O hormônio de crescimento (GH), principal regulador do crescimento pós-natal, tem importantes ações metabólicas em diferentes tecidos, sinérgicas ou até antagônicas às do fator de crescimento semelhante à insulina tipo I (IGF-I), produzido sobretudo no fígado após ligação do GH ao seu receptor. Experimentos em modelos animais indicam um papel importante do GH na resistência a insulina, enquanto o papel do IGF-I nessa condição ainda não está completamente elucidado. Em humanos, o GH promove aumento da lipólise e da oxidação lipídica, enquanto o IGF-I desencadeia o aumento da oxidação lipídica apenas cronicamente. Enquanto as ações sobre o crescimento são tempo limitado, as ações metabólicas e cardiovasculares do eixo GH/IGF-I perduram durante toda a vida. Os potenciais efeitos anabólicos do GH têm sido utilizados em condições crônicas e hipercatabólicas, embora as investigações sobre os desfechos clínicos ainda sejam escassas. Neste artigo, pretendemos revisar as ações metabólicas do GH oriundas de modelos animais, os estudos em humanos normais e indivíduos com deficiência de GH, diabete melito tipo 1, síndrome metabólica, estados hipercatabólicos e a relação do eixo GH/IGF-I com as adipocinas, disfunção endotelial e aterogênese
Universidade Federal de Sergipe, Aracaju, SE, Brasil
O hormônio de crescimento (GH), principal regulador do crescimento pós-natal, tem importantes ações metabólicas em diferentes tecidos, sinérgicas ou até antagônicas às do fator de crescimento semelhante à insulina tipo I (IGF-I), produzido sobretudo no fígado após ligação do GH ao seu receptor. Experimentos em modelos animais indicam um papel importante do GH na resistência a insulina, enquanto o papel do IGF-I nessa condição ainda não está completamente elucidado. Em humanos, o GH promove aumento da lipólise e da oxidação lipídica, enquanto o IGF-I desencadeia o aumento da oxidação lipídica apenas cronicamente. Enquanto as ações sobre o crescimento são tempo limitado, as ações metabólicas e cardiovasculares do eixo GH/IGF-I perduram durante toda a vida. Os potenciais efeitos anabólicos do GH têm sido utilizados em condições crônicas e hipercatabólicas, embora as investigações sobre os desfechos clínicos ainda sejam escassas. Neste artigo, pretendemos revisar as ações metabólicas do GH oriundas de modelos animais, os estudos em humanos normais e indivíduos com deficiência de GH, diabete melito tipo 1, síndrome metabólica, estados hipercatabólicos e a relação do eixo GH/IGF-I com as adipocinas, disfunção endotelial e aterogênese.
O hormônio de crescimento (GH) é o principal regulador do crescimento pós-natal, e tem importantes ações metabólicas. O GH liga-se ao seu receptor (GHR) e, via ativação do sistema JAK-STAT1, estimula especialmente no fígado a produção do fator de crescimento semelhante à insulina tipo I (IGF-I), que se liga a uma das seis proteínas transportadoras (IGFBPs1-6), especialmente a IGFBP3 e a subunidade ácido-labil, formando o complexo ternário, que funciona como um reservatório circulante do IGF-I, impedindo o seu rápido
Os efeitos do GH sobre os adipócitos podem ser mediados via receptor β3-adrenérgico, ao passo que no músculo esquelético e fígado os efeitos são mediados via GHR e ativação do sistema JAK-STAT. Nesses tecidos a sinalização do GH interage com aquela da insulina2. O GH antagoniza as ações da insulina no metabolismo dos carboidratos tanto direta, por meio dos mecanismos de bloqueio da sinalização celular, quanto indiretamente, pelo estímulo à lipólise e produção de ácidos graxos livres (AGL) nos adipócitos. No fígado, o IGF-I suprime a produção hepática de glicose via receptor de insulina, haja vista a escassa expressão hepática do receptor do IGF-I. O IGF-I estimula a diferenciação dos pré-adipócitos mediante atuação sobre o receptor do IGF-I, amplamente expresso nessas células, enquanto, nos adipócitos maduros as ações do IGF-I, são provavelmente mediadas pelo receptor de insulina, abundantemente expresso nessas células. No músculo, o IGF-I tem efeitos diretos na captação de glicose3. Neste artigo, serão abordados sinteticamente as ações metabólicas do GH oriundas de modelos animais, os estudos em humanos normais e em indivíduos com deficiência de GH, diabete melito tipo 1, síndrome metabólica, estados hipercatabólicos ea relação do eixo GH/IGF-I com as adipocinas, disfunção endotelial e aterogênese.
Camundongos com deleção do gene do
Para distinguir se a insulino-resistência seria decorrente da baixa concentração de IGF-I ou dos elevados níveis de GH foram realizados estudos em animais transgênicos oriundos do cruzamento dos animais com deficiência hepática de IGF-I com outros que expressam um antagonista do GH7. Na progenia obtida desses animais, a sensibilidade a insulina foi restaurada em concordância com estudos em humanos em que o uso do antagonista do GH na acromegalia também melhorou a insulino-sensibilidade. Quando cruzados camundongos com deficiência hepática de IGF-I com outros com deleção gene da subunidade ácido-labil obtiveram-se animais com IGF-I ainda mais baixos e níveis ainda maiores de GH, cerca de dez vezes em relação aos camundongos normais8. Esses animais mostraram melhora da captação da glicose no músculo e no tecido adiposo, mas nenhuma melhora da supressão da produção hepática de glicose durante o
O papel do GH na regulação metabólica tem sido por meio século minimizado pela notória habilidade do GH em promover o crescimento. Recentemente, tem-se consolidado o conceito que muito do potencial do GH em promover o crescimento é secundário ao seu impacto metabólico9. Esse efeito metabólico é conhecido desde os primeiros trabalhos com a administração de GH hipofisário em altas doses que demonstraram acentuada lipólise, resistência à insulina e hiperglicemia10. A exposição ao GH leva ao aumento dos níveis circulantes de ácidos graxos livres, corpos cetônicos, IGF-I, insulina e glicose, todos anabólicos11,12. O jejum e o estresse amplificam a secreção do GH; enquanto a alimentação em geral a inibe13,14, sugerindo um papel predominante do GH nos estados pós-absortivos ou de jejum, condições nas quais as concentrações de IGF-I e insulina são baixas e as dos ácidos graxos livres, elevadas. Isso pode significar que o crescimento GH mediado e a retenção de nitrogênio são criticamente dependentes da mobilização lipídica. Em um organismo homeotérmico com escassa estocagem de carboidratos e sem acesso imediato à comida, a oxidação lipídica dependente de GH é um dos mecanismos de obtenção de energia para poupar proteína. Estudos com supressão seletiva da secreção de GH em humanos, com alimentação normal e dois dias de jejum, sugerem que o GH endógeno não tem uma ação relevante na regulação metabólica em curto prazo, como no período pós-absortivo (jejum noturno), mas assume um papel fundamental como um estimulador da lipólise durante jejum prolongado15, o que pode ter representado vantagem evolutiva em períodos de escassez alimentar.
O pico noturno de GH precede o pico dos ácidos graxos livres e dos corpos cetônicos por aproximadamente duas horas, mesmo tempo de latência necessário para elevação dos ácidos graxos livres após infusão de GH em humanos no estado pós-absortivo16. Em um modelo de hipersecreção de GH, como no diabete melito tipo 1 com controle glicêmico precário, ocorre um estado de excessiva lipólise e cetogênese, em razão da incapacidade de secreção compensatória de insulina pelas células β do pâncreas17.
A lipólise exagerada decorrente de GH ocorre especialmente no tronco13, envolve a estimulação da expressão gênica após ligação do receptor do GH com a JAK2 e subsequente ativação da adenil-ciclase e estimulação da produção do AMP cíclico, ativando a lípase hormônio sensível18. Dessa forma, pode-se dizer que o principal efeito do GH "
A administração de GH em doses elevadas a voluntários normais provoca aumento da síntese proteica e diminuição de excreção de ureia19, mas leva a prejuízo da sensibilidade insulínica no fígado e periferia, sobretudo no músculo esquelético20, evidenciando sua ação antagonista à insulina. Estudos demonstram que a coadministração de derivados do ácido nicotínico que bloqueiam a lipólise reduz drasticamente as ações do GH sobre a sensibilidade insulínica e síntese proteica21. Em suma, o efeito poupador de carboidrato e proteína obtido com GH parece depender em grande parte da estimulação da lipólise, aumentando as concentrações de ácidos graxos livres e corpos cetônicos na circulação.
