FUNDAMENTO: Os portadores de resistência à insulina apresentam maior predisposição para desenvolver posteriormente Síndrome Metabólica (SM), Diabetes Mellitus tipo 2 e Doença Cardiovascular (DCV). OBJETIVO: Avaliar a associação entre resistência insulínica (RI) e os componentes da síndrome metabólica. MÉTODOS: Estudo transversal envolvendo 196 indivíduos entre 2 e 18 anos, usuários do sistema único de saúde. A associação da RI com os componentes da SM foi avaliada pelo teste do qui-quadrado, adotando-se o valor do índice da homeostase glicêmica (HOMA-RI) > 2,5, e pelo teste de variância (ANOVA) e Tukey, por meio da comparação das médias dos componentes nos quartis do HOMA-RI. A análise estatística foi realizada através do SPSS 17.0, com a adoção do nível de significância de 5%. RESULTADOS: RI foi observada em 41,3% da população estudada e esteve associada à faixa etária entre 10-18 anos (p = 0,002 RP = 3,2), à SM em ambos os sexos [Masculino (p = 0,022 RP = 3,7) e Feminino (p = 0,007 RP = 2,7)] e ao triglicerídeo alterado (p = 0,005 RP = 2,9) no sexo feminino. Os valores médios dos componentes da SM diferiram significativamente entre os quartis do HOMA-RI (p < 0,01), com exceção do HDL-colesterol. CONCLUSÃO: A resistência insulínica pode ser considerada um marcador de risco cardiovascular.
Universidade Estadual da Paraíba (UEPB)/Núcleo de Estudos e Pesquisas Epidemiológicas (NEPE) - Campina Grande - PB, Brasil
Na infância e na adolescência, a obesidade é reconhecida pela Organização Mundial de Saúde (OMS) como um problema de saúde pública. Mudanças no estilo de vida desencadeado pela evolução técnico-científica têm sido apontadas como um dos fatores determinantes dessa condição1.
A obesidade está associada a várias doenças crônicas, dentre as quais se destaca a Síndrome Metabólica (SM), presente já em fases iniciais da vida. Esse fato tem condicionado o desenvolvimento de doenças cardiovasculares mais precocemente2.
No Brasil, a prevalência da SM varia de 1,1%3 na população de adolescentes estudantes de escola pública, 6% em adolescentes com história familiar de diabetes tipo 2 e 26,1% em crianças e adolescentes obesos4.
Entre as alterações associadas à obesidade que contribuem para o aumento da prevalência da SM, a Resistência Insulínica (RI) tem-se destacado5. Estudos verificaram que os portadores de resistência à insulina apresentam maior predisposição para desenvolver posteriormente SM, Diabetes Mellitus tipo 2 (DM tipo 2) e Doença cardiovascular (DCV)6,7.
A resistência insulínica é definida como a ineficiência da insulina plasmática, em concentrações usuais, na promoção adequada de captação periférica de glicose, suprimir a gliconeogênese hepática e inibir a produção de lipoproteína de muito baixa densidade8.
O Colégio Americano de Endocrinologia9 considera presença de triglicerídeos elevados, HDL-c reduzido, pressão arterial aumentada e glicemia de jejum ou pós-prandial elevada como "anormalidades identificadoras" de possíveis portadores de RI. Sinakio e cols.10 encontraram forte correlação entre resistência insulínica, colesterol HDL (HDL-c), triglicerídeos (TG) e pressão arterial sistólica em indivíduos entre 13 a 23 anos.
Na faixa etária pediátrica, a obesidade parece ser importante gatilho de resistência insulínica11, o que torna as crianças obesas um grupo de risco. A despeito disso, não existe consenso para a definição da síndrome metabólica em crianças. Uma revisão recente sobre o tema encontrou 40 diferentes definições adaptadas a partir daquelas propostas para adultos12.
Dessa forma o presente estudo tem por finalidade verificar a associação existente entre resistência insulínica e os demais componentes da SM em crianças e adolescentes com diagnóstico de sobrepeso e obesidade.
Este estudo transversal foi realizado entre abril/2009 e abril/2010, como parte de um projeto maior intitulado: "Prevalência de fatores de risco cardiometabólico entre crianças e adolescentes obesos ou com sobrepeso".
Incluíram-se crianças e adolescentes entre 2 e 18 anos, usuários do Sistema Único de Saúde (SUS), do município de Campina Grande-PB. A captação foi realizada através da divulgação da pesquisa nas Unidades Básicas de Saúde, pela Secretaria de Saúde do município. Os indivíduos eram encaminhados pelas equipes de saúde ao Centro de Obesidade Infantil (COI), implantado no Instituto de Saúde Elpídio de Almeida (ISEA), em Campina Grande-PB, especificamente para atender à demanda deste estudo. O COI é formado por pesquisadores e equipe multidisciplinar, composta por endocrinologista, nutricionista, psicóloga, enfermeira, assistente social e preparador físico.
