FUNDAMENTO: A síndrome coronariana aguda (SCA) sem supradesnivelamento do segmento ST (SCASEST) está associada ao supradesnivelamento do peptídeo natriurético tipo B (BNP) e aos marcadores de necrose miocárdica, embora se desconheça a correlação dessa síndrome ao escore de trombólise no infarto do miocárdio (TIMI) e à função ventricular esquerda. OBJETIVO: Avaliar a correlação entre os níveis do fragmento N-terminal do peptídeo natriurético tipo B (NT-proBNP) e os marcadores de necrose miocárdica (creatinofosfoquinase fração músculo-cérebro CK-MB e troponina I), bem como entre o escore de risco TIMI e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) nos pacientes com síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do segmento ST. MÉTODOS: Oitenta e sete pacientes com síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do segmento ST foram divididos em dois grupos: 37 (42,5%) com angina instável e 50 (57,5%) com infarto agudo do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST (IAMSSST). RESULTADOS: A fração de ejeção do ventrículo esquerdo superior a 40% foi encontrada em 86,2% do total da amostra. Os níveis séricos de NT-proBNP foram maiores em pacientes com infarto do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST, em comparação àqueles com angina instável (p<0,001). O aumento dos níveis de NT-proBNP foi associado ao aumento de troponina I (rs=0,425, p<0,001), pico de CK-MB (rs=0,458, p<0,001) e FEVE (rs=-0,345, p=0,002), não havendo correlação com o escore de risco TIMI (rs=0,082, p=0,44). Na análise multivariada, a fração de ejeção do ventrículo esquerdo e a troponina I correlacionaram-se de forma independente aos níveis de NT-proBNP (p=0,017 e p=0,002, respectivamente). CONCLUSÃO: O aumento dos níveis de NT-proBNP em pacientes com síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do segmento ST não está relacionado exclusivamente à redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, mas também pode ser provocado pela presença de isquemia miocárdica e necrose.
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Determinar a concentração de peptídeos natriuréticos em circulação é importante para o diagnóstico e o prognóstico dos pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA)1,2. Na SCA de pacientes com infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IMCST), os peptídeos natriuréticos podem ser utilizados para detectar a disfunção ventricular esquerda e são poderosos preditores independentes de óbito, insuficiência cardíaca e posteriores infartos do miocárdio1,3.
Há consistente associação, em diversos estudos, entre níveis plasmáticos aumentados de peptídeos natriuréticos tipo B (BNP) ou do fragmento N-terminal do peptídeo natriurético tipo B (NT-proBNP) com o prognóstico precário em longo prazo em pacientes com SCASEST4-8. Entretanto, esses estudos não excluíram os pacientes com disfunção ventricular esquerda, uma condição secundária da SCASEST que, por si só, apresenta relatos de aumento dos níveis de BNP e NT-proBNP. Por conseguinte, o real papel dos altos níveis de peptídeos natriuréticos como marcadores de isquemia e necrose no prognóstico da SCASEST permanece incerto.
Os objetivos do presente estudo são: avaliar os níveis plasmáticos de NT-proBNP em pacientes internados com SCASEST sem insuficiência cardíaca e correlacionar esses achados com outros marcadores de necrose miocárdica (CK-MB e troponina I), escore de risco TIMI e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE).
Este estudo observacional transversal foi conduzido no Hospital Socor, em Belo Horizonte, Minas Gerais (MG), Brasil. Oitenta e sete pacientes com suspeita de SCASEST internados na unidade de terapia intensiva (UTI) foram consecutivamente selecionados e acompanhados até a alta. Os critérios de inclusão foram: idade acima de 18 anos, diagnóstico estabelecido de SCASEST e admissão com menos de 72 horas após o início dos sintomas. Foram excluídos do estudo os pacientes que se recusaram ou não puderam participar, bem como aqueles que apresentaram uma destas condições: insuficiência renal (creatinina sérica superior a 2,5 mg/dL); valvopatia preexistente; cardiomiopatia hipertrófica; hipertensão arterial sistêmica grave (pressão arterial sistólica superior a 180 mmHg ou pressão arterial diastólica superior a 110 mmHg); choque cardiogênico; arritmia ventricular refratária; infarto agudo do miocárdio recente (menos de quatro semanas antes da hospitalização); cirurgia de revascularização miocárdica recente (menos de quatro semanas); intervenção coronariana percutânea recente (menos de duas semanas); diagnóstico ou sinais e sintomas prévios de insuficiência cardíaca congestiva; doença não cardiovascular grave limitadora da expectativa de vida; prévio transplante de órgãos vitais (pulmões, fígado, coração e rins); paciente em listas de espera de transplante. Todos os pacientes incluídos no estudo assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. O protocolo do estudo foi aprovado pelos Comitês de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Minas Gerais e do Hospital Socor, em Belo Horizonte, Brasil.
