As estatinas são o principal recurso disponível para redução do LDL-colesterol. Seu uso contínuo reduz a morbidade e a mortalidade cardiovascular decorrente da doença aterosclerótica. A administração das estatinas demonstrou ser efetiva em estudos clínicos de prevenção primária e secundária em pacientes de baixo e alto risco. O mecanismo presumido de benefício da terapia hipolipemiante na prevenção das complicações da doença aterosclerótica age na redução da deposição de lipoproteínas aterogênicas em áreas vulneráveis da vasculatura. Estudos experimentais com estatinas demonstraram grande variedade de outros efeitos que poderiam estender o benefício clínico além da modificação do perfil lipídico por si só. A terapia com estatinas altera beneficamente componentes importantes do processo aterotrombótico: inflamação, oxidação, coagulação, parâmetros fibrinolíticos, função endotelial, vasorreatividade e função plaquetária. A demonstração dos efeitos não dependentes da redução do colesterol ou pleiotrópicos das estatinas fornece a base teórica para seu possível papel como terapia adjunta das síndromes coronarianas agudas. Análises retrospectivas de uma variedade de estudos indicam potencial benefício das estatinas durante os eventos coronarianos agudos. Estudos clínicos recentes têm abordado essa importante questão em ensaios prospectivos controlados, demonstrando fortes evidências a favor da administração das estatinas como terapia adjunta nas síndromes coronarianas agudas.
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia da Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo, SP - Brasil
As estatinas são o principal recurso disponível para redução do LDL-colesterol. Seu uso contínuo reduz a morbidade e a mortalidade cardiovascular decorrente da doença aterosclerótica. A administração das estatinas demonstrou ser efetiva em estudos clínicos de prevenção primária e secundária em pacientes de baixo e alto risco. O mecanismo presumido de benefício da terapia hipolipemiante na prevenção das complicações da doença aterosclerótica age na redução da deposição de lipoproteínas aterogênicas em áreas vulneráveis da vasculatura.
Estudos experimentais com estatinas demonstraram grande variedade de outros efeitos que poderiam estender o benefício clínico além da modificação do perfil lipídico por si só. A terapia com estatinas altera beneficamente componentes importantes do processo aterotrombótico: inflamação, oxidação, coagulação, parâmetros fibrinolíticos, função endotelial, vasorreatividade e função plaquetária. A demonstração dos efeitos não dependentes da redução do colesterol ou pleiotrópicos das estatinas fornece a base teórica para seu possível papel como terapia adjunta das síndromes coronarianas agudas.
Análises retrospectivas de uma variedade de estudos indicam potencial benefício das estatinas durante os eventos coronarianos agudos. Estudos clínicos recentes têm abordado essa importante questão em ensaios prospectivos controlados, demonstrando fortes evidências a favor da administração das estatinas como terapia adjunta nas síndromes coronarianas agudas.
A aterosclerose, principal substrato das doenças cardiovasculares, é consequência da resposta da parede arterial a múltiplos agentes agressores, sendo constituída por elementos proliferativos, deposição de lípides e processo inflamatório caracterizado pela presença de macrófagos, monócitos, linfócitos e outras células. Quase todos os infartos do miocárdio resultam de aterosclerose coronariana, geralmente com trombose superposta. Assim, durante a evolução natural das placas ateroscleróticas, especialmente daquelas carregadas de lípides, pode ocorrer transição abrupta e catastrófica, caracterizada por rotura da placa.
Após tal rotura, há exposição de substâncias que promovem a ativação e a agregação plaquetária, a geração de trombina e, por fim, a formação do trombo. O trombo formado interrompe o fluxo sanguíneo e leva ao desequilíbrio entre o suprimento e a demanda de oxigênio, e, se este desequilíbrio for grave e persistente, haverá necrose miocárdica. Estudos pioneiros que avaliaram as características angiográficas no infarto agudo do miocárdio (IAM) demonstraram que a maioria das síndromes coronarianas agudas (SCA) (aproximadamente 90%) são secundárias à oclusão vascular por trombo, que ocorre sobre uma lesão culpada prévia1.
O conceito de placa vulnerável foi desenvolvido subsequentemente para explicar a fisiopatologia da angina instável e do IAM2.
Estudos de anatomia patológica têm demonstrado múltiplas características que tornam uma placa aterosclerótica previamente estável em um trombo vascular oclusivo. As características patológicas maiores da placa vulnerável incluem: capa fibrosa fina com força elástica reduzida, conteúdo lipídico excedendo 40% do volume da placa, diminuição do cálcio intraplaca, crescimento excêntrico (remodelamento positivo) e infiltrados de células inflamatórias3.
Quando ocorre a rotura da placa, substâncias trombogênicas de seu interior são expostas ao sangue circulante e a luz da artéria coronária pode ficar obstruída pela combinação de agregados plaquetários, fibrina e hemácias.
Uma rede colateral adequada que impeça a necrose de ocorrer pode resultar em episódios clinicamente silenciosos de oclusão coronariana. Atualmente, a rotura das placas é considerada como o substrato fisiopatológico comum às SCA.
Caracteristicamente, um trombo oclusivo leva à grande zona de necrose, envolvendo toda, ou quase toda, a espessura da parede ventricular no leito miocárdico suprido pela artéria coronária afetada e, tipicamente, produz supradesnivelamento do segmento ST no ECG.
A utilização em longo prazo de medicamentos redutores de colesterol, principalmente as estatinas, apesar de não serem consideradas agentes anti-isquêmicos, tem demonstrado redução da mortalidade por infarto recorrente e de re-hospitalização nos pacientes sobreviventes às SCA. Provavelmente, os mecanismos básicos para tal benefício clínico envolvam melhora da função vasomotora, menor inflamação da placa e redução dos fatores pró-trombóticos. Essas alterações na biologia molecular afetam não apenas a lesão culpada, mas também outras placas distribuídas nas artérias coronárias.
O início da terapia com estatinas durante o período de hospitalização tem se mostrado capaz de aumentar a aderência a estes medicamentos, reduzindo, assim, os riscos de morte e eventos cardiovasculares em longo prazo.
O IAM está associado a profundas alterações no perfil lipídico. O mecanismo dessas alterações não é claro, e ambos, aumento e diminuição da regulação da biossíntese de colesterol, poderiam ser consequência do IAM.
Pfohl e cols.4 observaram as alterações no perfil lipídico de pacientes com IAM com início dos sintomas nas últimas 12 horas, coletando amostras na admissão hospitalar, no primeiro, segundo e 10º dia após a admissão. No primeiro dia, houve diminuição no colesterol total de 14,1% (p = 0,01), do LDL-colesterol em 14,4% (p = 0,03), das taxas de HDL-colesterol em 9,3% (NS) e dos triglicérides em 19,5% (NS). A apolipoproteína B100 foi reduzida em 18,3% (p = 0,008) e a apolipoproteína A1 em 12,3% (NS). Ao contrário do que se esperava, a síntese de colesterol avaliada pela medida de seu precursor, o latosterol, apresentou importante aumento. A relação latosterol/colesterol aumentou de 23,1% após o primeiro dia para 28,7% após o segundo dia (p = 0,05). Após 10 dias, todas as variáveis, exceto as apolipoproteínas, tinham praticamente retornado aos valores basais do início do estudo.
Os autores concluíram que as alterações do perfil lipídico após IAM são associadas a aumento acentuado da biossíntese corporal de colesterol. Sugeriram que esse aumento seria explicado por resposta do organismo à maior necessidade de colesterol do tecido miocárdio em reparação. Diante dessa possibilidade, levantaram o seguinte questionamento: a diminuição da colesterolemia induzida pelo tratamento durante as SCA poderia trazer mais prejuízos do que benefícios.
