FUNDAMENTO: Pouco se sabe sobre o desfecho dos pacientes com cardiopatia chagásica, em comparação aos pacientes com miocardiopatia dilatada idiopática na era contemporânea. OBJETIVO: Comparar o desfecho dos pacientes chagásicos com insuficiência cardíaca sistólica crônica decorrente da cardiopatia chagásica ao observado em pacientes com MDI na era contemporânea. MÉTODOS: Foi incluído um total de 352 pacientes (246 com cardiomiopatia chagásica e 106 com miocardiopatia dilatada idiopática), seguidos prospectivamente em nossa Instituição, de janeiro de 2000 a janeiro de 2008. Todos os pacientes receberam tratamento clínico contemporâneo padrão. RESULTADOS: Na análise multivariada com o modelo de risco proporcional de Cox, o uso da digoxina (relação de risco = 3,17; intervalo de confiança de 95%, de 1,62 a 6,18; p = 0,001) necessitou de suporte inotrópico (relação de risco = 2,08; intervalo de confiança de 95%, de 1,43 a 3,02; p < 0,005). A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (relação de risco = 0,97; intervalo de confiança de 95%, de 0,95 a 0,99; p < 0,005) e a etiologia da cardiopatia chagásica (relação de risco = 3,29; intervalo de confiança de 95%, de 1,89 a 5,73; p < 0,005) foram associadas positivamente à mortalidade, enquanto a terapia com betabloqueadores (relação de risco = 0,39; intervalo de confiança de 95%, de 0,26 a 0,56; p < 0,005) foi associada negativamente à mortalidade. A probabilidade de sobrevida para pacientes com cardiomiopatia chagásica em oito, 24 e 49 meses foi de 83%, 61% e 41%, respectivamente. Já para pacientes com cardiomiopatia dilatada idiopática, foi de 97%, 92% e 82%, respectivamente (p < 0,005). CONCLUSÃO: Na era atual do tratamento da insuficiência cardíaca, os pacientes com cardiomiopatia chagásica têm um desfecho pior em comparação aos pacientes com cardiomiopatia dilatada idiopática.
Hospital de Base de São José do Rio Preto, São José do Rio Preto, SP, Brasil
A miocardiopatia dilatada idiopática (MDI) é incidente em 17,9/100000 habitantes na população em geral1. É a terceira maior causa de insuficiência cardíaca sistólica crônica2, com uma taxa de mortalidade anual de 95% em uma série baseada na população e de 69% nos coortes de referência terciária3.
A doença de Chagas, causada pelo protozoário
As manifestações clínicas da doença de Chagas são fenômenos tromboembólicos6,7, dor torácica8, blocos atrioventriculares9, arritmias ventriculares malignas10, morte cardíaca súbita11 e insuficiência cardíaca sistólica crônica12. O quadro clínico da insuficiência cardíaca sistólica crônica de pacientes com cardiopatia chagásica é bastante semelhante àquele encontrado em pacientes com MDI, havendo poucas exceções relatadas, com maior frequência de uso de marcapasso e amiodarona13.
O desfecho é pior em pacientes com cardiopatia chagásica com insuficiência cardíaca aguda descompensada em comparação com pacientes sem cardiopatia chagásica durante um seguimento médio de 25 meses14,15. Provavelmente, esse quadro decorre de uma ativação aumentada do sistema renina-angiotensina, nível aumentado de citocinas, compromentimentos cardíacos mais graves e instabilidade hemodinâmica16. Não obstante, ainda existe uma lacuna quanto à comparação direta do desfecho de pacientes com cardiopatia chagásica e aqueles com MDI portadores de insuficiência cardíaca descompensada.
O prognóstico de pacientes com cardiomiopatia chagásica crônica parece também ser diferente do observado em pacientes com MDI. Dois estudos evidenciaram um pior prognóstico de pacientes com cardiopatia chagásica em comparação aos pacientes com MDI, entre diversas etiologias de insuficiência cardíaca17,18. Recentemente, outro estudo comparou especificamente o desfecho de pacientes com cardiopatia chagásica perante aqueles com MDI e mostrou um melhor prognóstico para pacientes com MDI19. Parece clara a necessidade de mais dados a partir da comparação direta do desfecho entre pacientes com insuficiência cardíaca crônica decorrente de cardiopatia chagásica e pacientes que sofrem de MDI.