Os dados clínicos e as informações sobre as condições ou as intervenções anteriores, assim como sobre os fatores de risco para doença arterial coronariana (DAC) e sobre as medicações em uso, foram coletados durante a permanência de cada paciente na UTI. Os eletrocardiogramas foram realizados para avaliar as alterações no segmento ST e na onda T.
O diagnóstico de angina instável foi confirmado com base na presença de, pelo menos, uma destas características: (i) dor torácica típica e prolongada em repouso (superior a 20 minutos); (ii) angina de início recente com gravidade de, pelo menos, classe III, de acordo com a
As rotinas de tratamento e laboratoriais seguiram as orientações da
As medições de CK-MB foram realizadas por meio do sistema Cobas Mira Plus® (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha), no segmento basal e em 8 e 16 horas após a admissão. Os resultados para CK-MB foram expressos em U/L (valor de referência < 10 U/L). Os níveis de troponina I foram medidos por meio do método de quimioluminescência no sistema Immulite® (DPC, Nova Jersey, EUA), em geral na admissão. O limite de referência recomendado pelo fabricante foi inferior a 1,0 ng/mL.
A concentração plasmática de NT-proBNP foi determinada por eletroquimioluminescência por meio de um analisador de imunoensaio E170 Elecsys® 2010/Modular Analytics (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha). As amostras de sangue foram coletadas em um tubo sem anticoagulantes, em 72 horas após o início dos sintomas, com o paciente descansando em posição semirreclinada. As amostras foram centrifugadas a 3.000 rotações por minuto durante dez minutos, e o soro foi extraído. Os resultados para NT-proBNP foram expressos em pg/ml.
O escore de risco de trombólise no infarto do miocárdio (TIMI) foi utilizado para estratificação de risco, conforme descrito anteriormente11.
O ecodopplercardiograma foi realizado por meio do sistema Phillips 5500 (Phillips Medical Systems, Washington, EUA). Dois pesquisadores, sem conhecimento acerca dos dados clínicos dos pacientes, realizaram e analisaram todos os testes Ambos avaliaram os exames e resolveram as discordâncias mediante consenso. O método área-comprimento foi utilizado para determinar a fração de ejeção12.
O tamanho da amostra foi calculado para encontrar uma correlação (r) de, pelo menos, 0,3 entre os níveis de NT-proBNP e os marcadores de necrose (CK-MB e troponina I), considerando um nível de significância de 0,05 e uma potência de 0,80 em um teste bilateral.
As variáveis qualitativas foram descritas em termos de frequência; as variáveis quantitativas foram apresentadas como medidas de tendência central (média e mediana) e dispersão (desvio padrão e intervalo interquartil, IQR). Testou-se a distribuição das variáveis contínuas para verificar a normalidade; e as transformações matemáticas foram realizadas quando necessário. As comparações entre os grupos foram realizadas por meio do teste t de Student (variáveis com distribuição normal) ou testes não paramétricos. A correlação entre NT-proBNP, troponina I, CK-MB, escore de risco TIMI e FEVE foi analisada por meio do coeficiente de correlação de Pearson ou Spearman. A significância estatística foi estabelecida em 0,05.
Uma análise multivariada foi realizada para avaliar se a relação entre os marcadores de necrose miocárdica e os níveis de NT-proBNP era independente da fração de ejeção. O coeficiente de correlação parcial encontrado entre os níveis de marcadores de necrose e NT-proBNP foi avaliado por meio do método de Pearson, ajustado para a fração de ejeção. A análise de regressão linear múltipla também foi realizada para testar a normalidade residual em que o logaritmo natural (ln) de NT-proBNP foi a variável dependente, ao passo que a FEVE e os níveis de marcadores de necrose foram as variáveis independentes.
As características clínicas estão apresentadas na
Foram raros os eventos que afetaram os pacientes com IAMSSST durante a internação: um óbito devido a choque cardiogênico; dois pacientes com angina refratária; um paciente com edema pulmonar agudo; um paciente com taquicardia supraventricular; apenas um paciente do grupo com angina instável apresentou fibrilação atrial aguda.
