FUNDAMENTO: O efeito renoprotetor dos inibidores da ECA vem sendo questionado no caso de diminuição do volume circulante efetivo, como na insuficiência cardíaca crônica direita ou biventricular. Objetivo: Detectar os preditores clínicos de agravamento renal na população de pacientes com ICC, caracterizado por dois tipos de regime de dosagem de inibidores da ECA. MÉTODOS: De acordo com um desenho de coorte retrospectiva, seguimos dois grupos de pacientes com ICC - tanto direita quanto biventricular -, todos na classe III da NYHA, tratados com inibidores da ECA (enalapril ou lisinopril), e com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%, por meio de distinção em sua dosagem de inibidor da ECA: média-baixa (< 10 mg por dia) ou dosagem "alta" (> 10 mg por dia) de enalapril ou lisinopril. A disfunção renal agravada (ARD) foi definida pelo aumento de Cr > 30% com relação ao segmento basal. O modelo de risco proporcional de Cox foi utilizado para identificar os preditores da ARD entre as seguintes variáveis: os inibidores da ECA com "alta" dosagem, idade, FEVE basal, histórico de repetidas terapias intensivas com diuréticos de alça por via intravenosa (diurético intravenoso), diabete, Cr basal, histórico de hipertensão, pressão arterial sistólica < 100 mmHg. RESULTADOS: Cinquenta e sete pacientes foram recrutados, dos quais 15 foram tratados com inibidor da ECA com dosagem "alta". Durante um seguimento médio de 718 dias, a ARD ocorreu em 17 pacientes (29,8%). Apenas o inibidor da ECA com "alta" dosagem (RR: 12,4681 IC: 2,1614 - 71,9239 p = 0,0050) e Cr basal (RR:1,2344 IC: 1,0414 - 1,4632 p = 0,0157) foi demonstrado ser preditor da ARD. Além disso, demonstrou-se que o inibidor da ECA com dosagens "altas" não previu ARD em ICC sem diurético intravenoso e ICC com diabete. CONCLUSÃO: Na ICC de classe III da NYHA, o inibidor da ECA com "altas" dosagens e um maior Cr basal foi preditor da ARD. A nefrotoxicidade relacionada com inibidores da ECA em "altas" dosagens foi aumentada com o diurético intravenoso, ao passo que, em pacientes com ICC com diabete, aquela não foi detectada.
ICardiology Unit, Presidio Sanitario Intermédio "Elena d´Aosta"
IINaples, Italy; Neurorehabilitation Unit, Casa di Cura "S.Maria del Pozzo", Somma Vesuviana (Naples), Italy
Objetivo: Detectar os preditores clínicos de agravamento renal na população de pacientes com ICC, caracterizado por dois tipos de regime de dosagem de inibidores da ECA.
O risco de toxicidade renal relacionado com inibidores da ECA constituía uma das preocupações mais comuns quando esses compostos eram introduzidos como agentes terapêuticos para a hipertensão e a insuficiência cardíaca crônica (ICC)1-4. Essas preocupações foram posteriormente refutadas e/ou relativizadas por muitos estudos e meta-análises5-7, que destacaram o efeito renoprotetor dos inibidores da ECA, que é o resultado da sua propriedade indutora de redução na pressão capilar intraglomerular elevada patologicamente, conforme encontrado no diabete ou na hipertensão primária.
É também verdade, no entanto, que a terapia combinada utilizando altas dosagens de diuréticos de alça e inibidores da ECA pode levar a consequências nocivas para a função da filtração glomerular. Esse conceito é bastante esclarecido nos dias de hoje2,8-11, mas foi por muito tempo negligenciado por causa da noção predominante12,13 que marcou o antagonismo farmacológico do SRAA durante a terapia diurético intensiva, caracterizado pela provável influência favorável tanto na função renal quanto na hemodinâmica geral em pacientes com ICC, por efetivamente contrabalançar o acionamento do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que se constatou derivar consistentemente de qualquer administração de diurético com alta dosagem14. No entanto, vários estudos vêm apontando que a hipotensão, com desenvolvimento durante tratamento de descarga com diuréticos de alça intravenosos mantidos por diversos dias, pode produzir um efeito mais prejudicial na hemodinâmica renal e filtração glomerular, caso uma terapia com inibidor da ECA também seja administrada15-17. Esse cenário pode ser causado por uma queda muito acentuada no acionamento tônico vasoconstritor da arteríola glomerular eferente, relacionada com o inibidor da ECA com "altas" dosagens (ou seja, > 10 mg de enalapril ou dosagem equivalente de outro inibidor da ECA) e resultando em um desvio sanguíneo de capilares glomerulares em direção ao leito arteriolar eferente. Infelizmente, isso agrava as consequências hemodinâmicas da hipoperfusão renal relacionada ao diurético, causando e/ou agravando uma concomitante queda da taxa de filtração glomerular. Uma vez que a terapêutica diurética intensa é conhecida por sua capacidade de produzir um suprimento sanguíneo renal diminuído e um agravamento renal com relação ao nível sódico e depleção de volume em pacientes com ICC18-20, a tentativa de detectar qualquer interação medicamentosa entre os inibidores da ECA e os diuréticos em nossa população de pacientes com ICC foi exatamente um dos objetivos do nosso estudo. Também se esperava que o diabete predispusesse os pacientes com ICC ao desenvolvimento de agravamento renal21. Por sua vez, uma terapia com inibidor da ECA é em geral concebida como um instrumento para impedir ou retardar a progressão da nefropatia diabética em pacientes com diabete sem ICC22,23. Portanto, nosso estudo foi concebido para fornecer dados adicionais sobre o efeito do Inibidor da ECA em pacientes com ICC e diabete.