Dessa forma, o objetivo deste estudo foi comparar o desfecho de pacientes com insuficiência cardíaca sistólica crônica decorrente da cardiopatia chagásica ao observado em pacientes com MDI na era contemporânea.
Todos os pacientes rotineira e prospectivamente acompanhados no Ambulatório de Cardiomiopatia de nossa Instituição, entre janeiro de 2000 e janeiro de 2008, com o diagnóstico de cardiopatia chagásica e MDI, foram considerados para o estudo. O diagnóstico de cardiopatia chagásica foi realizado com base na sorologia positiva e uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo menor que 55% no ecocardiograma, de acordo com o método Teicholz, ou uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo menor que 50% na ventriculografia radioisotópica. O diagnóstico da MDI considerou os mesmos critérios ecocardiográficos, conforme descritos anteriormente, e a ausência de doença arterial coronariana obstrutiva concomitante. Este último quesito foi descartado por arteriografia coronária ou cintilografia miocárdica nos pacientes não receptivos à coronariografia.
A elaboração do diagnóstico consistiu em anamnese, exame físico completo, exames laboratoriais padrão, ECG de 12 derivações e Doppler ecocardiograma transtorácico. O quadro clínico, a frequência cardíaca e a pressão arterial sistêmica foram anotados na admissão. Administraram-se, para os pacientes com as Classes III/IV, conforme a Associação Cardiológica de Nova York, diuréticos, inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA), bloqueador do receptor da angiotensina (ARB) e digoxina para aliviar os sintomas. O tratamento com B-bloqueador foi iniciado imediatamente após a compensação clínica. Os pacientes com as Classes I/II, segundo a Associação Cardiológica de Nova York, eram preferencialmente tratados com betabloqueadores e IECA/BRA.
Os pacientes foram contabilizados por ocasião de seu falecimento, transplante cardíaco ou desistência espontânea.
Exceto se o contrário for indicado, as variáveis contínuas com distribuição normal são apresentadas como média ± desvio padrão, ao passo que as variáveis contínuas com distribuição anormal são atribuídas como mediana (25% e 75%). As variáveis categóricas são apresentadas como números e proporções (%). As variáveis contínuas foram comparadas por meio do teste de Mann-Whitney ou o teste T para amostras não pareadas. As variáveis categóricas foram testadas pelo teste de X2. O teste de Spearman foi utilizado para estabelecer correlações entre variáveis contínuas.
Um modelo de risco proporcional de Cox foi utilizado para descobrir preditores independentes de mortalidade para a população do estudo. As variáveis associadas à mortalidade no modelo univariado com nível de p < 0,05 foram inseridas no modelo multivariado com uma abordagem mais recente. Quando várias variáveis contínuas foram correlacionadas no modelo univariado, apenas aquela com um coeficiente de Wald maior foi incluída no modelo multivariado.
A curva ROC foi utilizada para escolher o melhor ponto de corte de uma variável contínua para predizer a mortalidade. Uma área sob a curva maior que 0,50 foi considerada estatisticamente significativa.
A probabilidade de sobrevida foi estimada pelo método de Kaplan-Meier. A comparação da probabilidade de sobrevida entre os grupos foi realizada com o teste de log-rank. Em todas as circunstâncias, um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente relevante.
Um total de 352 pacientes satisfez os critérios e foi incluído no estudo. Foram diagnosticados 246 pacientes (70%) com cardiopatia chagásica e 106 (30%) com MDI. A
Os pacientes com cardiopatia chagásica precisaram de um maior suporte inotrópico e apresentaram menor gravidade do quadro funcional e menor frequência cardíaca, em comparação aos pacientes com MDI. Em contraste, observou-se que os pacientes com MDI apresentaram um período de seguimento maior e uma proporção de uso de tratamento com betabloqueadores, em comparação aos pacientes com cardiopatia chagásica.