Mais da metade dos pacientes (n = 49, 58,3%) não apresentou alterações eletrocardiográficas no segmento ST e na onda T, o que poderia estar associado à isquemia. As alterações eletrocardiográficas foram encontradas em 35 pacientes (41,7%); as alterações no segmento ST (depressão ou elevação transitória), em 18 (21,4%); e as alterações nas ondas T, em 17 (21,3%) (
Os resultados laboratoriais foram semelhantes nos dois grupos. A creatinina mediana foi de 0,9 mg/dL (IQR = 0,3), sendo o maior valor 2,0 mg/dL (
Os níveis medianos (IQR) de NT-proBNP foram significativamente maiores nos pacientes com IAMSSST (796,7 pg/ml, 1860,8), comparados aos pacientes com angina instável (262,4 pg/ml, 512,0) (p < 0,001). O escore de risco TIMI variou de zero a cinco pontos, com uma mediana de 3,0 (IQR = 2,0). Os valores de mediana e IQR foram semelhantes nos dois grupos: 3,0 (1,0) no grupo com angina instável e 2,0 (2,3) entre os pacientes com IAMSSST (p = 0,89).
A FEVE média nos 87 pacientes foi de 60,0% (±11,0), 63,5% (±10,9) no grupo com angina instável e 59,2% (±12,4%) no grupo com IAMSSST (p = 0,10) (
Não houve evidência de correlação entre os níveis plasmáticos de NT-proBNP com os escores de risco TIMI (rs =0,082, p = 0,44). No entanto, uma correlação altamente significativa foi observada entre o NT-proBNP, o pico de CK-MB (rs= 0,458, p < 0,001) (
A correlação entre os níveis de NT-proBN, pico de CK-MB (r=0,387, p < 0,001) e os níveis de troponina I (r=0,389, p < 0,001) persistiu mesmo após o ajuste para a FEVE. Na análise de regressão linear múltipla, tanto os níveis de troponina I (p = 0,002) quanto os de FEVE (p = 0,017) apresentaram correlação com os níveis de NT-proBNP (r2=0,24, p < 0,001).
O principal achado deste estudo foi a correlação positiva entre os níveis de NT-proBNP e os marcadores de necrose miocárdica em pacientes com IAMSSST, de forma independente da FEVE. Nossos achados revelaram uma correlação negativa entre os níveis de NT-proBNP e FEVE (rs=-0,345, p=0,002), sugerindo que a correlação entre o NT-proBNP e os marcadores de necrose miocárdica não foi causada por disfunção ventricular esquerda. De fato, 86,2% dos nossos pacientes apresentavam FEVE superior a 40%, e, depois de uma análise de regressão linear múltipla (r2=0,24, p < 0,001), tanto a troponina I (p = 0,002) quanto a fração de ejeção (p = 0,017) apresentaram-se associadas significativamente e de maneira independente aos níveis de NT-proBNP. Bazzino e cols.13 já haviam descrito a existência de uma correlação entre o NT-proBNP e a troponina T (r=0,23, p = 0,01), assim como uma fraca correlação com CK-MB (r=0,07, p < 0,001). Entretanto, esses autores não avaliaram a FEVE, uma condição que, por si só, provoca aumento nos níveis de peptídeos natriuréticos. Mais recentemente, Palazzuoli e cols.14 revelaram um progressivo aumento do BNP na angina estável, angina instável e IAMSSST, com preservação da função sistólica.
Estudos anteriores demonstraram que níveis elevados de BNP e NT-proBNP em pacientes com SCASEST estavam associados a maiores taxas de mortalidade em períodos de seguimento em longo prazo após alta hospitalar e a maior risco de desenvolvimento de insuficiência cardíaca4,13,15-18. Omland e cols.19 conduziram um estudo com pacientes com SCA (IMCST, IAMSSST e angina instável) e constataram que o NT-proBNP é um poderoso indicador de mortalidade em longo prazo. Os autores utilizaram a ecocardiografia para avaliar a FEVE em todos os pacientes; no entanto, a associação entre a FEVE e os níveis de NT-proBNP não foi investigada em pacientes com SCASEST. Esses autores19 objetivavam investigar a associação entre os níveis de NT-proBNP e a ocorrência de eventos cardiovasculares posteriores na vida, enquanto a investigação do presente estudo se limitava à permanência do paciente no hospital. Além disso, nosso estudo excluiu pacientes com histórico de insuficiência cardíaca para evitar que essa variável interferisse nos níveis de NT-proBNP no soro. Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a avaliar, simultaneamente, a correlação dos níveis de NT-proBNP com os marcadores de necrose miocárdica, o escore de risco TIMI e a FEVE em pacientes internados com SCASEST.