A população infanto-juvenil do município de Campina Grande, cadastrada em dezembro de 2008 no sistema de informação de atenção básica (SIAB), era de 65.890 crianças e adolescentes entre 1 e 19 anos13. Para cálculo da amostra, considerou-se inicialmente a prevalência de sobrepeso e obesidade de 25%4 e, posteriormente, a de SM de 42% em crianças e adolescentes brasileiras com essa condição14, perfazendo um total de 194 crianças e adolescentes, após acréscimo de 20% de eventuais perdas.
Seguindo as diretrizes éticas, após o esclarecimento dos objetivos e métodos a serem seguidos, os pais ou responsáveis pelas crianças e adolescentes que concordaram em participar assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
No primeiro encontro, realizou-se uma triagem para se avaliar se os indivíduos encaminhados atendiam aos critérios de inclusão do estudo. Do total de 200 casos, foram excluídos aqueles que, no momento da coleta de dados, fossem portadores de alguma doença ou que estivessem em uso de medicação que interferisse no metabolismo glicídico ou lipídico. Foram registradas duas perdas por não comparecimento à coleta sanguínea e duas exclusões por uso de corticoide, perfazendo, no final, um total de 196 indivíduos acompanhados. Nessa ocasião, aplicou-se o primeiro questionário, que abordava questões socioeconômicas, de história pessoal e familiar; aferidas as medidas antropométricas e agendados os exames laboratoriais para determinação do perfil lipídico, estes foram realizados em até 15 dias após a entrevista.
Os dados antropométricos (peso, estatura e circunferência abdominal) foram coletados em duplicata, sendo considerado o valor médio das duas aferições. Para obtenção do peso, utilizou-se uma balança digital tipo plataforma da marca Welmy® com capacidade para 150 kg e precisão de 0,1 kg. A altura foi aferida por meio de um estadiômetro da marca Tonelli® com precisão de 0,1 cm. Durante a aferição, o indivíduo estava vestindo roupas leves e foram seguidos os procedimentos recomendados pela OMS15.
Para a classificação do estado nutricional, calculou-se o índice de massa corpórea (IMC) conforme as recomendações do Centers of Disease Control and Prevention (CDC)16, trabalhando-se com as seguintes categorias: sobrepeso (85
A circunferência abdominal foi avaliada com fita métrica inelástica da marca Cardiomed®, com precisão de 0,1 cm, no ponto médio entre a borda superior da crista ilíaca e o último rebordo costal, com o paciente de pé, sem roupa, com os braços posicionados ao longo do corpo e na fase expiratória da respiração. Foram considerados aumentados os valores acima do percentil 90, porém com limite máximo de 88 cm para meninas e 102 cm para os meninos17,18.
A coleta sanguínea foi realizada após jejum de 10 a 12 horas, no Laboratório de Análises Clínicas da Universidade Estadual da Paraíba (LAC/UEPB).
Colesterol total, HDL-c, triglicerídeos e glicemia foram avaliados pelo método colorimétrico enzimático, em equipamento automático (Modelo BioSystems 310), de acordo com as recomendações do fabricante do kit Labtest®, no LAC/UEPB, e a insulina foi mensurada através do método de radioimunoensaio INSULIN-CT da CIS Bio International®, utilizando-se contador gama Abbott® (coeficiente de variação intraensaio 2,6%) em um laboratório terceirizado com selo de qualidade.
Para avaliação da resistência insulínica, utilizou-se o índice HOMA-RI, descrito por Mattews e cols.19 e validado por diversos autores para estudos epidemiológicos, que é o produto da insulina de jejum (µUI/mL) e da glicemia de jejum (mmol/L) dividido por 22,520. Como ponto de corte, utilizou-se HOMA-RI
O diagnóstico de SM foi realizado através dos critérios recomendados pela National Cholesterol Education Program/Adult Treatment Panel III (NCEP/ATPIII), adaptados para a faixa etária que considera a presença de pelo menos três dos seguintes itens: CA acima ou no percentil 90 para sexo, idade e raça; Triglicerídeos
Os dados foram apresentados através de proporções, médias ± desvios-padrão (DP). A comparação da resistência insulínica entre os grupos foi realizada pelo teste de qui-quadrado ou Fisher. Para avaliação do grau de resistência e sua relação com os componentes da SM, o HOMA-RI foi distribuído em quartis, em quatro categorias de acordo com os percentis: < 25, 25-49, 9, 50-74,9 e
As análises foram realizadas com a versão 17.0 do SPSS (SPSS Inc, Chicago, EUA) e foi considerado o nível de significância de 5%.
A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Estadual da Paraíba, sob o número de processo nº 0040.0.133.000-08.
Das 196 crianças e adolescentes avaliados, a maioria (64,8%) era do sexo feminino. A média da idade foi 11,1+/- 3,8 anos. De acordo com a faixa etária, 9,7% eram pré-escolares, 26,5% escolares e 63,8% adolescentes. Quanto ao estado nutricional, 15,8% apresentaram sobrepeso; 18,9%, obesidade; e 65,3%, obesidade acentuada.