De acordo com vários estudos anteriores24-26, uma maior incidência de função renal significativamente agravada tem provável ocorrência em pacientes mais velhos com ICC comparado a pacientes mais jovens, a despeito da terapia. Além disso, com base em alguns estudos25,26, os pacientes mais velhos usando inibidores da ECA podem desenvolver disfunção renal mais provavelmente †do que aqueles pacientes mais velhos que não usam os inibidores. Espera-se que a gravidade da ICC expressa por uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo baixa (FEVE) predisponha à insuficiência renal por causa da comprometida perfusão renal e ativação neuro-hormonal associadas. Por fim, os betabloqueadores podem apresentar efeitos benéficos na função renal devido à propriedade de induzir uma atenuação da liberação de renina associada a efeitos simpatolíticos27, mesmo que um risco de perfusão renal reduzida ocorra por causa de seu efeito inotrópico negativo e/ou possível hipotensão concomitante também deva ser considerada.
Dessa forma, em nossa população com ICC, também investigamos a relação controversa entre esses fatores (idade avançada, função sistólica ventricular esquerda reduzida, terapia com betabloqueadores) e um possível avanço da toxicidade renal durante o uso prolongado de Inibidor da ECA com diversas dosagens.
Um estudo retrospectivo observacional da coorte foi projetado recrutando-se pacientes com ICC, todos tratados com inibidores da ECA em várias dosagens, de dois centros (N.R. Cl S.M.dP. e C. U. E.d'A.). Um investigador em cada instituto (RDV em E.dA e AC em Cl S.M.dP.) analisou os prontuários de todos os pacientes internados entre junho de 2006 e junho de 2008 nos respectivos ambulatórios. Qualquer aumento na creatinina sérica maior do que 30% do seu valor basal - medido antes do início do período de seguimento - foi definido como surgimento de disfunção renal (ARD) ou agravamento de disfunção renal. Usando um desenho de coorte, analisamos †dois grupos de pacientes com ICC - seja ICC direita ou biventricular - todos incluídos na classe III da Associação Cardiológica de Nova York (NYHA) e tratados com inibidores da ECA (enalapril ou lisinopril). A subdivisão da população do estudo em dois grupos foi feita com base na dosagem programada de inibidor da ECA: média-baixa (
Visitas de acompanhamento, conforme geralmente realizadas em duas instituições envolvidas em nossa pesquisa, e verificadas por nossa análise retrospectiva, incluíram o histórico do paciente, exame físico, avaliação do uso de medicamentos, avaliação de efeitos adversos, alterações na dosagem medicamentosa, coleta de dados laboratoriais e ecocardiográficos. Em especial, o estudo com ecodoppler das flutuações da veia cava no final da expiração e no final da inspiração11 foi periodicamente realizado em todos os pacientes seguidos com ICC de classe III da NYHA, em conformidade com a prática habitual, de forma a alcançar uma avaliação aproximada útil do estado hemodinâmico do paciente e para monitorar o seu volume circulante efetivo. Além disso, com relação aos dois grupos, definimos, com base na dosagem do inibidor da ECA, que qualquer mudança possível na dosagem original prescrita de um para o outro grupo não deveria ser considerada pela análise estatística final (de acordo com o princípio da análise de "intenção de tratar").
A análise estatística foi realizada utilizando o software EPI INFO (versão 3.3 para Windows, do Centro de Prevenção e Controle de Doenças de Atlanta, EUA). As variáveis categóricas foram analisadas por teste Qui-quadrado e exato de Fisher, ao passo que as variáveis contínuas foram comparadas por meio do uso do teste ANOVA de um fator ou do teste de Mann-Whitney para distribuições assimétricas.
O risco cumulativo foi estimado com a análise de Kaplan-Meier. Foram construídas curvas do estimador de Kaplan-Meier e o teste de log-rank foi utilizado para comparar o risco relativo de ARD entre o inibidor da ECA nos grupos com dosagens alta e baixa. Um modelo de risco proporcional de Cox multivariado foi então ajustado, assumindo a ARD (ou seja, um aumento na creatinina sérica > 30% a partir do nível encontrado na inclusão) como desfecho (variável censurada). As variáveis que entraram no modelo de Cox foram: assunção de uma dosagem diária oral de inibidores da ECA (enalapril ou lisinopril) > 10 mg, idade (variável contínua), idade < 75 anos, histórico de um ou mais cursos de terapia diurética intravenosa intensiva, diabete, FEVE basal (variável contínua) e valores de creatinina sérica basais (variável contínua). Os resultados da análise de regressão de riscos proporcionais de Cox produziram estimativas de riscos por meses (riscos) da ARD, com e sem a administração de dosagens > 10 mg por dia de enalapril ou lisinopril, ao longo do tempo desde a inclusão. Com base nessas estimativas, foram computados os riscos cumulativos em horizontes tratamento entre um e três anos, e com assunção do inibidor da ECA variando de 2,5 a 30 mg por dia após a inclusão.
