Departamento de Cirurgia e Anatomia, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Brasil
Carcinoide é um tumor raro da linhagem de células neuroendócrinas, que ocorre em 1,2 a 2,1 por 100 mil pessoas por ano. Ao diagnóstico, 20% a 30% dos pacientes têm doença disseminada e consequente doença cardíaca, a qual afeta 40% dos pacientes causando grande morbidade e mortalidade na síndrome carcinoide. Tumores cardíacos primários carcinoides não foram relatados e, raramente, massas tumorais metastáticas foram encontradas no miocárdio, geralmente em conjunto com comprometimento valvular. Acredita-se que comprometimento cardíaco ocorre quando a serotonina e outras substâncias ativas são liberadas a partir de metástases hepáticas ou tumores carcinoides primários de ovário, ignorando o metabolismo no fígado. A doença cardíaca carcinoide tipicamente envolve as válvulas tricúspide e pulmonar, causando insuficiência cardíaca direita. Envolvimento das válvulas do lado esquerdo é raramente relatado (<10% dos pacientes). Assim, a doença carcinoide mitral e aórtica pode ocorrer com mais frequência em pacientes com comunicação interatrial ou forame oval patente com o desvio sanguíneo da direita para a esquerda. Porém, o comprometimento cardíaco pode também ocorrer na ausência desse desviopor associação com carcinoide broncopulmonar ou com níveis elevados de serotonina circulante1-3.
Sobrevida de três anos é de 31% em comparação a percentual de 68% para indivíduos sem evidências ecocardiográficas de envolvimento cardíaco3. Análise recente de 200 casos de doença cardíaca carcinoide demonstrou aumento na sobrevida média de 1,5 anos para 4,4 anos ao longo das últimas duas décadas4. Esse aumento da sobrevida pode refletirmelhor resultado geral e o uso mais frequente de cirurgia valvular. O prognóstico melhorou, ainda,como consequênciada citorredução cirúrgica, terapia ablativa de metásteses hepáticas e uso de somatostatina, mas não existem evidências robustas de tais correlações. Entretanto, muitos pontos ainda precisam de evidências sólidas para o estabelecimento de consensos dessa abordagem cirúrgica: 1) Qual o momento da indicação cirúrgica? 2) Qual o risco cirúrgico? 3) Qual a evolução dos pacientes operados? 4) Plastias valvulares, próteses biológicas ou próteses mecânicas? 5) Qual o papel dos inibidores da serotonina após a cirurgia?
A primeira cirurgia de válvula cardíaca para doença carcinoide cardíaca foi realizada em 19635. Apesar das evidências iniciais de paliação prolongada, a mortalidade foi considerada inaceitavelmente elevada (20%-50%). Nas séries posteriores, a redução da mortalidade perioperatória para menos de 10% e a melhora sintomática acentuada aumentaram o entusiasmo pelacirurgia. Em duas décadas (1980-2000),uma análise retrospectiva de 87 indivíduos com doença carcinoide cardíaca atendidos em uma só instituição revelou que a mortalidade perioperatória foi reduzida de 25% na década de 1980 para 9% nos últimos cinco anos do estudo4. Durante o mesmo período, o percentual de pacientes submetidos à cirurgia aumentou de 18% para 64%. Assim, a cirurgia que antes era realizada apenas em pacientes gravemente sintomáticos, é agora proposta para aqueles que estão apenas levemente sintomáticos, pois é evidente que a progressão de insuficiência cardíaca aumenta ainda mais a mortalidade perioperatória.O número de pacientes operadosrelatados ainda é muito pequeno para o estabelecimento de evidências quanto ao momento cirúrgico, incluindo a proposta do tratamento cirúrgico para pacientes assintomáticos com a finalidade de mudar a história natural da doença. Como a doença é relativamente rara, é possível que os exames de imagem e biomarcadores venham a ter um papel importante nesse cenário6.