A síndrome metabólica foi diagnosticada em 59,7% dos avaliados; desses, 39,8% tinham três componentes; 19,4%, quatro; e 0,5%, cinco. As alterações mais frequentes foram HDL-c baixo, 80,6%; CA alterada, 79,6%; hipertensão, 69,4%; hipertrigliceridemia, 36,7%, e glicemia elevada, 1% (
A resistência insulínica foi observada em 41,3% da população estudada e sua presença esteve associada à faixa etária entre 10-18 anos (p = 0,000) (
Na
Não se observou associação entre presença de RI com SM ou seus componentes na faixa etária entre 2-5 anos. Já nos adolescentes (10 a 18 anos), a presença de RI esteve associada a alteração no TG, HDL-c e SM (
Os valores médios dos componentes da SM comportam-se de maneira diferente de acordo com o quartil do HOMA-RI. Observa-se que praticamente todos os componentes da SM aumentaram suas médias à medida que os valores ou o percentil do HOMA-RI se elevaram (
Houve diferença estatisticamente significativa entre o núm ero de componentes e os valores médios do HOMA-RI (p = 0,008), sendo essa diferença observada no grupo com um e dois componentes em relação àquele com quatro componentes (p < 0,05).
O valor médio do HOMA-RI na população estudada foi de 2,4 (± 1,55). Naqueles que tinham três componentes, diagnóstico de SM, o valor médio foi de 2,5 (± 1,71) (
Houve variação do valor médio do HOMA-RI de acordo com o número de componentes da SM. Observou-se diferença estatisticamente significativa entre o valor médio dos que apresentavam um ou dois componentes e o daqueles com quatro componentes (p < 0,05).
A detecção precoce de crianças e adolescentes com SM é importante para a estratificação do risco global de um indivíduo em relação a futuros eventos cardiovasculares. Nesse sentido, é importante conhecer os fatores de risco que apontam sua presença ou a probabilidade maior de seu acontecimento, como a presença de RI, uma vez que esta é forte preditor para o desenvolvimento de SM e, conseqüentemente, das DCV23.
O presente estudo mostrou que a maioria das crianças e dos adolescentes obesos ou com sobrepeso avaliados já apresenta SM (59,7%) e que 41,3% cursavam com RI.
Estudos que associaram RI com a presença de SM e seus componentes na infância, como, por exemplo, o realizado por Ferreira e cols.2, com 52 crianças obesas, entre 7 e 10 anos, encontraram prevalência de síndrome metabólica de 17,3%. Ao analisarem a média do HOMA-RI por tercil, também verificaram que a ocorrência simultânea dos fatores de risco determinantes da SM está fortemente associada à resistência à insulina, medida por meio do modelo de avaliação da homeostase glicêmica (HOMA-RI).
A prevalência de SM e RI observada no presente estudo mostrou-se superior à encontrada por Cárceres e cols.15, que avaliaram 61 crianças e adolescentes obesos bolivianos entre 5 e 18 anos, e encontraram que 36% tinham SM e 39,4%, RI, e, por Souza e cols.24, em um estudo envolvendo 84 adolescentes obesos ou com sobrepeso entre 10 e 19 anos em São Paulo, que verificaram prevalência de SM de 40% e de RI em 57% dos indivíduos; López e cols.25, avaliando 466 adolescentes obesos mexicanos, verificaram prevalência semelhante de RI (51%), mas menor de SM (20%).
Não há um consenso na faixa etária pediátrica para diagnóstico de SM, nem um ponto de corte para seus componentes. Além disso, o comportamento de cada componente e sua relação entre eles variam de acordo com a etnia. Em afro-americanos, apesar de o aumento da circunferência abdominal estar relacionado a um aumento mais rápido dos fatores cardiovasculares do que os hispânicos e caucasianos, a relação entre a resistência insulínica e a triglicerídeos é inversa, ou seja, à medida que a resistência insulínica aumenta, os triglicerídeos diminuem26.
A diferença observada entre as prevalências de RI nos estudos supracitados se deve à faixa etária avaliada, visto que adolescentes são mais insulino-resistentes quando comparados a crianças. Na estratificação por faixa etária, observou-se que o grupo dos adolescentes apresentou 53,6% de RI, enquanto o das crianças, 19,7%. Além disso, é importante ressaltar que os diferentes critérios diagnósticos de SM dificultam a comparação de prevalências e que, apesar disso, os resultados encontrados já se mostram elevados em crianças e adolescentes.
Não houve diferença na distribuição dos componentes da SM em relação à idade e ao sexo, porém a presença de resistência insulínica esteve associada aos adolescentes, possivelmente porque as mudanças hormonais da puberdade contribuem para a exacerbação da doença27.
Há evidências de que a resistência insulínica varia de acordo com o estágio puberal: aumenta significativamente entre os estágios 1 e 2 de Tanner; permanece estável nos estágios 2, 3 e 4; e cai significativamente no estágio 528. Dessa forma, as diferenças observadas em relação a sexo e faixa etária podem ser justificadas pela influência da maturação sexual nos valores de RI e no desenvolvimento dos componentes da SM29,30.