Tendo sua secreção estimulada pelo GH, o IGF-I também apresenta ações metabólicas. Os receptores do IGF-I estão presentes especialmente em tecido muscular esquelético, cuja estimulação aumenta a captação de glicose, mediante a ativação dos transportadores de glicose tipo 4 (GLUT4)22, e provoca também diminuição da gliconeogênese e glicogenólise hepática, melhorando sensibilidade a insulina e a homeostase glicêmica, ações insulino-símile, que originaram seu nome. No metabolismo lipídico, o IGF-I parece ter pouca influência, pois os receptores de IGF-I são escassos nos adipócitos; no entanto, nos pré-adipócitos, esses receptores são abundantes e o IGF-I estimula a diferenciação dessas células23. Quanto ao metabolismo proteico, o IGF-I tem ações sinérgicas ao GH, e, de fato, as ações anabólicas do GH imprescindíveis para o crescimento, mas atuantes durante toda a vida, são mediadas pelo IGF-I24.
Conforme salientadas antes, doses suprafisiológicas do GH são antagônicas aos efeitos de insulina, ao passo que o IGF-I potencializa ações insulino-símile. Pacientes acromegálicos são predispostos à intolerância a glicose e resistência a insulina. Como vimos, a lipólise GH dependente parece ser o determinante principal das ações anti-insulina do GH. Por sua vez, o IGF-I aumenta a sensibilidade a insulina parecendo não exercer efeitos diretos na lipólise ou lipogênese. Em contraste com as doses suprafisiológicas de GH, a administração de doses baixas de GH em adultos com deficiência do GH, com tolerância diminuída à glicose e com síndrome metabólica, é capaz de aumentar o IGF-I circulante, a sensibilidade a insulina e a captação periférica de glicose, sem induzir a lipólise. Esses dados sugerem a possibilidade que um esquema com GH em doses baixas propicie a manutenção da função das células beta pancreáticas e possivelmente retardar a progressão para intolerância a glicose nesses indivíduos25, como será detalhado a seguir. Apesar de papéis discordantes na homeostase glicídica, ambos GH e IGF-I têm nítidos efeitos anabólicos, na deficiência de IGF-I, GH dependente e o IGF-I na deficiência de IGF-I por resistência ao GH, aumentando a massa magra e reduzindo a massa gorda, especialmente a adiposidade visceral. Tendo em vista seu efeito sensibilizador de insulina, o IGF-I parece ser um agente anabólico preferível quando há prejuízo estabelecido ou possível ao metabolismo dos carboidratos.
Diferente do GH, que promove aumento da lipólise e da oxidação lipídica, o IGF-I leva ao aumento da oxidação lipídica apenas quando ministrado cronicamente. Tal diferença poderia ser explicada pela insulinopenia crônica promovida pelo IGF-I. A
A deficiência de GH cursa com alterações metabólicas há muito conhecidas. Quando essa deficiência ocorre na infância, há predisposição a estados hipoglicêmicos persistentes e profundos, pois o GH exerce papel fundamental para a homeostase glicêmica nesse período. Essa importância decresce em períodos posteriores contribuindo para que a deficiência de GH no adulto curse com resistência à insulina e hiperglicemia, pois na fase adulta o IGF-I passaria a ter participação mais intensa nos mecanismos homeostáticos dos carboidratos24. Outro fator para essa resistência a insulina seria a alteração na composição corporal. É descrito que a deficiência de GH está associada à diminuição da massa magra e aumento do percentual de gordura, em especial da gordura visceral, provavelmente decorrente da ausência das ações lipolíticas e inibitórias do armazenamento lipídico do GH, além de suas ações referentes ao anabolismo proteico. Esse dado é corroborado por estudos que demonstram reversão desses parâmetros após reposição com GH25,26.
Estudos realizados com portadores de deficiência isolada e vitalícia do hormônio de crescimento, em razão de uma mutação homozigótica no gene do receptor do hormônio liberador do GH em Itabaianinha, no Nordeste do Brasil, demonstraram, da infância à velhice27,28, redução de massa magra refletindo a carência do efeito sinérgico do GH e do IGF-I sobre o anabolismo proteico e exagero do percentual de gordura com predomínio truncal, decorrente da menor lipólise nesse sitio. O tratamento com GH nesses indivíduos, sobretudo na fase de transição para a idade adulta, é crítico para o estabelecimento de uma composição corporal adequada29. Em indivíduos com baixa estatura idiopática e hiper-resposta do GH aos testes farmacológicos, o índice de massa corpórea foi menor no subgrupo com possível resistência parcial ao IGF-I em relação aos outros dois subgrupos, um com possível resistência parcial ao GH e outro com secreção normal do GH, nos quais um efeito metabólico direto do GH é possível. Pode-se especular uma menor massa de adipócitos no subgrupo com possível resistência parcial ao IGF-I, consequente a uma menor diferenciação dos pré-adipocitos, onde os receptores para IGF-I são abundantes23. Esses dados enfatizam os efeitos do eixo GH/IGF-I sobre a composição corporal em outros modelos que não a deficiência clássica do hormônio de crescimento30.
Em concordância com estudos que demonstraram associação da deficiência do GH com dislipidemia, os indivíduos com deficiência isolada de GH de Itabaianinha apresentam níveis séricos elevados de colesterol LDL e de colesterol total, em comparação com os controles da mesma região28,31,32, efeito eventualmente associado a uma redução da expressão dos receptores hepáticos para o colesterol LDL33.
Embora a deficiência de GH de início na idade adulta seja associada à resistência à insulina34,35, os indivíduos com a deficiência isolada e vitalícia de GH de Itabaianinha apresentam níveis insulínicos reduzidos e valores do índice
A deficiência de GH de início na idade adulta e a síndrome metabólica compartilham muitas semelhanças, adiposidade visceral, resistência a insulina, hipertrigliceridemia, hipertensão arterial e redução dos níveis séricos de HDL. A adiposidade central e a resistência a insulina são aspectos fundamentais dessas duas síndromes e aumentam o risco de evolução para diabete melito tipo 237,38.
Portadores de síndrome metabólica também possuem níveis séricos de GH reduzidos, provavelmente em razão dos níveis cronicamente elevados de ácidos graxos livres e dos altos níveis de insulina observados na obesidade39. Esse dado levou a estudos que avaliassem o potencial do tratamento com GH em indivíduos portadores de síndrome metabólica. Os primeiros estudos utilizaram doses altas de GH (5-10 mg/kg/dia) e observaram redução da massa gorda, mas sem melhora na resistência a insulina, provavelmente decorrente da intensa lipólise promovida por esse hormônio, contrabalanceando os efeitos positivos do IGF-I40,41. Com isso, ensaios clínicos estão em andamento utilizando-se de doses menores (1-2 mg/kg/dia) e objetivando unir o menor efeito lipolítico possível do GH à melhora da resistência a insulina promovida pelo IGF-I25.
Em razão dos efeitos anabólicos do GH, foi postulado que sua utilização em situações hipercatabólicas poderia ser benéfica. Estudos realizados em pacientes portadores de Aids, grandes queimados e naqueles submetidos a cirurgias de grande porte evidenciaram melhora do balanço nitrogenado após terapia com GH42,43. Um estudo randomizado, controlado por placebo, realizado com pacientes em terapia intensiva demonstrou que os pacientes que receberam altas doses de GH apresentaram maior mortalidade que aqueles que receberam placebo44. No entanto, o uso de GH tem se mostrado seguro em condições crônicas, como fibrose cística, insuficiência renal crônica, Aids44-46, o que leva à necessidade de mais ensaios clínicos para avaliação de sua verdadeira eficácia e segurança.