A
Os resultados da análise univariada e multivariada pelo modelo de risco proporcional de Cox são apresentados na
A duração do seguimento foi de 28 ± 27 meses. No geral, 135 pacientes (38%) morreram durante o período do estudo: 109 no grupo de pacientes com cardiopatia chagásica e 16 (15%) no grupo de pacientes com MDI (p < 0,005). A probabilidade de sobrevida dos pacientes com cardiopatia chagásica em oito, 24 e 49 meses foi de 83%, 61%, e 41%, respectivamente, ao passo que a probabilidade de sobrevida para pacientes com MDI em oito, 24 e 49 meses foi de 98%, 92% e 82%, respectivamente (p < 0,005). A
A probabilidade de sobrevida para pacientes com suporte inotrópico em oito, 26 e 47 meses foi de 69%, 47% e 28%, respectivamente, ao passo que a probabilidade de sobrevida de pacientes que não necessitam de suporte inotrópico em oito, 26 e 47 meses foi de 93%, 75% e 63%, respectivamente (
Os pacientes que receberam tratamento com betabloqueadores tinham uma probabilidade de sobrevida em oito, 26 e 47 meses de 95%, 85% e 77%, respectivamente, enquanto a probabilidade de sobrevida de pacientes aos quais não se administraram betabloqueadores em oito, 26 e 47 meses foi de 79%, 50% e 30% (p < 0,05), conforme demonstrado na
Os pacientes tratados com digoxina apresentaram uma probabilidade de sobrevida em oito, 26 e 47 meses de 84%, 61% e 45%, respectivamente. Já os pacientes que não passaram por tratamento com digoxina apresentaram uma probabilidade de sobrevida em oito, 26 e 47 meses de 98%, 91% e 84%, respectivamente (p < 0,05). A
Uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo menor que 32% foi o melhor ponto de corte para predizer a mortalidade. A probabilidade de sobrevida para pacientes com uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo menor que 32% em oito, 26 e 47 meses foi de 85%, 59% e 43%, respectivamente. A probabilidade de sobrevida para pacientes com uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo igual ou maior que 32% em oito, 26 e 47 meses foi de 90%, 77% e 64%, respectivamente (p < 0,01). A
Esta investigação mostra claramente que a etiologia da cardiopatia chagásica é um preditor independente da mortalidade por todas as causas em uma população formada por pacientes com MDI e cardiopatia chagásica. Além disso, a probabilidade de sobrevida foi significativamente diminuída na cardiopatia chagásica, em comparação aos pacientes com MDI.
A comparação dos desfechos entre pacientes com cardiopatia chagásica e MDI vem sendo pouco relatada. Freitas e cols.18 estudaram 1.220 pacientes com insuficiência cardíaca aguda (Classes III/IV, conforme a Associação Cardiológica de Nova York): 454 deles (37%) com MDI e 242 (20%) com cardiopatia chagásica. Observou-se que a etiologia da cardiopatia chagásica da insuficiência cardíaca se associava ao pior desfecho naquela população. No entanto, em comparação ao nosso trabalho, a população estudada por Freitas e cols.18 difere em relação à heterogeneidade dos pacientes, à gravidade da síndrome e à falta do tratamento com betabloqueadores.
Muito recentemente, Nunes e cols.19 realizaram uma comparação específica do desfecho entre pacientes com cardiopatia chagásica e com MDI. Estudaram-se 287 pacientes (224 com cardiopatia chagásica e 63 com MDI), idade média de 49 ± 13 anos, seguidos, em média, por 39 meses. Constatou-se que a Classe segundo a Associação Cardiológica de Nova York, a fração de ejeção do ventrículo esquerdo, a função do ventrículo direito, conforme o método de Tei, e o volume do átrio esquerdo foram preditores independentes da mortalidade por todas as causas. Além disso, observaram menor probabilidade de sobrevida em pacientes com doença de Chagas, em comparação aos pacientes com MDI. Nossa investigação e o trabalho de Nunes e cols.14 difere pelo menor tamanho da amostra de pacientes inscritos, pelo baixo percentual de pacientes em tratamento com betabloqueadores, pela proporção de mortalidade total em ambos os grupos e pelo tipo de preditores de mortalidade.
O mau prognóstico de pacientes com cardiopatia chagásica, em comparação aos pacientes com MDI, e os determinantes prognósticos observados neste estudo podem estar relacionados às peculiaridades da cardiopatia chagásica. Acredita-se que a interação da autoimunidade, o espasmo microvascular e a disfunção autonômica desempenham um papel central na patogênese da cardiopatia chagásica20.