Em nosso estudo, a seleção dos pacientes baseou-se em critérios de diagnóstico objetivos para a angina instável e para o IAMSSST; dessa forma, os pacientes com dor torácica não isquêmica foram excluídos10,20. O estudo teve como foco os pacientes com isquemia ou dano miocárdico agudo que apresentaram marcadores de necrose acima dos valores de referência, a despeito da presença de alterações eletrocardiográficas. No entanto, o uso desses rígidos critérios de inclusão não foi regra do estudo anterior4,5,21,22. No presente estudo, 41,7% dos pacientes apresentaram alterações eletrocardiográficas isquêmicas indicativas de doença coronariana instável23. Essa incidência é inferior à encontrada em outros estudos, uma vez que, de maneira diferente de muitos outros autores, as alterações eletrocardiográficas não foram critérios de inclusão no presente estudo, de acordo com as diretrizes internacionais4,10,22,23.
Para todos os nossos pacientes, o tempo decorrido entre o início dos sintomas isquêmicos e a avaliação de NT-proBNP foi menor do que 72 horas, no entanto, o intervalo exato não foi avaliado. Essa lacuna de um tempo preciso também está presente em muitos outros estudos, o que pode representar uma limitação adicional para a comparação dos resultados, considerando dependentes do tempo as mudanças que ocorrem nos níveis de peptídeo natriurético em pacientes com SCASEST4,7,13,17,18.
Sabe-se que a disfunção renal e o envelhecimento aumentam os níveis de NT-proBNP no plasma24. A idade média de nossos pacientes foi de 61,15 (11,38) anos, o que é semelhante aos valores relatados em outros estudos21,22. Tanto o NT-proBNP quanto o BNP são influenciados pela função renal, e os níveis de NT-proBNP aumentam significativamente quando os níveis de creatinina sérica excedem 2,0 mg/dL14,25,26. No entanto, no presente estudo, nenhum paciente apresentou níveis de creatinina acima de 2,0 mg/dL, sugerindo que os níveis elevados de NT-proBNP em nossos pacientes não estavam associados à disfunção renal.
A estratificação de risco é essencial no manejo da SCA, e o escore de risco TIMI é uma ferramenta valiosa na SCASEST11. Em nosso estudo, o escore de risco TIMI não se correlacionou com os níveis de NT-proBNP no plasma (rs=0,082, p=0,448). Bazzino e cols.13 constataram que o NT-proBNP apresentava um valor prognóstico mais significativo em comparação ao escore de risco TIMI e à classificação da ACC e da AHA na predição do risco de eventos cardiovasculares em pacientes com SCASEST. No entanto, não relataram qualquer associação entre o NT-proBNP e o escore de risco TIMI, evidenciando que o presente estudo é o primeiro a notar a ausência dessa correlação. Na verdade, nossos achados sugerem que o NT-proBNP e o escore de risco TIMI refletem aspectos distintos da SCASEST. O escore de risco TIMI é classicamente utilizado na SCA como um marcador de risco para eventos combinados de revascularização, infarto do miocárdio e óbito em 30 dias, enquanto o NT-proBNP pode estar relacionado à isquemia apenas durante o período de internação hospitalar.
A demonstração de um aumento significativo nos níveis de NT-proBNP no plasma, a despeito da disfunção ventricular esquerda em pacientes com SCASEST, possui importantes consequências fisiopatológicas e clínicas. Em modelos experimentais com ratos, demonstrou-se que a indução de hipóxia miocárdica estimulava a produção de peptídeo natriurético tipo B (BNP) e atrial, assim como a rápida indução do BNP ventricular27,28. Os estudos em pacientes submetidos a intervenções coronarianas percutâneas mostrou que o aumento em curta duração de peptídeos natriuréticos se correlacionava com o tamanho da área isquêmica29,30. Ademais, uma associação positiva também foi observada entre a expressão genética de BNP em biópsias ventriculares e os níveis de BNP no plasma em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica31. Portanto, tanto a isquemia miocárdica reversível quanto a necrose miocárdica podem provocar aumentos nos níveis de peptídeos natriuréticos do tipo B. Mais recentemente, sugeriu-se que o nível elevado de BNP pode identificar isquemia induzível, conforme detectado por testes padrão de estresse não invasivos, aplicados em pacientes com doença arterial coronariana documentada ou suspeita32. O presente estudo acrescenta informações aos achados dessas pesquisas, evidenciando que, em pacientes com SCASEST, o aumento dos níveis de NT-proBNP se relaciona, pelo menos parcialmente, ao grau de dano miocárdico isquêmico, o que pode ter importância prognóstica33.