A utilização das estatinas baseia-se na redução das taxas sanguíneas de LDL-colesterol (LDL-c), por estas representarem importante fator de risco independente para DAC. Diversos estudos demonstraram a eficácia das estatinas em reduzir o LDL-c e o risco de eventos clínicos em pacientes com DAC estável.
Atualmente, novos benefícios da estatina, talvez não dependentes da redução do LDL-c, estão sendo estudados. Esses efeitos não dependentes da redução do LDL-c são denominados de pleiotrópicos.
Alguns dos possíveis efeitos das estatinas, que podem participar dos benefícios que elas apresentam durante as SCA, estão relacionados na
Ainda hoje se discute se os efeitos pleiotrópicos resultam de ações dependentes da redução do colesterol, ações independentes da redução do colesterol, mas dependentes da inibição da HMG-CoA redutase, ações independentes da inibição da HMG-CoA redutase ou da combinação distinta destas ações6.
O estudo
Embora tenha sido um estudo retrospectivo, a análise do PRISM suporta o papel das estatinas nas SCA e sugere piora da evolução clínica com a sua interrupção no momento da admissão hospitalar, o que pode ser explicado pelo aumento de fatores relacionados com o risco de trombose intracoronariana e vasoespasmo. No entanto, os resultados são controversos e não foram verificados em análises retrospectivas de outros estudos.
O
Da mesma forma, o
Os dados desse registro demonstraram benefício do uso das estatinas quando iniciadas logo após um episódio de SCA, reforçando o papel do mecanismo pleiotrópico, mais do que o efeito da redução do LDL-c na lenta progressão da placa e no depósito de colesterol11.
Da mesma forma, na análise do Registro Sueco (RIKS-HIA), foram estudados 19.599 pacientes admitidos em unidade cardiológica de tratamento intensivo com diagnóstico de IAM, sendo que 28% utilizaram estatina antes da alta hospitalar. Após um ano de acompanhamento, a taxa de mortalidade não ajustada foi de 4%, comparada com 9% dos pacientes que não receberam estatina antes da alta hospitalar. A análise de regressão ajustada para os fatores que poderiam confundir os desfechos desfavoráveis revelou que o início precoce de estatina estava associado à redução de 25% no risco relativo de morte em um ano (IC95%/ 0,63-0,89% / p = 0,001)12.
Um forte argumento contra o início da terapia com estatinas ainda na fase hospitalar baseava-se na suposição de que poderia haver maiores riscos de efeitos adversos para os pacientes internados por evento coronariano agudo do que para aqueles com doença arterial coronariana estável. Havia, portanto, a necessidade de se avaliar se o tratamento com estatinas, iniciado na fase aguda, logo após o evento isquêmico, seria bem tolerado, ou seja, não apresentaria maior incidência de efeitos adversos nos pacientes agudos quando comparados com os portadores de doença coronariana estável. Os estudos
O
Quanto aos parâmetros hemodinâmicos, a dilatação dependente de endotelina, medida através da porcentagem de dilatação fluxo dependente, foi similar nos dois grupos na randomização, não havendo variação significativa no grupo placebo após 6 semanas. Contudo, no grupo tratado com pravastatina, ocorreu aumento do fluxo de 42% em relação aos valores da admissão, com p = 0,02. Observou-se, porém, que tal efeito não esteve relacionado com a queda nas taxas de colesterol sérico. A resposta da dilatação independente de endotelina foi similar nos dois grupos. Esse resultado mostrou-se particularmente importante na fase precoce da SCA pelo alto risco de recorrência de eventos cardiovasculares.
Postulou-se, portanto, que a melhora da função endotelial seria o mecanismo pelo qual a queda do colesterol induziria estabilização das placas ateroscleróticas levando à diminuição de IAMs e mortes por doença coronariana.
O ensaio clínico
No grupo de tratamento intensivo, a pravastatina foi utilizada de forma isolada ou em associação com a colestiramina e/ou ácido nicotínico para a redução do LDL-c a taxas abaixo de 130 mg/dl. Os pacientes randomizados para o grupo de redução intensiva do colesterol apresentaram progressão das estenoses avaliadas pela angiocinecoronariografia quantitativa significativamente menor no grupo de tratamento intensivo comparado com o de tratamento usual, no qual a progressão da doença foi maior. Além disso, após 24 meses de seguimento, o grupo de redução intensiva apresentou significativamente menos eventos clínicos (23%
Dois estudos, o
O estudo
O estudo
Por fim, três grandes estudos investigaram a terapia intensiva com estatinas logo após a SCA.
O
Quanto ao desfecho primário combinado de angina recorrente, infarto do miocárdio não fatal, morte cardiovascular e AVC, não houve benefício estatisticamente significante durante os primeiros 4 meses. Contudo, após os 4 meses, houve redução no desfecho primário no grupo que utilizava estatina de maneira intensiva (OR 0,75; 95% IC 0,60-0,95, p = 0,02), apesar de ter ocorrido aumento do número de efeitos adversos, como miopatia (aumento de 10 vezes do limite superior da creatino fosfo quinase com sintomas) no grupo da terapia intensiva de 0,4%, contra apenas menos de 0,001% no grupo que utilizou placebo (p = 0,2).
O estudo
Adicionalmente, análises dos componentes do desfecho primário não demonstraram reduções estatisticamente significantes na mortalidade total, infarto não fatal e parada cardíaca. A maioria dos benefícios clínicos ocorreu em consequência da redução de isquemia sintomática requerendo hospitalização. Observou-se, porém, no grupo de tratamento ativo, redução no LDL-c médio de 42% (124 para 72 mg/dl) e diminuição significativa da taxa de AVC (OR de 0,49; p = 0,04).
O
Foram randomizados 4.162 pacientes admitidos com SCA e que foram acompanhados por 24 meses. Houve maior redução nas taxas de LDL-c no braço do tratamento intensivo com atorvastatina em comparação com o grupo da pravastatina (62 contra 95 mg/dl), partindo-se de taxas basais semelhantes nos dois grupos. O desfecho primário combinado de angina instável, revascularização após 30 dias, infarto do miocárdio, AVC e morte foi claramente reduzido no grupo de tratamento intensivo sobre o moderado (OR de 0,84; p = 0,005).
Análises posteriores revelaram que os benefícios clínicos eram aparentes a partir do 15º dia, atingindo significância estatística a partir de 30 dias. Possivelmente, as maiores reduções do LDL-c observadas com o tratamento intensivo com atorvastatina foram acompanhadas também de maior potência sobre os efeitos pleiotrópicos22.
Outro estudo que comparou a terapia intensiva
Os principais dados desses estudos estão resumidos na
Em vários estudos, baixos níveis de HDL-c estão associados a aumento do risco de SCA. A relação inversa entre as taxas de HDL-c e o aumento do risco de eventos também é observada em pacientes com doença coronariana já manifesta. O estudo
Assim sendo, levanta-se a questão se intervenções farmacológicas objetivando aumento do HDL-c poderiam reduzir precocemente o risco pós SCA.
Estudos em andamento
O
As SCA, que incluem a angina instável e o infarto agudo do miocárdio com ou sem supradesnivelamento do segmento ST, na última década, sofreram grande revolução do ponto de vista terapêutico.
No entanto, apesar do grande avanço tecnológico e farmacológico, os pacientes ainda apresentam alto risco de recorrência de eventos coronarianos em curto prazo, quando comparados àqueles com doença coronariana estável.
Nesse cenário, a utilização regular de estatinas tem demonstrado reduzir o risco de eventos coronarianos em pacientes de alto risco, incluindo pacientes diabéticos, com DAC crônica e nas SCA.
Não existe consenso sobre a utilização das estatinas nas SCA, assim, a IV Diretriz Brasileira sobre Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia27 faz as seguintes considerações sobre o emprego de estatinas nas SCA: além de aumentar a aderência ao tratamento, evidências científicas indicam benefício no uso precoce das estatinas nesta população. Portanto, o uso de estatinas está indicado para os indivíduos com síndromes coronarianas agudas, tendo como meta terapêutica LDL-C < 70 mg/dl.