Construímos também uma série de tabelas de contingência de 2X2, que tiveram como objetivo identificar todas as interações potenciais envolvendo um regime de inibidor da ECA com alta dosagem. Os pacientes que não possuíam os dados para qualquer uma das variáveis indicadas acima foram excluídos da análise.
Identificamos e analisamos retrospectivamente os prontuários dos 112 pacientes consecutivos diagnosticados com ICC direita ou biventricular, todos estavelmente incluídos na classe III da NYHA, bem como aqueles caracterizados por constatações ecocardiográficas da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% (medido pelo método de Simpson). Entre eles, aqueles tratados com inibidores da ECA e que preencheram os critérios mencionadas acima para inclusão no estudo somaram 57 (51%), 15 dos quais eram tratados com enalapril ou lisinopril com dosagem diária > 10 mg.
Durante um seguimento médio de 718 dias, a ARD ocorreu em 17 (29,8%) dos pacientes. Mais especificamente, durante um seguimento médio de 738 dias, 6 (14,3%) dos 42 pacientes no grupo com baixa dosagem de inibidor da ECA (d" 10 mg por dia de enalapril ou lisinopril) desenvolveram ARD de acordo com a definição do estudo em comparação com 11 (73,3%) dos 15 pacientes pertencentes ao grupo com alta dosagem com inibidor da ECA (> 10 mg por dia de enalapril ou lisinopril) durante um seguimento médio de 698 dias - p (teste exato de Fisher) = 0,0001.
Não ocorreram óbitos na coorte de pacientes com ICC recrutada ao longo do seguimento por dois anos. Doze hospitalizações foram observadas, nove delas envolvendo pacientes (seis no total) pertencentes ao grupo com alta dosagem de inibidor da ECA; ao passo que três hospitalizações no grupo com inibidor da ECA com baixa dosagem foram distribuídas entre dois pacientes. Todas as hospitalizações foram o resultado da necessidade de revisar a terapia programada em razão da ocorrência de um agravamento mal tolerado dos sinais e/ou sintomas de insuficiência cardíaca, tais como o aumento do edema periférico ou dispneia exacerbada.
A transição para o regime de dosagem baixa de inibidor da ECA ocorreu em 2/15 (13,3%) dos pacientes com ICC originalmente indicados para o grupo com alta dosagem de inibidor da ECA. A alteração oposta para o grupo com alta dosagem de Inibidor da ECA envolveu 3/42 pacientes (7% dos pacientes inicialmente tratados com uma dosagem baixa de inibidor da ECA).
A distribuição de sexo e idade e as características hematoquímicas e clínicas basais dos dois grupos (grupos com dosagem baixa e alta de inibidor da ECA) são apresentadas na
Utilizando a análise de regressão de riscos proporcionais de Cox, os preditores univariados significativos da função renal diminuída foram o tratamento com inibidor da ECA com alta dosagem, a terapia com diurético de alça intravenosa intensiva (um ou mais cursos de infusão), idade (variável contínua) e idade inferior a 75 anos (
Os resultados da análise multivariada de riscos proporcionais de Cox, utilizando a ocorrência de ARD durante o seguimento como um desfecho (variável censurada), são apresentados na
Com relação à interação dos testes por tabelas de contingência 2x2 para avaliar a modificação do efeito, encontramos uma significativa interação positiva entre a terapia com inibidor da ECA com alta dosagem e a terapia com diuréticos de alça intensiva: pacientes sendo administrados com enalapril ou lisinopril em altas dosagens (mais do que 10 mg e 30 mg por dia), somado à administração de diurético de laço intravenosa apresentaram um risco aumentado de disfunção renal em comparação com pacientes do mesmo grupo com alta dosagem de Inibidor da ECA que não haviam sido submetidos a esse tipo de tratamento combinado
(p = 0,0862) (
Os resultados do nosso estudo mostraram algumas diferenças significativas quando comparados com aqueles obtidos por estudos anteriores28,29 com relação à possível associação entre uma terapia com inibidor da ECA e o desenvolvimento de disfunção crônica renal. A discrepância encontrada ao se comparar os nossos resultados com aqueles obtidos por essas pesquisas pode ser causada por mais de um fator.
Em primeiro lugar, em nosso estudo, optamos por um aumento na creatinina sérica > 30% com relação ao segmento basal como critério para definir o dano renal, que é um corte mais sensível comparado com aqueles adotados por outros autores em outros lugares.