Algumas limitações do presente estudo devem ser salientadas. A amostra estudada é relativamente pequena, e nossos resultados devem ser confirmados em estudos maiores. Além disso, as amostras de sangue foram coletadas, e o ecocardiograma foi realizado em qualquer ocasião entre a admissão e 72 horas após o início dos sintomas. Uma vez que tanto os índices de função ventricular quanto os níveis de NT-proBNP oscilam dinamicamente durante a SCA, essa janela de tempo relativamente imprecisa poderia ser uma causa da variabilidade dos resultados. No entanto, essa mesma janela de tempo foi utilizada em outros estudos4,17.
Do ponto de vista clínico, nossas descobertas sugerem que a concentração de peptídeos natriuréticos em pacientes com SCASEST pode proporcionar informações mais relevantes, em comparação a outros marcadores biológicos (troponina I e CK-MB), em razão do potencial de definir, de melhor forma, a quantidade de miocárdio lesado. Novos métodos imagiológicos podem definir, com mais precisão, a área e a localização da isquemia ou da necrose miocárdica na fase aguda da SCASEST. Devem ser realizados estudos com esses métodos para que o tamanho da área isquêmica ou necrótica possa ser analisada em correlação com os níveis de BNP e NT-proBNP.
Em pacientes com SCASEST, o NT-proBNP correlacionou-se não somente com a FEVE, mas também com os níveis de CK-MB e de troponina I. Os níveis elevados de NT-proBNP em pacientes com SCASEST não estão relacionados exclusivamente a uma baixa FEVE, mas também podem ser causados pela presença de isquemia miocárdica e necrose.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Luiz Ricardo Castro pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais.
Antônio Luiz Pinho Ribeiro Rua Campanha, 98/ 101, Carmo 30310770 - Belo Horizonte, MG, Brasil E-mail:
Artigo recebido em 09/03/11; revisado recebido em 12/05/11; aceito em 07/06/11.
BACKGROUND: Non-ST-segment elevation acute coronary syndrome is associated with elevation of brain natriuretic peptide and markers of myocardial necrosis, although its relationship with the TIMI score and left ventricular function are largely unknown. OBJECTIVE: To evaluate the correlation between plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) and markers of myocardial necrosis [creatine phosphokinase muscle-brain fraction (CK-MB) and troponin I], TIMI risk score and left ventricular ejection fraction in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome. METHODS: Eighty-seven patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome were divided into two groups: 37 (42.5%) with unstable angina and 50 (57.5%) with non-ST-segment elevation myocardial infarction. RESULTS: Left ventricular ejection fraction more than 40% was found in 86.2% of the total sample. Serum levels of NT-proBNP was higher in patients with non-ST elevation myocardial infarction than in those with unstable angina (p<0.001). Increased levels of NT-proBNP were associated with increases in troponin I (rs=0.425, p<0.001), peak CK-MB (rs=0.458, p<0.001) and low left ventricular ejection fraction (rs=-0.345, p=0.002); no correlation was found with the TIMI risk score (rs=0.082, p=0.44). Multivariate analysis revealed that left ventricular ejection fraction and troponin I levels were independently correlated with NT-proBNP levels (p=0.017 and p=0.002, respectively). CONCLUSION: Increased levels of NT-proBNP in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome are not related exclusively to low left ventricular ejection fraction, but can also be caused by the presence of myocardial ischemia and necrosis.
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Determining the concentration of circulating natriuretic peptides is important in the diagnostic and prognostic evaluation of patients with acute coronary syndrome (ACS)1,2. In ACS patients with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI), natriuretic peptides can be used to detect left ventricular dysfunction and are powerful independent predictors of death, heart failure and further myocardial infarctions1,3.
Several studies have consistently associated increased plasmatic levels of brain natriuretic peptides (BNP) or N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) with poor long-term prognosis in NSTE-ACS patients4-8. However, those studies have not excluded patients with left ventricular dysfunction, a condition secondary to NSTE-ACS that, by itself, is known to increase BNP and NT-proBNP levels; as a result, the real role of high levels of natriuretic peptides as markers of ischemia and necrosis on the prognosis of NSTE-ACS remains uncertain.
The objective of this study was to assess plasma NT-proBNP levels in NSTE-ACS inpatients without heart failure, and to correlate these findings with other markers of myocardial necrosis (CK-MB and troponin I), TIMI risk score and left ventricular ejection fraction (LVEF).