A IV Diretriz da Sociedade Brasileira de Cardiologia sobre Tratamento do Infarto Agudo do Miocárdio com Supradesnível do Segmento ST28 recomenda que a mensuração do LDL-colesterol deve ocorrer de preferência na admissão do paciente, ou até 24 horas após a internação, e deve ser usada para guiar a introdução de terapia hipolipemiante. Segundo a Diretriz, nos pacientes com LDL-colesterol
Na clínica diária, existem numerosas situações que envolvem o tratamento com estatinas nas SCA que não são abordadas por essas Diretrizes. Diante disso, com base nas informações discutidas nesta revisão, os autores propõem as seguintes conclusões e recomendações sobre o emprego das estatinas nas SCA:
1. A tolerabilidade das estatinas nas SCA é boa e semelhante à observada em pacientes crônicos;
2. Todo paciente que se apresenta em SCA deve tomar estatina potente em alta dose, o mais precocemente possível, a não ser que existam contraindicações formais, tais como hipotireoidismo descontrolado ou doença hepática aguda;
3. As taxas de LDL-c diminuem significativamente passadas as primeiras 24 horas do início do evento agudo e demoram cerca de três meses para retornar aos valores prévios. Diante disso, recomenda-se a coleta de material para determinação do perfil lipídico assim que o paciente adentre o pronto-socorro, quando é coletado sangue para outras determinações rotineiras da fase aguda;
4. Se o paciente já utiliza medicação hipolipemiante quando é internado por SCA, deve-se manter a medicação em uso, uma vez que o aumento das taxas de LDL-c pode produzir piora da disfunção endotelial e da inflamação, com consequente incremento da morbidade e da mortalidade. Caso a medicação anteriormente empregada tenha menor potência e/ou era tomada em baixa dosagem, recomenda-se substituição por uma estatina potente em alta dose (embora faltem evidências que corroborem essa indicação);
5. Discute-se se os pacientes que já apresentam o LDL-c dosado antes de decorridas 24 horas da internação abaixo de 70 mg/dl (em uso de estatina ou não) terão benefício com o tratamento ou sua intensificação, mas em geral ele é recomendado;
6. Sempre incluir as estatinas entre os medicamentos de alta hospitalar, a fim de aumentar a aderência em curto e longo prazo e com isso diminuir a incidência de desfechos cardiovasculares entre esses pacientes, que são de alto risco para novos eventos;
7. Procurar comprovar se as taxas de LDL-c estão adequadas para a prevenção secundária (abaixo de 70 mg/dl) antes da alta. Caso isso não ocorra, podem ser associados à estatina medicamentos que auxiliem na redução do LDL-c, como a ezetimiba, a colestiramina ou a niacina. Entretanto, faltam evidências de que essas associações serão capazes de trazer benefícios na diminuição de eventos cardiovasculares;
8. Passados os três meses da alta após o evento agudo, solicitar a determinação do perfil lipídico para adequar o tratamento, se necessário, à obtenção da meta de LDL-c para a prevenção secundária (< 70 mg/dl). Se o LDL-c estiver acima dessa taxa, a sugestão é trocar por estatina mais potente ou aumentar a dose, se possível e se necessário, associar medicamentos (ezetimiba, colestiramina ou ácido nicotínico). Caso o valor de LDL-c esteja muito abaixo da meta (< 70 mg/dl), embora não haja consenso, pode-se sugerir redução da dose para empregar-se a menor dose necessária para a obtenção da meta. Em geral, tem sido sugerida diminuição da dose quando o LDL-c é menor que 50 mg/dl29;
9. Aguardam-se resultados de estudos que poderão mostrar que quanto mais precoce for iniciado o tratamento após o diagnóstico das SCA maior o benefício. Da mesma forma, se as metas de LDL-c na prevenção secundária deverão ser ainda mais baixas do que as recomendadas atualmente;
10. Aguardam-se dados que possam evidenciar se o tratamento adjunto tendo como alvo o HDL-c será capaz de complementar a terapia precoce e intensiva com estatinas, reduzindo ainda mais o risco após um episódio de SCA.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Marcelo Chiara Bertolami Av. Sabiá, 667/141 - Moema São Paulo, SP - Brasil - 04515-001 E-mail:
Artigo recebido em 18/09/10; revisado recebido em 18/09/10; aceito em 24/03/11.
Las estatinas son el principal recurso disponible para la reducción del LDL-colesterol. Su uso continuo reduce la morbilidad y la mortalidad cardiovascular proveniente de la enfermedad arterioesclerótica. La administración de las estatinas demostró ser efectiva en los estudios clínicos de prevención primaria y secundaria en pacientes de bajo y alto riesgo. El mecanismo entendido como beneficioso de la terapia hipolipemiante en la prevención de las complicaciones de la enfermedad arterosclerótica, actúa en la reducción de la deposición de lipoproteínas aterogénicas en áreas vulnerables de la vasculatura. Estudios experimentales con estatinas han venido demostrando una gran variedad de otros efectos que podrían extender el beneficio clínico más allá de la modificación del perfil lipídico por sí mismo. La terapia con estatinas altera benéficamente los componentes importantes del proceso aterotrombótico: inflamación, oxidación, coagulación, parámetros fibrinolíticos, función endotelial, vasorreactividad y una función plaquetaria. La demostración de los efectos no dependientes de la reducción del colesterol o pleiotrópicos de las estatinas, suministra una base teórica para su posible papel como terapia coadyuvante de los síndromes coronarios agudos. Los análisis retrospectivos de una variedad de estudios indican un potencial beneficioso de las estatinas durante los eventos coronarios agudos. Recientes estudios clínicos han abordado esa importante problemática en ensayos prospectivos controlados, demostrando fuertes evidencias en favor de la administración de las estatinas como una terapia coadyuvante en los síndromes coronarios agudos.
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia da Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo, SP - Brasil
Correspondencia
Las estatinas son el principal recurso disponible para la reducción del LDL-colesterol. Su uso continuo reduce la morbilidad y la mortalidad cardiovascular proveniente de la enfermedad arterioesclerótica. La administración de las estatinas demostró ser efectiva en los estudios clínicos de prevención primaria y secundaria en pacientes de bajo y alto riesgo. El mecanismo entendido como beneficioso de la terapia hipolipemiante en la prevención de las complicaciones de la enfermedad arterosclerótica, actúa en la reducción de la deposición de lipoproteínas aterogénicas en áreas vulnerables de la vasculatura.
Estudios experimentales con estatinas han venido demostrando una gran variedad de otros efectos que podrían extender el beneficio clínico más allá de la modificación del perfil lipídico por sí mismo. La terapia con estatinas altera benéficamente los componentes importantes del proceso aterotrombótico: inflamación, oxidación, coagulación, parámetros fibrinolíticos, función endotelial, vasorreactividad y una función plaquetaria. La demostración de los efectos no dependientes de la reducción del colesterol o pleiotrópicos de las estatinas, suministra una base teórica para su posible papel como terapia coadyuvante de los síndromes coronarios agudos.
Los análisis retrospectivos de una variedad de estudios indican un potencial beneficioso de las estatinas durante los eventos coronarios agudos. Recientes estudios clínicos han abordado esa importante problemática en ensayos prospectivos controlados, demostrando fuertes evidencias en favor de la administración de las estatinas como una terapia coadyuvante en los síndromes coronarios agudos.
La arterioesclerosis, principal sustrato de las enfermedades cardiovasculares, es la consecuencia de la respuesta de la pared arterial a múltiples agentes agresivos, y se constituye de elementos proliferactivos, deposición de lípidos y proceso inflamatorio caracterizado por la presencia de macrófagos, monocitos, linfocitos y otras células. Casi todos los infartos del miocardio son el resultado de una arterioesclerosis coronaria, generalmente con una trombosis superpuesta. Por tanto, durante la evolución natural de las placas arterioscleróticas, especialmente las que poseen lípidos, puede ocurrir una transición abrupta y catastrófica, caracterizada por una rotura de la placa.