Em vez disso, o estudo de ELITE28 e o estudo de Knight e cols.29 definiram a deterioração renal como um aumento na creatinina sérica, respectivamente, de > 0,3 e
Cabe ressaltar também o nosso conceito de alta e baixa dosagem de inibidor da ECA, chamando atenção para o fato de que isso deve ser interpretado de acordo com um significado não absoluto. Na verdade, os pacientes com ICC já tratados com medicamentos capazes de mitigar a ativação de SRAA, tais como os betabloqueadores, antagonistas do receptor da aldosterona ou baixas dosagens de digoxina, mesmo uma dosagem de 20 mg por dia de enalapril ou lisinopril, poderia ser rotulada como "alta", especialmente no caso em que a simulação de hipertensão ou SRAA estejam faltando. Este é o exato caso dos pacientes com ICC com quadro hemodinâmico e clínico, apresentando uma boa resposta à terapia e mantidos em repouso. Além disso, o tratamento habitual de pacientes com ICC classificados na classe III da NYHA, como aqueles considerados em nosso estudo, incluiu principalmente antagonistas do receptor da aldosterona, cuja capacidade de melhora da sobrevida nesse cenário clínico foi comprovada34. Dessa forma, para evitar a hipercalemia e a acidose e arritmias associadas, as dosagens do inibidor da ECA devem ser reduzidas quando associadas à administração de qualquer antagonista do receptor da aldosterona; assim, mesmo uma dosagem diária de 20 mg de enalapril ou lisinopril poderia ser definida como "alta" quando considerada nesse quadro clínico e farmacológico em especial.
Ao comparar as características basais dos dois grupos (o com "alta" dosagem do inibidor da ECA
Além disso, outra questão que deve ser discutida é aquela tocante aos estudos35-37 que trataram do problema da dosagem da terapia com inibidor da ECA em pacientes com ICC, tendo sido as coortes incluídas caracterizadas consistentemente pela seleção preliminar da população do estudo, voltadas a excluir qualquer paciente com ICC com disfunção renal observável no segmento basal, de acordo com critérios de inclusão que talvez tenham sido muito fechados. Dessa forma, houve a seleção de um tipo de pacientes que mais provavelmente não sentiriam os efeitos do inibidor da ECA com altas dosagens que, no entanto, acreditava-se ser capaz de provocar alterações renais prejudiciais apenas em pacientes com ICC que já sofriam de disfunção renal. Pelo contrário, no nosso desenho de estudo, não indicamos a necessidade de excluir os pacientes com ICC que sofressem de disfunção renal crônica leve a moderada na sua inclusão - considerando que sua creatinina sérica não era superior ao corte de 2,2 mg/dL -, o que estava em visível conflito com os critérios36 adotados na maioria dos estudos que tratavam da comparação entre altas e baixas dosagens do inibidor da ECA no quadro clínico da ICC.
Até onde sabemos, as dosagens mais elevadas do inibidor da ECA nunca foram associadas à gênese de dano renal progressivo; pelo contrário, um potencial de toxicidade renal dos inibidores da ECA em pacientes com ICC, sem distinção de dosagens, é destacado por um estudo de Knight e cols.29, no qual o inibidor da ECA enalapril é associado a um aumento de 33% no risco de desenvolvimento de agravamento renal ao longo de um seguimento de dois anos, utilizando um modelo univariado de Cox.
Em nosso estudo, por meio da regressão multivariada proporcional de Cox, a creatinina sérica basal também foi identificada como um preditor de deterioração renal. Ou seja, o risco no decorrer do tempo foi calculado para um aumento de 23,4% por mg/dL relativo ao aumento da creatinina sérica (
Em nosso estudo, utilizando-se tabelas de contingência 2x2, descobrimos que o inibidor da ECA com "alta" dosagem não aumentou o risco de deterioração renal em pacientes com ICC com diabete, conquanto aumentasse o risco de insuficiência renal associada a diuréticos nos pacientes com ICC (
O estudo possui algumas limitações que devem ser consideradas. A limitação mais importante é a de que esse estudo se baseia em um desenho retrospectivo ("estudo de coorte retrospectivo"), o que não nos permite acompanhar o histórico natural de agravamento da função renal após o seu desenvolvimento e as subsequentes alterações na dosagem do inibidor da ECA. Assim, seria necessária uma validação adicional por um ensaio randomizado específico e controlado. Também não possuímos uma avaliação direta da função renal, tal como a taxa de filtração glomerular. No entanto, na maioria dos quadros clínicos, a creatinina sérica ainda é a medida indireta usual da função renal. Outra limitação é a de que houve algumas variações na dosagem do inibidor da ECA durante o seguimento nos grupos com alta e baixa dosagem. Essas mudanças indicaram que poucos pacientes (2/15, equivalendo a 13,3% dos pacientes originalmente dispostos no grupo com alta dosagem) estavam sendo submetidos a uma redução na dosagem única diária, de modo a passar do grupo com alta para o com baixa dosagem. Embora mais raramente (3/42 pacientes, 7%), a mudança inversa, ou seja, a transição do grupo com baixa dosagem de inibidor da ECA para com alta dosagem também foi demonstrada. A contagem dos casos de alteração na dosagem original foi realizada, ao passo que nenhuma dessas mudanças agrupamento relativo ao inibidor da ECA foi considerada pela análise estatística final, de acordo com o princípio da intenção de tratar. Portanto, demonstrou-se que os pacientes com ICC que alteraram a dosagem original de inibidor da ECA foram analisados como pertencentes ao regime de Inibidor da ECA alto ou baixo, conforme atribuído na inclusão. Por fim, a medida aproximada do estado volêmico que consiste na estimativa ecográfica das alterações respiratórias nos diâmetros da cava talvez possa ter influenciado o viés de nossos resultados ao por detectar no tempo devido qualquer queda no volume circulante efetivo de sangue não tão acentuado quanto o identificado na ultrassonografia. É sabido que o retorno venoso e a pré-carga cardíaca, relacionados com o volume intravascular mesmo moderadamente comprometido, são capazes de levar à vasoconstrição esplâncnica reflexa39, dessa forma reduzindo o fluxo renal e a taxa de filtração glomerular em pacientes com ICC, em especial na presença de congestão esplâncnica e venosa renal40. Em vez disso, a avaliação direta da condição volêmica por monitoramento de pressão venosa central invasivo durante os períodos de instabilidade hemodinâmica8 talvez nos permitisse modular de uma melhor forma as dosagens do inibidor da ECA, reduzindo ou interrompendo-os na presença de depleção de volume diagnosticada no devido tempo. Dessa forma, um monitoramento mal conduzido da condição volêmica - por ecografia da veia cava - mais do que o uso de altas dosagens de inibidor da ECA deve ter levado a uma terapia com inibidor da ECA e diuréticos mensurada erroneamente a maior, dessa forma propiciando uma transição da condição inicial de sobrecarga cardíaca para um estado hipovolêmico relativo, induzindo uma insidiosa lesão renotubular subaguda8.