Está consolidado o conceito do tecido adiposo como um órgão endócrino e não com um reservatório inerte de calorias por meio do estoque de gorduras. Dentro das inúmeras proteínas secretadas pelo tecido adiposo, as adipocinas, vamos nos ater a duas, a adiponectina e a leptina e a relação de ambas com o GH. Adiponectina é a mais abundante proteína originada do tecido adiposo, diminui com a obesidade e associa-se positivamente com a sensibilidade a insulina e inversamente com o risco de diabetes tipo 247. Leptina, outra proteína específica do tecido adiposo, comumente elevada na obesidade, tem um papel aterogênico, protrombótico e angiogênico, estimulando a inflamação vascular, o estresse oxidativo e a hipertrofia das células musculares lisas, contribuindo para hipertensão, aterosclerose e outras doenças cardiovasculares48,49.Dados sobre essas duas adipocinas são controversos na deficiência de GH: Leptina tem sido descrita como elevada50,51 ou normal52,53, e adiponectina como baixa54 ou normal55. Descrevemos o primeiro relato de concentrações elevadas de adiponectina, associada a concentrações normais de leptina sérica, nos indivíduos com a deficiência isolada de GH de Itabaianinha56 caracterizando um perfil de adipocinas distinto do comumente associado com obesidade (leptina elevada e baixa adiponectina). Interessante, nossos achados estão em concordância com dados recentes que mostram em modelos animais57 e humanos58 com resistência ao GH a adiponectina é mais elevada. Esse perfil de adipocinas, junto com os níveis muito baixos de IGF-I e sensibilidade normal a insulina, provavelmente protege esses indivíduos com deficiência isolada e genética de GH contra o aparecimento precoce da aterosclerose, apesar da composição corporal adversa, do aumento da pressão arterial, hipercolesterolemia e da presença de outros fatores de risco cardiovascular.
A Disfunção Endotelial (DE) é entendida como o processo fisiopatológico inicial da aterogênese. A diminuição de IGF-I parece estar associada à DE, já que o IGF-I aumenta a produção de óxido nítrico, melhora a sensibilidade a insulina, promove a ativação dos canais de potássio dependentes de ATP, previne a dislipidemia pós-prandial e ainda tem ações anti-inflamatórias e antiapoptóticas. Na deficiência de GH encontramos prejuízo na vasodilatação dependente de endotélio, aumento da agregação plaquetária, aumento da Proteína C Reativa de alta sensibilidade, elevação do PAI-1, elevação do fibrinogênio, aumento da espessura da íntima média e maior prevalência de placas ateroscleróticas, que podem ser revertidas com o tratamento com GH59,60. Por sua vez, o IGF-I e a insulina são potentes fatores tróficos, independentes da pressão arterial, na determinação da massa ventricular esquerda e da geometria cardíaca61.
Conforme apresentado antes, os indivíduos com deficiência isolada de GH de Itabaianinha apresentam fatores de risco cardiovascular: obesidade central, redução da massa magra, aumento do percentual de gordura, da pressão arterial e da Proteína C Reativa de alta sensibilidade e hipercolesterolemia e como fatores de proteção, diminuição da insulina basal, do HOMAIR e adiponectina mais elevada com leptina normal. O balanço desse conjunto de fatores conduz aos achados normais de espessura médio intimal das carótidas e excreção urinária de albumina (marcadores precoces de DE e aterosclerose), e da ausência de hipertrofia ventricular esquerda (marcador de lesão de órgão alvo)28,32,56.
Provavelmente essa maior insulino-sensibilidade e os níveis muito baixos de GH e IGF-I durante toda a vida impeçam o aparecimento precoce da aterosclerose e da HVE nesse grupo com deficiência isolada e congênita de GH, talvez pela menor proliferação das células musculares lisas, etapa primordial para o crescimento de placa aterosclerótica. Por sua vez, a redução menos grave do IGF-I e com início na idade adulta pode levar à apoptose daquelas células, provocando a ruptura de placas ateroscleróticas preexistentes e os eventos cardiovasculares na deficiência de GH adquirida ou moderada32,62,63.
A capacidade do eixo GH/IGF-I em promover o crescimento decorre de uma complexa interação de ações metabólicas desempenhadas pelo GH e pelo IGF-I. As ações do GH e IGF-I são sinérgicas sobre o anabolismo proteico e a composição corporal com incremento da massa magra e redução do percentual de gordura, e são antagônicas sobre a sensibilidade insulínica, reduzida pelo GH e aumentada pelo IGF-I, e sobre a lipólise, aumentada pelo GH e reduzida pelo IGF-I. O GH aumenta a oxidação lipídica e o efeito do IGF-I é tempo dependente, agudamente diminuindo-a e cronicamente aumentando-a, via supressão insulínica. Enquanto a ação sobre o crescimento encerra-se com o estabelecimento da estatura final, as ações metabólicas e cardiovasculares perduram durante toda a vida, com implicações no processo de envelhecimento fisiológico e em várias situações clínicas como a deficiência de GH, diabete melito, síndrome metabólica e estados hipercatabólicos. A terapia com GH melhora os aspectos metabólicos e a composição corporal na deficiência de GH de início na infância e na idade adulta e possivelmente nas condições citadas. Estudos adicionais são necessários para definir doses e segurança nessas outras indicações.
Enquanto os estudos de desfechos clínicos não sejam amplamente disponíveis, uma menção de cautela deve ser lembrada para que os desejados efeitos lipolíticos e anabólicos da terapia com o GH sejam aplicados na prática clínica.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Carla R. P. Oliveira pela Universidade Federal de Sergipe.
Carla R. P. Oliveira Av. Adélia Franco, 2288, Apt. 704, Maragogi, Luzia 49048-010 - Aracaju, SE, Brasil E-mail:
Artigo recebido em 26/10/10; revisão recebido em 17/02/11; aceito em 11/03/11.
la hormona de crecimiento (GH), principal regulador del crecimiento postnatal, tiene importantes acciones metabólicas en diversos tejidos, sinérgicas o incluso antagónicas a las del factor de crecimiento, a semejanza de la insulina tipo I (IGF-I) producido, principalmente, en el hígado y después del vínculo del GH con su receptor. Experimentos en modelos animales indican un papel importante del GH en la resistencia a la insulina, mientras que el papel del IGF-I en esa condición, todavía no está completamente elucidado. En los humanos, el GH genera el aumento de la lipólisis y de la oxidación lipídica, mientras que el IGF-I desencadena el aumento de la oxidación lipídica solamente desde el punto de vista crónico. Mientras las acciones sobre el crecimiento son de tiempo limitado, las acciones metabólicas y cardiovasculares del eje GH/IGF-I duran toda la vida. Los efectos potenciales anabólicos del GH han sido utilizados en condiciones crónicas e hipercatabólicas, aunque las investigaciones sobre los desenlaces clínicos todavía sean escasas. En este artículo, pretendemos revisar las acciones metabólicas del GH provenientes de modelos animales, los estudios en humanos normales y en individuos con deficiencia de GH, diabetes mellitus tipo 1, síndrome metabólico, estados hipercatabólicos y la relación del eje GH/IGF-I con las adipocinas, disfunción endotelial y aterogénesis
Universidade Federal de Sergipe, Aracaju, SE, Brasil
Correspondencia
la hormona de crecimiento (GH), principal regulador del crecimiento postnatal, tiene importantes acciones metabólicas en diversos tejidos, sinérgicas o incluso antagónicas a las del factor de crecimiento, a semejanza de la insulina tipo I (IGF-I) producido, principalmente, en el hígado y después del vínculo del GH con su receptor. Experimentos en modelos animales indican un papel importante del GH en la resistencia a la insulina, mientras que el papel del IGF-I en esa condición, todavía no está completamente elucidado. En los humanos, el GH genera el aumento de la lipólisis y de la oxidación lipídica, mientras que el IGF-I desencadena el aumento de la oxidación lipídica solamente desde el punto de vista crónico. Mientras las acciones sobre el crecimiento son de tiempo limitado, las acciones metabólicas y cardiovasculares del eje GH/IGF-I duran toda la vida. Los efectos potenciales anabólicos del GH han sido utilizados en condiciones crónicas e hipercatabólicas, aunque las investigaciones sobre los desenlaces clínicos todavía sean escasas. En este artículo, pretendemos revisar las acciones metabólicas del GH provenientes de modelos animales, los estudios en humanos normales y en individuos con deficiencia de GH, diabetes mellitus tipo 1, síndrome metabólico, estados hipercatabólicos y la relación del eje GH/IGF-I con las adipocinas, disfunción endotelial y aterogénesis.