This observational, cross-sectional study was conducted at Hospital Socor, Belo Horizonte, MG, Brazil. Eighty-seven patients with suspicion of NSTE-ACS admitted to the intensive care unit (ICU) were consecutively selected and followed up until discharge. Inclusion criteria were age over 18 years, established diagnosis of NSTE-ACS, and admission within less than 72 hours after the onset of symptoms. Patients who refused or were unable to participate in the study, or who presented one of the following conditions, were excluded: renal failure (serum creatinine > 2.5 mg/dL), preexisting valvular disease, hypertrophic cardiomyopathy, severe systemic hypertension (systolic blood pressure > 180 mmHg or diastolic blood pressure > 110 mmHg), cardiogenic shock, refractory ventricular arrhythmia, recent acute myocardial infarction (< four weeks prior to hospitalization), recent myocardial revascularization surgery (< four weeks), recent percutaneous coronary intervention (< two weeks), previous diagnosis or signs/symptoms of congestive heart failure, severe non-cardiovascular disease limiting life expectancy, previous transplant of vital organs (lungs, liver, heart, and kidneys) or patients on transplant waiting lists. All patients included in the study signed an informed consent form. The study protocol was approved by the Research Ethics Committees of Universidade Federal de Minas Gerais and Hospital Socor, Belo Horizonte, Brazil.
Clinical data and information on previous conditions or interventions, risk factors for coronary artery disease (CAD) and medications in use were collected during each patient's stay in the ICU. Electrocardiograms were performed to assess ST-segment and T-wave abnormalities.
Diagnosis of unstable angina was confirmed based on the presence of at least one of the three features: (i) typical and prolonged (> 20 minutes) chest pain at rest; (ii) new-onset angina of at least class III severity according to the Canadian Cardiovascular Society (CCS)9; and (iii) increasing angina previously diagnosed and becoming more frequent, longer in duration or lower in threshold; any of these findings should be associated with absence of increased markers of myocardial necrosis (CK-MB and troponin I), with or without ST-segment or T-wave abnormalities on electrocardiogram10. NSTEMI was defined as the presence prolonged chest pain (> 20 minutes) associated with increased CK-MB or troponin I levels (the presence of increased troponin levels only, without a CK-MB increase, was also considered diagnostic), with or without electrocardiographic abnormalities10. Electrocardiographic findings were classified as T-wave abnormalities, ST-segment depression or transitory ST-segment elevation in at least in two contiguous leads10.
Treatment and laboratory routines followed the guidelines of the American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) for the management of patients with unstable angina and NSTEMI10.
CK-MB measurements were performed using the Cobas Mira Plus system® (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany), at baseline and at 8 and hours 16 after admission. CK-MB results were expressed in U/l (reference value: < 10U/l). Troponin I levels were measured using a chemiluminescence method on the Immulite® system (DPC, New Jersey, USA), usually on admission. The reference limit recommended by the manufacturer was < 1.0 ng/mL.
Plasma NT-proBNP concentration was determined by electrochemiluminescence using an Elecsysâ 2010/Modular Analytics E170 immunoassay analyzer (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany). Blood samples were collected in a tube without anticoagulants within 72 hours after the onset of symptoms, with the patient resting quietly while semirecumbent. Samples were centrifuged at 3,000 revolutions per minute during 10 minutes and the serum was extracted. NT-proBNP results were expressed in pg/ml.
The TIMI risk score (thrombolysis in myocardial infarction) was used for risk stratification, as previously described11.
Doppler echocardiography was performed using a 5500 Phillips system (Phillips Medical Systems, Washington, USA). Two investigators performed and analyzed all the tests and both were blinded to patients' clinical data. Both investigators evaluated the exams and disagreements were solved by consensus. The area-length method was used to determine ejection fraction12.
Sample size was calculated to find a correlation (r) of at least 0.3 between NT-proBNP levels and necrosis markers (CK-MB and troponin I), considering a significance level of 0.05 and a power of 0.80 in a two-sided test.
Qualitative variables were described in terms of frequency; quantitative variables were presented as measures of central tendency (mean and median) and dispersion (standard deviation and interquartile range, IQR). The distribution of continuous variables was tested for normality, and mathematical transformations were carried out when necessary. Comparisons between groups were carried out using Student's t-test (variables with normal distribution) or nonparametric tests. The correlation between NT-proBNP, troponin I, CK-MB, TIMI risk score and LVEF was analyzed using Pearson's or Spearman's correlation coefficient. Statistical significance was set at 0.05.