Apesar da de uma bem documentada redução na taxa de mortalidade causada pelo uso do inibidor da ECA em pacientes com ICC, nosso estudo destaca que as altas dosagens de inibidor da ECA aumentam o risco de comprometimento de filtração glomerular nesses pacientes, conforme avaliado pelo aumento do nível de creatinina sérica. Além disso, mesmo um nível de creatinina sérica mais alta na admissão foi mostrado ter associação com um risco aumentado de agravamento renal durante o período de seguimento de dois anos. O risco "nefrotóxico" relacionado com o inibidor da ECA com "altas" dosagens é significativamente maior em pacientes com ICC de qualquer idade concomitantemente prescritos com regimes intensivos com diuréticos de alça intravenosos. Dessa forma, aos pacientes com ICC avançada não deve ser negado o benefício associado aos inibidores da ECA, mas deve haver um acompanhamento clínico atento da função renal, em especial no caso em que qualquer terapia intensiva com diuréticos seja planejada para aliviar os sintomas ou sinais de retenção de fluidos acentuada.
Por sua vez, a terapia com inibidores da ECA, mesmo quando administrada com altas dosagens, parece reduzir o risco de insuficiência renal relacionada ao diabete.
Esses resultados podem ser utilizados para implantar as diretrizes de tratamento para o acompanhamento da terapia com inibidor da ECA em pacientes com ICC e eles também podem fornecer valiosas contribuições para uma investigação mais aprofundada sobre alguns mecanismos fisiopatológicos e renoprotetores ainda não bem compreendidos.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Renato De Vecchis Via P.Gaurico 21, Napoli 80125 - Napoli, Italy E-mail:
Artigo recebido em 20/01/11; revisado recebido em 09/05/11; aceito em 07/06/11.
BACKGROUND: Renoprotective effect of ACE-inhibitors has been questioned in case of decreased effective circulating volume, like in right or biventricular chronic heart failure. OBJECTIVE: To detect clinical predictors of renal worsening in CHF patient population characterized by two types of ACE-inhibitor dosing regimens. METHODS: According to a retrospective cohort design, we followed 2 groups of patients with CHF - whether right or biventricular -, all in III NYHA class treated with ACE-inhibitors (enalapril or lisinopril), and with left ventricular ejection fraction (LVEF) < 50%, by distinguishing them by ACE-inhibitor dosing: average-low (<10 mg per day) or "high" dose (>10 mg per day) of enalapril or lisinopril. Worsened renal failure (ARD) was defined by Cr increase >30% from baseline. Cox proportional hazards model was used to identify the predictors of ARD among the following variables: ACE-inhibitors "high" dose, age, basal LVEF, history of repeated intensive intravenous loop diuretic therapies (IV diur), diabetes, basal Cr, history of hypertension, systolic blood pressure < 100 mm Hg. RESULTS: 57 patients were recruited, of whom 15 were treated with ACE-inhibitor "high" dose. During a mean follow-up of 718 days, ARD occurred in 17 (29.8%) patients. Only ACE-inhibitor "high" dose (HR: 12.4681 C.I.: 2.1614-71.9239 p=0.0050) and basal Cr (HR: 1.2344 C.I.: 1.0414-1.4632 p=0.0157) were shown to predict ARD. Moreover, ACE-inhibitor "high" doses were shown to fail to predict ARD in both CHF without IV diur and CHF with diabetes. CONCLUSION: In III NYHA class CHF, ACE-inhibitor "high" doses and a higher basal Cr predicted ARD. Nephrotoxicity related to ACE-inhibitor "high" doses was increased by IV diur, whereas it was not detected in CHF patients with diabetes.
ICardiology Unit, Presidio Sanitario Intermédio "Elena d'Aosta", Naples, Italy;
IINeurorehabilitation Unit, Casa di Cura "S.Maria del Pozzo", Somma Vesuviana (Naples), Italy
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The risk of renal toxicity related to ACE-inhibitors was rather feared when these compounds were introduced as therapeutic agents for hypertension and chronic heart failure (CHF)1-4. These concerns were later confuted and/or scaled down by many studies and meta-analyses5-7 highlighting the renoprotective effect of ACE-inhibitors, which arises from their property to induce a reduction in pathologically high glomerular intracapillary pressure, as found in diabetes or primary hypertension.
