blood for 24 hours, time necessary for
Primary prevention is not possible, because the specific treatment of pregnant women with currently available drugs is not indicated. In addition, prognostic markers of transmission do not exist. Therapeutic abortion in chagasic pregnant women is not prescribed, except for extremely severe cases of cardiopathy. Detection and specific treatment are indicated as early as possible for infected children, who usually heal and tolerate the medication well81,382. Because newborns maintain the antibodies (IgG class) passively transferred from their mothers up to the fifth or sixth month of life, an early positive serology will not indicate infection until that age. For the children of chagasic individuals, conventional serology should be performed at the age of seven months, and specific treatment immediately initiated for the seropositive ones81. For newborns strongly suspected of having congenital disease, the parasitological test should be performed for some days, at least three times a day, to increase sensitivity382.
All professionals manipulating
Because of the unpredictability and sparsity of oral transmission, there is little to be done regarding primary prevention. Removal of houses and annex from the wild environment, good hygiene in food handling and preparation, and no ingestion of raw or poorly cooked game meat are valuable general measures. Similarly to congenital transmission, the most practical measure is early detection and specific treatment, and the immediate epidemiological study of the occurrence to find out other cases. Transmission through maternal breast milk is extremely rare, thus, maternal breastfeeding should not be contraindicated, except for acute maternal CD and nipple bleedings21. Acute CD is of mandatory notification, the local/regional health system being responsible for its confirmation and epidemiological study. That allows the adoption of pertinent measures, such as the disease active screening in individuals exposed to common factors and triatomine control. In the Brazilian Amazon region, malaria microscopists are being trained to detect
This completes the previous topics and has been well established in recent documents81,88,382,392,414,415,417.
Basically, two serological techniques among those available and recommended by the WHO, such as IIF, enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and IHA, are used. When concordant, the serological results will be positive or negative. When discordant, the tests should be repeated. If the discrepancy persists, a new test should be performed using PCR or Western blot techniques (
a. For
b. For extensive field survey, blood collection by use of digital puncture on 2-cm filter-paper discs (Whatmann Nº 4) is very practical. Seropositive results should be confirmed by use of venous blood collection as follows;
c. Negative initial serology followed by a positive one after 30 days indicates acute CD;
d. Unconventional tests14,18 are modern techniques that use recombinant antigens, synthetic peptides and mixtures capable of identifying multi epitopes of high specificity. Examples: "PaGIA" (particle agglutination of sensitized polymers), "INNO-LIA" (nitrocellulose strips loaded with recombinant antigens), "Chembio" (immunochromatography rapid test);
e. A PCR test can be negative in infected individuals, mainly in the chronic phase, and should be repeated in doubtful cases of doubt or high clinical suspicion;
f. Extremely rare cases of persistently negative serological and parasitological tests in certainly infected individuals not submitted to specific treatment mean spontaneous healing of the infection, according to some reports5.
Regarding CD, much has been accomplished since Carlos Chagas' discovery one century ago. But there is still much to be done in coming decades. Popular wisdom has established the notion that 'every cloud has a silver lining'. This can be applied to CD globalization and the recent substantial diversification of its epidemiology in traditionally endemic countries. This context has aroused the interest in the social and medical problems related to CD of public health agencies and related national and international entities, research institutions and even industrial groups. There is currently a notable activation of several efforts to control CD epidemiology, to better know
Although most vectorial and transfusional CD transmissions have been controlled in several countries, the need for sustained surveillance of the measures leading to that accomplishment persists. In addition, the changing ecological situation of extensive regions, such as the Amazon region, where new epidemiological aspects of the disease have the potential to develop and constitute more complex and difficult challenges, is matter of concern.
Furthermore, it is necessary to adopt initiatives that enable the proper management of the social and medical conditions resulting from the migration of infected individuals to countries where the disease never existed. The standardization of more reliable methods to detect
The etiological treatment of millions of patients in the chronic phase of the disease is a mystery to be unveiled. There is currently a renewed interest in the area, including the perspective of studies focusing on the association of drugs, such as benznidazole and posaconazole, because of their potential to act synergically against circulating (benznidazole, more active) and tissue (posaconazole, maybe more efficient) parasites. Confirmation of the real efficacy of the etiological treatment to favorably impact on the natural history of chronic disease is awaited, as is the development of new more effective trypanocidal agents with fewer side effects. Innumerous preferential targets for the pharmacological attack to
Finally, cardiologists have to perfect the clinical management of their chagasic patients, properly administering drugs and interventions, respecting the peculiar pathophysiology of the disease, without using measures of no confirmed benefit, and not missing reasonable therapeutic opportunities.