Na verdade, a associação de um inflitrado de células mononucleares por todo o miocárdio com grandes áreas de fibrose confluente21, semelhante ao que acontece em pacientes com cardiomiopatia por catecolamina22 e que não visto nos pacientes com MDI23, pode levar a um processo de remodelação ventricular mais grave e, por fim, à morte. A presença de células inflamatórias do miocárdio é capaz de produzir TNF e interleucina 6, que são aumentados no soro de Chagas, mas não em pacientes com MDI, e são marcadores de prognóstico de desfecho desfavorável24. Além disso, a hiperatividade simpática vista apenas em pacientes com cardiopatia chagásica pode agravar o processo de remodelagem25. A presença de espasmo microvascular pode provocar isquemia miocárdica, e a presença de alterações na matriz intersticial26 pode agravar a isquemia miocárdica, estimulando, assim, o remodelamento ventricular21 em pacientes com cardiopatia chagásica, um fenômeno ainda não detectado em pacientes com MDI. Em conjunto, esses resultados impõem maior risco de morte aos pacientes com cardiopatia chagásica, em comparação aos pacientes com MDI.
Neste estudo, o uso da digoxina foi um preditor independente de mortalidade por todas as causas. Em pacientes com cardiopatia chagásica, evidenciou-se que o tratamento com digoxina tem sido um preditor independente de mortalidade27. Ademais, constatou-se que o nível de digoxina no soro é inadequado em quase metade dos pacientes com cardiopatia chagásica28. No contexto dos pacientes com MDI, uma análise multivariada realizada em 180 pacientes mostrou que o uso da digoxina não é um preditor independente de mortalidade por todas as causas29. Nosso estudo, portanto, sugere que o uso da digoxina pode estar associado à mortalidade em pacientes com MDI e cardiopatia chagásica e que, talvez, o nível de digoxina no soro pode ser medido para evitar a toxicidade com digoxina e a morte nesses pacientes.
Outro achado interessante desta investigação refere-se à capacidade da subutilização dos betabloqueadores para prever a mortalidade por todas as causas. A falta de betabloqueadores foi descoberta como um preditor de mortalidade por todas as causas em pacientes com cardiopatia chagásica27. Além disso, um estudo de uma pequena população de pacientes30, randomizado e retrospectivo31, sugeriu impacto benéfico em relação à mortalidade de pacientes com cardiopatia chagásica. Inexiste um estudo específico de pacientes com MDI que mostre o efeito benéfico dos betabloqueadores na mortalidade. Este estudo, portanto, pode sugerir um papel para o tratamento com betabloqueadores para pacientes com as duas condições.
A fração de ejeção do ventrículo esquerdo e o suporte inotrópico são indicadores de prognóstico bem conhecidos para pacientes com cardiopatia chagásica27,31. No entanto, não foram identificados como marcadores prognósticos em pacientes com MDI na era contemporânea. Dessa forma, este estudo também pode sugerir um papel para essas variáveis no prognóstico de pacientes com MDI.
A principal limitação deste estudo é sua natureza observacional. Por essa razão, os indicadores de prognóstico identificados - uso de betabloqueadores e digoxina - devem ser recebidos com cautela, por causa do potencial de risco de superestimação e viés de seleção, uma vez que os pacientes poderiam ser incapazes de tolerar o uso de betabloqueadores. Portanto, nosso estudo deve ser considerado uma postulação de hipóteses, e a associação de drogas à mortalidade deve ser testada em um ensaio randomizado.
No entanto, utilizamos um modelo de risco proporcional de Cox, no qual uma variável explicativa controla a outra, e vice-versa, minimizando, assim, o potencial do viés. Além disso, nossos dados foram coletados prospectivamente em pacientes seguidos em um ambulatório especializado no tratamento da insuficiência cardíaca, e todos os pacientes receberam o mesmo tratamento, de acordo com evidências e sob a supervisão do mesmo médico. Portanto, neste estudo, o reconhecimento de preditores de mortalidade por todas as causas em pacientes com cardiopatia chagásica e MDI pode ter algum valor na prática clínica, na medida em que os determinantes prognósticos podem influenciar a tomada de decisões relacionadas às abordagens terapêuticas.
Em conclusão, os pacientes com cardiopatia chagásica têm um pior prognóstico em comparação aos pacientes com MDI no tratamento da insuficiência cardíaca atualmente.
Amanda Pires Barbosa Rua Professor Enjolras Vampré - São Manoel 15091-290 - São José do Rio Preto, SP, Brasil E-mail:
Artigo recebido em 24/03/11; revisado recebido em 09/05/11; aceito em 13/05/11.