La hormona del crecimiento (GH), es el principal regulador del crecimiento postnatal, y posee importantes acciones metabólicas. El GH se vincula a su receptor (GHR) y vía activación del sistema JAK-STAT1, estimula especialmente el hígado la producción del factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I), que se vincula a una de las seis proteínas transportadoras (IGFBPs1-6), especialmente la IGFBP3, y la subunidad ácido-labil, formando el complejo ternario, que funciona como un reservorio circulante del IGF-I, impidiendo su rápido
Los efectos del GH sobre los adipocitos pueden ser mediados vía receptor β3-adrenérgico, en cambio, en el músculo esquelético y el hígado, los efectos son intermediados vía GHR y activación del sistema JAK-STAT. En esos tejidos, la señalización del GH interactúa con aquella de la insulina2. El GH antagoniza las acciones de la insulina en el metabolismo de los carbohidratos tanto directamente, por medio de los mecanismos de bloqueo de la señalización celular, como indirectamente, por el estímulo a la lipólisis y la producción de ácidos grasos libres (AGL) en los adipositos. En el hígado, el IGF-I suprime la producción hepática de glucosa vía receptor de insulina, en función de la escasa expresión hepática del receptor del IGF-I. El IGF-I estimula la diferenciación de los preadipositos mediante la actuación sobre el receptor del IGF-I, extensamente expresado en esas células, mientras que en los adipositos maduros las acciones del IGF-I son tal vez intermediadas por el receptor de insulina, ampliamente expresado en esas células. En el músculo, el IGF-I posee efectos directos en la captación de la glucosa3. En este artículo, se abordarán sintéticamente las acciones metabólicas del GH que provienen de modelos animales, los estudios en humanos normales y en individuos con una deficiencia de GH, diabetes mellitus tipo 1, síndrome metabólico, estados hipercatabólicos y la relación del eje GH/IGF-I con las adipocinas, disfunción endotelial y aterogénesis.
Los ratones con deleción del gen del
Para distinguir si la insulino-resistencia proviene de la baja concentración de IGF-I o de los elevados niveles de GH, se hicieron estudios en animales transgénicos oriundos del cruce de los animales con deficiencia hepática de IGF-I con otros que expresan un antagonista del GH7. En la progenia obtenida en esos animales, la sensibilidad a la insulina fue restaurada de acuerdo con los estudios en humanos, en que el uso del antagonista del GH en la acromegalia también mejoró la insulino-sensibilidad. Cuando fueron cruzados los ratones caseros con deficiencia hepática de IGF-I con otros que tenían deleción de gen de la subunidad ácido-labil, obtuvimos animales con niveles de IGF-I todavía más bajos y con niveles mucho más elevados de GH, cerca de diez veces con relación a los ratones caseros normales8. Esos animales mostraron una mejoría de la captación de la glucosa en el músculo y en el tejido adiposo, pero ninguna mejoría de la supresión de la producción hepática de glucosa durante el
El papel del GH en la regulación metabólica ha sido durante medio siglo minimizado por la notoria habilidad del GH en promover el crecimiento. Recientemente, se ha consolidado el concepto de que gran parte del potencial del GH en promover el crecimiento es algo secundario a su impacto metabólico9. Ese efecto metabólico se conoce desde los primeros trabajos con la administración de GH hipofisario en altas dosis que demostraron una acentuada lipólisis, resistencia a la insulina e hiperglicemia10. La exposición al GH conlleva al aumento de los niveles circulantes de ácidos grasos libres, cuerpos cetónicos, IGF-I, insulina y glucosa, todos anabólicos11,12. El ayuno y el estrés amplían la secreción del GH; mientras que la alimentación en general la inhibe13,14, sugiriendo un papel predominante del GH en los estados de pos absorción o de ayuno, condiciones en las cuales las concentraciones de IGF-I e insulina son bajas y las de los ácidos grasos libres y elevadas. Eso puede significar que el crecimiento GH mediado y la retención de nitrógeno sean críticamente dependientes de la movilización lipídica. En un organismo homeotérmico con escaso estocaje de carbohidratos y sin acceso inmediato a la comida, la oxidación lipídica dependiente de GH es uno de los mecanismos de obtención de energía para ahorrar proteína. Estudios con supresión selectiva de la secreción de GH en humanos con alimentación normal, y dos días de ayuno, sugieren que el GH endógeno no tiene una acción relevante en la regulación metabólica a corto plazo, como en el período de pos absorción (ayuno nocturno), pero sí que posee un rol fundamental como estimulador de la lipólisis durante el ayuno prolongado15, lo que puede haber representado una ventaja evolutiva en períodos de escasez alimentaria.
El pico nocturno de GH precede al pico de los ácidos grasos libres y de los cuerpos cetónicos durante aproximadamente dos horas, el mismo tiempo de latencia necesario para la elevación de los ácidos grasos libres después de la infusión de GH en humanos en estado de pos absorción16. En un modelo de hipersecreción de GH, como en la diabetes mellitus tipo 1 con control de glucemia precario, ocurre un estado de excesiva lipólisis y cetogénesis, en razón de la incapacidad de secreción compensatoria de insulina por las células β del páncreas17.
La lipólisis exagerada proveniente de GH ocurre especialmente en el tronco13, envuelve la estimulación de la expresión génica después de la unión del receptor del GH con la JAK2 y la posterior activación de la adenil-ciclasa y estimulación de la producción del AMP cíclico, activando la lipasa hormona sensible18. Por lo tanto, podemos decir que el principal efecto del GH de por sí, es la estimulación de la lipólisis y la oxidación lipídica, además de la inhibición de la lipasa lipoproteica en el tejido adiposo, enzima fundamental para la hidrólisis de los triglicéridos para que los ácidos grasos libres puedan ser almacenados, y de la estimulación de esa enzima a nivel muscular, lo que permite una mayor utilización de los ácidos grasos libres por el músculo esquelético3. Eso ahorra las reservas de proteínas y de carbohidratos de inmediatas oxidaciones garantizando una adecuada conservación de las proteínas.
La administración de GH en dosis elevadas en voluntarios normales, provoca un aumento de la síntesis proteica y la disminución de la excreción de urea19, pero perjudica la sensibilidad insulínica del hígado y sus adyacencias, sobre todo en el músculo esquelético20, evidenciando su acción antagonista a la insulina. Algunos estudios verificaron que la coadministración de derivados del ácido nicotínico que bloquean la lipólisis reduce drásticamente las acciones del GH sobre la sensibilidad insulínica y la síntesis proteica21. Resumiendo, podemos decir que el efecto ahorrativo de carbohidrato y proteína obtenido con GH, parece depender, en gran parte, de la estimulación de la lipólisis, aumentando las concentraciones de ácidos grasos libres y de los cuerpos cetónicos en la circulación.
Con su secreción estimulada por el GH, el IGF-I también tiene acciones metabólicas. Los receptores del IGF-I están presentes especialmente en un tejido muscular esquelético, cuya estimulación aumenta la captación de la glucosa mediante la activación de los transportadores de glucosa tipo 4 (GLUT4)22, generando también una disminución de la gliconeogénesis y glicogenólisis hepática, y mejorando así la sensibilidad a la insulina y a la homeostasis glucémica, acciones insulino-símil que originaron su nombre. En el metabolismo lipídico, el IGF-I parece tener poca influencia, porque los receptores de IGF-I son escasos en los adipositos; sin embargo, en los preadipositos, esos receptores son abundantes y el IGF-I estimula la diferenciación de esas células23. Sobre el metabolismo proteico, el IGF-I tiene acciones sinérgicas al GH, y de hecho, las acciones anabólicas del GH imprescindibles para el crecimiento y que actúan durante toda la vida, son intermediadas por el IGF-I24.