Después de la tal rotura, se da una exposición de las sustancias que promueven la activación y la agregación plaquetaria, la generación de trombina y, por fin, la formación del trombo. El trombo formado interrumpe el flujo sanguíneo y conlleva al desequilibrio entre el suministro y la demanda de oxígeno, y si ese desequilibrio es grave y persistente, habrá una necrosis miocárdica. Los estudios pioneros que evaluaron las características angiográficas en el infarto agudo del miocardio (IAM), demostraron que la mayoría de los síndromes coronarios agudos (SCA) (aproximadamente un 90%), son secundarios a la oclusión vascular por trombo, que ocurre sobre una lesión implicada previamente1.
El concepto de placa vulnerable fue desarrollado posteriormente para explicar la fisiopatología de la angina inestable y del IAM2.
Estudios de anatomía patológica han demostrado múltiples características que convierten a una placa arterosclerótica previamente estable en un trombo vascular oclusivo. Las características patológicas mayores de la placa vulnerable incluyen: una capa fibrosa fina con una fuerza elástica reducida, un contenido lipídico excediendo el 40% del volumen de la placa, la disminución del calcio intraplaca, el crecimiento excéntrico (remodelación positiva) e infiltraciones de células inflamatorias3.
Cuando ocurre la rotura de la placa, las sustancias trombogénicas de su interior se exponen a la sangre circulante y la luz de la arteria coronaria puede quedar obstruida por la combinación de los agregados plaquetarios, fibrina y hematíes.
Una red colateral adecuada que impida a la necrosis de ocurrir puede resultar en episodios clínicamente silenciosos de oclusión coronaria. Actualmente, la rotura de las placas se considera como el sustrato fisiopatológico que es común a las SCA.
Característicamente, un trombo oclusivo conlleva a la gran zona de necrosis, involucrando todo, o a casi todo el grosor de la pared ventricular en el lecho miocárdico que es suplido por la arteria coronaria afectada y que típicamente produce una supradesnivelación del segmento ST en el ECG.
La utilización a largo plazo de medicamentos reductores de colesterol, principalmente las estatinas, a pesar de no ser consideradas como agentes anti-isquémicos, han demostrado una reducción de la mortalidad por infarto recurrente y de rehospitalización en los pacientes sobrevivientes a las SCA. Probablemente, los mecanismos básicos para tal beneficio clínico involucren una mejoría de la función vasomotora, una menor inflamación de la placa y una reducción de los factores protrombóticos. Esas alteraciones en la biología molecular afectan no solo a la lesión implicada, sino también a otras placas distribuidas en las arterias coronarias.
El inicio de la terapia con estatinas durante el período de hospitalización, ha sido capaz de aumentar la adherencia a esos medicamentos, reduciendo así, los riesgos de muerte y eventos cardiovasculares a largo plazo.
El IAM está asociado a profundas alteraciones en el perfil lipídico. El mecanismo de esas alteraciones no está muy aclarado, y ambos, el aumento y la disminución de la regulación de la biosíntesis del colesterol, podrían ser consecuencia del IAM.
Pfohl et al4 observaron las alteraciones en el perfil lipídico de pacientes con IAM con inicio de los síntomas en las últimas 12 horas, recolectando muestras en la admisión hospitalaria, en el primero, en el segundo y en el 10º día posterior a la admisión. En el primer día, hubo una disminución en el colesterol total de 14,1% (p = 0,01), del LDL-colesterol en 14,4% (p = 0,03), de las tasas de HDL-colesterol en 9,3% (NS) y de los triglicéridos en un 19,5% (NS). La apolipoproteína B100 se redujo en un 18,3% (p = 0,008) y la apolipoproteína A1 en un 12,3% (NS). Al contrario de lo que se esperaba, la síntesis del colesterol evaluada por la medida de su precursor, el latosterol, presentó un importante aumento. La relación latosterol/colesterol aumentó de un 23,1% después del primer día para un 28,7% después del segundo día (p = 0,05). Después de 10 días, todas las variables, excepto las apolipoproteínas, prácticamente habían retornado a los valores basales del inicio del estudio.
Los autores llegaron a la conclusión de que las alteraciones del perfil lipídico después del IAM están asociadas al aumento acentuado de la biosíntesis corporal del colesterol. Sugirieron que ese aumento estaría explicado por la respuesta del organismo a una mayor necesidad de colesterol del tejido miocardio en reparación. Frente a esa posibilidad, dijeron lo siguiente: la disminución de la colesterolemia inducida por el tratamiento durante las SCA, podría traer más daños que beneficios.
La utilización de las estatinas se basa en la reducción de las tasas sanguíneas de LDL-colesterol (LDL-c), porque ellas representan un importante factor de riesgo independiente para DAC. Diversos estudios demostraron la eficacia de las estatinas en reducir el LDL-c y el riesgo de los eventos clínicos en pacientes con DAC estable.
Actualmente, nuevos beneficios de la estatina, tal vez no dependientes de la reducción del LDL-c, están siendo estudiados. Esos efectos no dependientes de la reducción del LDL-c son denominados de pleiotrópicos.
Algunos de los posibles efectos de las estatinas que pueden participar en los beneficios que ellas presentan durante las SCA, aparecen en la
Todavía hoy por hoy, se discute si los efectos pleiotrópicos son el resultado de acciones dependientes de la reducción del colesterol, acciones independientes de la reducción del colesterol, pero dependientes de la inhibición de la HMG-CoA reductasa, acciones independientes de la inhibición de la HMG-CoA reductasa o de la combinación distinta de esas acciones6.
El estudio
Aunque haya sido un estudio retrospectivo, el análisis del PRISM soporta el papel de las estatinas en las SCA y sugiere un empeoramiento de la evolución clínica con su interrupción al momento de la admisión hospitalaria, lo que puede ser explicado por el aumento de factores relacionados con el riesgo de trombosis intracoronaria y vasoespasmo. Sin embargo, los resultados son controvertidos y no fueron verificados en un análisis retrospectivo de otros estudios.
El
Igualmente, el
Los datos de ese registro demostraron el beneficio del uso de las estatinas cuando se iniciaron inmediatamente después de un episodio de SCA, reforzando el papel del mecanismo pleiotrópico, más que el efecto de la reducción del LDL-c en la lenta progresión de la placa y en el depósito de colesterol11.
Igualmente, en el análisis del Registro Sueco (RIKS-HIA), fueron estudiados 19.599 pacientes admitidos en una unidad cardiológica de tratamiento intensivo con diagnóstico de IAM, siendo que un 28% utilizaron estatina antes del alta. Después de un año de seguimiento, la tasa de mortalidad no ajustada fue de un 4%, comparada con 9% de los pacientes que no recibieron estatina antes del alta. El análisis de regresión ajustada para los factores que podrían confundir los desenlaces no favorables, reveló que el inicio precoz de la estatina estaba asociado a la reducción de un 25% en el riesgo relativo de muerte en un año (IC95%/ 0,63-0,89% / p = 0,001)12.