However, it is also true that combination therapy using high doses of loop diuretics and ACE-inhibitors can entail harmful consequences for glomerular filtration function. This concept is rather clear today2,8-11, but it has a long time been neglected because of the prevailing notion12,13 that the marked pharmacological antagonism of RAAS during intensive diuretic therapy is likely to favorably influence both renal function and general hemodynamics in CHF patients, by effectively counterbalancing the rennin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) activation, found to consistently stem from the administration of high doses of diuretics14. Nevertheless, several studies have pointed out that hypotension, as developing during unloading treatment with IV loop diuretics maintained for several days, can produce a more detrimental effect on renal hemodynamics and glomerular filtration, if an ACE-inhibitor therapy is also administered15-17. This may be caused by an overly marked fall in vasoconstrictor tonic drive of the glomerular efferent arteriole , related to ACE-inhibitor "high" doses (i.e.: >10 mg of enalapril or equivalent dose of another ACE-inhibitor) and resulting in a noxious blood shift from glomerular capillary toward efferent arteriolar bed. Unfortunately, this worsens the hemodynamic consequences of renal hypoperfusion, diuretic-related, by causing and/or worsening a concurrent drop in glomerular filtration rate. Since intensive diuretic therapy is known to be capable of producing impaired renal blood supply and renal worsening from sodium and volume depletion in patients with CHF18-20, the attempt to detect any potential drug interaction between ACE inhibitors and diuretics in our CHF patient population has just been one of the aims of our study. Diabetes would also be expected to predispose patients with CHF to the development of renal worsening21. On the other hand, ACE-inhibitor therapy is usually thought to impede or slow down the progression of diabetic nephropathy in patients with diabetes without CHF (22-23). Thus, our study has been intended to furnish further data on the effect of ACE inhibitors in patients with CHF and diabetes.
According to several previous studies24-26, a higher incidence of significantly worsened renal function is likely to occur in older patients with CHF compared to younger patients regardless of the therapy. Moreover, based on some studies25,26, older patients taking ACE-inhibitors may be more likely to develop renal impairment than older patients who do not take ACE-inhibitors. On the other hand, CHF severity expressed by a low left ventricular ejection fraction (LVEF) would be expected to predispose to renal impairment because of associated poor renal perfusion and neurohormonal activation. Finally, beta-blockers may have beneficial effects on renal function due to property to induce attenuation of renin release coupled to their sympatholytic effects27, even though the risk of reduced renal perfusion because of their negative inotropic effect and/or concurrent possible hypotension is also to be considered.
Accordingly, in our CHF population, we have also investigated the controversial relation between these factors (old age, reduced left ventricular systolic function, beta-blocker therapy) and a possible renal toxicity development during ACE-inhibitor prolonged use at various doses.
A retrospective, observational cohort study was designed by recruiting patients with CHF - all of whom treated by ACE-inhibitors at various doses - from two centers (N.R. Cl S.M.dP. and C. U. E.d'A.). One investigator in each institute( RDV at E.dA and AC at Cl S.M.dP. ) reviewed the charts of all patients admitted between June 2006 and June 2008 in the respective outpatients' clinics. Any increase in serum creatinine greater than 30% of its basal value - measured before starting the follow-up period - was defined as worsened or new-onset renal failure(ARD). Using a cohort design, we analyzed two groups of patients with CHF - whether right or biventricular CHF -, all of whom placed in the III New York Heart Association (NYHA) class and treated with ACE-inhibitors (enalapril or lisinopril). The subdivision of the study population among two groups was made on the basis of the scheduled dose of ACE-inhibitor: average-low (
Follow-up visits, as usually accomplished at two Institutions involved in our research and checked by our retrospective analysis, included patient's history, physical examination, assessment of medication usage, assessment of adverse effects, alterations in drug dosage, laboratory and echocardiographic data collection In particular, echoDoppler study of end-expiratory and end-inspiratory venous caval fluctuations11 were periodically done in all followed up CHF III NYHA class patients as customary practice in order to achieve a useful approximate measurement of the patient's hemodynamic status and to monitor his intravascular effective circulating volume. Furthermore, regarding the two groups we had defined on the basis of the ACE-inhibitor dosing, we decided that any possible switch of the original prescribed dose from one to the other group was not to be considered by final statistical analysis(according to the principle of "intention to treat" analysis).
Statistical analysis was performed using EPI INFO software (version 3.3 for Windows, from the Center for Disease Control and Prevention, Atlanta, US). Categorical variables were analyzed by Chi-square and Fisher exact tests, while continuous variables were compared using the ANOVA one-way test or Mann-Whitney test for skewed distributions.