O risco cirúrgico, embora decrescente, ainda é maior do que o risco cirúrgico das valvulopatias reumáticas e degenerativas. Nessa perspectiva, já existem evidências quanto à utilização de inibidores da serotonina, no caso de ocorrência intra e perioperatória da crise carcinoide, bem como a segurança da sua interação com drogas vasoativas. No caso do comprometimento hepático, a incidência de maior sangramento pode ser um fator comprometedor com alguma evidência do efeito benéfico da aprotinina pela inibição do sistema cinina-calicreína7.
A substituição da válvula cardíaca e/ou de "reparação" para a doença cardíaca carcinoide é cada vez mais aceita, mas, no entanto, os resultados nem sempre são favoráveis. Em um relatório prévio da Mayo Clinic, 9 dos 26 pacientes morreram no início do período perioperatório e outras 9 pessoas,em uma média de 19 meses após a cirurgia. Embora a mortalidade tenha sido maior, a sobrevida tardia (8 de 26 pacientes) resultou numa diminuição considerável (2 pacientes) ou eliminação (6 pacientes) de sintomas8. Relatório posterior da mesma instituição apresenta os resultados em 11 pacientes com doença cardíaca carcinoide que foram submetidos a operação para a válvulas esquerdas e dIreitas1. A válvula tricúspide foi substituída em todos os 11 pacientes;a pulmonar, em 3 (valvectomia, em 7); a válvula mitral, em 6 (plastia, em 1); e da válvula aórtica, em 4 (plastia, em 2). Houve duas mortes perioperatórias e quatro mortes adicionais em um período médio de 41 meses. Todos, exceto um sobrevivente cirúrgico, melhoram
A substituição de válvulas lesadas por próteses mecânicas foi recomendada anteriormente, em razão do medo da degeneração prematura da bioprótese. Nos últimos anos, o uso de próteses biológicas tem se tornado mais aceito e, em muitos casos, de preferência, por provável expectativa de vida menor que a duração dabioprótese. A prótese mecânica não teria risco de provável degeneração induzida pelo hormônio carcinoide.Entretanto, a anticoagulação obrigatória representa risco considerável para sangramento durante embolização da artéria hepática ou procedimentos cirúrgicos citoredutores realizados para alcançar o controle hormonal6. A "história sem fim" sobre a escolha da prótese está, fortemente, presente no tratamento da valvulopatia carcinoide. Algumas considerações, ainda que especulativas, merecem um exercício mental. A utilização de próteses biológicas seria, aparentemente, mais lógica embasada em três pontos capitais: a) a não necessidade de anticoagulação em pacientes com chance de hepatopatia; b) experiência europeia mostra que a degeneração de biopróteses não foi significante, sugerindo não influência da doença carcinoide no processo de degeneração; e c) a expectativa de vida dos pacientes, mesmo jovens, foi menor do que a durabilidade da bioprótese. Já as plastias isoladas, também aparentemente, não seriam opção lógica por manter o tecido valvular doente. Existem poucos relatos de casos de trocas das quatro válvulas cardíacas, sendo a maior experiência a relatada pela Mayo Clinic10. Não há consenso sobre a escolha da prótese, embora a aparente lógica da opção pela bioprótese,a terapêutica deve ser individualizada.
Porque enigma e desafio? Alguns dados ainda enigmáticos seriam: 1) o desconhecido papel da serotonina na doença da valvulopatia; 2) contra a hipótese da presença de comunicação interatrial como condição para as valvulopatias esquerdas, existem casos descritos de valvulopatias esquerdas sem a presença dessa comunicação; 3) a história natural da doença ainda é imprecisa e a doença poderia ser subestimada. Alguns destaques "desafiantes" seriam: 1) o diagnóstico precoce embasado em exame de imagem e biomarcadores mais precisos, 2) qual o momento cirúrgico ideal? 3) embora haja preferência pelas biopróteses, surgiriam possíveis tratamentos que invertessem o binômio duração da prótese/sobrevida do paciente? 3) tem sentido associarem-se plastias a trocas valvulares?. Enfim, essas dúvidas foram motivantes desse texto, ressaltando-se que o número crescente de publicações sobre a doença carcinoide cardíaca pode lhe dar característica de doença emergente merecendo maior atenção de pesquisadores básicos, clínicos e cirurgiões.