Un fuerte argumento contra el inicio de la terapia con estatinas todavía en la etapa del hospital, se basaba en la suposición de que podría haber mayores riesgos de efectos adversos para los pacientes ingresados por evento coronario agudo, que para aquellos con enfermedad arterial coronaria estable. Había, por tanto, la necesidad de evaluar si el tratamiento con estatinas, iniciado en la fase aguda, posteriormente a un evento isquémico, sería bien tolerado, o sea, no presentaría una mayor incidencia de efectos adversos en los pacientes agudos cuando comparados con los portadores de enfermedad coronaria estable. Los estudios
El
En cuanto a los parámetros hemodinámicos, la dilatación dependiente de endotelina, medida a través del porcentaje de dilatación flujo dependiente, fue similar en los dos grupos en la randomización, no habiendo una variación significativa en el grupo placebo después de 6 semanas. Sin embargo, en el grupo tratado con pravastatina, ocurrió un aumento del flujo de 42% con relación a los valores de la admisión, con p = 0,02. Observamos, sin embargo, que tal efecto no estuvo relacionado con la caída de las tasas de colesterol sérico. La respuesta de la dilatación independiente de endotelina fue similar en los dos grupos. Ese resultado se mostró particularmente importante en la fase precoz de la SCA por el alto riesgo de recurrencia de eventos cardiovasculares.
Se postuló, por tanto, que la mejoría de la función endotelial sería el mecanismo por el cual la caída del colesterol induciría a la estabilización de las placas arteroscleróticas, conllevando a la disminución de IAMs y muertes por enfermedad coronaria.
El ensayo clínico
En el grupo de tratamiento intensivo, la pravastatina fue utilizada de forma aislada o en asociación con la colestiramina y/o ácido nicotínico para la reducción del LDL-c a tasas por debajo de 130 mg/dl. Los pacientes randomizados para el grupo de reducción intensiva del colesterol, tenían una progresión de las estenosis evaluadas por la angiocinecoronariografia cuantitativa significativamente menor en el grupo de tratamiento intensivo comparado con el del tratamiento usual, en el cual la progresión de la enfermedad fue mayor. Además de eso, después de 24 meses de seguimiento, el grupo de reducción intensiva presentó significativamente menos eventos clínicos (23%
Dos estudios, el
El estudio
El estudio
Finalmente, tres grandes estudios investigaron los cuidados intensivos con estatinas inmediatamente después de la SCA.
El
En cuanto al desenlace primario combinado de angina recurrente, infarto del miocardio no fatal, muerte cardiovascular y ACV, no se registró un beneficio estadísticamente significativo durante los primeros 4 meses. Sin embargo, después de los 4 meses, hubo una reducción en el desenlace primario en el grupo que utilizaba estatina de manera intensiva (OR 0,75; 95% IC 0,60-0,95, p = 0,02), a pesar de haber ocurrido un aumento del número de efectos adversos, como miopatía (aumento de 10 veces el límite superior de la creatinofosfoquinasa con síntomas), en el grupo de la terapia intensiva de 0,4%, contra apenas menos de 0,001% en el grupo que utilizó placebo (p = 0,2).
El estudio
Por añadidura, los análisis de los componentes del desenlace primario no demostraron reducciones estadísticamente significativas en la mortalidad total, infarto no fatal y parada cardíaca. La mayoría de los beneficios clínicos se dio como resultado de la reducción de isquemia sintomática requiriendo hospitalización. Observamos, sin embargo, en el grupo de tratamiento activo, una reducción en el LDL-c promedio de un 42% (124 para 72 mg/dl) y una disminución significativa de la tasa de ACV (OR de 0,49; p = 0,04).
El
Se randomizaron 4.162 pacientes admitidos con SCA con un seguimiento de 24 meses. Se vio una mayor reducción en las tasas de LDL-c en el brazo del tratamiento intensivo con atorvastatina en comparación con el grupo de la pravastatina (62 contra 95 mg/dl), partiendo de las tasas basales similares entre los dos grupos. El desenlace primario combinado de angina inestable, revascularización posterior a 30 días, infarto del miocardio, ACV y muerte fue claramente reducido en el grupo de tratamiento intensivo sobre el moderado (OR de 0,84; p = 0,005).
Los análisis posteriores revelaron que los beneficios clínicos eran aparentes a partir del 15º día, alcanzando una significancia estadística a partir de 30 días. Posiblemente, las mayores reducciones del LDL-c observadas con el tratamiento intensivo con atorvastatina estuvieron acompañadas también de una mayor potencia sobre los efectos pleiotrópicos22.
Otro estudio que comparó los cuidados intensivos
Los principales datos de esos estudios están resumidos en la
En varios estudios, los bajos niveles de HDL-c están asociados al aumento del riesgo de SCA. La relación inversa entre las tasas de HDL-c y el aumento del riesgo de eventos también se observa en pacientes con enfermedad coronaria ya manifestada. El estudio
Por lo tanto, indagamos sobre si las intervenciones farmacológicas objetivando el aumento del HDL-c podrían reducir precozmente el riesgo pos SCA.
El
El
Las SCA, que incluyen la angina inestable y el infarto agudo del miocardio con o sin supradesnivelación del segmento ST, en la última década, han venido sufriendo una gran revolución desde el punto de vista terapéutico.
Sin embargo, a pesar del gran avance tecnológico y farmacológico, los pacientes todavía presentan un alto riesgo de recurrencia de eventos coronarios a corto plazo, cuando fueron comparados con los que tenían enfermedad coronaria estable.
Dentro del contexto de ese escenario, la utilización regular de estatinas ha venido demostrando reducir el riesgo de eventos coronarios en pacientes de alto riesgo, incluyendo a pacientes diabéticos, con el DAC crónico y en las SCA.
No existe un consenso sobre la utilización de las estatinas en las SCA, así, la IV Directriz Brasileña sobre Dislipidemias y Prevención de la Arterioesclerosis de la Sociedad Brasileña de Cardiología27, pondera lo siguiente sobre el uso de estatinas en las SCA: además de aumentar la adherencia al tratamiento, evidencias científicas indican un beneficio en el uso precoz de las estatinas en esta población. Por tanto, el uso de estatinas está indicado para los individuos con síndromes coronarios agudos, objetivando la terapéutica LDL-C < 70 mg/dl.
La IV Directriz de la Sociedad Brasileña de Cardiología sobre el Tratamiento del Infarto Agudo del Miocardio con Supradesnivelación del Segmento ST28 recomienda que la mensuración del LDL-colesterol debe ocurrir preferentemente, a la llegada del paciente, o incluso hasta en 24 horas después del ingreso, y debe ser usada para guiar la introducción de la terapia hipolipemiante. Según la Directriz, en los pacientes con LDL-colesterol
En la clínica diaria, existen numerosas situaciones que involucran el tratamiento con estatinas en las SCA que no son abordadas por esas Directrices. Frente a ese cuadro, y con base en las informaciones discutidas en esta revisión, los autores proponen las siguientes conclusiones y recomendaciones sobre el uso de las estatinas en las SCA:
1. La tolerabilidad de las estatinas en las SCA es buena y similar a la observada en pacientes crónicos;
2. Todo paciente que se presente en SCA debe tomar estatina potente en altas dosis lo más rápidamente posible, a no ser que existan contraindicaciones formales, tales como hipotireoidismo descontrolado o enfermedad hepática aguda.
3. Las tasas de LDL-c se reducen significativamente pasadas las primeras 24 horas desde el inicio del evento agudo, y demoran cerca de tres meses para retornar a los valores previos. Por tanto, se recomienda la recolección de material para la determinación del perfil lipídico en cuanto el paciente llegue a Urgencias, cuando se recolecta la sangre para otras determinaciones de rutina de la fase aguda;
4. Si el paciente ya utiliza medicación hipolipemiante cuando se le ingresa por SCA, de debe mantener la medicación en uso, una vez que el aumento de las tasas de LDL-c puede producir un empeoramiento de la disfunción endotelial y de la inflamación, con el consecuente incremento de la morbilidad y de la mortalidad. En el caso de que la medicación anteriormente usada tenga una menor potencia y/o ya se tomaba en bajas dosis, se recomienda entonces la sustitución por una estatina potente en altas dosis (aunque falten evidencias que corroboren esa indicación);
5. Se discute si los pacientes que ya presentan el LDL-c dosificado antes de transcurridas las 24 horas del ingreso por debajo de 70 mg/dl (en uso de estatina o no), se beneficiarán del tratamiento o de su intensificación, pero en general se recomienda;
6. Siempre incluir las estatinas entre los medicamentos del alta hospitalaria, para aumentar la adherencia a corto y largo plazo, y con eso reducir la incidencia de desenlaces cardiovasculares entre esos pacientes, que son de alto riesgo para nuevos eventos;
7. Procurar comprobar si las tasas de LDL-c son adecuadas para la prevención secundaria (por debajo de 70 mg/dl) antes del alta. Si eso no ocurre, pueden ser asociados a la estatina medicamentos que ayuden en la reducción del LDL-c, como la ezetimiba, la colestiramina o la niacina. Sin embargo, nos faltan evidencias de que esas asociaciones podrán ser capaces de traer beneficios en la disminución de los eventos cardiovasculares.