Cumulative risk was estimated with Kaplan-Meier analysis. Kaplan-Meier estimator curves were built, and the log-rank test was used to compare the relative risk of ARD between the ACE-inhibitor low and high dose groups. A multivariate Cox proportional hazards model was then fitted by assuming ARD (i.e. a rise in serum creatinine > 30% from the level found at the enrollment) as endpoint (censored variable). The variables entered into the Cox model were: assumption of a daily oral dose of ACE-inhibitor (enalapril or lisinopril) >10 mg, age(continuous variable), age < 75 years, history of one or more courses of intensive intravenous diuretic therapy, diabetes, basal LVEF (continuous variable), serum creatinine basal values (continuous variable). The results of the Cox proportional hazards regression analysis yielded estimates of the risks per months (hazards) of ARD, with and without administration of doses >10 mg per day of enalapril or lisinopril, over time since the enrollment. Based on these estimates, we computed the cumulative risks over treatment horizons between 1 and 3 years, and with ACE-inhibitor assumption ranging between 2.5 and 30 mg per day after the enrollment.
We have also built a number of 2X2 contingency tables, aimed to identify all potential interactions involving high dose ACE-inhibitor regimen. Patients with missing data for any of the abovementioned variables were excluded from the analysis.
We have retrospectively identified and reviewed the records of 112 consecutive patients diagnosed with right or biventricular CHF, all steadily located in III NYHA class as well as characterized by echocardiographic finding of left ventricular ejection fraction (LVEF) < 50% ( measured by the Simpson method). Among them, those treated with ACE-inhibitors and fulfilling the other abovementioned criteria for inclusion in the study were 57 (51%), of whom 15 were treated with enalapril or lisinopril daily dose >10 mg.
During a mean follow-up of 718 days, ARD occurred in 17 (29.8%) patients. More exactly, during a mean follow-up of 738 days, 6 (14.3%) of 42 patients in the ACE-inhibitor low dose (d"10 mg per day of enalapril or lisinopril) group developed ARD according to the study definition compared with 11 (73.3%) of 15 patients in the ACE-inhibitor high dose (>10 mg per day of enalapril or lisinopril) group during a mean follow-up of 698 days — p (Fisher's exact test) = 0.0001.
No deaths occurred in the recruited cohort of CHF patients through the 2 year follow-up. Twelve hospitalizations were recorded, 9 of which involved patients (6 on the whole) belonging to the high dose ACE-inhibitor group; whereas the 3 hospitalizations computed in low dose ACE-inhibitor group were distributed among 2 patients. All hospitalizations were caused by the need of revising the scheduled therapy due to occurrence of not well tolerated worsening of heart failure signs and/or symptoms, such as increase in peripheral edema or exacerbated breathlessness.
A transition to low ACE-inhibitor dosing regimen occurred in 2/15 (13.3%) of CHF patients originally assigned to the high dose ACE-inhibitor group. The opposite switch towards the ACE-inhibitor high dose group involved 3/42 patients (7% of patients initially treated with a low dose of ACE-inhibitor).
Baseline sex and age distribution and hematochemical and clinical characteristics of the two groups (ACE- inhibitor low and high dose groups) are presented in
By using the Cox proportional-hazard regression analysis, the significant univariate predictors of decreased renal function were treatment with ACE-inhibitor high dose, intensive intravenous loop diuretic therapy (one or more courses of infusions), age (continuous variable) and age below 75 years (
On testing interaction terms by 2x2 contingency tables to assess effect modification, we found a significant positive interaction between ACE-inhibitor high dose therapy and loop diuretic intensive therapy: patients taking enalapril or lisinopril at high dose (more than 10 mg and up to 30 mg per day) plus intravenous loop diuretic administration were at increased risk of renal impairment compared with patients of the same ACE-inhibitor high dose group who had not undergone this kind of combination therapy (p = 0.0862) (
The results of our study show some relevant differences compared to those achieved by other previous studies28,29 regarding the possible association between ACE-inhibitor therapy and development of chronic renal failure. The discrepancy found by comparing our results with those reached by these research studies could be caused by more than one factor.
Firstly, in our study, we chose a rise in serum creatinine > 30% from baseline as a criterion for defining renal damage, which is a more sensitive cut-off compared to those adopted by other authors elsewhere. Instead, the ELITE study28 and the study of Knight et al29 defined renal deterioration as a rise in serum creatinine of > 0.3 and
Our concept of high and low ACE-inhibitor dose should also be highlighted, by emphasizing that it should be interpreted according to a non-absolute meaning. Actually, in CHF patients already treated with drugs capable of mitigating RAAS activation, such as beta-blockers, aldosterone receptor antagonists or low doses of digoxin, even a dose of 20 mg per day of enalapril or lisinopril could be labeled "high," especially in case of lack of hypertension or RAAS stimulation. This is just the case of CHF patients with stable hemodynamic and clinical picture, exhibiting a good response to therapy and kept at rest. Moreover, usual treatment of CHF patients located in III NYHA class, as those considered by our study, mostly includes aldosterone receptor antagonists, whose capacity to improve survival in this clinical setting has been proven34. Therefore, in order to avoid hyperkalemia and its related acidosis and arrhythmias, doses of ACE-inhibitor should be reduced, when coupled to administration of any aldosterone receptor antagonist. Therefore, even a daily dose of 20 mg of enalapril or lisinopril could be defined as "high" when put in this peculiar clinical and pharmacologic scenario.