BACKGROUND: Little is known about the outcome of patients with Chagas cardiomyopathy in comparison to that of patients with Idiopathic Dilated Cardiomyopathy in the contemporary era. OBJECTIVE: To compare the outcome of chagasic patients with chronic systolic heart failure secondary to Chagas cardiomyopathy with that observed in patients with IDC in the contemporary era. METHODS: A total of 352 patients (246 with Chagas cardiomyopathy, 106 with Idiopathic Dilated Cardiomyopathy) prospectively followed at our Institution from January, 2000 to January, 2008 were included. All patients received standard contemporary medical therapy. RESULTS: In Cox proportional hazards model multivariate analysis, digoxin use (Hazard Ratio=3.17; 95% Confidence Interval 1.62 to 6.18; p=0.001), need of inotropic support (Hazard Ratio=2.08; 95% Confidence Interval 1.43 to 3.02; p<0.005), left ventricular ejection fraction (Hazard Ratio=0.97; 95% Confidence Interval 0.95 to 0.99; p<0.005), and Chagas cardiomyopathy etiology (Hazard Ratio=3.29; 95% Confidence Interval 1.89 to 5.73; p<0.005) were positively associated with mortality, whereas Beta-Blocker therapy (Hazard Ratio=0.39; 95% Confidence Interval 0.26 to 0.56; p<0.005) was negatively associated with mortality. Survival probability for patients with Chagas cardiomyopathy at 8, 24, and 49 months was 83%, 61%, and 41%, respectively, and for patients with Idiopathic Dilated cardiomyopathy 97%, 92%, and 82%, respectively (p<0.005). CONCLUSION: In the current era of heart failure therapy, patients with Chagas cardiomyopathy have a poorer outcome in comparison to patients with Idiopathic Dilated Cardiomyopathy.
Hospital de Base de São José do Rio Preto, São José do Rio Preto, SP, Brazil
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Idiopathic Dilated Cardiomyopathy (IDC) has an incidence of 17.9/100,000 inhabitants in the general population1. It is the third cause of chronic systolic heart failure2, with an annual mortality of 95% in population-based series and 69% in tertiary referral cohorts3.
Chagas disease, which is caused by the protozoan
The clinical manifestations of Chagas disease are thromboembolic phenomena6,7, chest pain8, atrioventricular blocks9 and malignant ventricular arrhythmias10, sudden cardiac death11, and chronic systolic heart failure12. The clinical picture of chronic systolic heart failure of patients with Chagas cardiomyopathy is quite similar to that found in patients with IDC, with a few exceptions related to higher frequency of pacemakers and amiodarone use13.
Outcome is poorer in Chagas cardiomyopathy patients with decompensated acute heart failure in comparison to non-Chagas cardiomyopathy patients over a median follow up of 25 months14,15. This is probably secondary to increased activation of the renin-angiotensin system, increased cytokines levels, more severe cardiac impairment, and hemodynamic instability16. Nonetheless, a direct comparison of outcome of Chagas cardiomyopathy with IDC patients with decompensated heart failure is still lacking.
The prognosis of patients with chronic Chagas cardiomyopathy also seems to be different from that seen in patients with IDC. Two studies have shown a poorer prognosis of patients with Chagas cardiomyopathy in comparison to patients with IDC among several etiologies of heart failure17,18. Recently, another study comparing specifically outcome of Chagas cardiomyopathy with that of IDC patients has shown a better prognosis for patients with IDC19. Clearly, more data on a direct comparison of outcome of patients with chronic heart failure secondary to Chagas cardiomyopathy with patients with IDC are needed.
Accordingly, the purpose of this study was to compare the outcome of patients with chronic systolic heart failure secondary to Chagas cardiomyopathy with that observed in patients with IDC in the contemporary era.
All patients routinely and prospectively followed at the Cardiomyopathy Outpatient Service of our Institution from January, 2000 to January, 2008 with the diagnosis of Chagas cardiomyopathy and IDC were considered for the study. The diagnosis of Chagas cardiomyopathy was made on the basis of a positive serology and a left ventricular ejection fraction <55% on echocardiography according to the Teicholz method, or a left ventricular ejection fraction <50% on Radionuclide Ventriculography. The diagnosis of IDC considered the same echocardiographic criteria, as described above, and the absence of concomitant obstructive coronary artery disease. The latter was ruled out by either coronary arteriogram or myocardial scintigraphy in those patients not amenable for coronariography.
The diagnostic work up consisted of history-taking, complete physical examination, standard laboratory tests, 12-lead ECG, and transthoracic Doppler echocardiography. Clinical status, heart rate, and systemic arterial pressure were noted on admission. Patients in the New York Heart Association Classes III/IV were given diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI)/Angiotensin Receptor Blocker (ARB), and digoxin to alleviate symptoms. B-Blocker therapy was started immediately after clinical compensation. Patients in the New York Heart Association classes I/II were preferentially treated with Beta-Blockers and ACEI/ARB.