A multivariate analysis was carried out to assess whether the relationship between the markers of myocardial necrosis and NT-proBNP levels was independent of ejection fraction. The partial correlation coefficient found between necrosis markers and NT-proBNP levels was evaluated using Pearson's method, adjusted to ejection fraction. A multiple linear regression analysis was also performed to test for residual normality, where the natural logarithm (ln) NT-proBNP was the dependent variable, and LVEF and levels of necrosis markers were the independent variables.
Clinical characteristics are shown in
Events were rare among NSTEMI patients during hospital stay: one death due to cardiogenic shock, two patients with refractory angina, one with acute pulmonary edema, and one with supraventricular tachycardia; in the unstable angina group, only one patient presented acute atrial fibrillation.
More than half of the patients (n = 49, 58.3%) did not present electrocardiographic ST-segment and T-wave abnormalities that could be associated with ischemia. Electrocardiographic abnormalities were found in 35 (41.7%) patients: ST-segment abnormalities (transitory depression or elevation) in 18 (21.4%), and T waves abnormalities in 17 (21.3%) (
Laboratory results were similar in both groups. Median creatinine was 0.9mg/dL (IQR=0.3), the highest value being 2.0mg/dL (
Median (IQR) levels of NT-proBNP were significantly higher in NSTEMI patients (796.7pg/ml, 1860.8) than in patients with unstable angina (262.4pg/ml, 512.0) (p < 0.001). TIMI risk score ranged from zero to five points, with a median of 3.0 (IQR=2.0). Its median and IQR values were similar in both groups: 3.0 (1.0) in the unstable angina group and 2.0 (2.3) among NSTEMI patients (p = 0.89).
Mean LVEF in the 87 patients was 60.0% (±11.0), 63.5% (±10.9) in the unstable angina group and 59.2% (±12.4%) in the NSTEMI group (p=0.10) (
There was no evidence of correlation between NT-proBNP plasma levels and TIMI risk scores (rs=0.082, p = 0.44). However, a highly significant correlation was observed between NT-proBNP, peak CK-MB (rs=0.458, p < 0.001) (
The correlation between NT-proBNP levels, peak CK-MB (r=0.387, p < 0.001) and troponin I levels (r=0.389, p < 0.001) persisted even after adjustment for LVEF. In the multiple linear regression analysis, both troponin I levels (p=0.002) and LVEF (p = 0.017) correlated with NT-proBNP levels (r2=0.24, p < 0.001).
the main finding of this study was the positive correlation between NT-proBNP levels and markers of myocardial necrosis in patients with NSTEMI, irrespective of LVEF. Our findings revealed a negative correlation between NT-proBNP levels and LVEF (rs=-0.345, p = 0.002), suggesting that the correlation between NT-proBNP and markers of myocardial necrosis was not caused by left ventricular dysfunction. In fact, 86.2% of our patients presented LVEF > 40%, and after a multiple linear regression analysis (r2=0.24, p < 0.001), both troponin I (p = 0.002) and ejection fraction (p = 0.017) were significantly and independently associated with NT-proBNP levels. Bazzino et al13 had already described the existence of a correlation between NT-proBNP and troponin T (r=0.23, p = 0.01), as well as a weak correlation with CK-MB (r=0.07, p < 0.001); however, those authors did not assess LVEF, a condition that, by itself, may provoke increases in natriuretic peptide levels. More recently, Palazzuoli et al14 have shown a progressive increase of BNP in stable angina, unstable angina and NSTEMI, with preservation of systolic function.
Previous studies have shown that increased levels of BNP and NT-proBNP in NSTE-ACS patients are associated with increased mortality in long-term follow-up periods after hospital discharge and a higher risk for developing heart failure4,13,15-18. Omland et al19 conducted a study with ACS patients (STEMI, NSTEMI and unstable angina) and found that NT-proBNP is a powerful indicator of long-term mortality. The authors used echocardiography to assess LVEF in all patients; however, the association between LVEF and NT-proBNP levels was not investigated in patients with NSTE-ACS. Omland et al19 aimed to investigate the association between NT-proBNP levels and the occurrence of cardiovascular events later in life, while the investigation of this study was limited to patient's stay at the hospital. In addition, our study excluded patients with a history of heart failure, to prevent this variable from interfering with serum NT-proBNP levels. As far as we know, this is the first study to simultaneously evaluate the correlation of NT-proBNP levels with markers of myocardial necrosis, TIMI risk score and LVEF in NSTE-ACS inpatients.