Uma busca com indicadores amplos (carcinoid and brazil), utilizando os bancos de dados MEDLINE, SCIELO e LILACS, revelou apenas 29 publicações brasileiras sobre os sistemas digestivo e respiratório sem menção a comprometimento cardíaco. Assim, o problema não existe no Brasil ou está sendo subestimado, vindo ao encontro da motivação desse "Ponto de Vista".
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Paulo Roberto Barbosa Evora Rua Rui Barbosa 367/15 - Centro 14015-120 - Ribeirão Preto, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 21/03/11; revisado recebido em 21/03/11; aceito em 26/04/11.
Departamento de Cirurgia e Anatomia, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Brasil
Correspondencia
Carcinoide es un tumor raro del linaje de células neuroendócrinas, que ocurre en 1,2 a 2,1 por 100 mil personas por año. Al diagnóstico, 20% a 30% de los pacientes tiene enfermedad diseminada y consecuente enfermedad cardíaca, la cual afecta 40% de los pacientes causando gran morbilidad y mortalidad en el síndrome carcinoide. Tumores cardíacos primarios carcinoides no fueron relatados y, raramente, masas tumorales metastásicas fueron encontradas en el miocardio, generalmente en conjunto con compromiso valvular. Se cree que el compromiso cardíaco ocurre cuando la serotonina y otras substancias activas son liberadas a partir de metástasis hepáticas o tumores carcinoides primarios de ovario, ignorando el metabolismo en el hígado. La enfermedad cardíaca carcinoide típicamente envuelve las válvulas tricúspide y pulmonar, causando insuficiencia cardíaca derecha. Envolvimiento de las válvulas del lado izquierdo es raramente relatado (<10% de los pacientes). Así, la enfermedad carcinoide mitral y aórtica puede ocurrir con más frecuencia en pacientes con comunicación interatrial o foramen oval patente con el desvío sanguíneo de la derecha hacia la izquierda. Sin embargo, el compromiso cardíaco puede también ocurrir en la ausencia de ese desvío por asociación con carcinoide broncopulmonar o con niveles elevados de serotonina circulante1-3.
Sobrevida de tres años es de 31% en comparación a porcentual de 68% para individuos sin evidencias ecocardiográficas de envolvimiento cardíaco3. Análisis reciente de 200 casos de enfermedad cardíaca carcinoide demostró aumento en la sobrevida media de 1,5 años a 4,4 años a lo largo de las últimas dos décadas4. Ese aumento de la sobrevida puede reflejar mejor resultado general y el uso más frecuente de cirugía valvular. El pronóstico mejoró, también, como consecuencia da citorredución quirúrgica, terapia ablativa de metástasis hepáticas y uso de somatostatina, pero no existen evidencias sólidas de tales correlaciones. Entre tanto, muchos puntos aun precisan evidencias sólidas para el establecimiento de consensos de ese abordaje quirúrgico: 1) ¿Cual el momento de la indicación quirúrgica? 2) ¿Cual el riesgo quirúrgico? 3) ¿Cual la evolución de los pacientes operados? 4) ¿Plastias valvulares, prótesis biológicas o prótesis mecánicas? 5) ¿Cual el papel de los inhibidores de la serotonina después de la cirugía?
La primera cirugía de válvula cardíaca para enfermedad carcinoide cardíaca fue realizada en 19635. A pesar de las evidencias iniciales de paliación prolongada, la mortalidad fue considerada inaceptablemente elevada (20%-50%). En las series posteriores, la reducción de la mortalidad perioperatoria a menos de 10% y la mejora sintomática acentuada aumentaron el entusiasmo por la cirugía. En dos décadas (1980-2000), un análisis retrospectivo de 87 individuos con enfermedad carcinoide cardíaca atendidos en una sola institución reveló que la mortalidad perioperatoria fue reducida de 25% en la década de 1980 a 9% en los últimos cinco años del estudio4. Durante el mismo período, el porcentual de pacientes sometidos a la cirugía aumentó de 18% a 64%. Así, la cirugía que antes era realizada apenas en pacientes gravemente sintomáticos, es ahora propuesta para aquellos que están apenas levemente sintomáticos, pues es evidente que la progresión de insuficiencia cardíaca aumenta aun más la mortalidad perioperatoria. El número de pacientes operados relatados aun es muy pequeño para el establecimiento de evidencias en cuanto al momento quirúrgico, incluyendo la propuesta del tratamiento quirúrgico para pacientes asintomáticos con la finalidad de cambiar la historia natural de la enfermedad. Como la enfermedad es relativamente rara, es posible que los exámenes de imagen y biomarcadores vengan a tener un papel importante en ese escenario6.