Hiperinsulinemia é considerada fator de risco independente para a doença cardiovascular, uma vez que desempenha importante papel no desenvolvimento de outros componentes da síndrome metabólica, como dislipidemia, hipertensão e hiperurecemia. Bao e cols.31, avaliando no longo prazo os níveis de insulina plasmática em crianças (5 a 9 anos) e em adultos jovens (17 a 23 anos) da população do
Quando avaliada a presença dos componentes da SM de acordo com a presença de resistência insulínica, sexo ou faixa etária, observou-se que, na presença de RI, as meninas apresentavam um risco 2,9 vezes maior que os meninos de ter TG elevado e os adolescentes de 3 e 3,4 vezes maior que as crianças de ter TG e HDL-c alterados. A insulina tem várias ações na regulação do metabolismo lipídico, como, por exemplo, a regulação da síntese de triglicerídeos pelos adipócitos e a participação na captação de ácidos graxos provenientes de lipoproteínas circulantes, fato não observado em indivíduos obesos, devido às freqüentes alterações que ocorrem na atuação de determinadas enzimas e no metabolismo lipídico em função da RI17.
A RI intensifica a oxidação dos ácidos graxos livres (AGL) no soro, fornece substrato para a síntese de TG no fígado e aumenta a liberação hepática de
Em condições normais, a insulina tem várias ações na regulação do metabolismo lipídico; no entanto, nos indivíduos obesos esse quadro não é observado, em razão das frequentes alterações que ocorrem na atuação de determinadas enzimas e no metabolismo lipídico, devido à resistência à insulina. As principais alterações do perfil lipídico são: níveis aumentados de VLDL-c, devido à maior produção de triglicerídeos pelo fígado e ao menor catabolismo; redução dos níveis e do tamanho de HDL-C, relacionada à diminuição da subfração HDL-c e ao maior catabolismo decorrente da maior concentração de triglicerídeos nessas partículas e partículas de LDL-c menores e mais densas, mais ricas em apolipoproteína B33.
No presente estudo, observou-se que a RI esteve associada à SM em ambos os sexos e na faixa etária entre 10 a 18 anos. A associação da RI com a faixa etária pode dever-se a uma redução fisiológica na sensibilidade à insulina, que é compensada pelo aumento em sua secreção, fato observado em adolescentes34.
O valor médio do HOMA-RI foi de 2,4, menor do que o encontrado por Ferrreira e cols.2 (3,2 +/- 1,9) em 52 obesas entre 7 a 10 anos. Por outro lado, estudo realizado na Argentina verificou um HOMA-RI entre crianças obesas de 2,76 e, nos Estados Unidos, variando de 3,12 entre as portadoras de sobrepeso a 8,69 entre as severamente obesas. Esse fato talvez se deva à interação entre fatores nutricionais, etnia e tempo de obesidade7.
Schmidt e cols.35 observaram que os valores encontrados no quintil mais elevado da RI apresentaram maiores valores de
Os resultados do presente estudo também revelam que os valores mais elevados do HOMA- RI estavam associados à presença de maior número de componentes da SM e que os valores médios de cada componente aumentavam à medida que o percentil do HOMA-RI ascendia, fato também observado por Oliveira e cols.36, em cujo estudo realizado os valores de HOMA-RI se elevaram de zero a cinco componentes de SM e com maior significância entre indivíduos com dois e com três componentes isolados. Esse fato pode ser explicado pela produção e a secreção dos diversos fatores que se intensificam com a obesidade, como, por exemplo, o fator α de necrose tumoral (TNF-α), a resistina, o inibidor 1 de ativador de plasminogênio (PAI-1), a Interleucina-6 e a proteína 1 quimioatrativa de macrófagos (MCP-1), e estão diretamente associados à indução de resistência à insulina, à hipercoagulabilidade e à aterogênese, as quais, por sua vez, geram hipertensão e intensificação de estados pró-inflamatórios, que representam alguns dos critérios da SM e conduzem ao aumento do risco cardiovascular e acidentes tromboembólicos37.
Além disso, o excesso de AGL circulantes, resultante do processo de lipotoxicidade, é forte indutor de resistência periférica à ação da insulina, aumentando a probabilidade de desenvolvimento de DMT2 e de SM37.
A revelação de um crescimento da frequência de SM à medida que se elevam os valores de HOMA-RI, sobretudo de SM associada a componentes mais especificamente relacionados à RI, pode estar apontando para a possibilidade de utilização do índice como indicador da presença de RI associada à SM, o que poderia vir a favorecer a definição da abordagem terapêutica e, consequentemente, o prognóstico dos indivíduos acometidos, mais especificamente os não diabéticos36.
Verificou-se, ainda, que o valor médio do HOMA-RI para quem apresentava três componentes da SM foi igual a 2,5 ponto de corte utilizado no estudo para diagnóstico de RI, e que a média observada no grupo dos indivíduos que não tinham nenhum componente da SM (2,3), superior ao grupo com um componente, deve-se ao HOMA-RI igual a 5 apresentado por um dos avaliados que se enquadravam nesse grupo.
Assim, fica evidente que a prevalência de fatores de risco individuais para a SM aumenta em conjunto com o aumento dos valores da resistência à insulina28,38,39.
Alguns estudos apontam para a hipótese de que o impacto negativo do aumento da quantidade de tecido adiposo nos organismos sobre a sensibilidade à insulina pode ser claramente demonstrado na maioria dos indivíduos, assim como o aumento da sensibilidade à insulina observada com a redução do peso corporal e exercício físico40.