Como ya fue mencionado anteriormente, las dosis suprafisiológicas del GH son antagónicas a los efectos de la insulina, en cambio, el IGF-I potencia las acciones insulino-símil. Los pacientes acromegálicos tienen una predisposición de intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina. Como ya vimos, la lipólisis GH dependiente, parece ser el determinante principal de las acciones anti-insulina del GH. A su vez, el IGF-I aumenta la sensibilidad de la insulina pareciendo no exceder los efectos directos en la lipólisis o lipogénesis. En contraposición con las dosis suprafisiológicas de GH, la administración de bajas dosis de GH en los adultos con deficiencia del GH, y con tolerancia disminuida a la glucosa, y que tienen síndrome metabólico, es capaz de aumentar el IGF-I circulante, la sensibilidad a la insulina y la captación periférica de glucosa, sin inducir a la lipólisis. Esos datos nos sugieren la posibilidad de que un esquema con GH en bajas dosis propicie el mantenimiento de la función de las células beta pancreáticas y posiblemente retarde la progresión para la intolerancia a la glucosa en esos indivíduos25, como será descrito a continuación. A pesar de los roles discordantes en la homeostasis glucosídica, ambos GH y IGF-I, poseen nítidos efectos anabólicos en la deficiencia de IGF-I, GH dependiente y el IGF-I en la deficiencia de IGF-I por resistencia al GH, aumentando la masa corporal libre de grasa y reduciendo el porcentaje de grasa corporal, especialmente la adiposidad visceral. Teniendo en cuenta su efecto sensibilizador de insulina, el IGF-I parece ser un agente anabólico de preferencia cuando existe riesgo posible de algún daño al metabolismo de los carbohidratos.
A diferencia del GH, que genera el aumento de la lipólisis y de la oxidación lipídica, el IGF-I conlleva al aumento de la oxidación lipídica solamente cuando se administra crónicamente. Esa diferencia podría ser explicada por la insulinopenia crónica promovida por el IGF-I. La
Hace mucho tiempo que ya sabemos que la deficiencia de GH cursa con alteraciones metabólicas. Cuando esa deficiencia ocurre en la infancia, hay una predisposición a los estados hipoglucémicos persistentes y profundos, porque el GH ejerce un papel fundamental en la homeostasis glucémica en ese período. Esa importancia se reduce en los períodos posteriores contribuyendo para que la deficiencia de GH en el adulto curse con resistencia a la insulina e hiperglucemia, pues en la fase adulta el IGF-I tendría una participación más intensa en los mecanismos homeostáticos de los carbohidratos24. Otro factor para esa resistencia a la insulina sería la alteración en la composición corporal. Ya se ha descrito que la deficiencia de GH está asociada a la disminución de la masa corporal libre de grasa y al aumento del porcentaje de grasa, en especial de la grasa visceral, probablemente como consecuencia de la ausencia de las acciones lipolíticas e inhibitorias del almacenaje lipídico del GH, además de sus acciones referentes al anabolismo proteico. Ese dato se puede comprobar por medio de los estudios que demuestran la reversión de esos parámetros después de la reposición con GH25,26.
Estudios realizados con portadores de deficiencia aislada y vitalicia de la hormona del crecimiento, en razón de una mutación homozigótica en el gen del receptor de la hormona liberadora del GH en la región de Itabaianinha, al Nordeste de Brasil, han demostrado que desde la infancia a la vejez27,28, se produce una reducción en la masa corporal libre de grasa, lo que se refleja en la falta del efecto sinérgico del GH y del IGF-I sobre el anabolismo proteico y una exageración en el porcentaje de grasa con predominio troncal, proveniente de la menor lipólisis en ese sitio. El tratamiento con GH en esos individuos, sobre todo en la fase de transición hacia la edad adulta, es un crítico para establecer una composición corporal adecuada29. En individuos con una baja estatura idiopática e hiper-respuesta del GH a los test farmacológicos, el índice de masa corporal fue menor en el subgrupo con una posible resistencia parcial al IGF-I con relación a los otros dos subgrupos, uno con una posible resistencia parcial al GH y el otro con una secreción normal del GH, en que un efecto metabólico directo del GH puede ocurrir. Podemos especular sobre una menor masa de adipositos en el subgrupo con una posible resistencia parcial al IGF-I, de acuerdo con una menor diferenciación de los preadipocitos, donde los receptores para IGF-I son abundantes23. Esos datos remarcan los efectos del eje GH/IGF-I sobre la composición corporal en otros modelos y no la clásica deficiencia de la hormona del crecimiento30.
A tono con los estudios que demostraron una asociación de la deficiencia del GH con dislipidemia, los individuos con deficiencia aislada de GH de Itabaianinha, tienen niveles séricos elevados de colesterol LDL y de colesterol total, en comparación con los controles hechos en la misma región28,31,32, efecto eventualmente asociado a una reducción de la expresión de los receptores hepáticos para el colesterol LDL33.
Aunque la deficiencia de GH se inicie en la edad adulta y se asocie a la resistencia a la insulina34,35, los individuos con deficiencia aislada y vitalicia de GH de Itabaianinha tienen niveles de insulina reducidos y valores del índice
La deficiencia de GH de inicio en la edad adulta y el síndrome metabólico comparten muchas similitudes, la adiposidad visceral, la resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia, hipertensión arterial y reducción de los niveles séricos de HDL. La adiposidad central y la resistencia a la insulina son aspectos fundamentales de esos dos síndromes y aumentan el riesgo de evolución a la diabetes mellitus tipo 237,38.
Los portadores del síndrome metabólico también poseen niveles séricos de GH reducidos, tal vez en razón de los niveles crónicamente elevados de ácidos grasos libres y de los altos niveles de insulina observados en la obesidad39. Ese dato nos hizo estudiar el potencial del tratamiento con GH en individuos portadores del síndrome metabólico. Los primeros estudios utilizaron altas dosis de GH (5-10 mg/kg/día), y verificaron una reducción del porcentaje de masa corporal, pero sin mejorar la resistencia a la insulina, tal vez proveniente de la intensa lipólisis promovida por esa hormona, contrabalanceando los efectos positivos del IGF-I40,41. Por lo tanto, algunos ensayos clínicos que están en marcha y que usan dosis menores (1-2 mg/kg/día), intentan unir el menor efecto lipolítico posible del GH a la mejoría de la resistencia a la insulina promovida por el IGF-I25.
A causa de los efectos anabólicos del GH, se ha postulado que su utilización en situaciones hipercatabólicas podría ser benéfica. Estudios realizados en pacientes portadores de SIDA, con grandes quemaduras y en aquellos sometidos a cirugía de gran porte, mostraron una mejoría en el balance nitrogenado posterior a la terapia con GH42,43. Un estudio randomizado, controlado por placebo y realizado con pacientes en Cuidados Intensivos, demostró que los pacientes que recibieron altas dosis de GH tuvieron un mayor índice de mortalidad que los que recibieron el placebo44. Sin embargo, el uso de GH pareció seguro en condiciones crónicas, como la fibrosis cística, la insuficiencia renal crónica, y el Sida44-46, y eso nos fuerza a realizar más ensayos clínicos para evaluar su verdadera eficacia y seguridad.
El concepto del tejido adiposo como un órgano endocrino y no como un reservorio inerte de calorías por medio de la reserva de grasas, es algo ya consolidado. Dentro de las muchas proteínas segregadas por el tejido adiposo, están las adipocinas, y nos concentraremos solamente en dos, la adiponectina y la leptina, y la relación de ellas dos con el GH. La adiponectina es la más abundante proteína originada en el tejido adiposo, que se reduce con la obesidad y se asocia positivamente a la sensibilidad de la insulina, siendo inversamente proporcional al riesgo de diabetes tipo 247. La leptina, otra proteína específica del tejido adiposo, a menudo elevada en la obesidad, posee un rol aterogénico, protrombótico y angiogénico, estimulando la inflamación vascular, el estrés oxidativo y la hipertrofia de las células musculares lisas, y contribuyendo para la hipertensión, la arterosclerosis y para otras enfermedades cardiovasculares48,49.Los datos sobre esas dos adipocinas son controvertidos en la deficiencia de GH: la leptina ha sido descrita como elevada50,51 o normal52,53, y la adiponectina como baja54 o normal55. Describimos el primer relato de concentraciones elevadas de adiponectina, asociada a concentraciones normales de leptina sérica, en individuos con deficiencia aislada de GH en Itabaianinha56, caracterizando un perfil de adipocinas distinto del que a menudo se asocia a la obesidad (leptina elevada y baja adiponectina). Eso es interesante porque nuestros hallazgos están a tono con los recientes datos que muestran modelos animales57 y humanos58 con resistencia al GH, y la adiponectina siendo más elevada. Ese perfil de adipocinas, junto con los niveles mucho más bajos de IGF-I y la sensibilidad normal a la insulina, tal vez proteja a esos individuos con deficiencia aislada y genética de GH contra la aparición precoz de la aterosclerosis, a pesar de la composición corporal adversa, del aumento de la presión arterial, hipercolesterolemia y de la presencia de otros factores de riesgo cardiovascular.