El riesgo quirúrgico, aunque decreciente, aun es mayor que el riesgo quirúrgico de las valvulopatías reumáticas y degenerativas. En esa perspectiva, ya existen evidencias en cuanto a la utilización de inhibidores de la serotonina, en el caso de ocurrencia intra y perioperatoria de la crisis carcinoide, así como la seguridad de su interacción con drogas vasoactivas. En el caso del compromiso hepático, la incidencia de mayor sangrado puede ser un factor comprometedor con alguna evidencia del efecto benéfico de la aprotinina por la inhibición del sistema cinina-calicreína7.
La sustitución de la válvula cardíaca y/o de "reparación" para la enfermedad cardíaca carcinoide es cada vez más aceptada, pero, mientras tanto, los resultados no siempre son favorables. En un informe previo de la Mayo Clinic, 9 de los 26 pacientes murieron en el comienzo del período perioperatorio y otras 9 personas, en una media de 19 meses después de la cirugía. Aunque la mortalidad haya sido mayor, la sobrevida tardía (8 de 26 pacientes) resultó en una disminución considerable (2 pacientes) o eliminación (6 pacientes) de síntomas8. Informe posterior de la misma institución presenta los resultados en 11 pacientes con enfermedad cardíaca carcinoide que fueron sometidos a operación para las válvulas izquierdas y derechas1. La válvula tricúspide fue sustituida en los 11 pacientes;la pulmonar, en 3 (valvectomía, en 7); la válvula mitral, en 6 (plastia, en 1); y la válvula aórtica, en 4 (plastia, en 2). Hubo dos muertes perioperatorias y cuatro muertes adicionales en un período medio de 41 meses. Todos, excepto un sobreviviente quirúrgico, mejoran
La sustitución de válvulas lesionadas por prótesis mecánicas fue recomendada anteriormente, en razón del temor de la degeneración prematura de la bioprótesis. En los últimos años, el uso de prótesis biológicas se ha vuelto más aceptado y, en muchos casos, de preferencia, por probable expectativa de vida menor que la duración de la bioprótesis. La prótesis mecánica no tendría riesgo de probable degeneración inducida por la hormona carcinoide. Entre tanto, la anticoagulación obligatoria representa riesgo considerable de sangrado durante embolización de la arteria hepática o procedimientos quirúrgicos citoreductores realizados para alcanzar el control hormonal6. La "historia sin fin" sobre la elección de la prótesis está, fuertemente, presente en el tratamiento de la valvulopatía carcinoide. Algunas consideraciones, aunque especulativas, merecen un ejercicio mental. La utilización de prótesis biológicas sería, aparentemente, más lógica basada en tres puntos capitales: a) la no necesidad de anticoagulación en pacientes con posibilidad de hepatopatía; b) experiencia europea muestra que la degeneración de bioprótesis no fue significativa, sugiriendo no influencia de la enfermedad carcinoide en el proceso de degeneración; y c) la expectativa de vida de los pacientes, aun jóvenes, fue menor que la durabilidad de la bioprótesis. Ya las plastias aisladas, también aparentemente, no serían opción lógica por mantener el tejido valvular enfermo. Existen pocos relatos de casos de reemplazo de las cuatro válvulas cardíacas, siendo la mayor experiencia la relatada por la Mayo Clinic10. No hay consenso sobre la elección de la prótesis, aun con la aparente lógica de la opción por la bioprótesis, la terapéutica debe ser individualizada.