A despeito da falta de uma hipótese unânime sobre os caminhos fisiopatológicos que levam ao aparecimento da síndrome metabólica, sugere-se que os níveis de insulina plasmática, bem como a simples avaliação do IMC, são indicadores valiosos de distúrbios clínicos compatíveis com a SM em crianças40.
O fato de estarmos apresentando resultados de um estudo de delineamento transversal, que não permite a identificação da verdadeira relação de causalidade, uma vez que causa e efeito são medidos no mesmo instante, consiste em uma limitação do estudo. Há uma possibilidade de causalidade reversa, uma vez que indíviduos com RI tem maiores chances de desenvolver SM, porém não podemos afirmar que esse fato ocorre na população estudada. Um estudo longitudinal dessa população, excluindo-se os indivíduos com SM, e dividindo-os em grupos de acordo com a presença ou não de RI, permitiria a avaliação de seu efeito sobre a SM.
Apesar dessa limitação, os resultados indicam que um fator que deve ser monitorado em crianças e adolescentes obesos é o nível de resistência à insulina, pois, quanto maior o nível de resistência à insulina, maior a presença dos fatores de risco cardiovasculares, maior a prevalência de SM e, consequentemente, maior o risco de desenvolvimento prematuro de DMT2 e DCV.
Os resultados do presente estudo mostraram que a SM já é uma realidade para muitas crianças e adolescentes obesos. Observou-se também que, quanto maior o nível de resistência à insulina, maior o número de fatores cardiometabólicos presentes, o que revela uma predisposição para o desenvolvimento futuro de DMT2 e DCV. Dessa forma, os altos percentuais de RI associados aos componentes da SM nessa população alertam para a necessidade de se implementarem programas de prevenção, com a detecção e a intervenção precoce das complicações associadas à obesidade, em particular SM e RI, permitindo a redução do risco cardiovascular nessa população, que compõe parte significativa da população em geral. Esse fato evidencia a necessidade de se fortalecer o novo modelo de saúde, que preconiza proteção e promoção da saúde e prevenção de doenças, além de estimular a formulação de políticas intersetoriais capazes de favorecer a adesão a um estilo de vida mais saudável.
Anajás da Silva Cardoso Rua Baraúnas, 351 - Bairro Universitário - Prédio dos Mestrados 58429-500 - Campina Grande-PB, Brasil E-mail:
Artigo recebido em 02/02/11; revisado recebido em 11/04/11; aceito em 31/05/11.
BACKGROUND: Individuals with insulin resistance are more prone to the development of metabolic syndrome (MS), Type 2 Diabetes Mellitus and Cardiovascular Disease (CVD) OBJECTIVE: To evaluate the association between insulin resistance (IR) and metabolic syndrome components. METHODS: Cross-sectional study of 196 individuals between 2 and 18 years, treated at the Brazilian Public Healthcare system. The association of IR with the MS components was evaluated by Chi-square test, adopting the Homeostasis model assessment-insulin resistance (HOMA-IR) value > 2.5, and by analysis of variance (ANOVA) and Tukey's test, by comparing the means of the components in the HOMA-IR quartiles. Statistical analysis was performed using SPSS 17.0 software and significance level was set at 5%. RESULTS: IR was observed in 41.3% of the studied population and was associated with age between 10-18 years (p = 0.002 PR = 3.2), to MS in both sexes [Male (p = 0.022 PR = 3.7) and female (p = 0.007 PR = 2.7)] and altered triglycerides (p = 0.005 PR = 2.9) in females. The mean values of the MS components differed significantly between HOMA-IR quartiles (p <0.01), except for HDL-cholesterol. CONCLUSION: Insulin resistance can be considered a marker of cardiovascular risk.
Universidade Estadual da Paraíba (UEPB)/Núcleo de Estudos e Pesquisas Epidemiológicas (NEPE) - Campina Grande - PB, Brazil
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Obesity is recognized by the World Health Organization (WHO) as a public health problem in childhood and adolescence. Changes in lifestyle triggered by technical and scientific progress have been identified as one of the determining factors of this condition1.
Obesity is associated with several chronic diseases, among which the metabolic syndrome (MS) is highlighted, already present in the early stages of life. This has resulted in the development of cardiovascular disease at younger ages2.
In Brazil, the prevalence of MS varies from 1.1%3 in the population of adolescent students in public schools, 6% in adolescents with a family history of type 2 diabetes and 26.1% in obese children and adolescents4.
Among the alterations associated with obesity that contribute to the increased prevalence of MS, insulin resistance (IR) has been emphasized5. Studies have verified that individuals with insulin resistance are more prone to later developing MS, diabetes type 2 (DM2) and cardiovascular disease (CVD)6,7.
Insulin resistance is defined as the inefficiency of plasma insulin, at normal concentrations, to properly promote peripheral glucose uptake, suppress hepatic gluconeogenesis and inhibit the production of very low density lipoprotein8.
The American College of Endocrinology9 considers the presence of elevated triglycerides, low HDL-C, high blood pressure and fasting glycemia or high postprandial glycemia as "identifying abnormalities" of possible carriers of IR. Sinakio et al10 found a strong correlation between insulin resistance, HDL cholesterol (HDL-C), triglycerides (TG) and systolic blood pressure in individuals aged 13 to 23 years.