By comparing the basal features of the two groups (ACE-inhibitor "high" versus ACE-inhibitor "low" dose), an unequal distribution of age and pharmacological approaches is evident. These basal differences,pertaining to the observational design of study, influence the results of Cox proportional hazards regression univariate analysis. Actually, some predictors of worsened renal failure developed over the follow-up, as detected by Cox univariate analysis, may represent a simple reflection of this basal heterogeneous distribution of age and pharmacologic schemes between the two groups. For instance, according to univariate analysis (
Furthermore, another issue worthy of debate is that among the studies35-37 which have faced the problem of dosage of the ACE-inhibitor therapy in CHF patients, the enrolled cohorts were consistently characterized by preliminary selection of the study population, aimed to exclude any CHF patient with overt renal failure at baseline, according to an overly strict enrollment criteria. Therefore, there was the selection of a kind of patient more likely to not feel the effects of ACE-inhibitor high doses, that instead are usually believed to be capable of provoking harmful renal changes just in CHF patients already suffering from renal failure. On the contrary, in our study design, we did not state the need to exclude the CHF patients found to have mild to moderate chronic renal disease at enrollment, provided that their serum creatinine did not exceed the cut-off of 2.2 mg/dl, which overtly conflicts with the criteria36 adopted in the majority of the studies investigating the comparison between high and low doses of ACE-inhibitors in CHF clinical setting.
As far as we know, the highest doses of ACE-inhibitor have never been blamed for genesis of progressive renal damage; instead, a potential for renal toxicity of the ACE-inhibitors in CHF patients, without distinction of doses, is highlighted by a study of Knight et al29, in which the ACE-inhibitor enalapril is associated to a 33% increase in the risk of developing renal worsening over a two-year follow-up, by using an univariate Cox model.
In our study, by means of Cox proportional hazards multivariate regression, basal serum creatinine was also identified as a predictor of renal deterioration. The risk in the course of time was calculated to rise by 23.4% per mg/deciliter of increase in serum creatinine (
In our study, by using 2x2 contingency tables, we found that ACE-inhibitor "high" dose did not increase the risk of renal deterioration in CHF patients with diabetes, while increasing the risk of diuretic-associated renal impairment in CHF patients (
The study has some limitations that must be considered. The most important limitation is that this study is based on a retrospective design ("retrospective cohort study"), so as to not allow us to follow the natural history of worsening renal function after its development and subsequent changes in the ACE-inhibitor dose. Thus, it would require to be further validated by a specifically targeted, controlled randomized trial. Besides this, we do not have a direct measurement of renal function such as glomerular filtration rate. However, in most clinical settings, serum creatinine is still the usual indirect measurement of renal function. Another limitation is that there were some variations of the ACE-inhibitor dosage during the follow-up in both high and low dose group. These changes entailed that few patients (2/15 equal to 13.3% of patients originally assigned to the high dose group) were getting a reduction in daily dosing so as to vary their real place from high to low dose group. Even though more rarely (3/42 pts; 7%), the opposite shift, i.e. the transition from low to high dose of ACE-inhibitor, was also demonstrated. The count of the cases of alteration in original dosing was carried out, whereas none of these changes in ACE-inhibitor dose grouping was considered by final statistical analysis according to the principle of intention to treat. Therefore, the CHF patients who were shown to vary the original dose of ACE-inhibitor, were analyzed as belonging to initial high or low ACE-inhibitor regimen, as assigned at enrollment. Finally, the rough measurement of the volemic status consisting in echographic estimate of respiratory changes in caval diameters might perhaps have biased our results by failing to timely detect any drop in blood effective circulating volume not so pronounced as to be identified by ultrasonography. It is known that a loss of venous return and cardiac preload, related to even mildly impaired intravascular volume, is able to elicit reflex splanchnic vasoconstriction39, thereby reducing renal flow and glomerular filtration rate in CHF patients, especially in the presence of splanchnic and renal venous congestion40. Instead, direct measurement of volemic status by central venous pressure invasive monitoring during hemodynamic instability periods8, perhaps would allow us to better modulate the ACE-inhibitor doses, by reducing or stopping them in the presence of timely diagnosed volume depletion. Thus poorly conducted monitoring of the volemic status -by caval echography- rather than use of ACE-inhibitor high doses might have prompted an erroneously oversized ACE-inhibitor and diuretic long lasting therapy, so propitiating transition from initial condition of cardiac overload to relative hypovolemic status inducing insidious subacute renotubular injury8.
Despite the well-documented decrease in mortality rate caused by ACE inhibitor use in patients with CHF, our study highlights that high doses of ACE- inhibitor increase the risk of glomerular filtration's impairment in these patients, as measured by rise in serum creatinine level. Moreover, even a higher serum creatinine at admission has been shown to be associated with increased risk of renal worsening over a two year follow-up period. The "nephrotoxic "risk related to ACE- inhibitor "high" doses is significantly greater in CHF patients of any age concomitantly prescribed intensive intravenous loop diuretic regimens. Therefore, patients with advanced CHF should not be denied the benefit associated with ACE inhibitors but require close clinical monitoring of renal function, especially in case any intensive diuretic therapy should be planned to relieve symptoms or signs of marked fluid retention.
Conversely, ACE inhibitor therapy, even administered at high doses, seems to reduce the risk of renal impairment, diabetes-related.
These findings could be used to implement treatment guidelines for monitoring ACE inhibitor therapy in patients with CHF and they may also yield valuable insights for further investigation concerning some still not well understood pathophysiologic and renoprotective mechanisms.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.