Patients were censored at the time of death, heart transplantation or spontaneous dropout.
Unless otherwise indicated, continuous variables with normal distribution are presented as mean ± standard deviation, whereas continuous variables with non-normal distribution are given as median (25%, 75% percentile). Categorical variables are shown as numbers and proportions (%). Continuous variables were compared by the Mann-Whitney or the T Test for unpaired samples. Categorical variables were tested by the X2 test. The Spearman test was used to establish correlations between continuous variables.
A Cox proportional hazards model was used to discover independent predictors of mortality for the study population. Variables associated with mortality in the Univariate model at the p level <0.05 were entered into the multivariate model with a forward approach. When several continuous variables were correlated in the Univariate model, only that one with the greatest Wald coefficient was included in the Multivariate model.
A ROC curve was used to select the best cut-off point of a continuous variable to predict mortality. An area under the curve >0.50 was considered statistically significant.
Survival probability was estimated by the Kaplan-Meier method. Comparison of survival probability between groups was made with the log rank test. In all circumstances, a p value < 0.05 was considered to be of statistical significance.
A total of 352 patients fulfilled inclusion criteria and were entered in the study. Two hundred forty six (70%) patients were diagnosed as having Chagas cardiomyopathy, and 106 (30%) with IDC.
Patients with Chagas cardiomyopathy needed more inotropic support, had lower severity of functional status and lower heart rate than patients with IDC. By contrast, patients with IDC were found to have longer follow up period and higher proportion of Beta-Blocker therapy in comparison to Chagas cardiomyopathy patients.
Results of Univariate and Multivariate analysis by the Cox proportional hazards model are given in
Duration of follow up was 28 ± 27 months. Overall, 135 (38%) patients died during the study period. One-hundred-nine patients died in the Chagas cardiomyopathy patients group, whereas 16 (15%) patients died in the IDC patients group (p<0.005). Survival probability of patients with Chagas cardiomyopathy at 8, 24, and 49 months was 83%, 61%, and 41%, respectively, whereas survival probability for IDC patients at 8, 24, and 49 months was 98%, 92%, and 82%, respectively (p <0.005).
Survival probability for patients on inotropic support at 8, 26, and 47 months was 69%, 47%, and 28%, respectively, and survival probability of patients who did not need inotropic support at 8, 26, and 47 months was 93%, 75%, and 63%, respectively (
Patients receiving Beta-Blocker therapy had a survival probability at 8, 26, and 47 months of 95%, 85%, and 77%, respectively, whilst survival probability of patients not taking Beta-Blockers at 8, 26, and 47 months was 79%, 50%, and 30% (p<0.05), as seen in
Patients on digoxin therapy had a survival probability at 8, 26, and 47 months of 84%, 61%, and 45%, respectively, and that of patients not on digoxin therapy at 8, 26, and 47 months was 98%, 91%, and 84%, respectively (p<0.05).
A left ventricular ejection fraction < 32% was the best cutoff point to predict mortality. Probability of survival for patients with a left ventricular ejection fraction <32% at 8, 26, and 47 months was 85%, 59%, and 43%, respectively. Probability of survival for patients with a left ventricular ejection fraction equal to or greater than 32% at 8, 26, and 47 months was 90%, 77%, and 64%, respectively (p <0.01).
This investigation clearly shows that Chagas etiology is an independent predictor of all-cause mortality in a population consisting of patients with IDC and Chagas Cardiomyopathy. Furthermore, survival probability was markedly decreased in Chagas Cardiomyopathy in comparison to IDC patients.
Comparison of outcome between Chagas cardiomyopathy and IDC patients has scarcely been reported. Freitas et al18 have studied 1,220 patients with severe heart failure (New York Heart Association Class III/IV), 454 of them (37%) with IDC and 242 (20%) with Chagas cardiomyopathy. They observed that Chagas etiology of heart failure was associated with the worst outcome in that population. However, in comparison with our work, the population studied by Freitas et al18 differs as to patients' heterogeneity, severity of syndrome and lack of Beta-Blocker therapy.