La Disfunción Endotelial (DE) se entiende como el proceso fisiopatológico inicial de la aterogénesis. La reducción de IGF-I parece estar asociada a la DE, ya que el IGF-I aumenta la producción de óxido nítrico, mejora la sensibilidad a la insulina, promueve la activación de los canales de potasio dependientes de ATP, previene la dislipidemia posprandial e incluso posee acciones antiinflamatorias y antiapoptóticas. En la deficiencia de GH encontramos un daño en la vasodilatación dependiente del endotelio, el aumento de la agregación plaquetaria, aumento de la Proteína C Reactiva de alta sensibilidad, elevación del PAI-1, elevación del fibrinógeno, aumento del espesor de la íntima media y mayor prevalencia de las placas ateroscleróticas, que pueden ser revertidas con el tratamiento con GH59,60. A su vez, el IGF-I y la insulina, son potentes factores tróficos, independientes de la presión arterial, para la determinación de la masa ventricular izquierda y de la geometría cardíaca61.
Conforme ya fue presentado antes, los individuos con deficiencia aislada de GH de Itabaianinha presentan factores de riesgo cardiovascular: obesidad central, reducción de la masa corporal libre de grasa, aumento del porcentaje de grasa, de la presión arterial y de la Proteína C Reactiva de alta sensibilidad e hipercolesterolemia, y como factores de protección, disminución de la insulina basal, del HOMAIR y adiponectina más elevada con leptina normal. El balance de ese conjunto de factores nos conduce a los hallazgos normales sobre el grosor medio intimal de las carótidas y excreción urinaria de albúmina (marcadores precoces de DE y aterosclerosis), y de la ausencia de hipertrofia ventricular izquierda (marcador de lesión de órgano-objetivo)28,32,56.
Probablemente esa mayor insulino-sensibilidad y los niveles tan bajos de GH y IGF-I durante toda la vida, sean los que impidan la aparición precoz de la aterosclerosis y de la HVE en ese grupo con deficiencia aislada y congénita de GH, tal vez por una menor proliferación de las células musculares lisas, etapa primordial para el crecimiento de la placa arteriosclerótica. A su vez, la reducción menos grave del IGF-I y con inicio en la edad adulta, podría conllevar a la apoptosis de aquéllas células, provocando la ruptura de las placas ateroscleróticas preexistentes y los eventos cardiovasculares en la deficiencia de GH adquirida o moderada32,62,63.
La capacidad del eje GH/IGF-I en promover el crecimiento, proviene de una compleja interacción de las acciones metabólicas desempeñadas por el GH y por el IGF-I. Las acciones del GH y IGF-I son sinérgicas sobre el anabolismo proteico y la composición corporal con el incremento de la masa corporal libre de grasa y la reducción del porcentaje de grasa, y son antagónicas respecto de la sensibilidad insulínica, reducida a su vez por el GH y aumentada por el IGF-I, y sobre la lipólisis, aumentada por el GH y reducida por el IGF-I. El GH aumenta la oxidación lipídica y el efecto del IGF-I es tiempo dependiente, disminuyéndola críticamente y aumentándola crónicamente, vía supresión insulínica. Mientras la acción sobre el crecimiento termina con el establecimiento de la estatura final, las acciones metabólicas y cardiovasculares continúan durante toda la vida, con implicaciones en el proceso de envejecimiento fisiológico y en varias situaciones clínicas como la deficiencia de GH, la diabetes mellitus, el síndrome metabólico y los estados hipercatabólicos. La terapia con GH mejora los aspectos metabólicos y la composición corporal en la deficiencia de GH de inicio en la infancia y en la adultez, y posiblemente en las condiciones ya citadas. Estudios adicionales se hacen necesarios para definir las dosis y la seguridad en esas otras indicaciones.
Mientras los estudios de desenlaces clínicos no estén muy extendidos, es importante tener cautela para que los efectos deseados lipolíticos y anabólicos de la terapia con el GH se puedan aplicar en la práctica clínica.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuve fuentes de financiación externas.
Este artículo forma parte de tesis de Doctorado de Carla R. P. Oliveira, por Universidade Federal de Sergipe.
Growth hormone (GH), the main regulator for post-natal growth, has important metabolic actions on different tissues, similar or opposite to insulin like growth factor I (IGF-I), mainly produced by the liver after the binding of GH to its receptor. Experiments with animal models indicate an important role of GH on insulin resistance although the IGF-I role is not yet completely established. In humans, GH promotes an increase on lypolisis and lipid oxidation, while IGF-I leads to an increase on lipid oxidation only in a chronic way. While growth actions are time-limited, metabolic and cardiovascular actions of the GH/IGF-I axis are throughout life. GH anabolic effects have been used on chronic and hypercatabolic conditions, although investigations on the clinical outcomes are still scarce. In this paper, we intend to review GH metabolic actions experienced by animal models, studies with normal humans and GH deficient individuals, individuals with diabetes mellitus type 1 and metabolic syndrome individuals, hypercatabolic states and the relationship between GH and adipokines, endothelial disfunction and atherogenesis
Universidade Federal de Sergipe, Aracaju, SE, Brasil
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Growth hormone (GH), the main regulator for post-natal growth, has important metabolic actions on different tissues, similar or opposite to insulin like growth factor I (IGF-I), mainly produced by the liver after the binding of GH to its receptor. Experiments with animal models indicate an important role of GH on insulin resistance although the IGF-I role is not yet completely established. In humans, GH promotes an increase on lypolisis and lipid oxidation, while IGF-I leads to an increase on lipid oxidation only in a chronic way. While growth actions are time-limited, metabolic and cardiovascular actions of the GH/IGF-I axis are throughout life. GH anabolic effects have been used on chronic and hypercatabolic conditions, although investigations on the clinical outcomes are still scarce. In this paper, we intend to review GH metabolic actions experienced by animal models, studies with normal humans and GH deficient individuals, individuals with diabetes mellitus type 1 and metabolic syndrome individuals, hypercatabolic states and the relationship between GH and adipokines, endothelial disfunction and atherogenesis.
Growth hormone (GH) is the main regulator of postnatal growth, and has important metabolic actions. GH binds to its receptor (GHR) and, via activation of the JAK-STAT1 system, especially in the liver stimulates production of insulin-like growth factor type I (IGF-I), which binds to one of the six proteins carriers (IGFBPs1-6), especially IGFBP3 and acid-labile subunit, forming the ternary complex, which acts as a circulating reservoir of IGF-I, preventing its rapid clearance. IGF-I binds to its receptor, which in turn has considerable homology with the insulin receptor, both receptors coupled to tyrosine kinase. The IGF-I receptor binds with high affinity to IGF-I and lower affinity to insulin. The reverse occurs with the insulin receptor. While the IGF-I acts primarily on growth, development and cellular differentiation, insulin is primarily involved in metabolic homeostasis. However, it is possible to have a crossed effect between one ligand and the other's receptor. The major functional differences between IGF-I and insulin levels are caused by two factors. First, although both receptors are expressed in virtually all tissues, there is a differential expression of these receptors. While the insulin receptor is highly expressed in the muscle, liver and white adipose tissue in adults, the IGF-I receptor is minimally detected in these last two sites. Receptor expression of IGF-I is, however, comparable to the insulin receptor in the skeletal muscle. Secondly, the diversity in the intracellular domains of receptors in different tissues leads to different biological actions.