¿Porque enigma y desafío? Algunos datos aun enigmáticos serían: 1) el desconocido papel de la serotonina en la enfermedad de la valvulopatía; 2) contra la hipótesis de la presencia de comunicación interatrial como condición para las valvulopatías izquierdas, existen casos descriptos de valvulopatías izquierdas sin la presencia de esa comunicación; 3) la historia natural de la enfermedad aun es imprecisa y la enfermedad podría ser subestimada. Algunos puntos "desafiantes" serían: 1) el diagnóstico precoz basado en examen de imagen y biomarcadores más precisos, 2) ¿Cual el momento quirúrgico ideal? 3) ¿Aunque haya preferencia por las bioprótesis, surgirían posibles tratamientos que invirtiesen el binomio duración de la prótesis/sobrevida del paciente? 3) ¿Tiene sentido asociar plastias a reemplazos valvulares? En fin, esas dudas fueron motivadoras de este texto, destacándose que el número creciente de publicaciones sobre la enfermedad carcinoide cardíaca puede darle característica de enfermedad emergente mereciendo mayor atención de investigadores básicos, clínicos y cirujanos.
Una búsqueda con indicadores amplios (carcinoid and brazil), utilizando los bancos de datos MEDLINE, SCIELO y LILACS, reveló apenas 29 publicaciones brasileñas sobre los sistemas digestivo y respiratorio sin mención de compromiso cardíaco. Así, el problema no existe en el Brasil o está siendo subestimado, concordando con la motivación de este "Punto de Vista".
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuve fuentes de financiación externas.
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.
Departamento de Cirurgia e Anatomia, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Brasil
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Carcinoid tumor is a rare tumor in neuroendocrine cell line, which occurs in 1.2 to 2.1 per 100,000 people per year. At diagnosis, 20% to 30% of patients have the disease disseminated and subsequent heart disease, which affects 40% of patients causing high morbidity and mortality in the carcinoid syndrome. Primary cardiac carcinoid tumors were not reported and, rarely, metastatic tumor masses were found in the myocardium, usually in conjunction with valvular involvement. It is believed that cardiac involvement occurs when serotonin and other active substances are released from liver metastases or primary ovarian carcinoid tumors, bypassing the metabolism in the liver. Carcinoid heart disease typically involves the tricuspid and pulmonary valves, causing right heart failure. Involvement of the left valve is rarely reported (<10% of patients). Thus, the mitral and aortic carcinoid disease may occur more frequently in patients with atrial septal defect or patent foramen ovale with diversion of blood from right to left. However, cardiac involvement may also occur in the absence of this diversion due to an association with bronchopulmonary carcinoid or with high levels of circulating serotonin1-3.
Three-year survival is 31% compared to the percentage of 68% for individuals without echocardiographic evidence of cardiac involvement3. Recent analysis of 200 cases of carcinoid heart disease showed an increase in median survival of 1.5 years to 4.4 years over the past two decades4. This improvement in survival may result a better overall result and more frequent use of valvular surgery. The prognosis has further improved as a consequence of cytoreduction surgery, ablative therapy of liver metastases and the use of somatostatin, but there is no robust evidence of such correlations. However, many points still need solid evidence to establish a consensus of that surgical approach: 1) What is the time of surgical indication? 2) What is the surgical risk? 3) What is the evolution of patients operated? 4) Valvular plasties, bioprosthesis or mechanical prosthesis? 5) What is the role of serotonin inhibitors after surgery?
The first heart valve surgery for carcinoid heart disease was conducted in 19635. Despite initial evidence of prolonged palliation, the mortality rate was considered unacceptably high (20%-50%). In later series, the reduction in perioperative mortality to less than 10% and marked improvement of symptoms increased the enthusiasm for the surgery. In two decades (1980-2000), a retrospective analysis of 87 patients with carcinoid heart disease treated at a single institution revealed that perioperative mortality was reduced by 25% in the 1980s to 9% in the last five years of the study4. During the same period, the percentage of patients undergoing surgery increased from 18% to 64%. Therefore, the surgery that used to be performed only in severely symptomatic patients, is now proposed for those who are only mildly symptomatic, as it is evident that the progression of heart failure increases perioperative mortality even further. The number of patients operated is still very small for the establishment of evidence as to the time of surgery, including the proposal of surgical treatment for asymptomatic patients with the aim of changing the natural history of the disease. Because the disease is relatively rare, it is possible that imaging tests and biomarkers will play an important role in this scenario6.