8. Pasados los tres meses del alta después del evento agudo, solicitar la determinación del perfil lipídico para adecuar el tratamiento, si es necesario, a la obtención de la meta de LDL-c para la prevención secundaria (< 70 mg/dl). Si el LDL-c está por encima de esa tasa, se sugiere cambiar por una estatina más potente o aumentar la dosis, y si es posible y necesario, asociar medicamentos (ezetimiba, colestiramina o ácido nicotínico). En el caso de que el valor de LDL-c esté muy por debajo de la meta (< 70 mg/dl), y aunque no exista un consenso, podemos sugerir la reducción de la dosis usando así la menor dosis necesaria para obtener la meta. En general, se ha sugerido la disminución de la dosis cuando el LDL-c es menor que 50 mg/dl29;
9. Esperamos los resultados de algunos estudios que podrán mostrar que mientras más rápido se inicie el tratamiento después del diagnóstico de las SCA, mayor será el beneficio. Igualmente, las metas de LDL-c en la prevención secundaria deberán ser todavía más bajas que las recomendadas actualmente;
10. Esperamos los datos que puedan mostrar si el tratamiento conjunto, que tiene como objetivo el HDL-c, será capaz de complementar la terapia precoz e intensiva con las estatinas, reduciendo todavía más el riesgo después de un episodio de SCA.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuve fuentes de financiación externas.
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.
Statins are the main resource available to reduce LDL-cholesterol levels. Their continuous use decreases cardiovascular morbidity and mortality due to atherosclerosis. The administration of these medications demonstrated to be effective in primary and secondary prevention clinical trials in low and high risk patients. Specialists believe that a possible benefit of hypolipidemic therapy in preventing complications of atherosclerotic diseases is in the reduction of deposition of atherogenic lipoproteins in vulnerable areas of the vasculature. Experimental studies with statins have shown an enormous variety of other effects that could extend the clinical benefit beyond the lipid profile modification itself. Statinbased therapies benefit other important components of the atherothrombotic process: inflammation, oxidation, coagulation, fibrinolysis, endothelial function, vasoreactivity and platelet function. The demonstration of the effects that do not depend on cholesterol lowering or the pleiotropic effects of statins provides the theoretical basis for their potential role as adjunctive therapy in acute coronary syndromes. Retrospective analyses of a variety of studies indicate the potential benefit of statins during acute coronary events. Recent clinical studies have addressed this important issue in prospective controlled trials showing strong evidence for the administration of statins as adjunctive therapy in acute coronary syndromes.
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia da Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo, SP - Brasil
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Statins are the main resource available to reduce LDL-cholesterol levels. Their continuous use decreases cardiovascular morbidity and mortality due to atherosclerosis. The administration of these medications demonstrated to be effective in primary and secondary prevention clinical trials in low and high risk patients. Specialists believe that a possible benefit of hypolipidemic therapy in preventing complications of atherosclerotic diseases is in the reduction of deposition of atherogenic lipoproteins in vulnerable areas of the vasculature.
Experimental studies with statins have shown an enormous variety of other effects that could extend the clinical benefit beyond the lipid profile modification itself. Statin-based therapies benefit other important components of the atherothrombotic process: inflammation, oxidation, coagulation, fibrinolysis, endothelial function, vasoreactivity and platelet function. The demonstration of the effects that do not depend on cholesterol lowering or the pleiotropic effects of statins provides the theoretical basis for their potential role as adjunctive therapy in acute coronary syndromes.
Retrospective analyses of a variety of studies indicate the potential benefit of statins during acute coronary events. Recent clinical studies have addressed this important issue in prospective controlled trials showing strong evidence for the administration of statins as adjunctive therapy in acute coronary syndromes.
Atherosclerosis, the main substrate of cardiovascular diseases, is a consequence of the arterial wall response to multiple aggressors, consisting of items of proliferation, deposition of lipids and inflammation characterized by the presence of macrophages, monocytes, lymphocytes and other cells. Almost all myocardial infarctions result from coronary atherosclerosis, often with superimposed thrombosis. Thus, during the natural evolution of atherosclerotic plaques, especially those laden with lipids, an abrupt and catastrophic transition characterized by plaque rupture may occur.
After this rupture, there is exposure to substances that promote platelet activation and aggregation, thrombin generation and ultimately thrombus formation. The thrombus stops blood flow and leads to an imbalance between oxygen supply and demand, and if this imbalance is severe and persistent, there will be myocardial necrosis. Pioneering studies that evaluated the angiographic features in acute myocardial infarction (AMI) showed that most acute coronary syndromes (ACS) (approximately 90%) are secondary to vascular occlusion by a thrombus, which occurs on a previous culprit lesion1.
The concept of vulnerable plaque was subsequently developed to explain the pathophysiology of unstable angina and AMI2.
Pathological anatomy studies have shown multiple characteristics that make a previously stable atherosclerotic plaque into an occlusive vascular thrombus. The main pathological characteristics of the vulnerable plaque include: thin fibrous cap with reduced tensile strength, lipid content exceeding 40% of plaque volume, decreased intraplaque calcium, eccentric growth (positive remodeling) and inflammatory cell infiltration3.
When plaque rupture occurs, thrombogenic substances from inside are exposed to the circulating blood and the light of the coronary artery can become blocked by a combination of aggregated platelets, fibrin and erythrocytes.
An adequate collateral network that prevents necrosis can result in clinically silent episodes of coronary artery occlusion. Plaque rupture is currently considered the common pathophysiological substrate for ACS.
Characteristically, occlusive thrombus leads to a large area of necrosis involving the entire or almost the entire ventricular wall thickness in myocardial bed supplied by the affected coronary artery and typically produces ST-segment elevation in ECG.
The long-term use of cholesterol-lowering drugs, mostly statins, although they are not considered anti-ischemic agents, has demonstrated a reduction in mortality due to recurrent infarction and rehospitalization in survivors with SCA. Probably, the basic mechanisms for such clinical benefit involve improved vasomotor function, reduced plaque inflammation and reduction of prothrombotic factors. These changes in molecular biology affect not only the culprit lesion but also other plaques distributed across coronary arteries.
The initiation of statin therapy during hospitalization has been shown to increase adherence to these medications, thus reducing the risk of death and cardiovascular events in the long term.
AMI is associated with profound changes in lipid profile. The mechanism of these changes is unclear, and both increased and decreased regulation of the cholesterol biosynthesis could be a consequence of AMI.
Pfohl et al4 observed changes in lipid profile of patients with AMI and symptom onset within 12 hours, collecting samples at hospital admission in the first, second and 10th day after admission. On day 1, there was a decrease in total cholesterol of 14.1% (p = 0.01), LDL-cholesterol by 14.4% (p = 0.03), rates of HDL cholesterol by 9.3% (NS) and triglycerides by 19.5% (NS). Apolipoprotein B100 was reduced by 18.3% (p = 0.008) and apolipoprotein A1 by 12.3% (NS). Unlike what was expected, cholesterol synthesis assessed by measuring its precursor, the serum lathosterol, presented a significant increase. The ratio of serum lathosterol/cholesterol increased by 23.1% after the first day to 28.7% after the second day (p = 0.05). After 10 days, all variables except the apolipoproteins had almost returned to baseline values.