Very recently, Nunes et al19 have performed a specific comparison of outcome between Chagas cardiomyopathy and IDC patients. They studied 287 patients (224 with Chagas cardiomyopathy, 63 with IDC), mean age of 49±13 years, followed for 39 months on average. They found that New York Heart Association Class, left ventricular ejection fraction, right ventricular function as determined by the Tei method, and left atrial volume were independent predictors of all-cause mortality. In addition, they observed a lower survival probability in patients with Chagas in comparison with patients with IDC. Compared with our investigation, the work by Nunes et al14 differs as to the smaller sample size of patients enrolled, the low percentage of patients on Beta-Blocker therapy, the same proportion of total mortality in both groups, and the type of predictors of mortality.
The poor prognosis of Chagas cardiomyopathy in comparison to IDC patients, as well as the prognostic determinants observed in this study, can be related to the peculiarities of Chagas cardiomyopathy. The interplay of autoimmunity, microvascular spasm, and autonomic dysfunction is believed to play a pivotal role in the pathogenesis of Chagas cardiomyopathy20.
In fact, the association of mononuclear cell infiltrate throughout the myocardium with large areas of confluent fibrosis,21 similar to what is seen in catecholamine cardiomyopathy22 and not seen in IDC patients23, can lead to a more severe ventricular remodeling process and, ultimately, death. The presence of myocardial inflammatory cells are capable of producing TNF and interleukin 6, which are increased in serum of Chagas but not in IDC patients, and are prognostic markers of unfavorable outcome24. Furthermore, the sympathetic myocardial overactivity seen only in Chagas cardiomyopathy patients may worsen the remodeling process25. The presence of microvascular spasm can elicit myocardial ischemia and the presence of alterations in interstitial matrix26 can further worsen myocardial ischemia, thus stimulating ventricular remodeling21 in Chagas cardiomyopathy patients, a phenomenon not yet detected in patients with IDC. Collectively, these findings pose Chagas cardiomyopathy patients at greater risk of death than do IDC patients.
In this study, the use of digoxin was an independent predictor of all-cause mortality. In patients with Chagas cardiomyopathy, digoxin treatment has been shown to be an independent predictor of mortality27. Moreover, serum digoxin levels have been found to be inadequate in almost half of patients with Chagas cardiomyopathy28. In the context of patients with IDC, a multivariate analysis performed on 180 patients with IDC showed that digoxin use is not an independent predictor of all-cause mortality29. Our study, therefore, suggests that digoxin use may be associated with mortality in patients with IDC and Chagas cardiomyopathy, and perhaps digoxin serum levels can be measured to avoid digoxin toxicity and death in these patients.
Another interesting finding of this investigation refers to the ability of the underuse of Beta-Blocker therapy to predict all-cause mortality. Lack of Beta-Blocker use has been found to be a predictor of all-cause mortality in patients with Chagas cardiomyopathy27. Furthermore, a randomized trial carried out on a small population of patients30, and a retrospective study31, have suggested a beneficial impact on mortality in Chagas cardiomyopathy patients. A specific study performed on patients with IDC showing a beneficial effect of Beta-Blockers on mortality is lacking. This study, therefore, can suggest a role for Beta-Blocking therapy for patients with both conditions.
Left ventricular ejection fraction and inotropic support are well known prognostic indicators of patients with Chagas cardiomyopathy27,31. However, they have not been identified as prognostic markers in IDC patients in the contemporary era. Thus, this study can also suggest a role for such variables in the prognosis of patients with IDC as well.
The main limitation of this study is its observational nature. For this reason, the prognostic indicators identified - Beta-Blockers and digoxin use - should be received with caution due to the potential for risk overestimation and selection bias, as the sicker patients could be unable to tolerate Beta-Blocker therapy. Therefore, our study should be regarded as hypothesis generation, and the association of drugs with mortality should be tested in a randomized trial.
In order to try to minimize bias, however, we used a Cox proportional hazards model in which an explanatory variable controls the other and vice-versa, thus minimizing the potential for bias. Furthermore, our data were prospectively collected from patients followed in an outpatient care unit specialized in heart failure treatment, and all patients received the same evidence-based treatment under the supervision of the same physician. Therefore, the recognition of predictors of all-cause mortality for patients with Chagas cardiomyopathy and IDC in this study can be of some value in clinical practice, inasmuch as prognostic determinants can influence the decision-making regarding therapeutic approaches.
In conclusion, patients with Chagas cardiomyopathy have a poorer prognosis in comparison to IDC patients in the current era of heart failure therapy.