In our study, patient selection was based on objective diagnostic criteria, for unstable angina and for NSTEMI, and patients with non-ischemic chest pain were excluded10,20. The study focused on patients with ischemia or acute myocardial damage who presented necrosis markers above reference values, regardless of the presence of electrocardiographic abnormalities. However, the use of these strict inclusion criteria has not been the rule in previous study4,5,21,22. In the present study, 41.7% of the patients presented electrocardiographic ischemic changes indicative of unstable coronary disease23. This incidence is lower than in other studies, which may be explained by the fact that, as opposed to many other authors, electrocardiographic abnormalities were not inclusion criteria in this study, in accordance with international guidelines4,10,22,23.
In all our patients, the time elapsed between onset of ischemic symptoms and NT-proBNP assessment was shorter than 72 hours; the exact interval, however, has not been assessed. The lack of a precise time is also present in many other studies, which may represent a further limitation for the comparison of results, considering the time-dependent changes that occur in natriuretic peptide levels in NSTE-ACS patients4,7,13,17,18.
It is known that renal failure and aging increase plasma NT-proBNP levels24. The mean age of our patients was 61.15 (11.38) years, which is similar to values reported in other studies21,22. Both NT-proBNP and BNP are influenced by renal function, and NT-proBNP levels increase significantly when serum creatinine levels exceed 2.0mg/dL14,25,26. However, in this study, no patient had creatinine levels above 2.0mg/dL, suggesting that the increased levels of NT-proBNP in our patients were not associated with renal failure.
Risk stratification is essential in managing ACS and the TIMI risk score is a valuable tool in NSTE-ACS11. In our study, TIMI risk score it did not correlate with plasma NT-proBNP levels (rs=0.082, p = 0.448). Bazzino et al13 found that NT-proBNP had a more significant prognostic value than TIMI risk score and the ACC/AHA classification in predicting the risk of cardiovascular events in patients with NSTE-ACS. However, they did not report any association between NT-proBNP and TIMI risk score, which suggests that this study is the first to note the absence of such a correlation. In fact, our findings suggest that NT-proBNP and TIMI risk score reflect distinct aspects of NSTE-ACS. TIMI risk score is classically used in ACS as a risk marker for combined events of coronary artery bypass grafting, myocardial infarction and death in 30 days, while NT-proBNP may be related to ischemia only during the in-hospital period.
The demonstration of a significant increase in plasma NT-proBNP levels regardless of left ventricular dysfunction in NSTE-ACS patients has important pathophysiological and clinical consequences. In experimental models with rats, the induction of myocardial hypoxia has been shown to stimulate the production of atrial and brain natriuretic peptides, as well as the rapid induction of ventricular BNP27,28. Studies in patients submitted to percutaneous coronary interventions showed that a short-duration increase in natriuretic peptides correlated with the size of the ischemic area29,30. Furthermore, a positive association was also observed between BNP gene expression in ventricular biopsies and plasma BNP levels in patients submitted to coronary artery bypass grafting31. Hence, both reversible myocardial ischemia and myocardial necrosis may provoke increases in the levels of type B natriuretic peptides. More recently, it was suggested that increased BNP level can identify inducible ischemia as detected by standard noninvasive stress tests in patients with documented or suspected coronary artery disease32. This study adds information to the findings of these studies by showing that, in NSTE-ACS patients, increased NT-proBNP levels are at least partly related to the degree of ischemic myocardial damage, which can have prognostic importance33.
Some limitations of this study should be stressed. The studied sample is relatively small and our results have to be confirmed in larger studies. Furthermore, blood samples were collected and the echocardiogram was performed any time between the admission and 72 hours after the beginning of the symptoms. Since both ventricular function indexes and NT-pro BNP levels oscillate dynamically during the ACS, this relatively imprecise time window could be a cause of variability of the results. However, this same time window has been used in other studies4,17.
From a clinical point of view, our findings suggest that natriuretic peptide concentration in patients with NSTE-ACS can bring more relevant information than other biological markers (troponin I, CK-MB) because of their potential to better define the amount of injured myocardium. New imaging methods can define more accurately the area and location of ischemia or myocardial necrosis in the acute phase of NSTE-ACS. Studies using these methods should be done, so that the size of the ischemic/necrotic area can be analyzed in correlation with BNP and NT-proBNP levels.
In patients with NSTE-ACS, NT-proBNP correlated not only with LVEF, but also with CK-MB and troponin I levels. Increased levels of NT-proBNP in patients with NSTE-ACS are not related exclusively to low LVEF, but can also be caused by the presence of myocardial ischemia and necrosis.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of master submitted by Luiz Ricardo Castro, from Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais.