FUNDAMENTO: Em pacientes com diabetes tipo 2, a presença de retinopatia está associada a doença cardiovascular aumentada, independentemente dos fatores de risco conhecidos para a doença vascular. OBJETIVO: Investigar a associação da retinopatia diabética (RD) e seus graus com a presença de aterosclerose coronariana subclínica em pacientes com diabetes tipo 1. MÉTODOS: Um estudo transversal foi conduzido com 150 pacientes com diabetes tipo 1, assintomáticos para doença arterial coronariana. Foram submetidos à avaliação clínica para verificar complicações microvasculares e avaliação para a presença de calcificação arterial coronariana (CAC). RESULTADOS: Formas graves de RD (RD grave não proliferativa - RDNP - e RD proliferativa - RDP) foram associadas à CAC (RC: 3,98; IC de 95%; 1,13-13,9, p = 0,03), de maneira independente dos fatores de risco conhecidos para a doença cardiovascular (idade, A1C, hipertensão, dislipidemia e sexo masculino). CONCLUSÃO: Os pacientes com formas graves de RD estão em risco de presença de doença arterial coronariana, de maneira independente dos tradicionais fatores de risco cardiovascular.
IDivisão de Endocrinologia - Hospital de Clinicas de Porto Alegre - Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasil
IIDivisão de Oftalmologia - Hospital de Clínicas de Porto Alegre - Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasil
Alterações vasculares na retina estão associadas à hipertensão e a diabetes e podem predizer eventos cardiovasculares clínicos e mortes tanto na população de meia idade quanto na população idosa1-4. Recentemente, tem havido um reconhecimento cada vez maior de que a doença microvascular desempenha um importante papel na patogênese da doença coronariana5-8. Em pacientes com diabetes tipo 2 (DT2), a presença de retinopatia está associada a risco de doença coronariana (DAC) e de insuficiência cardíaca aumentados, de forma independente dos fatores de risco conhecidos para a doença cardiovascular9,10.
No
A aterosclerose subclínica tem sido associada com a presença de retinopatia diabética (RD) em uma pequena amostra de indivíduos com diabetes tipo 1 (DT1)12. No entanto, não há evidência de que a classe de RD esteja associada à aterosclerose. Esse estudo teve como objetivo a investigação da relação entre as formas graves de RD e a presença de aterosclerose subclínica coronariana em pacientes com DT1, avaliados pela calcificação arterial coronariana (CAC).
Um estudo transversal foi realizado com 150 indivíduos portadores de DT1, assintomáticos para doença arterial coronariana e sem histórico de DAC, sendo atendidos no ambulatório da Divisão de Endocrinologia, no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. O Comitê de Ética do hospital aprovou o projeto, e o consentimento livre e esclarecido escrito foi obtido de todos os pacientes.
Os pacientes foram submetidos a uma entrevista e a um exame clínico para registrar os dados demográficos e antropométricos, conforme descrito anteriormente13. A retinopatia foi avaliada por oftalmoscopia direta e indireta após midríase pelo mesmo oftalmologista (JFE). Os pacientes foram classificados de acordo com o Grupo de Retinopatia Diabética Global14. Para os propósitos deste estudo, os pacientes classificados sem RD e com RDNP leve a moderada foram agrupados, e aqueles com RDNP grave ou RDP foram incluídos no grupo de RD grave. A presença de nefropatia diabética (ND) foi definida de acordo com a taxa de excreção urinária de albumina (EUA), medida em duas coletas de urina estéril de 24 h, com um intervalo de três meses. Os pacientes com microalbuminúria (EUA
A EUA foi medido por imunoturbidimetria (Microal; Ames-Bayer, Tarrytown, NY) (variação de coeficiente intra e interensaio de 4,5 e 11%, respectivamente); já o teste de A1c foi medido por um sistema de cromatografia líquida de alta performance (intervalo de referência de 4-6%; Merck-Hitachi 9100) e o perfil lipídico, por um método colorimétrico. A taxa de filtração glomerular (TFG) foi avaliada com fórmula do MDRD15: 186 x [creatinina séria-1.154 x idade-0.203 x (0,742, para mulheres) x (1.210, se for de etnia africana)].
O CAC foi medido por um sistema de tomografia computadorizada, com multidetectores que adquiriram 64 lâminas simultâneas de 2,5 mm para cada ciclo cardíaco, havendo potencial de aquisição com varredura por ECG a 60% do intervalo de RR em um modo de varredura sequencial (Somaton Sensation 64 Cardiac, Siemens Medical Solutions, Forchheim, Alemanha).
O teste t de Student ou o teste 2 foram utilizados para comparar dados clínicos e laboratoriais. Os dados foram expressos como média ± desvio padrão (DP), exceto para EUA, triglicerídeos e eGDR, que foram transformados em registro e expressos como média geométrica e faixa. Análises de regressão logística múltiplas foram realizadas com a presença de CAC como variável dependente e como variáveis independentes: teste deA1c, idade, presença de hipertensão, colesterol HDL e LDL e RD. As variáveis foram incluídas no modelo por importância biológica a partir da análise univariada. O SPSS 16.0 (SPSS Inc, Chicago, IL) foi utilizado para essas análises.
As características clínicas e laboratoriais estão apresentadas na
Dos pacientes com presença de CAC e qualquer grau de RD, 46% tinham RDP ou RDNP grave (n = 27) em comparação a 18,6% (n = 17) dos indivíduos com qualquer grau de RD e ausência de CAC (p = 0,003).
Para avaliar a associação entre RD e a presença de CAC, analisamos as formas graves de RD e sua relação com a aterosclerose subclínica por meio de um modelo de regressão logística, incluindo RD grave (RDNP grave e RDP) como variável explicativa principal. Nesse modelo, a RD grave foi associada à presença de CAC, de maneira independente dos fatores de risco conhecidos para a presença de CAC (idade, A1c, hipertensão, colesterol HDL, colesterol LDL e sexo masculino). Apenas o controle glicêmico e as formas graves de RD foram associados à presença de aterosclerose subclínica [razão de chances (RC) de 1,44, IC de 95%, 1,02 - 2,02, p = 0,04 e RC: 3,98, IC de 95%, 1,13 - 13,9, p = 0,03, respectivamente]. Houve uma correlação entre a idade e os duração do diabetes, (r = 0,5, p < 0,0001). Portanto, a idade foi incluída no modelo porque possui uma associação bastante conhecida com a presença de CAC.
É importante ressaltar que os pacientes com RD grave eram mais frequentemente hipertensos (66%
Os resultados deste estudo revelam que há uma significativa associação entre a aterosclerose coronariana subclínica e a presença de formas mais graves da RD em pacientes com DT1. Essa associação contribui para uma melhor compreensão do risco aumentado de morte e dos eventos cardiovasculares em pacientes com complicações microvasculares diabéticas1-4.
A RD e as doenças cardiovasculares possuem os mesmos fatores de risco, incluindo hipertensão e hiperglicemia16. Assim, a associação de RD e aterosclerose coronariana é bastante razoável. Dessa maneira, as formas graves de RD podem representar longos períodos de doença metabólica descontrolada, o que também pode favorecer a aterosclerose cardiovascular. Podemos supor que a RD grave pode preceder eventos cardiovasculares, mas somente estudos prospectivos em longo prazo esclarecerão esse aspecto. Na verdade, a retinopatia e as arteríolas da retina com pequeno calibre têm sido associadas à maior incidência de doença arterial coronariana em pacientes com DT117.
Essa informação reforça o caminho entre as complicações microvasculares e macrovasculares na DT1, e nossas descobertas sustentam a hipótese de que as mudanças microvasculares precedem eventos macrovasculares. Antes do evento vascular, a RD relaciona-se com a aterosclerose subclínica.
Entretanto, este foi um estudo transversal, com um número limitado de pacientes. Portanto, não podemos estabelecer uma relação precisa de causa e efeito com base nesses dados, o que é uma limitação de nosso estudo a ser considerada quando os dados forem utilizados como referências.
Os pacientes com formas graves de RD, além de ter o risco de perda visual14, estão em risco de presença de CAC, um poderoso preditor de doença arterial coronariana clínica17, e devem ser mais bem avaliados para verificar a presença de DAC, de maneira independente dos tradicionais fatores de risco cardiovascular. Outros estudos prospectivos e metanálises serão necessários para caracterizar essa relação e definir a RD como um marcador de risco cardiovascular.
Este estudo foi parcialmente financiado pelo Projeto de Núcleos de Excelência do Ministério de Ciências e Tecnologia (PRONEX) e pelo Fundo de Amparo a Pesquisa e Eventos do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (FIPE). Fernando Kude Almeida e Karina Biavatti foram apoiadas por concessões da FAPERGS e PIBIC/CNPq, respectivamente.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi parcialmente financiado pela FAPERGS e pelo FIPE.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Ticiana C. Rodrigues Rua Ramiro Barcelos, 2350 / Prédio 12, 4º andar 90035-003, Porto Alegre, RS, Brasil E-mail:
Artigo recebido em 05/10/10; revisado recebido em 11/10/10; aceito em 22/03/11.
BACKGROUND: In patients with type 2 diabetes, the presence of retinopathy is associated with increased cardiovascular disease, regardless of known risk factors for vascular disease. OBJECTIVE: To investigate the association of diabetic retinopathy (DR) and its grades with the presence of subclinical coronary atherosclerosis in patients with type 1 diabetes. METHODS: A cross-sectional study was conducted with 150 type 1 diabetes individuals asymptomatic for coronary artery disease. They underwent clinical evaluation for microvascular complications and for the presence of coronary artery calcification (CAC). RESULTS: Severe forms of DR (severe non-proliferative DR and proliferative DR) were associated with CAC (OR: 3.98 95% CI 1.13-13.9, p = 0.03), regardless of known risk factors for cardiovascular disease (age, A1C, hypertension, dyslipidemia and male gender). CONCLUSION: Patients with severe forms of DR are at risk for the presence of coronary artery disease regardless of traditional cardiovascular risk factors.
IDivisão de Endocrinologia - Hospital de Clinicas de Porto Alegre - Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil
IIDivisão de Oftalmologia - Hospital de Clínicas de Porto Alegre - Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil
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Retinal vascular changes are associated with hypertension and diabetes and can predict clinical cardiovascular events and deaths in both middle-aged and elderly populations1-4. In recent years, there has been an increasing recognition that microvascular disease plays an important role in the pathogenesis of coronary heart disease5-8. In patients with type 2 diabetes (T2D), the presence of retinopathy is associated with increased coronary heart disease (CHD) and risk of heart failure, regardless of known risk factors for cardiovascular disease9,10.
In the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis the presence of retinal changes was associated with increased odds of having moderate-to-severe coronary artery calcification. This association was significant in both sexes regardless of the presence of hypertension and diabetes11.
Subclinical atherosclerosis has been associated with presence of diabetic retinopathy (DR) in a small sample of type 1 diabetes (T1D) individuals12. However, there is no evidence that grade of DR is associated with atherosclerosis. This study aimed at investigating the relation between severe forms of DR and the presence of subclinical atherosclerosis in the coronary vessels of patients with T1D, assessed by coronary artery calcification (CAC).
A cross-sectional study was conducted with 150 T1D individuals asymptomatic for coronary artery disease and with no history of CHD attending the Endocrine Division's outpatient clinic at Hospital de Clínicas de Porto Alegre. The Ethics Committee of the hospital approved the project, and written informed consent was obtained from all patients.
Patients underwent an interview and clinical examination to record demographic and anthropometric data, as previously described13. Retinopathy was assessed by direct and indirect ophthalmoscopy after mydriasis, by the same ophthalmologist (JFE). Patients were classified according to the Global Diabetic Retinopathy Group14. For the purpose of this study, patients classified as without DR, with mild or moderate non-proliferative DR (NPDR) were grouped, and those with severe NPDR or proliferative DR were included in the severe DR group. The presence of diabetic nephropathy (DN) was defined according to the urinary albumin excretion rate (UAER) measured in two 24-h sterile urine collections 3 months apart. Patients with microalbuminuria (UAER
UAER was measured by immunoturbidimetry (Microal; Ames-Bayer, Tarrytown, NY) (intra- and interassay coefficient variation of 4.5 and 11%, respectively) and A1c test was measured by a high-performance liquid chromatography system (reference range 4-6%; Merck-Hitachi 9100). HbA1c was measured by a high-performance liquid chromatography system (reference range 4-6%; Merck-Hitachi 9100), lipid profile was measured by a colorimetric method and glomerular filtration rate (GFR) was estimated with the Modification of Diet in Renal Disease Study formula15: 186 x [serum creatinine -1.154 x age-0.203 x (0.742, if female) x (1.210, if of African ethnicity)].
CAC was measured using a multidetector computed tomography system that acquired 64 simultaneous 2.5-mm slices for each cardiac cycle with prospective ECG-triggered scan acquisition at 60% of the RR interval in a sequential scan mode (Somaton Sensation 64 Cardiac, Siemens Medical Solutions, Forchheim, Germany).
Student's t-test or 2 tests were used to compare clinical and laboratory data. Data were expressed as mean ± S.D., except for UAER, triglycerides and eGDR, which were log-transformed and expressed as geometric mean and range. Multiple logistic regression analyses were performed with the presence of CAC as dependent variables; independent variables were the following: A1c test, age, presence of hypertension, HDL and LDL cholesterol and DR. Variables were included in the model by biological importance and from univariate analysis. SPSS 16.0 (SPSS Inc, Chicago, IL) was used for these analyses.
Clinical and laboratory characteristics are displayed in
Among patients with CAC and any grade of DR, 46% had proliferative DR or severe NPDR (n = 27) versus 18.6% (n = 17) those individuals with any grade of DR and absence of CAC (p = 0.003).
To evaluate the association between DR and presence of CAC, we evaluated the severe forms of DR and their association with subclinical atherosclerosis through a logistic regression model, including severe DR (severe NPDR and proliferative DR) as a primary explanatory variable. In this model, severe DR was associated with the presence of CAC, regardless of known risk factors for the presence of CAC (age, A1C, hypertension, HDL cholesterol, LDL cholesterol and male gender). Only glycemic control and severe forms of DR were associated with subclinical atherosclerosis [odds ratio (OR) 1.44 95% CI 1.02-2.02, p = 0.04 and OR: 3.98 95% CI 1.13-13.9, p = 0.03 respectively]. There was a correlation between age and duration of diabetes, (r = 0.5, p<0.0001). Therefore, age was included in the model because it has a very well known association with CAC.
Worthy of note, patients with severe DR were more frequently hypertensive (66 % vs. 26%, p < 0.0001), had higher UAER [8.35
These results reveal a significant association between coronary subclinical atherosclerosis and the presence of more severe forms of DR in patients with T1D. This association contributes to a better understanding of the increased risk of death and cardiovascular events in patients with diabetic microvascular complications1-4.
DR and cardiovascular disease have the same risk factors, including hypertension and hyperglycemia16. Consequently, the association of DR and coronary atherosclerosis is very reasonable. Thereby, severe forms of DR could represent long periods of uncontrolled metabolic disease and this may also favor cardiovascular atherosclerosis. We can hypothesize that severe DR could precede cardiovascular events. But only long term prospective studies will clarify this aspect. In fact, retinopathy and retinal arterioles with a small caliber have been associated with a higher incidence of coronary artery disease in T1D individuals17.
This information reinforces the pathway between micro- and macrovascular complications in T1D and our findings support the hypothesis that microvascular changes precede macrovascular events. Before the vascular event, the DR is related to subclinical atherosclerosis.
However, this was a cross-sectional study with a limited number of patients. Consequently, we cannot establish an accurate relation of cause and effect from this data. This is a limitation of our study and one should consider this when these data are taken into account.
Patients with severe forms of DR, besides being at risk of becoming blind14 are at risk of presence of CAC, a powerful predictor of clinical coronary artery disease17 and should be better evaluated for the presence of CHD regardless of traditional cardiovascular risk factors. Further prospective studies and meta-analyses are needed to characterize this relationship and to define the DR as a marker of cardiovascular risk.
This study was partially supported by Projeto de Núcleos de Excelência do Ministério de Ciências e Tecnologia (PRONEX) and Fundo de Amparo a Pesquisa e Eventos do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (FIPE). Fernando Kude Almeida and Karina Biavatti were supported by FAPERGS and PIBIC/CNPq fellowship grants, respectively.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was partially funded by FAPERGS and FIPE.
This study is not associated with any post-graduation program.