The effects of GH on adipocytes may be mediated via β 3-adrenergic receptor, whereas in the skeletal muscle and liver, the effects are mediated via GHR and activation of the JAK-STAT system. In these tissues, GH signaling interacts with that of insulin2. GH antagonizes the actions of insulin in carbohydrate metabolism both directly, through blocking mechanisms of cell signaling, or indirectly, by stimulating lipolysis and production of free fatty acids (FFA) in adipocytes. In the liver, IGF-I suppresses the hepatic production of glucose via insulin receptor, given the low hepatic expression of IGF-I receptor. IGF-I stimulates differentiation of preadipocytes by acting on the IGF-I receptor, widely expressed in these cells, whereas mature adipocytes in the actions of IGF-I, are probably mediated by insulin receptor, abundantly expressed in these cells. In the muscle, IGF-I has direct effects on glucose uptake3. In this paper, we will address synthetically the GH metabolic actions experienced by animal models, studies with normal humans and GH deficient individuals, individuals with diabetes mellitus type 1, metabolic syndrome, hypercatabolic states and the relationship between GH and adipokines, endothelial disfunction and atherogenesis.
Mice with GHR gene deletion are hypersensitive to insulin due to the increased number of insulin receptors in the liver, but with an impaired glucose tolerance due to a lower number of pancreatic β cells and reduced insulin secretion, consequent to reduction in the stimulation of GH, via IGF-I in pancreatic β cell mass4. Gene expression of IGF-I in pancreatic islets of these animals restores beta cell mass, normalizing insulin production and tolerance to glucose5. Another model studied is of mice with hepatic deficiency of IGF-I6. In this model, there is a 75% reduction of circulating IGF-I, an increase of GH and insulin levels by about fourfold, with normal glucose levels, suggesting insulin resistance, with apparently normal glucose tolerance. With the technique of euglycemic-hyperinsulinemic clamp, we saw that this insulin resistance occurs primarily in the muscle and only later in the liver and adipose tissue.
To distinguish whether insulin resistance is due to the low concentration of IGF-I or high levels of GH, It was studied transgenic animals from the crossing of animals with severe hepatic deficiency of IGF-I with others who express an antagonist of GH7. In the progeny obtained from these animals, insulin sensitivity was restored in keeping with human studies where the use of GH receptor antagonist in acromegaly also improved insulin sensitivity. When IGF-I liver deficient mice are crossed with others with gene deletion of acid-labile subunit, this crossing produced animals with IGF-I even lower and even higher levels of GH, about ten times compared to normal mice8. These animals showed improved glucose uptake in muscle and adipose tissue, but no improvement in the suppression of hepatic glucose production during hyperinsulinemic-euglycemic clamp. Since muscle also expresses the receptor for IGF-I, it was not possible to exclude the participation of this receptor in improved peripheral glucose uptake. The absence of this effect in the liver may be caused by the absence of IGF-I receptor in this organ. In summary, GH appears to have a critical effect on insulin resistance with IGF-I playing a potential modulatory function. In turn, for the development of a normal beta cell mass and insulin production, IGF-I appears to be the main factor.
The role of GH in the metabolic regulation has been minimized, for a half-century, by the notorious ability of GH to promote growth. There has been a consolidated concept that much of the GH potential in promoting growth is secondary to its metabolic impact9. This metabolic effect is known from early works with the administration of pituitary GH in high doses showing marked lipolysis, insulin resistance and hyperglycemia10. Exposure to GH leads to increased levels of circulating free fatty acids, ketone bodies, IGF-I, insulin and glucose, all anabolic11,12. Fasting and stress amplifies the secretion of GH; while food in general inhibits13,14, suggesting a predominant role of GH in the post-absorptive or fasting states, conditions where the concentrations of IGF-I and insulin are low and free fatty acids, high. This may mean that the GH-mediated growth and nitrogen retention are critically dependent on lipid mobilization. In a homeotherm organism with low carbohydrate stores and without immediate access to food, GH-dependent lipid oxidation is one of the mechanisms to obtain energy to spare protein. Studies with selective suppression of GH secretion in humans, with normal feeding and two-day fasting, suggest that the endogenous GH has an important action in the metabolic regulation in the short term, and in the post-absorptive period (overnight fasting) but it assumes a key role as a stimulator of lipolysis during prolonged fasting15, which may have represented an evolutionary advantage in times of food scarcity.
The nocturnal peak of GH precedes the peak of free fatty acids and ketone bodies for about two hours, the same lag time required for elevation of free fatty acids after infusion of GH in humans in the post-absortive state16. In a model of GH hypersecretion, such as in type 1 diabetes mellitus with poor glycemic control, there is a state of excessive lipolysis and ketogenesis, because of the inability of insulin compensatory secretion by pancreatic β cells17.
Lipolysis exaggerated due to GH occurs especially in the trunk13, involves stimulation of gene expression after binding of GH receptor with JAK2 and subsequent activation of adenylate cyclase and stimulation of cyclic AMP production, activating the hormone-sensitive lipase18. Thus, one can say that the main effect of GH per se is the stimulation of lipolysis and lipid oxidation, and inhibition of lipoprotein lipase in adipose tissue, a crucial enzyme for hydrolysis of triglycerides for free fatty acids to be stored, and stimulation of this enzyme in the muscle, allowing greater use of free fatty acids by the the skeletal muscle3. This saves the stores of proteins and carbohydrates from oxidative immediate requirements ensuring proper conservation of proteins.
The administration of GH in high doses for normal volunteers causes an increase in protein synthesis and decreased excretion of urea19 but leads to loss of insulin sensitivity in the liver and periphery, particularly in the skeletal muscle20, showing its role antagonistic to insulin. Studies have shown that the coadministration of nicotinic acid derivatives that block lipolysis drastically reduces the actions of GH on insulin sensitivity and proteic synthesis21. In short, the sparing effect of carbohydrate and protein obtained with GH seems to depend largely on the stimulation of lipolysis, increasing concentrations of free fatty acids and ketone bodies in circulation.
Having its secretion stimulated by GH, IGF-I also has metabolic actions. The IGF-I receptors are present especially in the skeletal muscle, whose stimulation increases glucose uptake by activation of glucose transporter type 4 (GLUT4)22, and also causes a decrease of gluconeogenesis and glycogenolysis, improving insulin sensitivity and glucose homeostasis, insulin-like actions, which led to its name. In lipid metabolism, IGF-I appears to have little influence, because the IGF-I receptors in adipocytes are scarce; however, in preadipocytes, these receptors are abundant and IGF-I stimulates the differentiation of these cells23. As for protein metabolism, IGF-I has synergistic actions to GH and, in fact, the anabolic actions of GH that are essential for growth, but active throughout life, are mediated by IGF-I24.
As highlighted earlier, supraphysiological doses of GH are antagonistic to the effects of insulin, whereas IGF-I enhances insulin-like actions. Acromegalic patients are predisposed to glucose intolerance and insulin resistance. As seen before, GH-dependent lipolysis appears to be the major determinant of GH anti-insulin actions. In turn, IGF-I increases insulin sensitivity and seems not to exert direct effects on lipolysis or lipogenesis. In contrast to supraphysiological doses of GH, the administration of low doses of GH in adults with GH deficiency, with impaired glucose tolerance and metabolic syndrome, is able to increase circulating IGF-I, insulin sensitivity and peripheral uptake glucose without inducing lipolysis. These data suggest the possibility that a scheme with low-dose GH triggers the maintenance of pancreatic beta cell function and possibly retard the progression of glucose intolerance in these individuals25, as discussed below. Despite conflicting roles in glucose homeostasis, both GH and IGF-I have definite anabolic effects, in the deficiency of IGF-I, GH-dependent and IGF-I on deficiency of IGF-I by GH resistance, increasing lean body mass and reducing fat mass, especially visceral fat. Given its sensitizing effect of insulin, IGF-I appears to be an anabolic agent when there is established or possible injury to the metabolism of carbohydrates.
In humans, GH promotes an increase on lypolisis and lipid oxidation, while IGF-I leads to an increase on lipid oxidation only when administered in a chronic way. This difference could be explained by chronic insulin deficiency promoted by IGF-I.