In children, obesity seems to be an important insulin resistance trigger11, which makes obese children a risk group. Notwithstanding, there is no consensus for the definition of metabolic syndrome in children. A recent review on the subject found 40 different definitions adapted from those proposed for adults12.
Therefore, the present study aims at determining the association between insulin resistance and the other components of MS in children and adolescents with a diagnosis of overweight or obesity.
This cross-sectional study was carried out between April/2009 and April/2010 as part of a larger project entitled "Prevalence of cardiometabolic risk factors in obese or overweight children and adolescents".
The study included children and adolescents between 2 and 18 years, treated at the Brazilian Public Health System (SUS), in Campina Grande, state of Paraíba, Brazil. The study participants were invited by disseminating the research in the Basic Health Units, by the Health Secretariat of the municipality. Individuals were referred by healthcare staff to the Center for Childhood Obesity (COI), established at Instituto de Saúde Elpídio de Almeida (ISEA), in Campina Grande, PB, specifically to meet the demands of this study. The COI consists of researchers and a multidisciplinary team, including an endocrinologist, a nutritionist, a psychologist, a nurse, a social worker and a physical trainer.
The child and adolescent population of Campina Grande, registered in December 2008 in the primary healthcare information system (SIAB), consisted of 65,890 children and adolescents between 1 and 19 years13. To calculate the sample size, we initially considered the prevalence of overweight and obesity of 25%4 and later, the prevalence of MS of 42% among Brazilian children and adolescents with this condition14, totaling 194 children and adolescents after adding 20% for eventual losses.
Following ethical guidelines, after explaining the objectives and methods to be followed, the parents or tutors of the children and adolescents who agreed to participate in the study signed the free and informed consent form.
A screening was carried out at the first meeting to assess whether the referred individuals met the inclusion criteria of the study. Of the total 200 cases, we excluded those who, at the time of data collection, had any disease or were taking any medication that interfered with lipid or glucose metabolism. We recorded two losses that did not attend the blood collection and two exclusions due to corticosteroid use, resulting in a total of 196 subjects that were followed. At that time, the first questionnaire was applied, which addressed socioeconomic, personal and family history issues, anthropometric measurements were assessed and laboratory tests were scheduled to determine the lipid profile, which were performed within 15 days after the interview.
Anthropometric data (weight, height and waist circumference) were collected in duplicate, considering the mean value of two measurements. To measure the weight, a Welmy® digital platform scale was used, with a capacity of 150 kg and precision of 0.1 kg. Height was measured using a Tonelli® stadiometer with a precision of 0.1 cm. During the measurement, the individuals were wearing light clothing and the procedures recommended by the WHO were followed15.
For the classification of nutritional status, the body mass index (BMI) was calculated as recommended by the Centers for Disease Control and Prevention (CDC)16, working with the following categories: overweight (BMI
Waist circumference (WC) was measured using an inelastic Cardiomed® tape, with a precision of 0.1 cm, midway between the upper border of the iliac crest and the last costal margin, with the patient standing, without clothes covering the region, with arms positioned along the body and at the expiratory phase of respiration. Values above the 90th percentile were considered increased, but with a maximum of 88 cm for girls and 102 cm for boys17,18.
Blood collection was carried out after a fasting period of 10 to 12 hours at the Clinical Analysis Laboratory of Universidade Estadual da Paraíba (LAC/UEPB).
Total cholesterol, HDL-cholesterol, triglycerides and glycemia were assessed by the enzymatic colorimetric method in automatic equipment (BioSystems Model 310), according to the Labtest® kit manufacturer's recommendations at LAC/UEPB, and insulin was measured by the INSULIN-CT radioimmunoassay method by CIS Bio International®, using an Abbott® gamma counter (intra-assay coefficient of variation 2.6%) in a third-party laboratory that has a quality control label.
Insulin resistance was assessed by HOMA-IR, as described by Matthews et al19 and validated by several authors for epidemiological studies, which is the product of fasting insulin (µUI/mL) and fasting plasma glucose (mmol/L) divided by 22.520. As the cutoff, we used HOMA-IR
The diagnosis of MS was attained using the criteria recommended by the National Cholesterol Education Program/Adult Treatment Panel III (NCEP / ATPIII), adapted for the age group that considers the presence of at least three of the following items: WC above or at the 90th percentile for sex, age and race; Triglycerides
The data were presented as proportions, means ± standard deviations (SD). Comparison of insulin resistance between groups was performed using the chi-square test or Fisher's test. To assess the degree of resistance and its relationship with MS components, HOMA-IR was distributed in quartiles, in four categories according to the percentiles: <25, 25-49.9, 50-74.9 and
The analyses were performed using SPSS software version 17.0 (SPSS Inc, Chicago, USA) and the significance level was set at 5%.
The study was approved by the Ethics Committee in Research of Universidade Estadual da Paraíba, process number 0040.0.133.000-08.