The authors concluded that the changes in lipid profile after AMI are associated with a marked increase in cholesterol biosynthesis. They suggested that this increase is explained by the body's response to greater need for cholesterol in myocardial tissue repair. Given this possibility, they raised the following question: the reduction of cholesterol induced by treatment during ACS could bring more losses than benefits.
The use of statins is based on the reduction of blood levels of LDL-cholesterol (LDL-c), as these represent an important independent risk factor for CAD. Several studies have demonstrated the effectiveness of statins to reduce LDL-C and risk of clinical events in patients with stable CAD.
Currently, new benefits of statin, perhaps not dependent on the reduction of LDL-C, are being studied. These effects not dependent on the reduction of LDL-C are called pleiotropic.
Some of the possible effects of statins, which may participate in the benefits that they represent for the ACS, are listed in
It is still under discussion whether the pleiotropic effects result from actions dependent on cholesterol lowering, actions independent of cholesterol reduction, but dependent on inhibition of HMG-CoA reductase, actions independent of HMG-CoA reductase inhibition or a combination of these separate actions6.
The study
Although in a retrospective study the PRISM analysis supports the role of statins in ACS and suggests worsening of clinical course with its discontinuation at the time of admission, which can be explained by an increase of factors related to the risk of intracoronary thrombosis and vasospasm. However, the results are controversial and have not been verified in retrospective analyses of other studies.
The Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE)8 involved 20,000 patients and compared those who had not started statins during hospitalization with those who discontinued these medications and those who continued using during this period. The latter had significantly lower combined risk of myocardial infarction, CVA or death (OR 0.66; 95% CI 0.56 to 0.77). Furthermore, early use of statins at hospital admission was also beneficial (OR 0.87; CI95%, 0.78-0.97). However, patients who discontinued statin therapy upon admission had a similar risk as those who have never received statins (OR 1.02; 95% CI, 0.74 to 1.41).
Likewise, the National Registry of Myocardial Infarction9,10 analyzed the role of statin therapy or discontinuation in 300,000 patients admitted for acute myocardial infarction without ST-segment elevation (NSTEMI). Patients who never received statins before or after hospitalization, totaled 54,635 and served as a comparison group. Patients who continued statin therapy and those who started during hospitalization had a lower risk of death (OR 0.46; 95% CI, 0.42 to 0.50 and OR 0.42, 95%, 0.38 to 0.45, respectively). It was also noted that discontinuation of statins (n = 4,870) was associated with increased risk of events, including death, heart failure, ventricular arrhythmia and cardiogenic shock (OR 1.25; 95% CI, 1.15 to 1.36).
The data in this record demonstrate the benefit of statins when started immediately after an episode of ACS, strengthening the role of pleiotropic mechanism, rather than the effect of lowering LDL-C in the slow progression of plaque and cholesterol deposits11.
Likewise, the analysis of the Swedish registry (Riks-HIA), included studies of 19,599 patients admitted to a cardiac intensive care unit with diagnosis of AMI, and 28% used statins before hospital discharge. After one year of follow-up, the unadjusted mortality rate was 4% compared with 9% of patients not receiving statins before hospital discharge. Regression analysis adjusted for factors that could confuse the unfavorable outcomes showed that early statin was associated with a reduction of 25% relative risk of death within one year (95% CI/ 0.63 to 0.89% / p = 0.001)12.
A strong argument against the start of statin therapy during hospitalization was based on the assumption that there could be greater risks of adverse effects for patients hospitalized for acute coronary event than those with stable coronary artery disease. There was therefore a need to assess whether statin therapy initiated during the acute phase, soon after the ischemic event, would be well tolerated, i.e., no higher incidence of adverse effects in acute patients compared with patients with stable coronary artery disease. The studies PAIS (Pravastatin in Acute Ischaemic Syndromes)13 and LAMIL (Lipids and Apolipoproteins after Acute Myocardial Infarction)14 provided this response, demonstrating that the use of a statin, in this case, pravastatin, after hospitalization for ACS, was well tolerated and has produced a significant reduction of total cholesterol and LDL-c, besides increased HDL-c.
The study RECIFE (Reduction of Cholesterol in Ischemia and Function of the Endothelium)15 was a randomized, double blind, prospective study involving 60 patients, which compared placebo versus 40 mg/day of pravastatin for 6 weeks. The primary objective was to evaluate the effect of rapid cholesterol reduction on vascular endothelial reactivity measured by noninvasive measurement of high resolution ultrasound, dilation and brachial artery flow after acute myocardial infarction or unstable angina. Secondary objectives included the evaluation of hemodynamic factors, platelet activity and concentrations of endothelin-1. With pravastatin, but not with placebo, there was reduction in total cholesterol and LDL-c in 23% (p = 0.05) and 33% (p = 0.01), respectively.
Regarding hemodynamic parameters, endothelin-dependent dilation, as measured by the percentage of flow-dependent dilation was similar in both groups at randomization, with no significant variation in the placebo group after 6 weeks. However, in the group treated with pravastatin, there was increased flow of 42% compared to the values of acceptance, p = 0.02. It was noted, however, that this effect was not related to the drop in rates of cholesterol. The response of endothelin-independent dilation was similar in both groups. This result was particularly important in the early phase of ACS at high risk of recurrent cardiovascular events.
It was postulated therefore that improvement of endothelial function would be the mechanism by which the reduction of cholesterol would induce stabilization of atherosclerotic plaques leading to a decrease of AMIs and deaths from coronary heart diseases.
The clinical trial L-CAD (Lipid-Coronary Artery Disease Study)16, also testing the pravastatin, established correlation between ACS and analysis of the coronary angiogram. In this study, 126 patients with AMI or those who underwent coronary angioplasty for unstable angina with total cholesterol between 200 and 400 mg/dl and LDL-c between 130 and 300 mg/dl were randomized for immediate use (6 days after the event on average) of intensive cholesterol-lowering or lipid-lowering treatment.
In the intensive treatment group, pravastatin was used alone or in combination with cholestyramine and/or nicotinic acid for reduction of LDL-C at rates below 130 mg/dl. Patients randomized to the group of intensive cholesterol lowering showed progression of stenosis assessed by quantitative coronary angiography significantly lower in the intensive treatment group compared with usual treatment, in which disease progression was greater. Moreover, after 24 months of follow up, the intensive reduction group had a significantly smaller reduction in clinical events (23%
Two studies, Fluvastatin On Risk Diminishment after Acute Myocardial Infarction (
The
The
There was no significant reduction in the composite endpoint of death, AMI and readmission for angina (HR 0.94; p = 0.48), although there was a tendency in favor of the statin group.
Finally, three large studies have investigated the intensive therapy with statins immediately after ACS.
A to Z Trial19 was an international, randomized, double-blind study that compared intensive therapy by statins started early with less intensive therapy and started late in patients with ACS. Patients (n = 2,265) received 40 mg/day of simvastatin for a month and then 80 mg/day compared with the control group that received placebo for 4 months and then simvastatin 20 mg/day (n = 2,232). The study involved 4,497 patients and had follow-up period between 6 and 24 months. The group receiving statins from the outset, the rates of LDL-c after one month and 8 months of treatment were respectively 68 mg/dl and 63 mg/dl, while in the placebo group these rates were 122 mg/dl and 77 mg/dl, respectively.
As for the primary composite endpoint of recurrent angina, nonfatal myocardial infarction, CVA and cardiovascular death, there was no statistically significant benefit during the first four months. However, after 4 months, there was a reduction in the primary outcome in the group that used statin intensely (OR 0.75; 95% CI 0.60 to 0.95, p = 0.02), although there was increased number of adverse effects such as myopathy (increased by 10 times the upper limit of creatine phosphokinase with symptoms) in the intensive therapy group of 0.4%, compared to less than 0.001% in the group receiving placebo (p = 0.2).