GH deficiency presents metabolic disorders that have long been known. When this deficiency occurs in childhood, there is a predisposition to deep and persistent hypoglycemic states, because the GH plays an essential role for glucose homeostasis during this period. This importance decreases in later periods contributing to GH deficiency in adults with insulin resistance and hyperglycemia, as in the adult phase, IGF-I would have a much stronger role in the homeostatic mechanisms of carbohydrates24. Another factor for insulin resistance would be a change in body composition. It is reported that GH deficiency is associated with decreased lean body mass and increased body fat percentage, especially visceral fat, probably due to the absence of lipolytic and GH lipid storage inhibition actions, and their actions relating to protein anabolism. This is corroborated by studies that show reversal of these parameters after replacement with GH25,26.
Studies with individuals with isolated and lifelong deficiency of growth hormone, due to a homozygous mutation in the GH-releasing hormone receptor gene in Itabaianinha, in the Northeast of Brazil, showed, from childhood to old age27,28, a reduction of lean mass reflecting the lack of synergistic effect of GH and IGF-I on protein anabolism and exaggeration of the percentage of fat with truncal predominance, due to lower lipolysis in that site. Treatment with GH in these individuals, especially in the transition to adulthood, is critical for the establishment of a proper body composition29. In individuals with short idiopathic stature and hyper-response of GH to pharmacological tests, the body mass index was lower in the subgroup with possible partial resistance to IGF-I compared to the other two subgroups, one with a possible partial resistance to GH and another with normal GH secretion, in which a direct metabolic effect of GH is possible. One can speculate a smaller mass of adipocytes in the subgroup with possible partial resistance to IGF-I, resulting in a lower differentiation of pre-adipocytes, where the receptors for IGF-I are abundant23. These data emphasize the effects of the GH/IGF-I axis on body composition in models other than the classical growth hormone deficiency30.
In keeping with studies showing an association of GH deficiency with dyslipidemia, subjects with isolated GH deficiency from Itabaianinha presented high serum levels of LDL cholesterol and total cholesterol compared with controls from the same region28,31,32, an effect that can be associated with a reduced expression of hepatic receptors for LDL cholesterol33.
Although GH deficiency of adult age onset is associated with resistance to insulin34,35, individuals with isolated and lifelong deficiency of GH from Itabaianinha have reduced insulin levels and values of homeostasis model assessment index of insulin resistance (HOMA) lower than those of normal controls28,32. Although heterozygous individuals for this mutation have no reduction in height and levels of IGF-I, they have reduced body weight, lean mass, fasting insulin and HOMAIR, suggesting a direct effect of reduced secretion of GH not dependent on IGF-I in heterozygotes on the body composition36.
GH deficiency of adult age onset and metabolic syndrome share many similarities, visceral adiposity, insulin resistance, hypertriglyceridemia, hypertension and reduction of HDL serum levels. The central adiposity and insulin resistance are two fundamental aspects of these syndromes and increased risk of progression to diabetes mellitus type 237,38.
Patients with metabolic syndrome also have reduced serum GH levels, probably because of chronically elevated free fatty acids and high insulin levels observed in obesity39. This finding led to studies assessing the potential of GH therapy in individuals with metabolic syndrome. The earliest studies used high doses of GH (5.10 mg/kg/day) and observed a reduction in fat mass, but without improvement in insulin resistance, probably due to intense lipolysis promoted by this hormone, counteracting the positive effects of IGF-I40,41. Thus, clinical trials are underway using lower doses (1-2 mg/kg/day) aiming to unite the lowest possible lipolytic effect of GH to improvement of insulin resistance promoted by IGF-I25.
Because of the anabolic effects of GH, it was postulated that their use in hypercatabolic situations could be beneficial. Studies in patients with AIDS, large burned areas and those undergoing major surgery showed improved nitrogen balance after therapy with GH42,43. A randomized, placebo-controlled trial conducted with patients in intensive care showed that patients who received high doses of GH had higher mortality than those who received placebo44. However, the use of GH has been shown to be safe in chronic conditions such as cystic fibrosis, chronic renal failure, Aids44-46, which leads to the need for more clinical trials to evaluate its true effectiveness and safety.
The concept of adipose tissue as an endocrine organ rather than with an inert reservoir of calories through fat accumulation is well established. Among many proteins secreted by the adipose tissue, called adipokines, we will focus on two: adiponectin and leptin, and their relationship with GH. Adiponectin is the most abundant protein originated from the adipose tissue. It decreases with obesity and is positively associated with insulin sensitivity and inversely with the risk of type 2 diabetes47. Leptin, another specific protein of the adipose tissue, commonly high in obesity, has a atherogenic, prothrombotic and angiogenesic role by stimulating vascular inflammation, oxidative stress and hypertrophy of smooth muscle cells, contributing to hypertension, atherosclerosis and other cardiovascular diseases48,49. Data on these two adipokines are controversial in GH deficiency: Leptin has been described as high50,51 or normal52,53, and adiponectin as low54 or normal55. We describe the first report of high concentrations of adiponectin, associated with normal concentrations of serum leptin in individuals with isolated GH deficiency from Itabaianinha56 characterizing a profile of adipokines other than the one commonly associated with obesity (high leptin and low adiponectin). Interestingly, our findings are consistent with recent data showing increased adiponectin in animal57 and human58 models with resistance to GH. This profile of adipokines, with very low levels of IGF-I and normal sensitivity to insulin, probably protects these individuals with isolated and genetic GH deficiency against the early development of atherosclerosis, despite the adverse body composition, increased blood pressure, hypercholesterolemia and presence of other cardiovascular risk factors.
Endothelial dysfunction (ED) is defined as the initial pathophysiological process of atherogenesis. The decrease of IGF-I appears to be associated with ED, since IGF-I increases the production of nitric oxide, improves insulin sensitivity, promotes the activation of ATP-dependent potassium channels, prevents postprandial dyslipidemia and still has anti-inflammatory and antiapoptotic actions. In GH deficiency, we find impaired endothelium-dependent vasodilation, increased platelet aggregation, increased high sensitivity C-reactive protein, high PAI-1, high fibrinogen, increased intima media thickness and increased prevalence of atherosclerotic plaques, which can be reversed with treatment with GH59,60. In turn, IGF-I and insulin are powerful trophic factors, independent of blood pressure in determining left ventricular mass and cardiac geometry61.
As discussed before, individuals with isolated GH deficiency from Itabaianinha have cardiovascular risk factors: central obesity, decreased lean mass, increased fat percentage, high blood pressure and high sensitivity C-reactive protein and hypercholesterolemia. Protection factors include: reduction of basal insulin, HOMAIR and higher adiponectin with normal leptin. The balance of these factors results in normal findings of mean intimal thickness of carotid arteries and urinary albumin excretion (early markers of atherosclerosis and ED), and absence of left ventricular hypertrophy (a marker of target organ damage)28,32,56.
Probably the greater insulin sensitivity and very low levels of GH and IGF-I for life prevent the early onset of atherosclerosis and LVH in this group with isolated and congenital deficiency of GH, perhaps by reduced proliferation of smooth muscle cells, an essential step for the growth of atherosclerotic plaque. In turn, the less severe reduction of IGF-I and early adulthood can lead to apoptosis of those cells, causing the rupture of preexisting atherosclerotic plaques and cardiovascular events in acquired or moderate GH deficiency32,62,63.
The ability of the GH/IGF-I axis in promoting growth stems from a complex interaction of metabolic actions performed by GH and IGF-I. The actions of GH and IGF-I are synergistic on protein anabolism and body composition with increased lean body mass and decreased fat percentage, and are antagonistic to insulin sensitivity, reduced by GH and increased by IGF-I, and on lipolysis, increased by GH and reduced by IGF-I. GH increases lipid oxidation and the effect of IGF-I is time dependent, sharply decreasing it and chronically increasing it via insulin suppression. While the action on the growth ends with the establishment of final height, metabolic and cardiovascular actions persist throughout life, with implications for the physiological aging process and in various clinical situations such as GH deficiency, diabetes mellitus, metabolic syndrome and hypercatabolic states. GH therapy improves the metabolic aspects and body composition in GH deficiency of childhood onset and adulthood and possibly under the conditions cited. Additional studies are needed to define doses and safety in these other indications.
While studies of clinical outcomes are not widely available, a note of caution must be remembered so that the desired lipolytic and anabolic effects of GH therapy be applied in clinical practice.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Carla R. P. Oliveira, from Universidade Federal de Sergipe.