Of the 196 children and adolescents studied, most (64.8%) were females. The mean age was 11.1 ± 3.8 years. According to age group, 9.7% were preschoolers, 26.5% were schoolchildren and 63.8% were adolescents. As for the nutritional status, 15.8% were overweight, 18.9% were obese and 65.3% were severely obese.
Metabolic syndrome was diagnosed in 59.7% of the individuals; of these, 39.8% had three components, 19.4% four and 0.5%, five. The most common alterations were low HDL-c, 80.6%; altered WC, 79.6%; hypertension, 69.4%; hypertriglyceridemia, 36.7%, and high blood glucose, 1% (
Insulin resistance was observed in 41.3% of the studied population and its presence was associated with age between 10-18 years (p = 0.000) (
There was no association between the presence of IR with MS or its components at the age range of 2-5 years. Among the adolescents (10 to 18 years), the presence of IR was associated with alterations in TG, HDL-C and MS (
The mean values of MS components behave differently according to the quartile of HOMA-IR. It was observed that virtually all components of MS increased their means as the values or percentile of HOMA-IR increased (
There was a statistically significant difference between the number of components and the mean values of HOMA-IR (p = 0.008), and this difference was observed in the group with one and two components when compared to that with four components (p < 0.05).
The mean HOMA-IR in this population was 2.4 (± 1.55). In those who had three components, with a diagnosis of MS, the mean value was 2.5 (± 1.71) (
There was variation in the mean HOMA-IR value according to the number of MS components. There was a statistically significant difference between the mean value of those with one or two components and those with four components (p < 0.05).
The early identification of children and adolescents with MS is important for the stratification of the overall risk of an individual in relation to future cardiovascular events. Therefore, it is important to know the risk factors that indicate their presence or increased likelihood of its occurrence, such as the presence of IR, as this is a strong predictor for the development of MS and, consequently, of CVD23.
The present study showed that most overweight or obese children and adolescents evaluated here already had MS (59.7%) and that 41.3% also had IR.
Studies that associated IR with the presence of MS and its components in childhood, such as the study by Ferreira et al2 with 52 obese children between 7 and 10 years, found a prevalence of metabolic syndrome of 17.3%. When analyzing the HOMA-IR mean by tertiles, they also found that the simultaneous occurrence of risk factors determining the MS is strongly associated with insulin resistance, measured by HOMA-IR.
The prevalence of MS and IR observed in this study was higher than that found by Cáceres et al15, who evaluated 61 obese Bolivian children and adolescents between 5 and 18 years, and found that 36% had MS and 39.4% had IR, and that by Souza et al24 in a study involving 84 obese or overweight adolescents between 10 and 19 years in Sao Paulo, who found a prevalence of MS of 40% and 57% of IR; also, Lopez et al25, evaluating 466 obese Mexican adolescents, found a similar prevalence of IR (51%), but a lower prevalence of MS (20%).
There is no consensus in the pediatric population for the diagnosis of MS, or a cutoff for its components. Moreover, the behavior of each component and their relationship vary according to ethnicity. In African-Americans, although the increase in waist circumference is related to a faster increase of cardiovascular factors than in Hispanics and Caucasians, the relationship between triglycerides and insulin resistance is reversed, i.e., as insulin resistance increases, triglycerides decrease26.
The difference observed between the prevalence of IR in the aforementioned studies is due to the assessed age group, as adolescents are more insulin-resistant when compared to children. When stratifying by age group, it was observed that the group of adolescents had 53.6% of IR, whereas the children had 19.7%. Moreover, it is important to observe that different diagnostic criteria for MS make it difficult to compare prevalence rates and despite that, the observed results were already high in children and adolescents.
There was no difference in the distribution of MS components in relation to age and sex, but the presence of insulin resistance was associated with adolescents, possibly because the hormonal changes of puberty contribute to the exacerbation of the disease27.
There is evidence that insulin resistance varies according to pubertal stage: it increases significantly between stages 1 and 2 of Tanner, remains stable in stages 2, 3 and 4, and decreases significantly in stage 528. Thus, the differences observed in relation to sex and age can be justified by the influence of sexual maturation on IR values and the development of MS components29,30.
Hyperinsulinemia is considered an independent risk factor for cardiovascular disease, as it plays an important role in the development of other components of metabolic syndrome such as dyslipidemia, hypertension and hiperuricemia. Bao et al31, evaluating the long-term levels of plasma insulin in children (5-9 years) and young adults (17 to 23 years) of the population of the Bogalusa Heart Study, found that after eight years, cases of hypertension and dyslipidemia were 2.5 to 3-fold higher, respectively, in individuals who had persistently elevated insulin levels.
When assessing the presence of MS components in accordance with the presence of insulin resistance, sex or age, it was observed that in the presence of IR, girls had a 2.9-fold higher risk than boys to have elevated TG and adolescents had 3 and 3.4-fold higher risk than children to have altered levels of TG and HDL-C. Insulin has several effects on lipid metabolism regulation, for instance, regulating the synthesis of triglycerides by adipocytes and participation in fatty acid uptake from circulating lipoproteins, a fact not observed in obese individuals caused by frequent changes that occur in the performance of certain enzymes and in lipid metabolism due to IR17.