The study Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL)20 was the largest study designed to test the hypothesis that early use of statins in ACS would provide benefits.
It was a double-blind study conducted between May 1997 and September 1999, with 16-week follow-up in 122 centers worldwide. It randomized 3,086 patients older than 18 years with ACS without ST segment for treatment with high dose of atorvastatin (80 mg/day) or placebo, initiated between 24 and 96 hours after ACS, to evaluate the reduction in risk of death and nonfatal ischemic events. The primary composite endpoint defined as total mortality, fatal and nonfatal AMI, cardiac arrest and recurrent ischemia requiring hospitalization, occurred in 228 patients (14.8%) in the atorvastatin group compared with 269 patients (17.4%) in the placebo group, a noticeable decrease, but to the limit of statistical significance (OR 0.84; p = 0.048).
Additionally, analysis of the components of the primary outcome showed no statistically significant reductions in overall mortality, nonfatal myocardial infarction and cardiac arrest. Most clinical benefits occurred as a result of the reduction of symptomatic ischemia requiring hospitalization. We have noticed, however, in the active treatment group, a reduction in average LDL-c of 42% (124 to 72 mg/dl) and a significant decrease in the rate of CVA (OR 0.49; p = 0.04).
The Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Trombolysis in Myocardial Infarctation 22 (PROVE IT-TIMI 22)21 was a study that compared moderate regime of treatment with 40 mg/day of pravastatin against intense regime of 80 mg/day of atorvastatin, with the hypothesis that pravastatin was not inferior to atorvastatin, despite the lower power.
The sponsors of the study were betting on the pleiotropic effects of pravastatin.
The study randomized 4,162 patients admitted with ACS, who were followed up for 24 months. Higher reduction in rates of LDL-c in the intensive branch of treatment with atorvastatin compared with the pravastatin group (62
Further analyses revealed that the clinical benefits were apparent from the 15th day, reaching statistical significance after 30 days. Possibly the greatest reductions in LDL-c observed with intensive treatment with atorvastatin were also accompanied by the highest power on the pleiotropic effects22.
Another study that compared intensive therapy versus moderate therapy with statins after an ACS was the Ideal Trial23, which randomized 8,888 patients into two groups.
One group received 80 mg/day of atorvastatin, while the other received simvastatin at a dose of 20 mg/day. The primary objective of this study was to compare in the two groups the prevalence of coronary events, characterized by death, hospitalization for nonfatal myocardial infarction or cardiac resuscitation. Regarding the primary outcome, the group receiving atorvastatin showed 9.3% of events compared to 10.4% in the group receiving simvastatin (p = 0.07). Although no statistical difference was found, the group that took atorvastatin had a lower rate of nonfatal myocardial infarctions.
The main data from these studies are summarized in
In several studies, low levels of HDL-c are associated with increased risk of ACS. The inverse relationship between rates of HDL-c and increased risk of events is also observed in patients with manifested coronary heart disease. The MIRACL study analyzed in 3,086 patients the relationship between lipoprotein values between one and four days of acute coronary event and after 4 months compared with the number of cardiovascular events and noted that the increase of 1.0 mg/dl in HDL-c related to a reduction of 1.4% of events after 4 months24.
This raises the question of whether pharmacological interventions aimed at increasing HDL-c could early reduce the risk after ACS.
The Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT)25, a randomized, active control, double-blind study, will examine 18,000 patients with ACS who were randomized for 40 mg/day of simvastatin or a combination of ezetimibe 10 mg daily and simvastatin at the same dose. The dose of statin may be increased to 80 mg/day according to the need in both branches. The primary objective is to reduce the risk of event composed of cardiovascular death, major coronary events and CVA. The end of this study is planned for 201326.
The 24-HOUR TRIAL is a proposal for a Brazilian study that is being evaluated by the Brazilian Society of Cardiology. The primary goal will be to determine whether the therapeutic strategy of acute myocardial infarction with ST-segment elevation or NSTEMI (TIMI
ACS, including unstable angina and acute myocardial infarction with or without ST-segment elevation in the last decade, suffered a great revolution from the therapeutic point of view.
However, despite the great technological and pharmacological progress, patients still have a high risk of recurrent coronary events in the short term, when compared with those with stable coronary artery disease.
In this scenario, the regular use of statins has proven to reduce the risk of coronary events in high risk patients, including diabetic patients with chronic CAD and in ACS.
There is no consensus on the use of statins in ACS, so the 4th Brazilian Guidelines on Dyslipidemia and Prevention of Atherosclerosis of Brazilian Society of Cardiology27 make the following considerations on the use of statins in ACS: in addition to increasing adherence to treatment, scientific evidence show benefit in the early use of statins in this population.
Therefore, the use of statins is indicated for individuals with acute coronary syndromes, with a therapeutic target of LDL-C < 70 mg/dl.
The 4th Guideline of the Brazilian Society of Cardiology on the Treatment of Acute Myocardial Infarction with ST-segment Elevation28 recommends that measurement of LDL-cholesterol should occur preferably at admission or 24 hours after admission, and should be used to guide the introduction of lipid-lowering therapy. According to this Guideline, patients with LDL-cholesterol
In daily practice, there is a number of situations involving statin therapy in ACS that are not addressed by these Guidelines. Considering this, based on the information discussed in this review, the authors propose the following conclusions and recommendations on the use of statins in ACS:
1. The tolerability of statins in ACS is good and similar to that observed in chronic patients;
2. Every patient with SCA must take potent statin at a high dose as soon as possible, unless there are formal contraindications such as uncontrolled hypothyroidism or acute liver disease.
3. The rates of LDL-c decrease significantly after the first 24 hours of onset of acute event and take about three months to return to previous levels. Given this, it is recommended to collect material for determination of lipid profile as soon as the patient gets to the emergency room, where blood is collected for other routine determinations of the acute phase;
4. If the patient is already using lipid-lowering medication when hospitalized for ACS, the medication should be kept, since the increased rate of LDL-c can produce worsening of endothelial dysfunction and inflammation, with consequent increase in morbidity and mortality. If the medication previously used has a lower power and/or a low dose was taken, it is recommend to replace it with a potent statin at a high dose (despite lacking evidence to support this indication);
5. It is discussed whether patients who already have LDL-c measured earlier than 24 hours of hospitalization below 70 mg/dl (on statins or not) will benefit from treatment or its intensification, but in general it is recommended;
6. Always include statins among hospital discharge drugs in order to increase adherence in the short and long term thereby reducing the incidence of cardiovascular events among those patients who are at high risk for new events;
7. Seek evidence that the rates of LDL-c are appropriate for secondary prevention (below 70 mg/dl) before discharge. If not, statins may be associated with drugs that assist in reducing LDL-c, such as ezetimibe, cholestyramine or niacin. Meanwhile, there is evidence that these associations will be able to bring benefits in reducing cardiovascular events.
8. Three months after discharge from the acute event, request determination of lipid profile to adapt the treatment if necessary, to achieve the target of LDL-c for secondary prevention (< 70 mg/dl). If the LDL-c is above that rate, the suggestion is to change for a more powerful statin or increase the dose, if possible and if necessary, and associate drugs (ezetimibe, cholestyramine or nicotinic acid). If the LDL-c is well below target (< 70 mg/dl), although there is no consensus, reducing the dose to use the smallest dose needed to achieve the target is suggested. In general, dose reduction when LDL-c is smaller than 50 mg/dl29 has been suggested;
9. Results of studies that may show that the earlier the treatment is started after the diagnosis of SCA the greater the benefit are expected. Likewise, whether the LDL-c targets in secondary prevention should be even lower than those currently recommended;
10. We wait for data that could reveal whether the adjunctive treatment targeting HDL-c is able to complement early and intensive therapy with statins, further reducing the risk after an episode of ACS.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.