The surgical risk, though declining, is still larger than the surgical risk of rheumatic valve diseases and degenerative diseases. From this perspective, there is already evidence on the use of serotonin inhibitors, in the case of occurrence of intraoperative and perioperative carcinoid crisis, as well as the security of interaction with vasoactive drugs. In the case of liver involvement, the incidence of major bleeding may be a factor with some incriminating evidence of the beneficial effect of aprotinin by inhibition of kallikrein-kinin system7.
The replacement of heart valve and/or "compensation" for carcinoid heart disease is increasingly accepted. Nevertheless, the results are not always favorable. In a previous report from the Mayo Clinic, 9 out of 26 patients died in the early perioperative period and nine other people, within about 19 months after surgery. Although mortality was higher, the long-term survival (8 out of 26 patients) resulted in a considerable reduction (2 patients) or elimination (6 patients) of symptoms8. A later report from the same institution presents the results in 11 patients with carcinoid heart disease who underwent surgery for the left and right valves1. The tricuspid valve was replaced in all of the 11 patients; the pulmonary valve, in 3 (valvectomy, 7); the mitral valve in 6 (plasty in 1); and aortic valve in 4 (plasty in 2). There were two perioperative deaths and four additional deaths over an average period of 41 months. All but one surgical survivor improve functional class by
Replacing damaged valves for mechanical prostheses was previously recommended by virtue of fear of premature degeneration of bioprosthesis. In recent years, the use of prostheses have become more accepted and in many cases, preferably, probably due to lower life expectancy than the duration of the bioprosthesis. A mechanical prosthesis would not have any risk of carcinoid hormone-induced degeneration. However, the mandatory anticoagulation represents considerable risk for bleeding during hepatic artery embolization or citoreducer surgical procedures performed to achieve hormonal control6. The "never ending story" about the choice of prosthesis is strongly present in the treatment of carcinoid valvulopathy. Some considerations, though speculative, deserve a mental exercise. The use of biological prostheses was apparently more logical based on three main points: a) no need for anticoagulation in patients with a chance of liver disease; b) European experience shows that the degeneration of bioprostheses was not significant, suggesting no influence of carcinoid disease in the process of degeneration; c) the life expectancy of patients, even the young ones, was lower than the durability of the bioprosthesis. As for the isolated plasties, also apparently, these would not be a logical choice as they would keep the valve tissue ill. There are few reports of exchanges of the four heart valves, the largest experience reported by the Mayo Clinic10. There is no consensus on the choice of the prosthesis, although the apparent logic of the choice of bioprostheses requires an individualized therapy.
Why a puzzle and a challenge? Some puzzling data would be: 1) the unknown role of serotonin in valvular disease; 2) against the hypothesis of atrial septal defect as a condition for the left valve diseases, there are reported cases of left valve diseases in the absence of such septal defect; 3) the natural history of the disease is still unclear and the disease could be underestimated. Some "challenging" highlights would be: 1) early diagnosis grounded on imaging and more accurate biomarkers, 2) which is the optimal timing for surgery? 3) although there is preference for bioprostheses, there would be potential treatments that reversed the binomial prosthesis/patient survival? 3) does it make sense to associate plasties with valve exchanges? Finally, these questions have encouraged this article, pointing out that the increasing number of publications on the carcinoid heart disease can assign it the characteristic of an emerging disease deserving greater attention from basic scientists, clinicians and surgeons.
Searches with broad indicators (carcinoid and Brazil), using the databases MEDLINE, SciELO and LILACS, revealed only 29 Brazilian publications on the digestive and respiratory systems without mention of heart involvement. Thus, either the problem does not exist in Brazil or it is being underestimated, a question that has encouraged this "Point of View."
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.