IR enhances the oxidation of free fatty acids (FFA) in serum, provides substrate for the synthesis of TG in the liver and increases the hepatic release of TG-rich very low density lipoprotein (VLDL-c), to the serum, thereby increasing its levels32.
Under normal conditions, insulin has several effects on the regulation of lipid metabolism; however, in obese individuals this situation is not observed, due to the frequent changes that occur in the performance of certain enzymes and in the lipid metabolism due to insulin resistance. The main alterations in the lipid profile are: increased levels of VLDL-c, due to increased production of triglycerides by the liver and lower catabolism; decrease in the levels and size of HDL-c related to the decrease in HDL-C sub-fraction and higher catabolism due to a higher concentration of triglycerides in these particles and smaller and denser LDL-c particles, richer in apolipoprotein B33.
In the present study, it was observed that IR was associated with MS in both sexes and at the age range between 10 and 18 years. The association of IR with age may be due to a physiological reduction in insulin sensitivity, which is compensated by the increase in its secretion, a fact observed in adolescents34.
The mean HOMA-IR value was 2.4, lower than that found by Ferrreira et al2 (3.2 ±1.9) in 52 obese children aged 7 to 10 years. On the other hand, a study carried out in Argentina found a HOMA-IR among obese children of 2.76 and, in the United States, it ranged from 3.12 in overweight children to 8.69 among the severely obese ones. This fact might be due to the interaction between nutritional factors, ethnicity and time of obesity7.
Schmidt et al35 observed that the values observed in the highest quintile of IR had higher OR values for metabolic syndrome (MS) when there was a cluster of two, three and especially four or more of these metabolic abnormalities (hypertension, diabetes, hypertriglyceridemia, low HDL-cholesterol and elevated TG).
The results of this study also show that the highest values of HOMA-IR were associated with the presence of greater numbers of MS components and that the mean values of each component increased as the percentile of HOMA-IR increased, a fact confirmed by Oliveira et al36, whose study showed that the HOMA-IR values increased from zero to five components of MS and with greater significance among individuals with two and three isolated components. This fact can be explained by the production and secretion of several factors that intensify with obesity, for instance, tumor necrosis factor α (TNF-α), resistin, plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1), Interleukin-6 and macrophage chemoattractant protein 1 (MCP-1), and are directly associated with insulin resistance induction, hypercoagulability and atherogenesis, which in turn cause hypertension and intensify the pro-inflammatory states, representing some of the criteria of MS and leading to an increased risk of cardiovascular and thromboembolic events37.
Moreover, the excess of circulating FFA, resulting from the lipotoxicity process, is a strong inducer of peripheral resistance to insulin action, increasing the likelihood of developing type 2 DM and MS37. The disclosure of an increasing frequency of MS as the HOMA-IR values increase, especially MS associated with components more specifically related to IR, may be pointing to the possibility of using the index as an indicator of the presence of IR associated with MS, which would favor the definition of the therapeutic approach and, consequently, the prognosis of affected individuals, more specifically non-diabetic ones36.
It was also verified that the mean value of HOMA-IR for those who had three components of MS was equal to 2.5 cutoff used in the study for the diagnosis of IR, and that the mean value observed in the group of individuals who did not have any MS component (2.3), higher than that in the group with one component, was due to the HOMA-IR equal to 5 shown by one of the individuals who fit into this group.
Thus, it is evident that the prevalence of individual risk factors for MS increases together with increased values of insulin resistance28,38,39.
Some studies point to the hypothesis that the negative impact of increased amount of adipose tissue in the body on insulin sensitivity can be clearly demonstrated in most individuals, as well as increased insulin sensitivity observed with body weight reduction and physical exercise40.
Despite the lack of a unanimous hypothesis about the pathophysiological pathways that lead to the emergence of metabolic syndrome, it is suggested that plasma insulin levels, as well as the simple evaluation of BMI, are valuable indicators of clinical disorders compatible with MS in children40 .
The fact that these are the results of a cross-sectional study, which does not allow the identification of a true causal relationship, as cause and effect are measured at the same time, is a limitation of the study. There is a possibility of reverse causality, as individuals with IR are more likely to develop MS, but we cannot affirm that this fact actually occurs in the studied population. A longitudinal study of this population, excluding individuals with MS, and dividing them into groups according to presence or absence of IR, would allow the evaluation of its effect on MS.
In spite of this limitation, the results indicate that one factor that should be monitored in obese children and adolescents is the level of insulin resistance, as the higher the level of IR, the greater the presence of cardiovascular risk factors, the higher the prevalence of MS, and consequently, the higher the risk of premature development of type 2 DM and CVD.
The results of the present study showed that MS is already a reality for many obese children and adolescents. It was also observed that the higher the level of insulin resistance, the greater the number of cardiometabolic factors present, which indicates a predisposition to the future development of type 2 DM and CVD. Thus, the high percentage of IR associated with the components of MS in this population point to the need of implementing programs of prevention, early detection and intervention of complications associated with obesity, particularly MS and IR, allowing the reduction of cardiovascular risk in this population, which makes up a significant part of the general population. This fact shows the need of reinforcing the new model of health, which calls for health protection and promotion and disease prevention, and stimulates the development of intersectoral policies capable of promoting adherence to a healthier lifestyle.